1 - Manual Patologia y Producto (Dislep)

El aclaramiento renal de levosulpiride gira en torno a los 600 ml/min, lo que significa que el fármaco es secretado a través de los túbulos renales. En consecuencia, en pacientes con nefropatía la posología deberá ajustarse según el grado de insuficiencia renal. 2.5. Farmacología clínica La motilidad gastroentérica depende de un número elevado de variables fisiológicas y patológicas (específicas de la especie humana), que hacen que los estudios conducidos en animales tengan una validez limitada. Los estudios en animales han confirmado, sin embargo, las observaciones efectuadas en el modelo “in vitro”: los efectos gastroprocinéticos y antieméticos son característicos del isómero levógiro, Levosulpiride, mientras que el isómero dextrógiro es prácticamente inactivo. Debido a todo lo anteriormente comentado las características farmacodinámicas de Dislep han sido definidas directamente en el hombre y, en particular en pacientes afectos de dismotilidad gastrointestinal. 2.5.1. Efecto de Dislep en el reflujo gastroesofágico A nivel esofágico y, en particular, en el área del esfínter esofágico inferior (EEI), se han identificado receptores para la dopamina y, recientemente, se ha definido su papel en el control de la motilidad esfínterea. Los receptores D 1 están implicados en la contracción del EEI y en el consecuente aumento de la presión esfínterea, mientras la estimulación de los receptores D 2 induce una relajación del esfínter y una reducción de la presión en reposo del mismo. La inhibición de los receptores D 2 es, por tanto, una de las razones farmacólogicas del empleo del Dislep en las alteraciones - 100 -

motoras del EEI, que dan lugar a numerosas alteraciones esofágicas, entre ellas el reflujo gastroesofágico. El efecto del Dislep sobre el EEI se ha demostrado directamente en el hombre mediante diversos ensayos clínicos. Un estudio realizado en pacientes con esofagitis y reflujo, confirmado por endoscopia y pH- metría, evidenció la rapidez del efecto de Dislep sobre la presión del EEI. A los 30 minutos de la administración oral de una dosis única de 50 mg/día de Dislep, la presión del EEI había aumentado significativamente (figura 3); tras la administración de 25 mg/día de Dislep la presión del EEI aumentó un 10%, pero no de forma significativa. Figura 3: Variación de la presión del EEI tras la administración de Dislep 2.5.2. Efectos del Dislep sobre las alteraciones de la motilidad gastroduodenal El empleo de Dislep en estas alteraciones se basa en: su actividad de bloqueo selectivo de la acción de la dopamina a nivel de los receptores D 2, lo que da lugar a una potenciación de la actividad - 101 -

contráctil y a un aumento de la coordinación motora en el tracto gastrointestinal; y a su actividad estimulante de los receptores 5HT 4 de la serotonina, lo que provoca un aumento de la velocidad de vaciado gástrico y un inicio de la secuencia peristáltica. La aceleración del vaciado gástrico postpandrial en una hora respecto al basal se ha confirmado en varios estudios, el más reciente realizado en 30 pacientes dispépticos tratados durante 3 semanas con Dislep (25 mg tid). (Brunori et al., 1996). En otro estudio proyectado específicamente para valorar la mejora de la coordinación antroduodenal, se comprobó que Dislep paralelamente al incremento de la motilidad gástrica producía una atenuación de la motilidad duodenal. Adicionalmente Dislep ha demostrado modificar directamente la actividad eléctrica y contráctil del estómago en pacientes con gastroparesia idiopática. La gastroparesia (literalmente parálisis del estómago) representa el cuadro más grave de las alteraciones de la motilidad gástrica, con un estómago prácticamente incapaz de realizar su función motora. Un reciente estudio clínico ha explorado el efecto de Dislep (en dosis única de 25 mg) sobre la actividad motora estomacal en 10 pacientes afectos de gastroparesia idiopática. La electrogastrografía, que consiste en la medida de la actividad mioeléctrica gástrica mediante electrodos aplicados sobre la superfície abdominal, ha evidenciado una mejoría significativa de la contractibilidad antral (p<0,05 respecto a placebo) y una reducción de los episodios de taquigastria postpandrial (Mansi el al., 1996). Como puntos fundamentales de este capítulo hay que destacar: - El efecto procinético de Dislep mejora todas las fases del proceso de llenado y vaciado gástrico. - La aceleración del vaciado gástrico es un parámetro fiable de la acción procinética de Dislep. - Las técnicas más sensibles de reciente introducción en clínica confirman el efecto de Dislep sobre la motilidad gástrica. - 102 -

2.5.3. Efecto Dislep sobre la gastroparesía diabética La gastroparesía diabética está notablemente extendida: del 30 al 50 % de los pacientes diabéticos presenta un retardo del vaciado gástrico. Es comúnmente aceptada la hipótesis de que la neuropatía autonómica diabética (alteración del sistema nervioso autónomo que se instaura durante el curso de la enfermedad) involucra al nervio vago, con alteraciones en la liberación de acetilcolina en el sistema gastro- entérico. A esto se le superponen alteraciones hormonales (hiperglucagonemia) y metabólicas (acidosis), incluida la hiperglicemia no controlada, que puede influenciar la actividad de las neuronas dopaminérgicas y la función de la musculatura lisa. En los pacientes diabéticos la disfunción motora gastrointestinal se expresa en una evidente sintomatología dispéptica, a la vez que puede ser responsable de un mal control glucémico del diabético: de hecho la insulina administrada con las comidas no va a actuar en una situación de hiperglicemia postpandrial, ya que al haber una ralentización del vaciado gástrico el aumento de la glicemia es tardío, esto puede provocar una crisis hipoglucémica seguida de una marcada hiperglicemia. Lo mismo viene confirmado con los antidiabéticos orales, que al ser hidrosolubles son absorbidos en el intestino mucho antes de que se haya completado el vaciamiento gástrico de la comida sólida, provocando hipoglicemia. En los diabéticos existe una base orgánica para su patología digestiva, por lo que se hace necesaria una acción precisa sobre el sistema nervioso periférico. La respuesta clínica a la acción gastroprocinética periférica de Dislep ha sido comprobada en diferentes poblaciones de pacientes diabéticos, entre ellos un grupo de 40 diabéticos con retardo del vaciado gástrico ecográficamente demostrado. Dislep administrado en dosis de 25 mg 15 antes de las comidas, ha acelerado en 90 minutos el tránsito gástrico de una comida normal de tipo semisólido. Durante el empleo crónico de Dislep, la normalización del proceso motor del tracto digestivo superior se refleja positivamente sobre la cinética de absorción de los glúcidos. Esto se ha comprobado en un - 103 -

estudio conducido en 40 pacientes con diabetes insulin-dependiente y con claros signos de neuropatía del sistema nervioso autónomo, a los cuales se administró Dislep (25 mg/tid), en ellos la reducción del tiempo de vaciado gástrico (321 a 261 minutos, p<0,001 vs basal y placebo) se asoció a una mejoría del control glicémico, con una disminución significativa del nivel glicémico medio y de la hemoglobina glicosilada (Melga et al., 1997). La mejora de la motilidad gastrointestinal inducida por Dislep en los pacientes diabéticos, se traduce en una mayor coordinación entre la absorción de glúcidos y la actividad insulínica, lo que permite un mejor control de la diabetes. 2.5.4. Efecto de Dislep sobre la vesícula biliar En la pared de la vesícula biliar encontramos una red bien desarrollada de nervios y ganglios, similar a la del plexo submucoso del intestino. Investigaciones histoquímicas han demostrado la presencia de varios neurotransmisores, entre ellos la acetilcolina y la dopamina. El efecto del levosulpiride a este nivel puede resultar de su acción directa sobre esta red nerviosa, o indirectamente como consecuencia de la normalización de la motilidad gástrica. Recientemente se ha demostrado que el vaciado de la vesícula biliar está correlacionado con la velocidad de llegada del bolo alimenticio al duodeno. Según los diversos estudios clínicos realizados, se puede concluir que Dislep mejora el vaciamiento colecístico cuando la motilidad de la vesícula biliar está alterada tanto por causa orgánica (diabetes) como funcional (dispepsia funcional). 2.6. Eficacia clínica 2.6.1. Reflujo gastroesofágico Entre los desórdenes motores del esófago, el reflujo gastroesofágico y las consecuentes lesiones mucosas que definen el cuadro de la esofagitis, son de frecuente aparición. La inflamación inicial puede progresar hacia el desarrollo de erosiones o verdaderas úlceras, - 104 -

si no se interviene corrigiendo el primitivo desorden motor con gastroprocinéticos y, disminuyendo la acidez del reflujo con inhibidores de la secreción ácida. La acción de Dislep sobre la dismotilidad esofágica resulta clínicamente eficaz, tal y como se ha demostrado en varios ensayos clínicos. En un estudio doble ciego comparando con domperidona y placebo, tras 12 semanas de tratamiento el Dislep se ha demostrado significativamente superior a domperidona (p=0,01) en la reducción de la regurgitación y de la sintomatología dispéptica que, en estos pacientes acompañaba al cuadro esofágico. En otro estudio comparando con placebo se ha observado una mejoría morfológica: tras 30 días de terapia con Dislep se observó curación endoscópica en un 20% de los pacientes y una clara mejoría en un 47% de los pacientes; en las formas más leves no quedó rastro de las lesiones inflamatorias tras el tratamiento con Dislep (Trabucchi et al., 1991). Tras 30 días de tratamiento levosulpiride redujo significativamente los síntomas de reflujo, esta mejoría era todavía evidente tras 30 días sin tratamiento. Tabla 1: Ensayos clínicos controlados y aleatorizados con Dislep (25 mg tid por vía oral) en el reflujo gastroesofágico Nº Nº Fármaco de Objetivo Resultado estudios Pacientes estudio 1 30 Placebo Mejoría general de la sintomatología LEV > PLA Mejoría de las lesiones mucosa 1 30 Domperidona Mejoría general de la sintomatología LEV > DOM Placebo Mejoría regurgitación, síntomas LEV > PLA dispépticos DOM = domperidona; LEV = levosulpiride; PLA = placebo. 2.6.2. Dispepsia funcional Las anomalías motoras gastrointestinales comúnmente observadas en los pacientes afectos de dispepsia funcional son consideradas la - 105 -

principal causa de los trastornos sintomáticos, si bien todavía no se ha establecido una clara relación causa-efecto entre la gravedad de los síntomas y la entidad de las anomalías motoras. Recientemente se ha sugerido que los pacientes dispépticos presentan también una disminución de la percepción de las sensaciones viscerales (dolorosas y no dolorosas); esto podría explicar la discrepancia entre los resultados clínicos y los experimentales. En esta dirección se mueve uno de los estudios más amplios realizados comparando distintos agentes gastroprocinéticos en el tratamiento de población dispéptica. Este estudio involucró a 1298 pacientes, de 45 Centros Gastroenterológicos Italianos, que se asignaron (según un diseño doble ciego) a cuatro grupos de tratamiento durante 4 semanas: Dislep (25mg tid), domperidona (10 mg tid), metoclopramida (10 mg tid) o placebo (una toma tid). La presencia de dispepsia funcional se consideraba persistencia de al menos 5 síntomas típicos durante más de 3 días a la semana en el último mes. La gravedad de los síntomas venía definida por el Investigador mediante una puntuación comprendida entre 0 (ausencia de síntomas) y 3 (síntomas intensos), mientras que los pacientes evaluaban la gravedad de los síntomas mediante una escala graduada analógico- visual. Las puntuaciones de cada síntoma individualmente se sumaban y, en la visita de inclusión debían sumar como mínimo 8. En todos los grupos de tratamiento, incluido el de placebo, se observó una mejoría significativa de la sintomatología global. Tanto la valoración del Gastroenterólogo como la del paciente revelaron que Dislep era el tratamiento que más reducía la sintomatología dispéptica, tanto a los 10 como a los 28 días de terapia (figura 4). - 106 -

Figura 4: Eficacia de Dislep versus metoclopramida, domperidona y placebo en dispepsia funcional Un análisis detallado ha evidenciado que Dislep ha aliviado de forma significativamente superior a domperidona y metoclopramida la mayoría de los síntomas: en particular, la pirosis (p < 0,001), la hinchazón, la plenitud postpandrial (p <0,001), y el dolor epigástrico (p <0,01), son los síntomas más sensibles al tratamiento con Dislep. Este estudio confirma la superioridad de Dislep frente a domperidona y metoclopramida en el control de los síntomas dispépticos, como ya se había demostrado en estudios anteriores. Una reciente revisión crítica de los estudios realizados con levosulpiride en la dispepsia y la emesis (Corazza & Tonini, 2000) de nuevo ha puesto de manifiesto la mayor eficacia terapéutica y tolerancia de este fármaco en el tratamiento de los pacientes con dispepsia - 107 -

funcional respecto a los demás gastroprocinéticos. La tabla 2 resume los principales estudios llevados a cabo en dispepsia funcional con Dislep, comparado con placebo o con fármacos gastroprocinéticos. Tabla 2: Ensayos clínicos controlados y aleatorizados con levosulpiride (25 mg tid por vía oral) en dispepsia Nº Nº Fármaco de Objetivo Resultado estudios Pacientes estudio 6 199 placebo Mejoría general de la sintomatología LEV > PLA Mejoría de los síntomas por separado 3 130 domperidona Mejoría general de la sintomatología LEV ≥ DOM Mejoría de los síntomas por separado 2 174 cisaprida Mejoría de los síntomas LEV ≥ CIS Mejoría náuseas, vómitos, saciedad LEV> CIS precoz 1 50 metoclopramida Mejoría de los síntomas LEV ≥ MET 1 1298 domperidona Mejoría general de la sintomatología LEV > DOM metoclopramida (opinión médico y opinión paciente) LEV > MET placebo LEV > PLA CIS = cisaprida; DOM = domperidona; MET = metoclopramida; LEV = levosulpiride; PLA = placebo. Un estudio reciente (Mansi, 2000) ha comparado la eficacia de levosulpiride y cisaprida en la mejoría del vaciado gástrico y en los síntomas en pacientes dispépticos: Pacientes: 30 pacientes con dispepsia funcional y gastroparesia Diseño del estudio: doble ciego, cruzado Tratamiento: levosulpiride 25 mg x 3/días vs cisaprida 10 mg x 3/días Duración del tratamiento: 4 semanas Criterios de evaluación: reducción a la mitad del vaciado gástrico (prueba respiratoria 13 con C ácido octanoico) mejoría de los síntomas - 108 -

gravedad: EVA (escala visual analógica) frecuencia: escala de puntuación de 0 a 4 Resultados: Dislep = cisaprida en la mejoría del vaciado gástrico Dislep ≥ cisaprida en la mejoría general de la sintomatología (figura 5) Dislep > cisaprida en la mejoría de: - náuseas - vómitos - sensación de saciedad precoz (figura 6) Figura 5: Efecto de levosulpiride y cisaprida sobre varios parámetros sintomatológicos: variaciones de la puntuación. * p<0,01 LEV vs CIS % max puntuación posible 35 * * 40 30 25 20 15 10 5 0 Gravedad Frecuencia Duración Impacto en las actividades cotidianas basal CIS LEV - 109 -

Figura 6: Efecto de levosulpiride y cisaprida en la gravedad de los síntomas dispépticos: reducción de la puntuación media. Conclusiones: el estudio confirma las características gastroprocinéticas de Dislep y demuestra su eficacia en la mejoría de los síntomas dispépticos de forma igual o incluso superior a la cisaprida. En a base a todos estos estudios podemos concluir que: - Dislep es altamente eficaz en la dispepsia funcional. - Los estudios rigurosamente controlados subrayan que la eficacia de Dislep es significativamente superior a placebo. - Dislep es más eficaz que metoclopramida y domperidona en la dispepsia funcional y en la mejoría del vaciado gástrico. - Dislep es igual de eficaz que cisaprida en la mejoría del vaciado gástrico. - Dislep es más eficaz que cisaprida en el control de las náuseas, vómitos y saciedad precoz. - 110 -

2.6.3. Gastroparesia diabética Dada la evidencia instrumental de mejoría de la cinética del vaciado gástrico, Dislep ha sido estudiado desde el punto de vista clínico en la gastroparesia diabética. Una de las experiencias clínicas se realizó en 40 pacientes con diabetes mellitus insulin-dependiente de 12 años de evolución, tiempo suficiente para la instauración de una neuropatía diabética documentada. Los síntomas más intensos que presentaban los pacientes al inicio del estudio eran sensación de saciedad precoz, malestar abdominal, náuseas y pirosis. Dada la naturaleza subjetiva de tales síntomas, los pacientes hicieron de control de si mismos: durante las dos primeras semanas eran tratados con placebo y las siguientes dos semanas con levosulpiride, y viceversa. Los pacientes eran asignados a un grupo o a otro según un diseño aleatorizado, doble ciego cruzado. El estudio reveló una reducción altamente significativa de la sintomatología dispéptica tras 4 semanas de tratamiento con Dislep respecto a placebo. El efecto positivo de Dislep fue particularmente acentuado sobre las náuseas, el vómito, la pirosis y el malestar epigástrico (que eran los síntomas más intensos al inicio del estudio). A este ensayo clínico a corto plazo le siguió otro ensayo sobre el tratamiento crónico con Dislep, suministrado por vía oral, 25 mg 3 veces al día durante 6 meses a 40 pacientes con diabetes mellitus insulin- dependiente. Tal como se observa en la figura 7, Dislep controló los síntomas dispépticos de forma creciente y progresiva, sin ningún fenómeno de tolerancia al fármaco (es decir, de disminución de eficacia del fármaco con el tiempo). Este mantenimiento de la eficacia se obtuvo en condiciones clínicas estables: los pacientes estaban bien controlados desde el punto de vista metabólico, mediante una atenta calibración de la insulina y del tratamiento dietético. - 111 -

Figura 7: Eficacia de Levosulpiride en los síntomas dispépticos de pacientes diabéticos con gastroparesia (Diabetes Care, 1997) * p< 0,005 comparado con basal y placebo ** p<0,001 comparado con basal y placebo 14 12 * Puntuación total 8 6 ** 10 2 4 0 0 3 6 Placebo Tiempo (meses) Levosulpiride Así pues, Dislep atenúa de forma significativa los síntomas dispépticos asociados a la gastroparesia diabética (dispepsia orgánica), y su efecto beneficioso se mantiene en tratamientos crónicos. 2.7. Seguridad Cerca de 900 pacientes tratados con Dislep han sido evaluados en cuanto a seguridad en estudios clínicos en dispepsia. La mayor parte de los pacientes han recibido Dislep a la dosis de 25 mg 3 veces al día durante periodos de hasta 6 meses. La incidencia global de efectos adversos en el conjunto de estos estudios ha sido del 11% y sólo se ha producido suspensión del tratamiento en un 0,9% de los casos. En la tabla 3 se realiza un resumen de los principales acontecimientos adversos observados y de su incidencia relativa. - 112 -

Tabla 3: Acontecimientos adversos con Dislep en pacientes con dispepsia (n=840) Acontecimiento adverso % pacientes Dosificación Mastalgia 1,7% 25 mg c/8 h, v.o. Disfonía 1% 25 mg c/8 h, v.o. Cólicos abdominales+estreñimiento 0,7% 25 mg c/8 h, v.o. Alteraciones menstruales/metrorragia 0,7% 25 mg c/8 h, v.o. Aumento de peso 0,7% 25 mg c/8 h, v.o. Galactorrea+ginecomastia 0,6% 25 mg c/8 h, v.o. Sialorrea 0,3% 25 mg c/8 h, v.o. Somnolencia 0,2% 25 mg c/8 h, v.o. Estreñimiento 0,2% 25 mg c/8 h, v.o. Vértigo y fatiga 0,2% 25 mg c/8 h, v.o. 50 mg/12 h, i.m. 50 mg/8 h, v.o. Somnolencia/sedación 2,5% 50 mg/8 h, v.o. Otros 2,2% 25 mg/8 h, v.o. Total 11% C/x h= cada x horas; i.m.=intramuscular; v.o.=vía oral. A la dosis terapéutica diaria convencional, 25 mg tres veces al día, Dislep no causa sedación. Mientras que con metoclopramida la incidencia de este efecto adverso es del 10%. Las reacciones extrapiramidales que pueden aparecer con metoclopramida y domperidona, no se han descrito con Dislep. En algunos pacientes tratados con Dislep se observó mastalgia, alteraciones menstruales y galactorrea; estos síntomas endocrinos, que también son los más frecuentes con domperidona, se deben a un incremento de las concentraciones de prolactina debido al bloqueo de los receptores dopaminérgicos de la hipófisis (glándula situada en la base del cerebro, que regula la liberación de prolactina a través de receptores dopaminérgicos). No obstante, se ha comprobado en los estudios clínicos que este tipo de acontecimientos adversos neuroendocrinos se manifiestan en un número muy limitado de pacientes y desaparecen por completo al suspender el tratamiento (reversibles). - 113 -

Durante el tratamiento con Dislep no se han encontrado casos de prolongación del intervalo QT ni episodios de arritmias. Las arritmias cardíacas se encuentran entre las contraindicaciones asociadas a la terapia con metoclopramida, mientras que las arritmias y la prolongación del intervalo QT han sido descritas en pacientes tratados con cisaprida, sola o en combinación con fármacos inhibidores del isoenzima CYP3A4 del CYP450. De hecho, la cisaprida, a diferencia de levosulpiride, tiene una estructura similar a la de los antiarrítmicos de clase III, que retrasan la repolarización mediante el bloqueo de los canales del potasio y prolongan el intervalo QT (Figura 8). Figura 8: Estructura química de levosulpiride y cisaprida Analogía con antiarrítmicos Clase III En un estudio comparativo con metoclopramida y domperidona, conducido en 1298 pacientes, Dislep tuvo una incidencia de efectos adversos inferior a la del placebo y a los otros dos gastroprocinéticos (ver figura 9). - 114 -

Figura 9: Incidencia global de efectos adversos registrados en 1210 pacientes con dispepsia funcional en un estudio con Dislep, Domperidona y Metoclopramida Por todo lo anteriormente expuesto podemos concluir que Dislep se caracteriza por poseer uno de los mejores perfiles de seguridad de los fármacos gastroprocinéticos. 2.8. Interacciones y contraindicaciones Dislep no sufre metabolización hepática por lo que no presentará interacciones con aquellos fármacos que se metabolizan a través del citocromo P450 hepático (eritromicina, azitromicina, ketoconazol, itraconazol, nefazodona, fenitoína). Los efectos de Dislep sobre la motilidad gastrointestinal pueden ser antagonizados por fármacos anticolinérgicos, psicofármacos u opiáceos. - 115 -

La asociación con psicofármacos requiere una especial precaución y vigilancia por parte del médico, para así evitar la aparición de efectos secundarios inesperados, debidos a interacción. La administración de levosulpiride está contraindicada en pacientes con feocromocitoma (tumor secretor de catecolaminas), ya que puede causar crisis hipertensivas, probablemente debido a la liberación de catecolaminas por el tumor. Tampoco debe administrarse en pacientes con epilepsia o crisis maníacas. Considerando la supuesta relación entre el efecto hiperprolactiniemizante de los fármacos antidopaminérgicos y las displasias mamarias, sería inapropiado administrar Dislep a pacientes con mastopatías malignas. Dislep está contraindicado en pacientes con una conocida hipersensibilidad o intolerancia al fármaco. 2.9. Posología La dosificación habitualmente recomendada es: - Comprimidos: 1 comprimido de 25 mg 3 veces al día, antes de las comidas. - Gotas: 15 gotas=1ml (25 mg) 3 veces al día, antes de las comidas. 2.10. Resumen DISLEP un fármaco gastroprocinético altamente eficaz gracias a su doble mecanismo de acción (antagonismo dopaminérgico D2 selectivo y agonismo serotoninérgico 5HT4) Dislep, por su ausencia de metabolismo hepático, no presenta interacciones con fármacos metabolizados por el citocromo P450 (ketoconazol, eritromicina). Los estudios clínicos sobre la dispepsia – en casi 1900 pacientes- demuestran que DISLEP - 116 -

- es más eficaz que la domperidona y la metoclopramida en la mejoría del vaciado gástrico y los síntomas dispépticos. - es igual de eficaz que la cisaprida en la mejoría del vaciado gástrico y la mejora de la sintomatología dispéptica global. - es más eficaz que la cisaprida en las náuseas, vómitos y saciedad precoz. En los estudios clínicos con dosis de 25 mg 3 veces al día se han observado pocos y leves efectos adversos (principalmente efectos neuroendocrinos y somnolencia en un modesto porcentaje de casos). Dislep no provoca diarrea ni estreñimiento. Dislep no ha presentado nunca efectos cardiotóxicos (levosulpiride no tiene características estructurales similares a las de los fármacos antiarrítmicos de clase III y I, cisaprida sí). Dislep no ha provocado nunca reacciones extrapiramidales (al contrario que metoclopramida y domperidona). Su posología es 25 mg 3 veces al día, antes de las comidas. - 117 -

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2. Mercado A3F (gastroprocinéticos) 2.1. Historia 2.2. Evolución 2.3. Oportunidades 2.4. Metoclopramida 2.5. Domperidona 2.6. Trimebutina 2.7. Bromoprida 2.8. Cisaprida 2.9. Competidores futuros 2.10. Inhibidores de la bomba de protones - 119 -

2. Grupo A3F (gastroprocinéticos) 3.1. Historia El grupo terapéutico de los gastroprocinéticos está compuesto por todos los fármacos capaces de estimular el tránsito gastrointestinal. Al final de los años 60 aparece en la escena terapéutica metoclopramida, que en aquellos momentos supuso el descubrimiento de un nuevo horizonte farmacológico: la inhibición de los receptores dopaminérgicos como mecanismo de liberación indirecta de acetilcolina en las terminaciones nerviosas del aparato digestivo. Un poco más tarde se sintetizó la bromoprida, un derivado de la metoclopramida que, según todas las revisiones, no aporta beneficios significativos frente a ella. Ambos fármacos actúan de forma no selectiva sobre los receptores dopaminérgicos D 1 yD 2; esta falta de selectividad hace que aumente la incidencia de efectos adversos. La domperidona fue lanzada al mercado en los años 80 y, gracias a poseer una estructura química distinta, está provista de una acción selectiva sobre los receptores dompaminérgicos D 2. En 1990 apareció en el mercado la cisaprida, que presentaba un nuevo mecanismo de acción gastroprocinético. La cisaprida actúa principalmente estimulando los receptores serotoninérgicos 5HT 4 del sistema nervioso gastrointestinal, lo cual provoca un aumento de la liberación de acetilcolina y por tanto un incremento de la motilidad gastrointestinal. Pese a su buena eficacia, la cisaprida presentó desde su lanzamiento efectos adversos de tipo cardíaco que, finalmente, llevaron a su retirada del mercado estadounidense por la FDA (Food and Drug administration) y el laboratorio fabricante, Janssen-Cilag, en junio del 2000. Esto ha dejado a los médicos de Estados Unidos sin fármacos gastroprocinéticos seguros y eficaces que prescribir: sólo les queda la metoclopramida que presenta una alta incidencia de efectos adversos (la domperidona un fármaco de investigación estadounidense, nunca fue comercializado en USA por su toxicidad cardíaca). La situación en el resto del mundo es muy similar a la de Estados Unidos. - 120 -

Levosulpiride fue comercializado en Italia, su país de origen, en 1988, en este fármaco se combinan los dos mecanismos de acción gastroprocinéticos conocidos hasta ahora, el antagonismo dopaminérgico D 2 y el agonismo serotoninérgico 5HT 4. A partir de 1996, con la adquisición del laboratorio italiano por la multinacional Basf Pharma y, en marzo de 2001 por Abbott Laboratories, comienza la expansión de levosulpiride a nivel internacional, estando previsto el inicio de su lanzamiento en España y Latinoamérica en octubre de 2001. En la tabla 4 se muestra un resumen de los mecanismos de acción de los fármacos gastroprocinéticos actualmente disponibles en Latinoamérica. Tabla 4: Mecanismo de acción y efectos farmacológicos de los gastroprocinéticos disponibles actualmente en Latinoamérica. Molécula Antagonismo Agonismo Antagonismo Efecto D2 5HT4 5HT3 Levosulpiride +++ ++ ± Gastroprocinético Antiemético Cisaprida - +++ + Gastroprocinético Domperidona +++ - - Gastroprocinético Antiemético Trimebutina ? ? ? Gastroprocinético Antiemético Bromoprida +++ + + Antiemético No selectivo Gastroprocinético Metoclopramida +++ + + Antiemético, No selectivo Gastroprocinético 3.2. Evolución Durante el último año el grupo A3F ha experimentado un descenso moderado en prácticamente todos los países latinoamericanos, excepto en República Dominicana y en Bolivia. Ver tabla 5. - 121 -

Tabla 5: Evolución grupo A3F año 1999-2000 en Latinoamérica (unidades) ZONA DIC 99 DIC 00 +- % UN. UN. América Central 735.100 708.800 -4 Rep. Dominicana 139.300 156.500 12 Perú 310.800 252.200 -8 Bolivia 67.000 74.400 11,3 Paraguay 256.200 251.400 -1,9 Fuente: IMS TAM Este descenso ha sido motivado por la brusca caída de ventas del hasta ahora líder del grupo (ver figura 10), la cisaprida, tras la decisión de la FDA de retirar/restringir su uso en el mercado estadounidense, por sus graves problemas de cardiotoxicidad. Figura 10: Evolución de Prepulsid (cisaprida) en los últimos 5 años en Centroamérica y República Dominicana. 200.000 150.000 -31% 100.000 América Central R.Dominicana 50.000 0 1996 1997 1998 1999 2000 América Central 134.650 140.484 148.812 155.599 107.524 R.Dominicana 14.600 19.700 Fuente: EMF TAM - 122 -

3.3. Oportunidades Actualmente en el mercado A3F se dan una serie de circunstancias extraordinariamente favorables para el éxito de Dislep: • Clase terapéutica sin novedades desde hace 8 años • La cisaprida, líder del grupo, en retirada por cardiotoxicidad • Dislep tan o más eficaz que cisaprida • Número reducido de principios activos en el grupo • Ningún fármaco con el mismo perfil de eficacia y seguridad que el Dislep • Incidencia muy alta de la dispepsia (25% población) y del reflujo gastroesofágico (15%) 3.4. Metoclopramida (Marcas: Primperan, Plasil, Clopram, Cloprim, Clopafar, Metagliz, Regastrol) 3.4.1. Mecanismo de acción La metoclopramida es un antagonista no selectivo (D 1 y D 2) de los receptores dopaminérgicos del plexo mientérico: aumento de la motilidad gastrointestinal, aumento parcial del tono del esfínter esofágico inferior. Adicionalmente, bloquea los receptores dopaminérgicos (D 1 y D 2) del sistema nervioso central lo que le proporciona un efecto antiemético pero también da lugar a numerosos efectos secundarios de tipo neurológico, motor y endocrino. 3.4.2. Farmacocinética Su absorción a nivel intestinal es rápida y elevada, aunque al sufrir efecto de primer paso hepático su biodisponibilidad se reduce al 75%, con amplias variaciones individuales. Una vez en torrente sanguíneo atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta, y es excretado en la leche materna. Su semivida plasmática es de 3-5 horas, siendo su eliminación principalmente a través de orina (ajuste de dosis en nefropatías). - 123 -

3.4.3 Indicaciones Tradicionalmente, la metoclopramida se ha prescrito en el tratamiento de náuseas y vómitos, tanto de origen central como periférico, aunque también tiene como indicación trastornos de la motilidad gastrointestinal. 3.4.4. Tolerancia Los efectos adversos de metoclopramida son frecuentes (20% de los pacientes) y numerosos: reacciones extrapiramidales (especialmente en niños y adolescentes), efectos endocrinos (galactorrea, mastalgia, alteraciones menstruales), alteraciones del ritmo cardíaco, astenia, somnolencia, vértigo. Se ha observado un efecto aditivo al coadministrarla con sedantes, hipnóticos, tranquilizantes, alcohol y, sobretodo, con neurolépticos que aumentan el riesgo de efectos colaterales a nivel central. - 124 -

Figura 10: Dislep versus Metoclopramida Desventaj Par Ventaj a a Eficacia Dislep es más efectivo Seguridad Dislep no reacciones extrapiramidales Tolerancia Dislep mejor tolerado Presentaciones Dislep no tiene jarabe Mecanismo de acción Dislep doble mecanismo de acción Bibliografía Más información para metoclopramida Imagen producto Metoclopramida es más conocida Precio Metoclopramida precio inferior Total 3.5 Domperidona (Marcas: Motilium, Tilium, Domper, Gastroflux) 3.5.1. Mecanismo de acción La domperidona es un antagonista selectivo de los receptores dopaminérgicos D2 . Esta inhibición se traduce en una aceleración del vaciado gástrico, con un efecto débil sobre la motilidad del intestino delgado y del colon. A nivel central interacciona con los receptores dopaminérgicos del centro del vómito, teniendo un efecto antieméico y antinauseoso. 3.5.2. Farmacocinética La Domperidona posee una biodisponibilidad baja (15%), debido al metabolismo intestinal y hepático que sufre tras su absorción. Se une - 125 -

mayoritariamente a proteinas plasmáticas (92%), con una semivida plasmática de 7-8 horas. No atraviesa barrera hematoencefálica. Se metaboliza completamente en el hígado (Citocromo P450) y se elimina mayoritariamente en heces (2/3) y, el resto en orina (1/3). 3.5.3. Indicaciones Las indicaciones aprobadas de domperidona son náuseas y vómitos de diversa etiología, y los síntomas de la dispepsia crónica. 3.5.4. Seguridad Los efectos secundarios más frecuentes de la domperidona son los secundarios a la hiperprolactinemia que puede provocar: ginecomastia, tensión mamaria, galactorrea y alteraciones menstruales). Raramente han aparecido reacciones extrapiramidales y espasmos intestinales. Desde sus inicios la domperidona presentó problemas de toxicidad cardíaca, que llevaran a su no aprobación por la FDA (a pesar de ser un fármaco de investigación de Estados Unidos). Los últimos informes (Circulation,Oct 2000) advierten que la domperidona no debe considerarse una alternativa segura a la cisaprida, ya que produce el mismo tipo de toxicidad cardíaca (Prolongación intervalo QT y arritmias). - 126 -

Figura 11: Dislep versus Domperidona Desventaj Par Ventaj a a Eficacia Dislep es más efectivo Seguridad Dislep no es cardiotóxico Tolerancia Dislep mejor tolerado Presentaciones Dislep posee presentación en gotas Mecanismo de acción Dislep doble mecanismo de acción Bibliografía Más información para Domperidona Imagen producto Domperidona más conocida Precio Domperidona precio inferior Total 3.6. Trimebutina 3.6.1. Mecanismo de acción Pese a su antigüedad, el mecanismo de acción de trimebutina todavía no se conoce bien. Parece ser que en cierto grado la trimebutina tiene efecto antagonista colinérgico y antagonista dopaminérgico. La trimebutina inhibe selectivamente la actividad motora del colon proximal en pacientes con síndrome del colon irritable. - 127 -

3.6.2. Farmacocinética No hay datos sobre su farmacocinética. 3.6.3. Indicaciones La trimebutina está siendo administrada principalmente para el tratamiento del síndrome del intestino irritable. 3.6.4. Seguridad Los principales efectos adversos relacionados con trimebutina son: cansancio, alteraciones psiquiátricas, vómitos, dolores cólicos y calor cutáneo. Figura 12: Dislep versus Trimebutina Desventaj Par Ventaj a a Eficacia Dislep es más efectivo Seguridad Dislep más seguro Tolerancia Ambos bien tolerados Presentaciones Ambos presentación comprimidos y gotas Mecanismo de acción Dislep doble mecanismo de acción Bibliografía Dislep más estudios dispepsia Imagen producto Trimebutina más conocida Precio Trimebutina precio inferior Total - 128 -

3.7. Bromoprida (Marcas: Digesan, Pangest) 3.7.1. Mecanismo de acción La bromoprida es un antagonista no selectivo (D 1 y D 2) de los receptores dopaminérgicos del plexo mientérico: aumento de la motilidad gastrointestinal, aumento parcial del tono del esfínter esofágico inferior. Adicionalmente, bloquea los receptores dopaminérgicos (D 1 y D 2) del sistema nervioso central lo que le proporciona un efecto antiemético pero también da lugar a numerosos efectos secundarios de tipo neurológico, motor y endocrino. 3.7.2. Farmacocinética Su absorción a nivel intestinal es rápida y elevada, aunque al sufrir efecto de primer paso hepático su biodisponibilidad se reduce al 54-75 %, con amplias variaciones individuales. Una vez en torrente sanguíneo atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta, y es excretado en la leche materna. Su semivida plasmática es de 4-5 horas, siendo su eliminación principalmente a través de orina (ajuste de dosis en nefropatías). 3.7.3. Indicaciones La bromoprida presenta las mismas utilidades que la metoclopramida y ninguna ventaja frente a ella, según la bibliografía. 3.7.4. Seguridad Los efectos adversos de bromoprida son similares a los de la metoclopramida: sedación, mareos, reacciones extrapiramidales, distonía, parestesia, hiperprolactinemia (mastalgia, galactorrea, ginecomastia, alteraciones menstruales) y reacciones alérgicas cutáneas. - 129 -

Figura 13: Dislep versus Bromoprida Desventaj Par Ventaj a a Eficacia Dislep es más efectivo Seguridad Dislep no reacciones extrapiramidales Tolerancia Dislep mejor tolerado Presentaciones Dislep sin jarabe Mecanismo de acción Dislep doble mecanismo de acción Bibliografía Igual Imagen producto Bromoprida más conocida Precio Bromoprida precio inferior Total 3.8. Cisaprida (Prepulsid, Fisiogastrol) 3.8.1. Mecanismo de acción La cisaprida es un agonista selectivo de los receptores serotoninérgicos 5HT 4 . Esto se traduce en una aceleración del vaciado gástrico y aumento de la presión del EEI, con un efecto débil sobre la motilidad del intestino delgado y del colon. 3.8.2. Farmacocinética La cisaprida posee una biodisponibilidad baja, debido al metabolismo intestinal y hepático que sufre tras su absorción. Se une mayoritariamente a proteinas plasmáticas (98%). No atraviesa barrera hematoencefálica. - 130 -

Se metaboliza mayoritariamente (95%) en el hígado (Citocromo P450) y, se elimina por vía fecal y por orina en la misma proporción. 3.8.3. Indicaciones Actualmente, en la mayoría de los países cisaprida ha quedado restringida a pacientes adultos con trastornos graves de la motilidad gastrointestinal que no toleren o no respondan a otro tratamiento y, en niños con cuadros graves de reflujo gastroesofágico en los que todas las medidas disponibles hayan fracasado. 3.8.4. Seguridad Los efectos secundarios más frecuentes de la cisaprida son dolor de cabeza, diarrea, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento y, alteraciones cardiovasculares (taquicardia, prolongación intervalo QT). Desde sus inicios la cisaprida presentó problemas de toxicidad cardíaca (Prolongación intervalo QT y arritmias), que llevaron a su retirada del mercado estadounidense en junio del 2000 (FDA), y a una importante restricción de su uso en el resto del mundo. - 131 -

Figura 14: Dislep versus Cisaprida Desventaj Par Ventaj Eficacia Dislep es tan o más efectivo Seguridad Dislep no es cardiotóxico Tolerancia Dislep mejor tolerado Presentaciones Ambos presentación sólida y líquida Mecanismo de acción Dislep doble mecanismo de acción Bibliografía Más información para Cisaprida Imagen producto Cisaprida más conocida Precio Igual precio Total 3.9. Competidores futuros Dentro de los fármacos gastroprocinéticos que pueden aparecer en el mercado durante los próximos años cabe destacar: - Mosapride, es un agonista serotoninérgico 5HT 4 que ha demostrado ser eficaz en dispepsia, reflujo gastroesofágico y otros trastornos de la motilidad gastrointestinal. Únicamente está comercializado en Japón y Argentina. - Tegaserod (Zelmac de Novartis), es un agonista parcial 5HT 4, que actúa fundamentalmente a nivel colónico. Su indicación es sólo en síndrome del colon irritable. Únicamente está comercializado en Méjico. En Estados Unidos y - 132 -

Europa no ha sido aprobada su comercialización por presentar problemas de seguridad (provoca la aparición de quistes ováricos). - Cilansetrón (de Solvay), es un antagonista 5HT 3 que todavía está en fase de investigación. No actúa en la parte superior del tracto gastrointestinal, por tanto no es eficaz ni en reflujo gastroesfágico, ni en dispepsia funcional y gastroparesia diabética. 3.10. Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol) en reflujo gastroesofágico y dispepsia funcional Hay que resaltar que la mayoría de los pacientes con síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, presentan un cuadro leve de la enfermedad. En estos pacientes, con poca o ninguna erosión de la mucosa, el tratamiento empírico más coste/efectivo es un gastroprocinético (Digestive Diseases, 1998). Una terapia alternativa muy generalizada, pero mucho más costosa y no más eficaz, es comenzar directamente con inhibidores de la bomba de protones combinados con gastroprocinéticos, sea cual sea la gravedad del reflujo gastroesofágico. En el caso de la dispepsia funcional, casi un 70% de los pacientes presenta alguna alteración de la motilidad gastrointestinal, dispepsia funcional tipo dismotilidad, por lo que el tratamiento con más probabilidades de éxito en estos pacientes sería un gastroprocinético. Sólo hay una minoría de pacientes que presentan síntomas de tipo ulceroso (dolor epigástrico) únicamente, entonces hablamos de dispepsia funcional de tipo ulceroso y su tratamiento de elección serían los inhibidores de la secreción ácida (anti-H 2 e inhibidores de la bomba de protones). Ahora bien, la mayoría de los pacientes presenta síntomas de los dos tipos de dispepsia funcional (ver figura 13) por lo que su tratamiento suele ser una combinación de gastroprocinéticos e inhibidores de la secreción ácida (por ejemplo, cisaprida se daba en combinación con antiulcerosos en un 70% de los casos). - 133 -

Figura 13: Síntomas en pacientes dispépticos funcionales (Am J Gastroenterology, 1999) Malestar sólo 16% Dolor sólo 2% Dolor y malestar 82% En resumen, según lo expuesto anteriormente y los recientes metanálisis comparando la eficacia de los gastroprocinéticos y los inhibidores de bomba de protones versus placebo (ver figura 14) los antisecretores ácidos (inhibidores bomba protones y anti-H 2) no son fármacos de primera elección en la mayoría de los pacientes con dispepsia funcional; aunque tras los problemas de cardiotoxicidad de la cisaprida (el gastroprocinético considerado como más eficaz hasta ahora), en algunos países latinoamericanos se ha observado una tendencia, por falta de alternativas eficaces y seguras, a prescribir inhibidores de bomba de protones en dispepsia funcional. Dislep es la alternativa eficaz y segura a la cisaprida, por lo que esta tendencia se ha de revertir. - 134 -

Figura 14: Beneficio terapéutico versus placebo de los fármacos antisecretores ácidos y los gastroprocinéticos en dispepsia funcional (J Clin Gastroenterol, 1998) Antisecretores 24% Gastroprocinéticos 36% 0% 10% 20% 30% 40% 50% - 135 -

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4. Mensajes promocionales Dislep un fármaco gastroprocinético altamente eficaz gracias a su doble mecanismo de acción (antagonismo dopaminérgico D2 selectivo y agonismo serotoninérgico 5HT4) Dislep, por su ausencia de metabolismo hepático, no presenta interacciones con fármacos metabolizados por el citocromo P450 (ketoconazol, eritromicina). Dislep es más eficaz que la domperidona y la metoclopramida en la mejoría del vaciado gástrico y los síntomas dispépticos. Dislep es igual de eficaz que la cisaprida en la mejoría del vaciado gástrico y la mejora de la sintomatología dispéptica global. Dislep es más eficaz que la cisaprida en las náuseas, vómitos y saciedad precoz. Dislep no es cardiotóxico (cisaprida y domperidona sí). Dislep no ha provocado nunca reacciones extrapiramidales ni sedación (al contrario que metoclopramida y domperidona). - 137 -

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5. Materiales impresos 5.1. Separata de premarketing 5.2. Literatura de lanzamiento 5.3. Monografía de producto - 139 -

5. Materiales promocionales 5.1. Carpeta premarketing + separata American College of Gastroenterology En la portada de la carpeta aparece la frase: “Doctor, muy pronto en los síndromes dispépticos estaremos todos seguros” Con esto queremos decir que con el nuevo gastroprocinético que va a lanzar Ferrer, el médico estará seguro de que prescribir en los síndromes dispépticos y, que la salud de su paciente estará asegurada, dispepsia controlada sin cardiotoxicidad (recordarle caso cisaprida y domperidona) ni reacciones extrapiramidales (recordarle metoclopramida). Esta frase queda representada en reverso de la portada con una foto de un médico prescribiendo con actitud relajada y feliz (seguridad), a un paciente que está muy sonriente y tranquilo (seguridad). La separata es un artículo extraído del Curso de Postgrado del año 2000 del Colegio Americano de Gastroenterología, en el que se habla de la situación actual de los gastroprocinéticos en Estados Unidos: tras la retirada de la cisaprida por cardiotoxicidad (FDA y Janssen, junio 2000) los médicos estadounidenses únicamente pueden prescribir como gastroprocinético a la metoclopramida, que es un fármaco con muy frecuentes problemas de seguridad. En el artículo se menciona a levosulpiride como un nuevo fármaco que puede ser muy útil en el tratamiento de la dispepsia. Estas declaraciones del Colegio Americano de Gastroenterología son realmente muy importantes, porque la mayoría de los médicos latinoamericanos y europeos valoran mucho la opinión de sus colegas estadounidenses. 5.2. Literatura de lanzamiento Hemos dividido la literatura en varias partes, en función del contenido tratado: - 140 -

- 1ª parte (pág. 2-3): síntomas dispépticos y mecanismo de acción de Dislep. - 2ª parte (pág. 4-5): eficacia de Dislep en reflujo gastroesofágico. - 3ª parte (pág. 6-7): eficacia de Dislep en dispepsia funcional. - 4ª parte (pág. 8-9): seguridad de Dislep - 5ª parte (pág. 10): seguridad en co-prescripción de Dislep. De esta manera, cuando queráis destacar un beneficio determinado de Dislep sólo tendréis que abrir la literatura por la página correspondiente. Portada En la portada de la literatura hemos reflejado la situación actual del mercado gastroprocinético, a través del mundo de la bicicleta, y el papel destacado que tendrá Dislep frente a sus competidores. Actualmente en el mercado gastroprocinético sólo encontramos fármacos muy antiguos y con problemas importantes de seguridad, como metoclopramida y bromoprida, representados en la portada por la bicicleta antigua de la parte superior de la portada; y fármacos un poco más modernos pero con sólo un mecanismo de acción y también problemas de seguridad, como cisaprida y domperidona, representados por la bicicleta de la parte inferior de la portada. Dislep está representado por la bicicleta tandem situada sobre una carretera en forma de estómago, del centro de la hoja: Dislep posee un doble mecanismo de acción (dos ciclistas) que le da una mayor eficacia gastroprocinética y, además es el más seguro del grupo (ciclistas bien equipados y con casco). La bicicleta tandem engloba los conceptos de estímulo de la motilidad gastrointestinal, doble mecanismo de acción y seguridad de Dislep. En la portada también introducimos el que es el lema de Dislep: En síndromes dispépticos un avance seguro. Hablamos de avance en - 141 -

el sentido de un adelanto terapéutico, y en el de avance, movimiento gastrointestinal; la palabra seguro también tiene un doble significado, estamos seguros de que Dislep es un avance terapéutico y, además Dislep es un fármaco con muy pocos efectos adversos y sin cardiotoxicidad (muy seguro). 1ª Parte (Pág. 2-3) La página 2, síntomas dispépticos, va dirigida, principalmente, a los médicos generales; ya que según los estudios cualitativos que hemos realizado en la zona, estos médicos no especialistas no utilizan el término dispepsia o síndromes dispépticos, por lo que vosotros deberéis explicarles que los pacientes que acuden a su consulta con uno varios de los síntomas que aparecen en la página 2, padecen dispepsia o síndromes dispépticos (que en la mayoría de los pacientes están causados por trastornos de la motilidad gastrointestinal). Los gastroenterólogos y los medicina interna ya tiene claro qué es la dispepsia o síndromes dispépticos, y esta página debe explicarse menos. En al página 3 se introduce el mecanismo de acción de Dislep, hay que resaltar que la doble acción de Dislep sobre el tracto gastrointestinal, antagonismo dopaminérgico D 2(tipo dopamina) y agonismo serotoninérgico 5HT 4(tipo cisaprida), le proporciona una mayor eficacia en el control de los síntomas dispépticos (Doblemente eficaz), gracias a su efecto a distintos niveles del tracto gastrointestinal: disminución del tiempo de vaciado gástrico, aumento de la presión del EEI, aumento relajación pilórica, etc. 2ª Parte (pág. 4-5) En esta doble página se ha de destacar que Dislep es eficaz en el control de los principales síntomas de la ERGE (pirosis, regurgitación y dolor epigástrico), ya que actúa sobre dos factores fundamentales en el reflujo gastroesofágico: - Dislep disminuye la presión del EEI (gráfica de estudio en voluntarios sanos tras dosis de 50 mg/día) - 142 -

- Dislep disminuye el tiempo de vaciado gástrico, más incluso que cisaprida (ver figura 15, de estudio comparando con cisaprida tras la ingesta de una comida grasa). Figura 15: Disminución del tiempo (T 1/2) de vaciado gástrico tras el tratamiento con Dislep También es importante resaltar que el tratamiento de la ERGE no erosiva o leve (60 % de los pacientes de ERGE) con gastroprocinéticos tiene una eficacia similar a los inhibidores de bomba de protones (IBPs), con un coste económico muy inferior. En consecuencia, Dislep se podría prescribir en monoterapia como fármaco de primera elección en ERGE no erosiva. 3ª parte (pág. 6-7) En la página 6 se muestra una gráfica comparativa (extraída de un ensayo clínico publicado en el 2000) de los efectos de Dislep y cisaprida sobre los síntomas dispépticos: tenéis que destacar que en todos los síntomas Dislep es igual de efectivo que cisaprida (fármaco que era líder del grupo y considerado muy eficaz por los - 143 -

médicos), excepto en náuseas, vómitos y saciedad precoz en los que Dislep es más eficaz. En la página 7 se resalta que Dislep es más eficaz que metoclopramida y domperidona en la mejoría de los síntomas dispépticos. Es importante que le comentéis al médico que esto ha sido demostrado en varios ensayos clínicos, uno de ellos conducido en 1298 pacientes dispépticos; la gráfica de esta página en la que se muestra que Dislep es significativamente mejor que domperidona y metoclopramida en la mejoría de los síntomas dispépticos, ha sido extraída de dicho ensayo. Otro punto importante es recordarle al médico que, según todas las revisiones, en dispepsia funcional los gastroprocinéticos son el tratamiento con más probabilidades de éxito, siendo los antisecretores ácidos (anti-H 2 e IBPs) mucho menos eficaces. 4ª parte (pág. 8-9) En esta doble página se muestra que Dislep no sólo es tan o más eficaz que cisaprida y, más eficaz que metoclopramida y domperidona, sino que también es más seguro: - Incidencia global de efectos adversos de Dislep inferior a domperidona y metoclopramida (Dislep no produce reacciones extrapiramidales, domperidona y metoclopramida sí). Gráfica extraída de ensayo clínico conducido en 1298 pacientes dispépticos. - Tasa de suspensión de tratamiento por efectos adversos de Dislep sólo 0,9%. Esto significa que no sólo sus efectos adversos son pocos sino que también son muy leves y poco molestos para el paciente. - Dislep no es cardiotóxico, muy importante ya que cisaprida está siendo restringida/retirada de muchos países por su cardiotoxicidad y, domperidona también tiene informes de cardiotoxicidad. - 144 -

5ª parte (pág. 10) Aquí hay que resaltar que la seguridad en co-prescripción de Dislep se basa en que no presenta metabolización hepática y, que, por tanto, no interacciona con los fármacos que se metabolizan a través del citocromo P450 hepático (eritromicina, ketoconazol, nefazodona). Mientras que cisaprida y domperidona se metabolizan mayoritariamente en el hígado (Citocromo P450 3A4) y, en consecuencia, interaccionan con múltiples fármacos (eritromicina, ketoconazol, nefazodona). Página 11 Recoge la ficha técnica, la bibliografía referenciada en la literatura y una foto de las dos presentaciones de Dislep. Contraportada Se resumen todos los puntos tocados en la literatura: - Mayor eficacia gastroprocinética que competencia (doble mecanismo de acción) en ERGE y en dispepsia funcional. - Más seguridad: - Sin reacciones extrapiramidales - Con seguridad cardíaca - Sin interacciones con fármacos metabolizados por CIT P450. 5.3. Monografía de producto Tenéis que destacarle al médico que no se trata de una monografía de producto convencional, escrita por el laboratorio, sino que está extraída de una revisión sobre levosulpiride, publicada en una revista internacional de prestigio, Clinical Drug Investigation, en el año 2000. Aquí podrán encontrar todos los datos farmacológicos y de ensayos clínicos de Dislep, desde un punto de vista objetivo: tabla- - 145 -

resumen de ensayos clínicos en dispepsia, tabla resumen de efectos adversos, etc. En el reverso de la portada y de la contraportada hay publicidad de Dislep extraída de la literatura de lanzamiento: en el reverso de la portada explicación de la situación actual y del papel de Dislep (ver explicación más amplia en literatura lanzamiento); en el reverso de la contraportada resumen de los puntos clave de Dislep (ver explicación más amplia en literatura lanzamiento). - 146 -

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Introducción: Los dos pilares que sostienen la actual técnica de comunicación interactiva entre el médico y el representante, son un sólido conocimiento a cerca del producto y el dominio de las nuevas técnicas de venta. La actualidad competitiva ha dejado atrás la comunicación netamente informativa donde a modo de poesía se exponían las características del medicamento. Las características de un producto tales como nombre, composición, presentación, indicaciones, mecanismo de acción, farmacocinética, etc..., se exponen desde la primera visita, con particular énfasis en los beneficios, por lo que desde la próxima visita hay que ser lo suficientemente hábil para detectar los puntos específicos que no inducen a la prescripción que esperamos. ¿Cómo desarrollar esa habilidad? Con el dominio de las técnicas de venta. Como es lógico los pasos de apertura, discusión y cierre son tan tradicionales como vigentes, y en ningún momento las nuevas técnicas intentan sustituirlos sino, por el contrario, nutrirlos de elementos que hagan interactiva y por lo tanto más eficaz la promoción. A continuación les presentamos este taller con las técnicas más frecuentemente utilizadas, esperando les sean de utilidad para el incremento de las ventas. - 148 -

Técnica nº1: Objetivo de la discusión Esta técnica consiste en la planificación previa a una visita. Constituye el momento más importante para trazar las estrategias a seguir en la visita. Modelo de un Objeto de discusión: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Expectativa del Producto nuevo, aún En la visita anterior el médico. desconocido para ese médico no mostró médico convicción en los gastroprocinéticos Resultado deseado Crear en el médico la Crear convicción necesidad de sobre los prescribir el producto gastroprocinéticos Acción a seguir Presentar el producto Aportar toda la haciendo énfasis en información necesaria sus beneficios del sistema nervioso entérico ¿Cuándo se preparan estos objetivos? • Al confirmar una entrevista • Al revisar el plan de visitas anterior • Al recibir información nueva del producto - 149 -