1 - Manual Patologia y Producto (Dislep)

En general, la estimulación del plexo mientérico aumenta la actividad gastrointestinal y tiene cuatro efectos principales: • Mayor contracción tónica o “tono” de la pared muscular. • Mayor intensidad de las contracciones rítmicas. • Mayor frecuencia de las mismas. • Mayor velocidad de conducción de las ondas excitadoras a lo largo de la pared intestinal. Este plexo desempeña un importante papel en la coordinación de los principales movimientos de progresión del tubo digestivo. - 50 -

3.2 Control neurovegetativo del tubo digestivo. 3.2.1 Inervación simpática Como ya se ha comentado anteriormente, el sistema nervioso simpático se inicia en la médula espinal y de allí partes las fibras preganglionares. Podemos, ahora, especificar que la inervación simpática del tubo digestivo se origina en la médula espinal entre los segmentos D8 y L3. Recordemos que estas fibras preganglionares hacen escala en los ganglios simpáticos (celíaco y mesentérico) y de allí parten las fibras postganglionares que van a inervar directamente el órgano efector. Como ya se ha comentado, a diferencia de otras funciones vitales, la estimulación del sistema nervioso simpático inhibe la actividad del aparato gastrointestinal. Sin embargo, existen algunos casos en que el sistema simpático tiene efecto excitador; contrae: • el esfínter ileocecal, • el esfínter interno del ano. Así, una actividad intensa del sistema simpático puede suprimir totalmente la progresión de los alimentos inhibiendo las contracciones de la pared intestinal y ocluyendo por lo menos dos importantes esfínteres. Recuerde: • El Sistema nervioso simpático inhibe la actividad gastrointestinal, pero contrae el esfínter ileocecal y el esfínter interno del ano. - 51 -

3.2.2 Inervación parasimpática En un apartado anterior ya se ha mencionado que la inervación parasimpática se divide en parasimpático craneal y parasimpático sacro. Con excepción de algunas fibras que se dirigen a la boca y faringe, casi todo el parasimpático craneal está incluido en los nervios vagos (fibras vegetativas del X par craneal). Estas fibras suministran amplia inervación a esófago, estómado y páncreas, y algo menos a intestino delgado, vesícula biliar y primera mitad del colon. El parasimpático sacro se dirige a la segunda mitad del intestino grueso. El asa sigmoidea, el recto y el ano, reciben muchas más fibras parasimpáticas que las demás porciones del intestino grueso. Las neuronas postganglionares del sistema parasimpático se encuentran en el plexo mientérico; la estimulación de los nervios parasimpáticos provoca un aumento general de la actividad de este plexo, que a su vez excita las paredes intestinales y facilita la mayor parte de los reflejos intrínsecos del tubo digestivo. Recuerde: En los períodos interdigestivos predomina el simpático, y cuando es necesario aumentar la actividad del tracto gastrointestinal durante la fase digestiva se pone en marcha el parasimpático. - 52 -

3.3 Relación con el Sistema Nervioso Central Las funciones digestivas globales requieren del funcionamiento coordinado e integrado de varios subsistemas del tubo digestivo como son: el epitelio mucoso, la musculatura, los vasos sanguíneos y las glándulas. A cada instante en el curso del día estos componentes sufren modificaciones en su estado funcional, adecuados a los cambios impuestos por diversas condiciones tales como: el estado de ayuno, cualidades y composición de la dieta, agentes nocivos, factores sensoriales, emocionales y estrés. Aunque es altamente autónomo, el SNE mantiene estrechas conexiones con el SNC, de forma que una compleja red neural cuyos centros se encuentran en la pared del tubo digestivo (plexo mientérico) y que constituyen la inervación intrínseca, está comunicada con el sistema nervioso central mediante la inervación extrínseca a través de los sistemas simpáticos y parasimpáticos. - 53 -

Para una mejor comprensión, vamos a detallar de forma resumida ambas inervaciones: • Inervación intrínseca. Existen tres clases de neuronas de acuerdo a su funcionalidad: Neuronas sensoriales.- Las terminaciones libres de estas neuronas tiene receptores capaces de responder a cambios químicos, térmicos o mecánicos. Interneuronas.- Múltiples sinapsis entre sí dando lugar a circuitos integrados capaces de descifrar y procesar la información que le llega de las neuronas sensoriales y generar respuestas reflejas motoras. Neuronas motoras.- Transmite las señales a los órganos efectores: muscular, epitelio y vascular. • Inervación extrínseca. La doble inervación extrínseca del tubo digestivo (simpática y parasimpática) contiene fibras aferentes sensoriales que transmiten información al sistema nervioso central y fibras eferentes motoras que inervan los órganos efectores. Inervación del tubo digestivo. Sistema Nervioso Entérico: 1) neurona sensorial, 2) interneuronas. 3) neuronas motoras. Nervio vago: 4) vía aferente. 5) vía eferente preganglionar. GN (ganglio nodoso). Sistema simpático: 6) vía aferente. 7) comunicación a la vía eferente. 8), vía eferente preganglionar. 9) vía eferente postganglionar. GDR: ganglio de la raíz dorsal GPV: ganglios prevertebrales 10 y 11) vía espinal ascendente y descendente. El sistema parasimpático sacro no está dibujado. - 54 -

Vías aferentes y eferentes de los sistemas simpático y parasimpático. Aferentes, parasimpáticas, vagales y sacras. GN: ganglio nodoso. NTS: núcleo del tracto solitario. GRD: ganglio de la raíz dorsal. Aferentes simpáticas. CSPV: cadena simpática paravertebral GRD: ganglio de la raíz dorsal. Eferentes vagales y sacras. NDV: núcleo dorsal del vago. GP: ganglio pélvico. Eferentes simpáticas. GPV: ganglios prevertebrales (celíaco, m. superior, m. inferior, pélvico) - 55 -

5HT4 NorA - 56 -

En capítulos precedentes se ha hablado de las sustancias neurotransmisoras y de los neurorreceptores. Una vez conocidos de forma general, cuales son, vamos a detenernos en tres neurorreceptores que intervienen de forma especial en la regulación nerviosa digestiva. I. Sistema Dopaminérgico Existen diferentes tipos de receptores dogaminérgicos localizados tanto a nivel central como periferico, siendo los más importantes los denominados • D1 • D2 Pero por su implicación en el aparato digestivo nos ocuparemos solamente del receptor dopaminérgico D2. Los receptores D2 se localizan, en buena parte, en terminaciones simpáticas postganglionares de diversos órganos (corazón, vasos renales) y en el plexo miénterico. Se ha observado que la dopamina al actuar sobre los receptores dopaminérgicos D2 inhibitorios: • reduce el tono del esfinter esofágico inferior • retrasa el vaciamiento gástrico • inhibe la coordinación gastroduodenal. - 57 -

El bloqueo de los receptores D2 periféricos se considera el principal mecanismo del efecto estimulador gas trointestinal y por tanto el medio utilizado para mejorar importantes aspectos de la motilidad del tubo digestivo. Como se ha comentado anteriormente, la dopamina también actúa a nivel central, y además de su acción sobre la prolactina ya explicada, interviene en la emesis a través de receptores D2 localizados en el suelo del cuarto ventrículo (SNC). La activación de esta zona origina impulsos eferentes que alcanzan el centro bulbar del vómito, con lo que se inicia la emesis. Parece ser que los receptores dopaminérgicos D2 del estómago son mediadores de la inhibición de la motilidad gástrica que se produce durante las naúseas y los vómitos, por lo cual los inhibidores dopaminérgicos son eficaces para el tratamiento y prevención de los vómitos inducidos por la quimioterapia antineoplásica o postoperatorios. - 58 -

II. Sistema Serotoninérgico Son también varios los tipos de receptores serotonérgicos identificados, pero solamente para cuatro de ellos el perfil farmacológico y funcional está bien carácterizado, se trata de los denominados : • 5-HT1 • 5-HT2 • 5-HT3 • 5-HT4 - 59 -

En cuanto a su localización: • los receptores 5-HT1 se encuentran preferentemente en diversas áreas del SNC, • los receptores 5-HT2 se hallan especialmente en fibras musculares lisas gastrointestinales, • los receptores 5-HT3 se localizan periféricamente en los plexos nerviosos entéricos y en las terminaciones nerviosas vegetativas, • los receptores 5-HT4 se encuentran en las neuronas colinérgicas del sistema nervioso entérico: la estimulación de dichos receptores: Recuerde: La estimulación de los receptores serotoninérgicos 5-HT4 favorece la liberación de acetilcolina y, por tanto estimula la motilidad y el tránsito gastrointestinal. - 60 -

III Sistema Colinérgico La inervación colinérgica es abuntante. Buena parte de la mitad de las neuronas del plexo submucosa y mientérico contienen acetilcolina y ésta actúa a través de receptores colinérgicos divididos en dos categorias: nicotínicos y muscarínicos. Esta diferenciación hace que la respuesta a la acetilcolina provocada por la excitación de fibras preganglionares simpáticas y parasimpáticas interaccione con receptores colinérgicos nicotínicos, mientras que la respuesta producida por la estimulación de fibras postganglionares parasimpáticas resulta de la interacción sobre receptores muscarínicos. Recuerde: Como consecuencia de la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico, aumenta el tono del esfínter esofágico inferior, relaja el esfínter pilórico y aumenta el peristaltismo, lo cual facilita el vaciamiento gástrico. De esta forma, los agonistas colinérgicos estimularán la musculatura lisa gastrointestinal, pero con mínimos efectos sobre el sistema cardiovascular, mientras que los antagonistas colinérgicos bloquearán los receptores de tipo muscarínico y a nivel gastrointestinal disminuirá la motilidad del tubo digestivo. - 61 -

3.4 Acciones farmacológicas Dada la importante misión que corre a cargo del sistema nervioso autónomo en el mantenimiento de las funciones vegetativas del organismo y, en el caso que nos ocupa, del tubo digestivo, se comprende el deseo de modificarlo con fines terapéuticos. La base de la utilización de fármacos consiste en el empleo de sustancias que: • Imiten la actividad de los neurotransmisores por interactuar con sus receptores: agonistas colinérgicos. Entre las sustancias agonistas de los receptores 5-HT4 que se encuentran en las neuronas colinérgicas del sistema nervioso entérico, disponemos de Levosulpiride el cual favorece la liberación de acetilcolina y estimula la motilidad gastrointestinal. • Reduzcan o supriman la actividad de los neurotransmisores mediante el bloqueo sus respectivos receptores: fármacos antagonistas o bloqueantes dopaminérgicos. En este grupo de sustancias se encuentran los bloqueantes de los receptores dopaminérgicos D2 y entre los cuales tenemos Levosulpiride un antagonista selectivo de dichos receptores situados en el plexo mientérico. • Modifiquen la actividad de los neurotransmisores por interferir en su síntesis, su almacenamiento sináptico o su mecanismo de desaparición. Por consiguiente, el conocimiento de las acciones de los fármacos del sistema nervioso autónomo requiere un buen conocimiento de las acciones fisiológicas de ambos sistemas en los diversos órganos y tejidos del organismo humano. - 62 -

Notas: - 63 -

Notas: - 64 -

Notas Antes de entrar en el apartado de patología, vamos a recordar algunos aspectos importantes y que son fundamentales que Vd. comprenda bien: • El aparato digestivo posee un sistema nervioso autónomo denominado plexo mientérico. • Este sistema está conexionado con el sistema nervioso vegetativo: simpático y parasimpático. • La estimulación del plexo mientérico aumenta la actividad del aparato gastrointestinal. Ahora anote aquellos puntos que considere más importantes o sobre los que desee alguna aclaración 1 2 3 4 - 65 -

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Índice 1. Definición 2. Síndrome Dispéptico 2.1 Clasificación 2.2 Dispepsia funcional 2.3 Etiologia de la dispepsia funcional 2.4 Enfoque clínico del paciente dispéptico 2.5 Terapia empírica 3. Enfermedad por reflujo gastroesofágico 4. Gastroparesia. - 67 -

1. Definición Los trastornos gastrointestinales son problemas que a diario afronta el médico bien sea el especialista, el médico general o de medicina interna y significan un porcentaje importante de las consultas de digestivo tanto en atención especializada como en asistencia primaria. El dolor o sensación de incomodidad abdominal constituye uno de los síntomas más frecuentes asociados a las enfermedades del tracto gastrointestinal. Los trastornos funcionales digestivos (TFD) figuran entre los problemas clínicos más difíciles y frecuentes que suele afrontar el médico. Ello se debe a varias razones: • Constituyen cerca de la mitad de las consultas no hospitalarias. • La etiología es desconocida. • Representa un grupo patológico muy amplio y heterogéneo, con alteraciones fisiopatológicas diferentes y no bien establecidas en muchas ocaciones. • El diagnóstico se realiza por exclusión. En esta parte del manual expondremos aquellos trastornos que afectan con mayor frecuencia a buena parte de la población como son: el síndrome dispéptico, el reflujo gastroesofágico y la gastroparesia diabética - 68 -

2. Síndrome dispéptico El término “dispepsia” proviene de las palabras griegas dys (malo) y peptein (digerir). Por lo tanto su significado estricto es el de mala digestión o indigestión. Como ya se ha comentado la dispepsia es uno de los problemas más frecuentes en la práctica médica y, sin embargo, resulta difícil de definir. Básicamente , este término describe un conjunto de síntomas digestivos altos, que pueden estar o no relacionados con la comida, que generalmente es episódico o intermitente, pero que puede ser también persistente y crónico. Estos síntomas se localizan en la zona central del abdomen superior y son: • Dolor • Saciedad precoz • Distensión postprandial • Flatulencia, eructos • Náuseas, vómitos • Meteorismo Estos síntomas son subjetivos y la descripción del paciente puede depender del entorno sociocultura - 69 -

La interpretación de los síntomas ha representado y representa un desafío para el médico. De hecho, como veremos a continuación, la dispepsia a menudo tiene una naturaleza funcional (es decir, no hay una causa orgánica precisa como por ejemplo una enfermedad concreta) y, por lo tanto, el significado que le atribuye el médico según lo que le haya dicho el paciente, tiene una importancia fundamental, puesto que los síntomas guían el diagnóstico y orientan la terapia. De hecho, la definición actualmente aceptada de la dispepsia funcional es la que se incluye en la revisión de los denominados Criterios de Roma II elaborados por un grupo de reconocidos especialistas gastroenterólogos y publicados en 1999, donde la definen como “dolor o molestia crónico o recurrente localizado en la parte central del abdomen superior o alrededor de la línea media”. - 70 -

Es muy importante analizar detalladamente las características de los síntomas porque permiten diferenciar la dispepsia de otros trastornos gastrointestinales del abdomen superior, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) o del abdomen inferior como el síndrome del intestino irritable (SII). La distinción entre estas tres molestias no siempre es sencilla, porque se puede producir un solapamiento de síntomas, como por ejemplo en el caso de la dispepsia y el síndrome del intestino irritable. Es necesario tener en cuenta que ambos procesos pueden coexistir en el paciente, pues se calcula que casi un tercio de los pacientes dispépticos sufren al mismo tiempo el síndrome del intestino irritable. 2.1 Clasificación Desde un punto de vista etiológico los pacientes se dividen en 3 categorias: • pacientes en los que es posible identificar una causa precisa sobre el origen de los síntomas, como úlcera péptica, esofagitis, cáncer gástrico, lesiones relacionadas con el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). • pacientes en quienes se observan anomalías fisiopatológicas o microbiológicas de dudoso o escaso significado clínico como gastritis asociada a Helicobacter Pylori, vaciado gastrico retardado, hipersensibilidad visceral (es decir, percepción de los estímulos alterada por parte del estómago) alteraciones motoras gastroduodenales. • pacientes en los que no es posible identificar ninguna causa para los síntomas. - 71 -

El primer grupo incluye a los pacientes afectados por dispepsia orgánica, el segundo y tercer grupo incluyen a los pacientes afectados por dispepsia funcional. La distinción entre los dos tipos de dispepsia sólo se puede realizar cuando el paciente se ha sometido a una investigación instrumental (Rx de bario, endoscopia digestiva) y a exámenes de laboratorio y por esto se habla de dispepsia investigada o no investigada. Dispepsia No investigada No investigada Dispepsia Dispepsia organica funcional - 72 -

2.2 Dispepsia funcional La dispesia funcional se define como tal si se ha manifestado como mínimo durante 12 semanas, que no precisan ser consecutivas, a lo largo de los últimos 12 meses, y si presentan las siguientes características: • dolor o molestia persistente o recurrente centrados en el abdomen superior, • ausencia de enfermedad orgánica (incluída la realización de una endoscopia digestiva) que podría ser la base de los síntomas, • evidencia de que los síntomas no se alivian con la defecación o se asocian con cambios en la frecuencia o consistencia de las deposiciones (descarta síndrome del intestino irritable). A su vez, la dispepsia funcional se divide en tres subtipos: Dispepsia tipo ulceroso Predomina el dolor abdominal Dispepsia tipo dismotilidad Predominan las molestias sobre el dolor abdominal Dispepsia tipo inespecifico Cuando no se cumplen ninguno de los criterios anteriores. - 73 -

La dispepsia tipo ulcerosa engloba a los pacientes que sufren: • dolor epigástrico aliviado con la comida, los antiácidos, los antisecretores. Este dolor: • puede despertar al paciente por la noche. • es periódico con remisiones y recaídas. La dispepsia tipo dismotilidad incluye, por el contrario, a las personas que sufren, sobre todo, molestias o malestar crónico, agravados por la comida y caracterizados por: • saciedad precoz • plenitud postprandial • náuseas • vómitos • sensación de distensión abdominal. 2.3 Etiologia de la dispepsia funcional Actualmente no se conocen con exactitud cuáles son los mecanismos por los que se producen los síntomas en los pacientes con dispepsia funcional. Parece poco probable que un solo mecanismo pueda explicar la diversidad de molestias digestivas que se incluyen en el cortejo sintomático que caracteriza a este síndrome. - 74 -

Sea como fuere, las hipótesis fisiopatológicas más acreditadas son las siguientes: • Alteración de la secreción ácida gástrica entendida no en términos de aumento de la secreción sino más bien de hipersensibilidad al ácido. • Alteraciones de la motilidad que pueden causar vaciado gástrico retardado, reducida acomodación del fundus gástrico, hipomotilidad del antro, disritmias gástricas. • Hipersensibilidad gástrica, es decir, percepción alterada de los estímulos por parte del estómago que, por ejemplo, puede traducirse en dolor. • Intolerancias alimentarias (ej. carbohidratos como la lactosa, la maltosa, la fructosa). • Personalidad ansiosa, estados depresivos. El stress agudo disminuye la motilidad antral y enlentece el vaciamiento gástrico. Todos estos factores podrían converger para convertir la dispepsia funcional en un síndrome multifactorial. - 75 -

2.4 Enfoque clínico para el paciente dispéptico El deber del médico ante una persona que se queja de síntomas dispépticos es, sobre todo, evitar un daño al paciente infravalorando una situación de riesgo. De hecho, como ya se ha afirmado anteriormente, la dispepsia puede acompañar a enfermedades orgánicas graves y, por lo tanto, es fundamental establecer una sistématica diagnóstica racional e individualizada que permita seleccionar a los pacientes que deban ser estudiados en profundidad. De esta forma se evitará un gasto económico injustificado, así como molestias innecesarias para el paciente. Cuando la clínica y la exploración física no permiten un diagnóstico relativamente preciso, el siguiente paso en el diagnóstico es la visualización del tracto digestivo superior. Es cierto que sólo la endoscopia puede confirmar o descartar con certeza una patología orgánica, pero dada la prevalencia de la dispepsia en la población general y la limitación de los recursos económicos, es impensable la posibilidad de someter a un examen endoscópico a todas las personas que acuden al médico quejándose de molestias dispépticas. La endoscopia digestiva se reserva para las personas de edad > 45 años o en presencia de señales y síntomas de alarma: • edad > 45 años • anorexia o pérdida de peso • disfagia, odinofagia • vómitos recurrentes • anemia o sangre oculta en heces • ictericia • fracaso de repetidos tratamientos • antecedentes familiares de cáncer gástrico o úlcera péptica • consumo de AINE • presencia de masas abdominales - 76 -

En los pacientes de edad inferior a 45 años y sin señales/síntomas de alarma, en los que se hipotetiza la naturaleza funcional de las molestias, parece justificado iniciar una terapia farmacológica empírica basada en el síntoma prevalente, reservando las investigaciones instrumentales para los casos de fracaso o de recidiva precoz después de la suspensión del tratamiento. Para los pacientes jóvenes sin síntomas alarmantes y que nunca han sido estudiados, se ha propuesto un enfoque adicional que consiste en comprobar la presencia del Helicobacter pylori con un método no invasivo y eventualmente erradicarlo del paciente (test and treat). En resumen, las estrategias iniciales son: • edad >45 años o síntomas de alarma: endoscopia digestiva • edad <45 años y sin sintomas de alarma: terapia empírica “test and treat” - 77 -

2.5 Terapia empírica El tratamiento para el paciente que no presenta síntomas de alarma puede requerir de forma inicial algunos consejos relativos al estilo de vida y a la alimentación, como la recomendación de evitar los alimentos grasos, alimentos o bebidas que estimulen la secreción gástrica (ej. café, alcohol, cítricos) comidas abundantes o hipercalóricas. La falta de respuesta a esta primera estrategia dirige al médico hacia la terapia empírica, es decir, una terapia basada en la experiencia, que prevé básicamente dos opciones farmacológicas: los inhibidores de la secreción ácida (antagonistas H2 e inhibidores de bomba de protones) y los gastroprocinéticos. Los inhibidores de la secreción ácida son los más indicados si persiste el dolor en las zonas superiores del abdomen y presentan, como mínimo, 3 de las características siguientes: • foco epigástrico • mejoría tras la ingesta de alimentos o después de tomar antiácidos o antisecretores • dolor por la noche y • este dolor es periódico con remisiones y recidivas Este tipo de molestias hacen sospechar que la etiopatogenia esté relacionada con una hipersecreción o hipersensibilidad ácida y permite incluir al paciente en el grupo tipo ulceroso. Los fármacos que inhiben la secreción ácida tienen un beneficio terapéutico del 25% respecto al placebo, y han resultado más eficaces en 14 de 24 estudios. El beneficio terapéutico corresponde a la diferencia porcentual de la mejoría de los síntomas dispépticos entre los tratamientos - 78 -

En el caso de los procinéticos el beneficio terapéutico respecto al placebo resultó ser de un 40-45%, con una superioridad demostrada en 16 de 21 estudios. Los procinéticos están más indicados si persisten las molestias o malestar en las zonas superiores del abdomen y existen como mínimo 3 de los síntomas siguientes: • saciedad precoz • sensación de plenitud postprandial • náuseas • arcadas y/o vómitos • hinchazón localizada en las zonas superiores no acompañada de distensión abdominal evidente • molestias agravadas por las comidas. Este tipo de molestias pueden atribuirse a una motilidad gástrica alterada y permiten incluir al paciente en el grupo tipo dismotilidad. En conjunto, los procinéticos parecen ser más eficaces con respecto a los inhibidores de la secreción ácida: un reciente metaanálisis efectuado sobre un total de 1.224 pacientes afectados por dispepsia funcional confirma la mayor eficacia de los procinéticos con respecto a los inhibidores de la secreción ácida en comparación con el placebo. - 79 -

En definitiva, si persisten los síntomas tipo dismotilidad, el paciente podrá ser tratado con procinéticos, mientras que si persisten los síntomas tipo ulceroso, en primer lugar podrán utilizarse los inhibidores de la secreción ácida. Ante la ausencia de resultados positivos, se puede alternar la terapia utilizando procinéticos en los pacientes que no responden a los antisecretores y viceversa. Al final de un período de tratamiento de 4 semanas se procede a la evaluación del paciente: si se ha conseguido la remisión se suspende la terapia y se invita a que el paciente informe de la aparición de posibles recaídas: en caso de fracaso terapéutico o de recidiva precoz conviene someter al paciente a revisiones empezando por la endoscopia. - 80 -

3 Enfermedad por reflujo gastroesofágico La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es una de las alteraciones más frecuentes del tracto digestivo y concretamente del esófago. Se define la ERGE como el conjunto de síntomas y/o lesiones que aparecen en el esófago, producidas por el paso del contenido del estomágo al esófago en ausencia de náuseas, vómitos o eructos. Cierto grado de reflujo existe en todos los individuos, particularmente en el período postpandrial, y en si mismo no representa una condición patológica. La existencia de reflujo puede acompañarse de síntomas o no, y según esté o no afectada la mucosa esofágica se divide en ERGF con o sin esofagitis. La ERGE es una enfermedad relativamente benigna que no suele afectar a la supervivencia pero sí a la calidad de vida. • Mecanismos de reflujo gastroesofágico Existen tres mecanismos básicos que pueden causar RGE en un individuo: • Relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (EEI). Este esfínter está considerado como el principal mecanismo antirreflujo. • Aumento transitorio de la presión abdominal, que supera momentáneamente la competencia del esfínter. • Hipotensión basal (permanente) del EEI. - 81 -

La motilidad del esófago y su papel en el “barrido” del material refluído es un aspecto importante en la fisiopatología de la ERGE. El mecanismo de “barrido” dependiente de una adecuada actividad contráctil del cuerpo esofágico, constituye una defensa natural del órgano y evita efectos acumulativos del reflujo ácido sobre la mucosa. • Sintomas típicos, atípicos y de alarma Los síntomas típicos de ERGE son la pirosis y la regurgitación. La pirosis constituye el síntoma princeps más característico y constante de la ERGE mientras la regurgitación es un síntoma mucho más específico, pero menos frecuente. Este binonio es prácticamente diagnóstico de ERGE. En muchos pacientes la ERGE no causa esofagitis (inflamación de la mucosa) ni alteraciones motoras del esófago y la enfermedad se limita a esas manifestaciones, pero en otros pacientes el reflujo gastroesofágico determina el desarrollo de esofagitis lo que puede provocar estenosis (estrechamiento de la luz) y alterar la deglución (disfagia). - 82 -

La disfagia, así como la aparición de signos de sangrado digestivo (anemia crónica) son síntomas de alarma que obligan a un estudio en profundidad para descartar posibles complicaciones. • Diagnóstico El interrogatorio es básico en el diagnóstico de la ERGE y, cuando sea necesario, el empleo racional de técnicas complementarias. La endoscopia digestiva alta es la exploración primordial para el diagnóstico de la esofagitis y de sus complicaciones, aunque muchos pacientes con síntomas de ERGE tienen un esófago normal endoscópicamente. Cuando los síntomas son atípicos, dudosos o severos el diagnóstico ha de completarse con el uso de exploraciones complementarias. En este punto hay que hacer hincapié en que el diagnóstico de ERGE puede establecerse por la clínica en menos de la mitad de los pacientes con esofagitis endoscópica. • Tratamiento Para el tratamiento de la ERGE se dispone de diversas alternativas dirigidas a corregir los factores endógenos y exógenos que provocan, facilitan o agravan la ERGE. - 83 -

Entre las medidas higiénicas y dietética destacan las siguientes: • Elevar la cabecera de la cama en caso de síntomas de décubito • Evitar el décubito postprandial inmediato. • Abstención del consumo de alcohol y tabaco. • Evitar el empleo de prendas ajustadas sobre el abdomen • Combatir la obesidad y el estreñimiento crónico. - 84 -

• Evitar comidas copiosas y alimentos mal tolerados por el enfermo. • Evitar fármacos nocivos. En cuanto al tratamiento farmacológico, disponemos de: • Fármacos antisecretores (antagonistas H2, bloqueantes de la bomba de protones), y • Fármacos procinéticos entre los que tenemos los antagonistas dopaminérgicos y los agonistas serotoninérgicos. Es importante destacar que en los casos no erosivos de la ERGE, sin o con pocas lesiones en mucosas, los procinéticos han demostrado su eficacia tanto sintomatológica como endoscópica; siendo el tratamiento empírico más coste/efectivo de este tipo de ERGE, que por otra parte es la que padece la mayoría de los pacientes. - 85 -

4 Gastroparesia La movilidad del intestino es un factor intrínseco esencial para su correcta función desde la boca hasta el ano. La ingesta de nutrientes, su procesado y la eliminación de los productos de desecho son fenómenos que requieren movimiento. Son varias las enfermedades cuya causa primaria es un problema de movilidad, y entre las más frecuentes se halla la Gastroparesia. La gastroparesia es una alteración en la cual se produce un retraso del vaciamiento del estómago sin que exista ninguna causa obstructiva. Como ya se ha comentado anteriormente, la movilidad del tubo digestivo implica la delicada interrelación del sistema motor gastrointestinal, las influencias neurales de los sistemas nervioso autónomo y central, así como otros factores hormonales. - 86 -

Cuando por diferentes causas la inervación gástrica se daña, y especialmente el nervio vago, los músculos del estómago e intestinos son incapaces de ejercer las contracciones normales que facilitan el paso de los alimentos desde el estómago hasta el duodeno. Ya conocemos que el nervio vago (S.N. Parasimpático) controla los movimientos del contenido gástrico a través del tracto digestivo, por tanto, si dicho nervio se lesiona la movilidad del tubo digestivo se altera, de forma que el vaciado gástrico se enlentece o se paraliza. - 87 -

3.1 Gastroparesia diabética • Etiologia Una de las alteraciones más frecuentes que ocasiona el retraso no obstructivo en el vaciamiento gástrico es la Diabetes, y se considera la complicación más usual de la Diabetes tipo I, pero también puede aparecer, aunque con menor frecuencia, en la Diabetes tipo II. Se cree que la gastroparesia es secundaria a la neuropatía vagal, pues si los niveles de glucemia permanecen altos (hiperglucemia) durante un largo período de tiempo, los cambios químicos que se producen llegan a dañar el nervio vago y provocar lesiones en los vasos sanguíneos que aportan oxígeno y nutrientes al sistema nervioso (neuropatía autónoma). • Clínica El síntoma predominante es: • El vómito, que puede incluir alimentos no digeridos, y generalmente se produce horas después de la comida. Otros síntomas son: • naúseas • sensación de plenitud epigástrica después de la ingesta de tan sólo una pequeña cantidad de alimento • pérdida de peso • malestar abdominal. - 88 -

• Diagnóstico La historia clínica será el inicio para apoyar la sospecha de una gastroparesia. Sin embargo, el diagnóstico se confirmará mediante: • Rx bario: El tránsito gastrointestinal superior puede ayudar al diagnóstico al mostrar un estómago dilatado con retención de alimentos y una disminución o ausencia de peristaltismo. • Endoscopia: Es la forma excelente de descartar una obstrucción anatómica debida a enfermedad ulcerosa o neoplásica. • Gammagrafia del vaciamiento gástrico: Se administra un alimento marcado con radioisótopos, generalmente, huevos. Permite calcular la velocidad exacta del vaciamiento, y éste es normal si a los 90 minutos se ha eliminado la mitad del contenido gástrico. • Tratamiento El tratamiento primario de la gastropatía diabética, será lógicamente el control de las cifras de glucosa en la sangre, lo cual puede obligar a cambios en la dieta evitando los alimentos ricos en grasas que suelen causar un retraso en el vaciamiento del estómago También deberá plantearse un cambio de tratamiento. Respecto al tratamiento farmacológico son varios los fármacos de que se dispone para estimular el vaciamiento gástrico y la movilidad del intestino delgado y colon. - 89 -

Entre los fármacos mas eficaces se encuentran los antagonistas dopaminérgicos D2 y los agonistas serotoninérgicos 5-HT4 que mejoran la motilidad intestinal. Sin embargo, los actualmente disponibles, como la metoclopramida o bien la domperidona un activo procinético, causan importantes efectos colaterales Recuerde: Los antagonistas dopaminérgicos D2 y los agonistas serotoninérgicos 5-HT-4→ Procinéticos más eficaces - 90 -

Notas - 91 -

Notas: - 92 -

Anote las ideas que le hayan parecido más importantes, los puntos clave a recordar aquello que le parece imprescindible a la hora de conversar con el médico. 1. 2. 3. 4. 5. - 93 -

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2. Formación de producto 2.1. Molécula 2.2. Mecanismo de acción 2.3. Indicaciones 2.4. Farmacocinética 2.5. Farmacología clínica 2.6. Eficacia clínica 2.7. Seguridad 2.8. Interacciones y Contraindicaciones 2.9. Posología 2.10. Resumen - 95 -

2. Dislep En este módulo se tratarán todos los aspectos relativos a la farmacología del Levosulpiride: molécula, mecanismo de acción, seguridad, tolerancia, farmacocinética, ensayos clínicos, etc. 2.1. Molécula Químicamente, el Levosulpiride es el isómero levógiro del sulpiride. Esta configuración levógira le confiere una forma particular, que se adapta perfectamente a los receptores D 2 de la Dopamina. Adicionalmente, también le proporciona una actividad agonista 5HT 4 en el área gastrointestinal. Figura 1: Molécula del Levosulpiride El sulpiride es la mezcla racémica de dos isómeros: el dextro y el levo. La forma dextro se ha confirmado como la responsable de la mayor parte de los efectos secundarios del sulpiride, y además se encontraba apantallando parte de las propiedades gastrointestinales de la forma levo. Al separar y purificar la forma levo obtenemos un compuesto, el levosulpiride, con muy pocos y leves efectos secundarios - 96 -

(muy seguro) y con unas nuevas propiedades gastroprocinéticas (además de antagonista D 2 selectivo es agonista 5HT 4, muy eficaz). 2.2. Mecanismo de acción Levosulpiride actúa selectivamente sobre los receptores dopaminérgicos D 2 situados en el plexo mientérico. El bloqueo de estos receptores antagoniza los efectos inhibidores de la dopamina en el tracto gastrointestinal superior, favoreciendo así la liberación de acetilcolina y, por lo tanto, la contracción de la musculatura lisa (ver figura 2). A esta acción periférica se le asocia una acción antagonista a nivel central sobre los receptores D2, situados a nivel de la zona quimiorreceptora del gatillo en el área posterior del IV ventrículo cerebral, con el consiguiente efecto antiemético. Levosulpiride actúa, además, como agonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT4 del sistema nervioso entérico. La estimulación de estos receptores, localizados en las neuronas colinérgicas, favorece la liberación de acetilcolina y, por lo tanto, la motilidad gastrointestinal (ver figura 2). - 97 -

Figura 2: Mecanismos que permiten que la dopamina y la serotonina actúen sobre el tracto gastroentérico Interneuronas dopaminérgicas Dopamina mientérico Acetilcolina - Receptor liso Músculo D 2 muscarínico + Plexo 5HT3 5HT4 + M2 Serotonina Célula mucosa enterocromafín La acción sobre estos dos tipos de receptores conlleva los siguientes efectos positivos sobre el tracto gastrointestinal: - 98 -

Gracias a este doble mecanismo de acción Dislep posee, desde el punto de vista farmacológico y farmacodinámico, un perfil gastroprocinético muy completo. 2.3. Indicaciones El uso de Dislep está indicado en el tratamiento de síndromes dispépticos (anorexia, náuseas, vómitos, meteorismo, pirosis, tensión epigástrica, eructación, constipación) de causa orgánica (reflujo gastroesofágico, gastroparesia diabética) o de causa funcional (dispepsia funcional). 2.4. Farmacocinética La farmacocinética del Levosulpiride es lineal y predecible. Una vez suministrado por vía oral, la biodisponibilidad del fármaco está cercana al 30 %, tal como se ha observado en los estudios realizados en humanos. Su unión a proteínas plasmáticas es sólo del 14 %, por lo que se puede afirmar que el levosulpiride no desplaza a otros fármacos de su unión a proteínas sanguíneas y, consecuentemente, no presentará problemas de interacción cinética con aquellos fármacos que se unen en alto porcentaje a proteínas plasmáticas (Antiinflamatorios no esteroideos, anticonceptivos orales, etc.). El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es de unas 3 horas. El tiempo de semivida plasmática oscila entre las 6 y las 19 horas, según la dosis y la vía de administración. Tras la administración oral la mayoría del fármaco se elimina por orina, y el resto por vía fecal. Levosulpiride no sufre metabolización hepática por lo que no presentará interacciones con aquellos fármacos que se metabolizan a través del citocromo P450 hepático (Eritromicina, ketoconazol, carbamazepina, fenitoína). Tampoco es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática. - 99 -