Bagian VIII. Obat Kemoterapeutik

PENDAHULUAN TENTANG AG EN roorganisme juga berespons serupa terhadap tekananANTIMIKROBA antibiotik. Konsekuensi yang tidak dapat dihindari dari penggunaan antirnikroba adalah adanya seleksi mikro-Agen antimikroba merupakan salah satu contoh kemajuandalam dunia pengobatan modern yang paling dramatis. organisme yang resisten; hal ini mungkin merupakanBanyak penyakit infeksi yang dahulu dianggap tidak contoh evolusi yang paling nyata. Penggunaan antibiotikdapat diobati dan mematikan saat ini dapat diobati hanya yang berlebihan dan tidak tepat-guna sangat meningkat-dengan menggunakan beberapa pil. Aktivitas obat anti-mikroba yang sangat kuat dan spesifik timbul akibat kan prevalensi patogen yang resisten terhadap beberapaselektivitasnya terhadap sasaran kerjanya, baik yang unik obat sehingga beberapa orang berspekulasi bahwa kitauntuk mikroorganisme maupun yang jauh lebih banyak/ sedang mendekati akhir era antibiotik. Sayangnya, seiringlebih penting berada di mikroorganisme daripada di tubuh meningkatnya kebutuhan akan antibiotik dalam beberapamanusia. Beberapa sasaran antimikroba antara lain enzim tahun terakhir ini, laju perkembangan obat baru mulaipenyintesis dinding sel pada jamur dan bakteri (lihat Bab melambat. Sasaran molekular obat antimikroba yang43 dan 48), ribosom bakteri (lihat Bab M dan 45), enzim paling rentan telah berhasil dikenali, dan pada beberapayang diperlukan untuk sintesis nukleotida dan replikasi kasus, telah berhasil dikristalisasi dan dikarakterisasi.DNA (lihat Bab 46), dan mekanisme replikasi virus (lihat Sampai ditemukannya sasaran obat dan senyawa yangBab 49). Kelompok obat khusus yang digunakan pada baru, tampaknya pada dekade berikutnya, kita hanya akaninfeksi mikobakteri dibahas dalam Bab 47. Antiseptik dandisinfektan yang lebih tua dan kurang selektif dibahas dapat mengandalkan kelompok-kelompok obat yang saatdalam Bab 50. Penggunaan klinis semua agen ini disajikan ini tersedia. Ketika berurusan dengan resistensi obat yangdalam Bab 51. semakin berkembang, kita perlu berupaya keras untuk Mikroorganisme dapat beradaptasi terhadap tekanan mempertahankan efektivitas kelompok-kelompok obatlingkungan melalui berbagai cara yang efektif, dan mik- tersebut. 747

i,h:,yahg'Aktif, di' MembrdnrselHenry F. Chambers, MD i.tif.'-ji;i\"*:i:;;ii:ri. j.':f..'i lii':::.r-'...' yang tidak menghasilkan B-laktamase. Akan tetapi, jenis ini hanya sedikit efektif terhadap batang gram-negatif, dana..: SENYAWA BETA.LAKTAM rentan dihidrolisis oleh B-laktamase. 2. Penisilin antistafilokokus (misalnya, nafsilin)-JenisPENISILIN penisilin ini resisten terhadap B-laktarnase stafilokokus.Golongan penisilin mernpunyai persamaan sifat kinriawi, Jenis ini efektif terhadap stafilokokus clan streptokokusmekanisme kerja, farmakologi, dan karakteristik imuno- tapi tidak efektif terhadap enterokokus, bakteri anaerob,logis dengan sefalosporin, monobaktam, karbapenem, danpenghambat p-laktamase. Semua obat tersebut merupa- dan kokus serta batang grarn-negatif.kan senyawa B-laktam yang dinarnakan demikiar-r karenamempunyai cincin laktam beranggota-ernpat yang unik. 3. Penisilin berspektrum-luas (ampisilin dan penisilin antipseudomonas) -Jenis penisilin ini tetap merniliki spek-Kimiawi trum antibakteri seperli penisilir-r tetapi efektivitasnya me_Semua penisilin mempunyai struktur dasar yang disajikan ningkat terl-radap organisme grarn-negatif. Namun, sepertipada Gambar 43-1. Suatu cincin tiazolidin (A) melekat pada penisilin, jenis ini renban dilridrolisis oleh B-laktamase.cincin B-laktam (B) yang membawa suatu gugus aminosekunder (RNH-). Substituen (R; contoh disajikan pada B. PenaarNruKAN DAN Urult PerursluruGambar 43-2) dapat dilekatkan pada gugus anrino terse-but. Integritas struktur inti asarn 6-aminopenisilinat pen- Pada awalnya, aktivitas penisilin G dinyatakan dalamting untuk aktivitas biologis senyawa ini. Hidrolisis cirrcin unit. Penisilin G kristalin natrium mengandung sekitar 1600 unit per mg (1 unit = 0,6 mcg; 1 juta unit penisilinp-laktam oleh B-laktamase milik bakteri menghasilkan = 0,6 g). Kebanyakan penisilin semisintetis diresepkanasam penisiloat yang tidak mempunyai aktivitas anti- berdasarkan beratnya daripada unihrya. Konsentrasi in-bakteri. hibitoris minimurn (ninh t uurt irtlibitoty concentr at iot r,A. Kusrnxnsr MIC) penisilin (atau antimikroba lainnl'a) biasanya cli-Substituen gugus asanl 6-aminopenisilanat menentukan nyatakan dalarn mcg/mL. Kebanyakar-r penisilirr diberikar-rsifat farmakologis dan antibakteri utama rnolekul yang dalarn bentuk garam natrium atau kalium dari asam bebas.dihasilkan.' Penisilin dapat digolongkan ke dalar.n salah Penisilin G kalium ruengandung sekitar 7,7 nEq K* persatu dari tiga kelompok (bawah). Senyan'a-senyawa da- juta unit penisilin (2,8 nEq/ g). Nafsilin mengandung Na*,larn tiap kelompok tersebut relabif stabil terhadap asarn 2,8 mEq/g. Garam prokain dan garam benzatin menjadilambung dan dapat diberikan per oral, misalnya, penisilin bentuk penisilin G depot urrtuk penyuntikan intrarnus-V, dikloksasilin, dan arnoksisilin. Rantai samping beberapa kular, Pada bentuk kristalin kering, gararrr penisilin stabilobat perwakilan kelompok tersebut disajikarr pada Gam- selanra bertal-run-tahun dalam suhu 4oC. penisilin dalambar 43-2, dengan beberapa ciri khas pembeda. benfuk larutan kehilangan efek antibakterinva dengan1. Penisilin (misalnya, penisilin G)-Jenis penisilin ini cepat (misalnya, 24 jant pada suhu 200C) sehingga harusmemiliki aktivitas terkuat terhadap organisme gram- segera diberikan sesudah penisilin kering dilarutkan.positif, kokus gram-negatif, dan mikroorganisme anaerob Mekanisme Kerja Penisilin, seperti semua antibiotik p-laktam, menghambat pertumbuhan bakteri dengan ntengganggu reaksi trans-748

- IANTIBIOTIK BETA.LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 749Rmioase-f T T ^ N-asetilglukosamin dan asam N-asetilmurarnat (Gambar 43-4). Suatu peptida yang rnengandung lima asam amino itiRlilO-/-lc/--iN,1\L,-a'coc'ta\m\"Aa\"seciH)\CfiOsHOHt PENrcrLrN dikaitkan dengan gula asarn N-asetilmuramat. Peptida ini berakhir di D-alanil-D-alanin. Penicillitt-hinding protein (PBP,Subsitusl oleh asam 6-aminoponisllanat suatu enzim) memotong alanin terminal tersebut pada proses pembentukan suatu ikatan-silang dengan peptida OllHI Hi Hi-s.--C:/H cEpHALospoRrN di dekatnya. Ikatan-silang tersebut membuat struktur din- ding sel menjadi kaku. Antibiotik B-laktam/ yang secaraR'._C_N_C-lCsz I A l-H struktural merupakan analog substrat PBP yaitu, D-Ala-D- alamiah, berikatan secara kovalen dengan tempat aktif diOr.C-r.r /a-arr_*, PBP. Ikatan ini menghambat reaksi transpeptidase (Gam- bar 43-5), menghentikan sintesis peptidoglikan sehingga I sel akan mati. Mekanisrne pasti kematian sel tidak sepe- nuhnya dimengerti, tetapi autolisin dan gangguan morfo- cooH genesis dinding sel tampaknya ikut terlibat. Penisilin dan sefalosporin mernbunuh sel bakteri hanya jika sel bakteriSubstitusi oleh asam 7-aminosefalosporanat tersebut aktil bertumbuh dan menyintesis dinding sel.R-OicltH-iN-Hl-i-cHi H3 Resistensi MONOBACTAM Resistensi terhadap penisilin dan B-laktam lairurya di- sebabkan oleh salah satu dari empat mekanisrne umumo--t-*-r0,,-, berikut: (1) inaktivasi antibiotik oleh B-laktamase, (2) mo- difikasi PBP target, (3) gangguan penetrasi obat untukSubstltusi oleh asam 3-amino-4-metilmonobaktamat mencapai PBP sasaran, dan (4) efluks. Produksi p-lakta- (aztreonam) mase merupakan mekanisme resistensi yang paling umum dijurnpai. Beratus-ratus BJaktamase yang berbeda -HlOHlH-i-r CARBAPENEM telah diidentifikasi. $eberapa B-laktamase, seperti yang _R diproduksi oleh Sttrphylococcus cwreus, Haemophilus sp, dan Escheicltia coli, memiliki spesifisitas terhadap substrat\";,11-trL\"; yang relatif sempit sehingga lebih menginaktivasi penisilin ii- ketimbang sefalosporin. p-laktamase lainnya, seperti R:-CH2-CH2- NH-CH p-laktarnase AmpC yang dihasilkan oleh Pseudontonas aeru- Substitusi oleh asam 3-hidroksietilkarbapenemat ginosa dan Enterobacter sp, dan BJaktamase berspektrum- (imipenem) luas (ex tended-spectrum p-Iactamase, ESBL), menghidrolisisGambar 43-1. Struktur inti empat keluarga antibiotik sefalosporin dan penisilin. Karbapenem sangat resisten ter-B-laktam. Cincin yang ditandai dengan huruf B pada hadap hidrolisis oleh penisilinase dan sefalosporinase tapi dihidrolisis oleh metallo-B-laktamase dan karbapenemase.tiap struktur adalah cincin B-laktam. Penisilin rentandimetabolisme oleh bakteri dan diinaktivasi oleh amidase Perubahan PBP target merupakan dasar resistensi ter-dan laktamase pada titik-titik yang disajikan. Perhatikan hadap melisilin pada stafilokokus dan dasar resistensibahwa karbapenem memiliki konfigurasi stereokimiawi yang terhadap penisilin pada pneumokokus dan enterokokus.berbeda pada cincin laktam, yang tampaknya mendasari Organisme yang resisten tersebut menghasilkan PBP yangresistensi terhadap p-laktamase. Substituen untuk keluarga berafinitas rendah terhadap peningkatan dengan antibiotikpenisilin dan sefalosporin masing-masing disajikan padaGambar 43:2 dan 43-6. B-laktam sehingga organisme tersebut tidak dihambat, kecuali pada konsentrasi obat yang relatif tinggi, yangpeptidasi dalam sintesis dinding sel bakteri. Dindingsel adalah suatu lapisan luar yang kaku dan khas untuk sering kali tidak tercapai dapat secara klinis. Resistensi karena gangguan penetrasi unfuk mencapaispesies bakteri, dan sepenuhnya membungkus rnembransitoplasma (Gambar 43-3), mempertahankan bentuk dan PBP sasaran hanya terjadi pada spesies gram-negatif ka-integritas sel, dan mencegah lisis sel akibat tekanan osmo- rena spesies ini memiliki membran dinding sel luar yangtik tinggi. Dinding sel tersusun dari suatu polimer polisa- impermeabel, sedangkan bakteri gram-positif tidak memi-karida dan polipeptida berikatan-silang yang kompleks, Iiki membran ini. Antibiotik p-laktam melintasi rnembranyakni peptidoglikan (murein, mukopeptida). Polisakaridaini mengandung gula amirro yang berselang-seling, yakni luar dan memasuki organisme gram-negatif via kanal protein membran luar (porin). Ketiadaanatau berkurangnya

750 I BAB 43 Temparkerjaamidasr) R-ONT_Ccill@-tHN_l-,C_c@sHH\ -cCl-:o-ccoHHgH' O \Tempatkerjapenisilinase (mem6cah cincin p-laktam) Asam 6-amlnopenisilanat Masing-masing struKur berikul dapat disubstitusi pada R untuk menghasilkan penisilin baru o cH- icl - I HPenicilin G (benrylpenicilin): 0xacillin (tidakada atom Cl); cloxacillin (satu Cl pada stuktur); dicloxacillin AKivitas tinggi terhadap baKeri gnm-positif. Aktivitas rendah terhadap (2 Cl pada struhur); flucloxacillin (satu Gl dan satu F pada struKur) baKeri gram-negatif. Bersifat labil terhadap asam. Dihancurkan oleh p- (penicillin isoxazolyl): lahamase. 60% terikat protein. Serupa dengan metisilin dalam resistensi plaKamase, tetapi stabil terhadap o\" asam. Dapal digunakan per oral. Sangat terikat pada protein (95-98%). (itro- o -oc2H5 cH-icl - I NHzNalclllin (ethorynaphlhamidopenicilin): Ampicillln (alpha-aminobenrylpenicillin): Serupa dengan p€nisilin isoksazolil. Kurang kuat terikat pada protein (90%). Serupa dengan Penisilin G (dihancurkan oleh plaKamase) tapi stabil terhadap Resisten terhadap plahamase stalilokokus, asam dan lebih aKifterhadap bakteri gram-negatif. Kabenisilin memilki gugus -COONa menggantikan NHr. 0 \"-Oi:,!- llmCH-C- il \./ ll 1\"\",,Ticarcillln: Am9xicillin: Serupa dengan karbenisilin tetapi kadamya dalam darah lebih tinggi. Serupa dengan ampicillin tapi lebih mudah diabsorpsi sehingga kadamya lebih Piperasilin, azlosilin, dan mezlosilin menyerupai tikarsilin dalam kerjanya tinggi dalam darah. terhadap baKeri aerob gram-negatif.Gambar 43-2. Rantai samping beberapa penisilin (gugus R pada Gambar 43-1).iumlah kanal tersebut dapat sangat mengganggu masuknya dapat menghasilkan pompa efluks; pompa ini terdiri atasobat ke dalam sel. Penetrasi yang buruk saja biasanya tidak komponen protein sitoplasmik dan periplasmik yang se- cara efisien mentranspor beberapa antibiotik B-laktam daricukup menimbulkan resistensi, karena pada akhimya,jumlah antibiotik yang masuk ke dalam sel akan cukup periplasma kembali melintasi membran luar.untuk menghambat pertumbuhan bakteri. Akan tetapi,halangan ini sangat penting dengan adanya BJaktamase, Farmakokinetikbahkan yang relatif kurang aktif sekalipun, asalkan lajuhidrolisis obat oleh p-laktamase lebih cepat daripada laju Absorpsi obat per oral dapat sangat berbeda untuk tiapmasuknya obat ke dalam sel. Organisme gram-negatif juga penisilin, dan sebagian bergantung pada kestabilan terhadap asam dan ikatan proteinnya. Absorpsi nafsilin di saluran

IANTIBIOTIK BETA.LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 751 Porin Dinding sel PeptidoglikanCO Membran sitoplasmik fi ji:?{.;;:,}is'fiftrll,frff$.dlJJJdd \"S***SGambar 43-3. Diagram sederhana selubung sel bakteri gram-negatif. Membran luar, yakni suatulapisan lipid ganda, dijumpai pada organisme gram-negatif tapi tidak gram-positif. Membran iniditembus oleh porin, protein yang membentuk kanal yang menjadi akses hidrofilik ke membransitoplasmik. Lapisan peptidoglikan bersifat unik pada bakteri dan lebih tebal pada organismegram-positif ketimbang pada organisme gram-negatif. Membran luar bersama dengan lapisanpeptidoglikan membentuk dinding sel. Penicilllin-binding protein (PBP) adalah protein membranyang membentuk ikatan-silang peptidoglikan. B-laktamase, jika ada, terdapat di ruang periplasmikatau pada permukaan luar membran sitoplasmik; di tempat ini, B-laktamase dapat menghancurkanantibiotik B-laktam yang menembus membran luar.cema bersifat erotik sehingga tidak cocok diberikan per bentuk obat bebas; konsentrasi obat ditentukan oleh ikatanoral. Dikloksasilin, ampisilin, dan amoksisilin relatif stabil obat dengan protein. Penisilin yang sangat terikat padaterhadap asam dan diabsorpsi dengan baik, menghasilkan protein (misalnya, nafsilin) umumnya mencapai konsen-konsentrasinya dalam serum sekitar 4-8 rncg/ml pada trasi obat bebas yang lebih rendah dalam serum ketim-dosis oral 500 m$. Absorpsi sebagian besar penisilin oral bang penisilin yang kurang terikat pada protein (misal-(kecuali amoksisilin) terganggu oleh makanan sehingga nya, penisilin G, ampisilin). Ikatan dengan protein menjadiobat tersebut harus diberikan setidakny a L-2 jam sebelum relevan secara klinis jika persentase obat yang terikatatau sesudah makan. Setelah pemberian parenteral, absorpsi kebanyakan pada protein mencapai sekitar 95% atau lebih. Penisilin terdistribusi secara luas dalam cairan tubuh dan jaringan,penisilin terjadi secara utuh dan cepat. Pemberian melalui dengan beberapa pengecualian. Penisilin merupakan mo-jalur intravena lebih disukai daripada jalur intramusku- lekul yang polar sehingga konsentrasi penisilin intrasellar karena injeksi dosis besar intramuskular menimbulkan jauh lebih sedikit daripada konsentrasi penisilin dalamiritasi dan nyeri setempat. Konsentrasi dalam serum 30menit pascainjeksi intravena 1 g penisilin (setara dengan cairan ekstrasel.sekitar 1.,6 juta unit penisilin G) adalah 20-50 mcg/mL. Penisilin benzatin dan prokain dibuat untuk menundaHanya sedikit dari total obat dalarn serum dijumpai dalam absorpsi sehingga konsentrasi penisilin lebih lama berada dalam darah dan jaringan. Injeksi intramuskular tunggal

752 / BAB 43 l-Ala l-Ala 1.,2 juta unit penisilin benzatin rnempertahankan kadar serum di atas 0,02 mcg/ml selama 10 hari, yang cukup I I untuk menangani infeksi streptokokus B-hemolitikus. Setelah 3 minggu, kadarnya masih melebihi 0,003 mcg/ R R mL, yang cukup untuk mencegah infeksi streptokokus L-Ala B-hemolitikus. Dosis penisilin prokain sebesar 600.000 unit menghasilkan konsentrasi puncak sebesar 1.-2 mcg/ mL l-Ala + I dan secara klinis berrnanfaat selama '12-24 jam pascainjeksi intramuskular tunggal. I o-Glu Konsentrasi penisilin dalam sebagian besar jaringanlrtj: lGlyls* I lGly]s serupa dengan konsentrasinya dalam serum. Penisilin ju- -r--Lys ga diekskresikan dalam sputurn dan susu dengan kadar sebesar 3-15% kadamya dalam serurn. Penetrasinya ke I * jaringan mata, prostat, dan susunan saraf pusat buruk. Akan tetapi, pada radang meningen yang aktif, seperti o-Ala pada meningitis bakterialis, konsentrasi penisilin sebesar 1-5 mcg/mL dapat dicapai dengan dosis parenteral harian I sebesar 18-24 juta unit. Konsentrasi ini cukup untuk o-Ala membunuh galur pneumokokus dan rneningokokus yangL ,i. t_ r'\"\"p.pta\"* rentan. *t| | Penisilin cepat diekskresi oleh ginjal; sejumlah kecil | diekskresi melalui jalur,lain. Sekitar 10% ekskresi ginjal o,^. terjadi melalui filtrasi glomerulus dan 90% oleh sekresi di tubulus ginjal. Waktu-paruh normal penisilin G adalahM sekitar 30 n'renif pada gagal ginyal, dapat mencapai 10 jam. Ampisilin dan penisilin berspektrum-luas disekresi lebih L-Ala lambat ketimbang penisilin G dan n'rempunyai waktu- paruh selan'ra 1jam. Untuk penisilin yang dibersihkan oleh ARI ginjal, dosisnya harus disesuaikan menurut fungsi ginjal; pernberian sekitar seperempat hingga sepertiga dosis R normal dilakukan jika bersihan kreatinin ginjal sebesar 10 mL/menit atau kurang (Tabel 43-1).VG Nafsilin terutama dibersihkan melalui ekskresi empedu. o,^. I Oksasilin, dikloksasilin, dan kloksasilin dieliminasi oleh ekskresi ginjal dan empedu; penyesuaian dosis obat-obatM r-Ala ini tidak diperlukan pada gagal ginjal. Karena bersih- A\"i\"I an penisilin kurang efisien pada neonatus, dosis yang o-Glu Gambar 43-4. Reaksi transpeptidasi pada StaphylococcusYtG aureus yang dihambat oleh antibiotik B-laktam. Dinding sel - - -lclyls-r-Lys bakteri gram-positif terbuat dari rantai polimer peptidoglikan o-Ala L-Lys [Gly]5 panjang yang tersusun dari aminoheksosa N-asetilglukosamin (G) dan asam N-asetilmuramat (M) yang berselang-seling I dengan rantai samping pentapeptida, yang dihubungkan (pada 5. aureus) oleh jembatan pentaglisin. Komposisi o-Ala pasti rantai samping bervariasi antar spesies. Diagram ini mengilustrasikan segmen kecil dua rantai polimer dan rantai I + D-Ala samping asam aminonya. Polimer linear ini harus berikatan- I silang melalui transpeptidasi rantai samping pada titik yang ditandai oleh tanda bintang untuk mencapai kekuatan yang o-Ala diperlukan bagi viabilitas sel.

-w IANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 753 I tji !il $ \ PP-MG-MG-MG- (t PP-MG-MG-MG-MG- pp I l+PP-MG.',,:'n.r,.:,,6 i i :.i,-:i.., T-PP uurp \t rl(9 lo-AI-Gla lu \ LI-L.ys \op- ur I L-au oI-Ala I o-btu I L-lvs l' o-Ala ,-|ir, / / o-Ata ,'ti' fo,DP-M' uDp_M / \"\,rAI la T o-Ala o T*T*\".[- ( *^{- uDp-M-f--+ r-Ala D-clu r--Lys .-lV, \ 'o-Ata-o-Ala tGambar 43-5. Biosintesis peptidoglikan dinding sel, menunjukkan berbagai tempat kerja lima antibiotik(kotakyangdiwarnai;1=fosfomisin,2=sikloserin,3=basitrasin,4=vankomisin,5=antibiotikp-laktam)Baktoprenol (BP) adalah karier membran lipid yang mentranspor unsur pembangun melintasi membransitoplasmik; M = asam N-asetilmuramat; Glc = glukosa, NacGlc atau G = N-asetilglukosamin.hanya disesuaikan menurut berat badan menghasilkan A. Perurslr-u'rkonsentrasi sistemi! yang lebih tinggi untuk waktu yanglebih lama ketimbang pada orang dewasa. Penisilin G merupakan obat pilihan untuk infeksi yang disebabkan oleh streptokokus, meningokokus, enteroko-Kegunaan Klinis kus, pneumokokus yang rentan-penisilin, stafilokokus yang tidak menghasilkan pJaktamase, Treponema palli-Kecuali amoksisilin oral, semua penisilin harus diberikan dunt dan banyak spiroketa lainnya, spesies klostridium,1-2 jam sebelum atau setelah makan; penisilin sebaiknya aktinomises, dan batang gram-positif serta organismetidak ditelan bersama makanan untuk meminimalkan ikat- anaerob gram-negatif yang tidak inenghasilkan p-lakta-an dengan protein makanan dan inaktivasi oleh asam. Kadarsemua penisilin dalam darah dapat ditingkatkan dengan mase. Bergantung pada organisme, tempat, dan derajat ke-pemberian probenesid secara simultan, Q5 g (10 mg/kg pada parahan infeksi, dosis efektif berkisar antara 4 sampai 24anak) setiap 6 jam per oral, yang menghambat sekresi asamlemah, seperti senyawa BJaktam, oleh tubulus ginjal. juta unit per hari yang diberikan intravena dalam empat atau enam dosis terbagi. Penisilin G dosis-tinggi dapat juga diberikan sebagai infus intravena secara kontinu.

754 I BAB43Tabel 43-1. Panduan penentuan dosis beberapa penisilin yang lazim digunakan.Penicillin 1-4 mU q4-5h 25.000-400.000 un iVkg/ 75.000-150.000 uniU 50-75o/o Penicillin G (lV) hari dalam 4-6 dosis kg/hari dalam 2 atau 3 dosis Tidak ada 25-50 mg/kg/hari dalamPenicillin VK (PO) 0,25-0,5 g qid 4 dosis Tidak adaPenicillin antistafilokokusCloxacillin, 0,25-0,5 g qid 25-50 mg/kg/hari dalam 100% 100o/o 4 dosisdicloxacillin (PO)Nafcillin (lV) 1-2 g q4-6h 50-100 mg/kg/hari 50-75 mg/kg/hari 100o/o 100% dalam 4-5 dosis dalam2atau3dosisOxacillin (lV) 1-2 g q4-6h 50-100 mg/kg/hari 50-75 mg/kg/hari 100o/o 100o/o dalam 4-5 dosis dalam2atau3dosisPenicillin berspektrum-luasAmoxicillin (PO) 0,25-05 g t.i.d. 20-40 mg/kg/hari dalam 66o/o 33o/o 3 dosis(PO)Amoxicillin/kalium 500/125t.i.d.- 20-40 mg/kg/hari dalam 56o/o 330/oclavulanate 8751125 mg b.i.d. 4-6 dosis 25-33o/o 150 mg/kg/hari dalam 50-75%Piperacillin (lV) 3-4 g q4-5h 300 mg/kg/hari dalam 3 dosis 2 dosisTicarcillin (lV) 3 g q4-6h 200-300 mg/kg/hari 150-200 mg/kg/hari 50-75o/o 25-33o/o dalam 4-5 dosis dalam2atau3dosislDosis total tidak boleh meiebihi dosis dewasa.':Dosis yang disajikan di sini adalah selama minggu pertama kehidupan. Dosis harian harus ditingkatkan sekitar 33-50% setelah minggu pertamakehidupan. Kisaran dosis yang lebih rendah harus digunakan pada neonatus yang memiliki berat badan kurang dari 2 kg. Setelah bulan pertamakehidupan, dosis anak dapat digunakan. Penisilin V, suatu bentuk penisilin oral, hanya diindi- gonorea, saat ini jarang digunakan karena banyak galurkasikan pada infeksi ringan karena bioavailabilitasnya re- yang resisten terhadap penisilin.latif rendah, dosisnya perlu diberikan empat kali sehari,dan spektrum,antibakterinya sempit. Amoksisilin (lihat B. Perursn-rrrt vANG REsrsrEN TERHADAp Bera-Lnxrnrtrnsg Sranlororus (Mensruru, Nnrsruru, DAN PENrsrLrNbawah) lebih sering digunakan sebagai pengganti. lsorsnzouu) Penisilin benzatin dan penisilin G prokain untuk Penisilin semisintetis ini diindikasikan untuk infeksi sta-suntikan intramuskular menghasilkan kadar obat yang filokokus yang menghasilkan BJaktamase, walaupun galurrendah tetapi bertahan lama. Suntikan tunggal penisilin streptokokus dan pneumokokus yang rentan terhadap penisilin juga sensitif terhadap penisilin ini. Listeria, ente-benzatin sebanyak L,2 lfta unit secara intramuskular, rokokus, dan galur stafilokokus yang resisten terhadap metisilin resisten terhadap antibiotik jenis ini.efektif sebagai terapi faringitis streptokokus p-hemolitikus; Penisilin isoksazolil, seperti oksasilin, kloksasilin, ataupenisilin benzatin intramuskular yang diberikan setiap 3-4 dikloksasilin, sebanyak 0,25-0,5 g per oral tiap 4-6 jamminggu sekali mencegah reinfeksi. Penisilin G benzatin (15-25 rng/kg/hari untuk anak), cocok digunakan sebagaisebanyak 2,4 juta unit secara intramuskular sekali se- terapi infeksi stafilokokus setempat berderajat ringanminggu selama 1-3 minggu, efektif untuk terapi sifilis.Penisilin G prokain, yang dulu merupakan andalan dalamterapi pneumonia pneumokokus tanpa penyulit atau

IANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN sEL 755hingga sedang. Penisilin isoksazolil relatif stabil terhadap altematif lain yang lebih aktif dan ditoleransi lebih baik. Suatu karboksipenisilin yang memiliki aktivitas seruPaasam dan bioavailabilitasnya cukup baik. Akan tetapi, ma- dengan karbenisilin adalah tikarsilin. Tikarsilin tidak se-kanan mengganggu absorpsinya sehingga obat harus di- aktif ampisilin dalam melawan enterokokus. Golongan ureidopenisihn, yakni piperasilin, mezlosilirL dan azlosi-berikan l jam sebelum atau setelah makan. lin, juga aktif terhadap beberapa basil gram-negatif ter- pilih, seperti Klebsiella pneumoniae. Walaupun tidak ada Untuk infeksi stafilokokus sistemik yang berat, oksa- data klinis yang mendukung keunggulan terapi kombinasisilin atau nafsilin sebany ak 8-12 g/hari diberikan melalui di atas terapi obat tunggal, karena kecenderungan P.aeru-infus intravena intermiten sebesar 1-2 g setiap 4-6 jam (50- glnosa untuk menjadi resisten, penisilin antipseudomonas sering digunakan dalam kombinasi dengan aminogliko-100 nglkg/hari untuk anak). sida atau fluorokuinolon untuk infeksi pseudomonas diC. Perurstt-rt't BensperrRuu-Luns (Analr,roPENlslLlN' luar saluran kemih. Ampisilin, amoksisilin, tikarsilin, dan piperasilin jugaKnneoxsrpeNtsrlrN, DAN Unetoorerulsturu) tersedia dalam kombinasi dengan salah satu dari bebera-Obat-obat ini memiliki aktivitas yang lebih besar daripada pa penghambat B-laktamase: asam klavulanat, sulbaktam, atau tazobaktam. Penambahan penghambat B-laktamasepenisilin G terhadap bakteri gram-negatif karena kemam-puannya menembus membran luar organisme gram-ne- meningkatkan aktivitas penisilin ini sehingga mencakup galur S. aureus ya g menghasilkan p Jaktamase serta be-gatif lebih besar. Seperti penisilin G, obat ini diinakti{kan berapa bakteri gram-negatif yang menghasilkan pJakta-oleh p-laktamase. mase (lihat bawah), Aminopenisilin, yaitu ampisilin dan amoksisilin, Reaksi Simpangmempunyai spektrum dan aktivitas yang sama, tetapiamoksisilin lebih mudah diabsorpsi per oral. Amoksisi- Penisilin secara umu tidak bersifat toksik. Kebanyakanlin dengan dosis 250-500 mg 3 kali sehari, setara dengan reaksi simpangnya terjadi karena hipersensitivitas. Semuaampisilin dalam dosis yang sama 4 kali sehari. Obat- penisilin bereaksi dan bersensitisasi secara silang (cross-obat ini diberikan secara oral untuk mengobati infeksi sensitizing I uoss-reacting). Yang menjadi determinansaluran kemih, sinusifis, otitis, dan infeksi saluran napas antigenik adalah produk degradasi penisilin, khususnyabawah. Ampisilin dan amoksisilin adalah antibiotikoral pJaktam yang paling aktif terhadap pneumokokus asam penisiloat dan produk hidrolisis alkali yangyang resisten terhadap penisilin dan menjadi antibiotik terikat pada protein pejamu. Riwayat adanya reaksi ter-BJaktam yang dianjurkan untuk mengobati infeksi yangdicurigai disebabkan oleh bakteri resisten tersebut. Ampi- hadap penisilin tidak dapat diandalkan; sekitar 5-8% orang mengaku memiliki riwayat tersebut, tapi hanyasilin (tapi tidak amoksisilin) efektif pada shigelosis. Peng-gunaannya untuk mengobati gastroenteritis akibat salmo- sedikit dari mereka yang akan mengalami reaksi alergiknella tanpa komplikasi masih kontroversial karena dapat ketika diberikan penisilin. Kurang dari 1'% orang yang sebelumnya diberikan penisilin tanpa mengalami reaksi,memperpanjang status karier (pembawa). akan mengalami reaksi alergik ketika diberikan penisilin. Akan tetapi, karena berpotensi menimbulkan anafilaksis, Ampisilin, pada dosis 4-12 g/hari intravena, berman- penisilin harus diberikan secara hati-hati atau diberikanfaat mengobati infeksi berat yang disebabkan oleh orga- obat pengganti jika terdapat riwayat alergi penisilin. nisme yang rentan-penisilin, termasuk organisme anaerob,enterokokus, Listeia monocytogenes, dan galur kokus dan Kejadian reaksi alergik pada anak kecil sangatlah kecil.basil gram-negatif yang tidak menghasilkan p-laktamase, Reaksi alergik yang timbul dapat berupa syok ana-seperti E. coli, dan spesies salmonella. Galtt H.influenzae yang tidak menghasilkan p-laktamase umumnya rentarl filaktik (sangat jaran 9-0,05% resipien); serum sickness-type tapi saat ini mulai muncul galur resisten karena adanya reaction (sekarang jarang - berupa urtikaria, demam, pem- perubahan PBP. Banyak spesies gram-negatif menghasil- bengkakan sendi, edema angioneurotik, prurutis hebaf kan BJaktamase dan bersifat resisten sehingga mengha- dan gangguan pemapasan yang terjadi 7-12 hati setelah langi penggunaan ampisilin sebagai terapi empiris untuk pajanan); dan berbagai ruam kulit. Lesi mulut, demam, infeksi saluran kemih, meningitis, dan demam tifoid. nefritis interstisial (suatu reaksi autoimun terhadap kom- Ampisilin tidak aktif terhadap klebsiella, enterobakter, pleks penisilin-protein), eosinofilia, anemia hemolitik dan Pseudomonas aeruginosa,sitrobakter, seratia, spesies proteus gangguan hematologis lain, serta vaskulitis juga dapat positif-indol, dan bakteri aerob gram-negatif lain yang terjadi. Kebanyakan pasien yang alergi terhadap penisilin dapat ditangani dengan menggunakan obat altematif' umum dijumpai pada infeksi nosokomial. Karbenisilin, yakni karboksipenisilin antipseudomo- nas yang pertama kali ditemukan, sudah tidak digunakan lagi. Turunannya, karbenisilin indanil natrium, dapat di- berikan per oral untuk infeksi saluran kemih. Terdapat

756 / BAB 43 Akan tetapi, jika perlu (misalnya, terapi endokarditis ente- kokus, peptostreptokokus) biasanya sensitif, tetapi Bac- rokokus atau neurosifilis pada pasien yang sangat alergi teroides fragilis tidak demikian. terhadap penisilin), d.esensitisasi dapat dicapai dengan meningkatkan dosis penisilin secara perlahan. Farmakokinetik & Dosis Pada pasien gagal ginjal, penisilin dalam dosis tinggi A. Onel dapat menyebabkan kejang. Nafsilin dapat menimbulkan Absorpsi sefaleksin, sefradin, dan sefadroksil dalam ususneutropenia; oksasilin dapat menimbulkan hepatitis; bervariasi. Setelah pernberian dosis oral 500 mg, kadarnya dan metisilin menyebabkan nefritis interstisial (sehingga dalam serum adalah 75-20 mcg/nL. Konsentrasi dalarn tidak lagi digunakan karena alasan ini). Penisilin dalam urine biasanya sangat tinggi, tetapi pada sebagian besar dosis besar per oral dapat menyebabkan keluhan saluran jaringan, konsentrasinya bervariasi dan biasanya lebihcerna, khususnya mual, muntah, dan diare. Ampisilin me- rendah daripada di dalam serum. Sefaleksin dan sefradinnyebabkan kolitis pseudomembranosa. Infeksi sekunder, diberikan per oral pada dosis 0,25-0,5 g 4 kali sehari (15-seperti kandidiasis vaginalis juga dapat terjadi. Ampisilin 30 mg/kg/hari) dan sefadroksil pada dosis 0,5-1 g 2 kali sehari. Ekskresinya terutama melalui filtrasi glomerulusdan amoksisilin dapat menyebabkan ruam kulit yang dan sekresi tubulus ke dalam urine. Obat penyekat sekresitidak disebabkan oleh reaksi alergi. tubulus, misalnya probenesid, dapat sangat meningkatkan kadar serum. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, i.sffi dosis obelt-obat tersebut harus dikurangi (Tabel 43-2).K SEFALOSPORIN & SEFAMISIN B. PnnerureRnlSefalosporin serupa dengan penisilin, tetapi lebih stabil Sefazolin adalah satu-safunya sefalosporin generasi-per-terhadap banyak p-laktamase bakteri sehingga merniliki tama parenteral yang masih digunakan secara luas. Se-aktivitas spektrum yang lebih luas. Akan tetapi, galur E. coli telah infus intravena sebesar 1 g, kadar puncak sefazolindan spesies Klebsiella yang mengekspresikan BJaktamase menjadi sebesar 90-120 mcg/ mL. Dosis sefazolin intravenaberspektrum luas, yang dapat menghidrolisis sebagian biasa untuk orang dewasa adalah 0,5-2 g secara intravenabesar sefalosporin, saat ini menjadi masalah. Sefalosporin sehiap 8 jarn. Sefazolin juga dapat diberikan lewat jalurtidak aktif terhadap enterokokus dan L. nonocytogenes. intramuskular. Ekskresi obat ini terjadi melalui ginjal se- hingga penyesuaian dosis harus dilakukan untuk pasienKimiawi dengan gangguan fungsi ginjal.Inti sefalosporiry asam 7-aminosefalosporanat (Gambar Penggunaan Ktinis43-6), sangat menyerupai asam Gaminopenisilanat (Gam- Walaupun sefalosporin generasi-pertama mempunyaibar 43-1). Aktivitas antimikroba intrinsik sefalosporin ala- aktivitas spektrum yang luas dan relatif tidak toksik, obatmiah rendalr, tetapi pelekatan berbagai gugus R' dan R\" ini jarang digunakan sebagai obat pilil-ran untuk infeksitelah menghasilkan ratusan senyawa poten dengan tok- apapun. Obat oral dapat digunakan untuk terapi infeksisisitas yang rendah (Gambar 43-6). Sefalosporin dapat saluran kernifu infeksi stafilokokus, atau infeksi strep-dikelompokkan menjadi empat kelompok atau generasi tokokus, seperti selulitis atau abses jaringan lunak. Akanutama, yang terutama bergantung pada spektrum aktivi- tetapi, sefalosporin oral hendaknya tidak diandalkan padatas antimikroba. infeksi sistemik yang serius.SEFALOSPORI N GENERAS I.PERTAMA Sefazolin dapat menembus sebagian besar jaringan dengan baik. Obat ini merupakan obat pilihan untuk pro-Sefalosporin generasi-pertama melipubi sefadroksil, se- filaksis bedah. Sefazolin dapat digunakan sebagai obatfazolin, sefaleksin, sefalotin, sefapirin, dan sefradin. pilihan pada infeksi jika merupakan obat.yang paling tidak toksik pada infeksi tersebut (misalnya, K. pneu-Obat-obat ini sangat aktif terhadap kokus gram positif, moniae) dan pada penderita infeksi akibat stafilokokus atau streptokokus yang memiliki riwayat alergi penisilinseperti pneumokokus, streptokokus dan stafilokokus. Se- selain hipersensitivitas akut. Sefazolin tidak menembus susunan saraf pusat sehingga tidak dapat digunakanfalosporin tidak aktif terhadap galur stafilokokus yang untuk mengobati meningitis. Sefazolin adalah altematifresisten terhadap metisilin. E. coli, K. pneumoniae, dan Pro- penisilin antistafilokokus untuk pasien yang alergi terha-teus mirabilis seringkali sensitif terhadap obat ini, tetapi dap penisilin.aktivitasnya terhadap P. aeruginosa, proteus indol-positif,enterobakter, Serratia marcescens, sitrobakter, dan asine-tobakter sangat kecil. Kokus anaerob (misalnya, pepto-

IANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK L.AIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 757' o i,-[-rr-'---y't\ I B I A, I o*NY2-cHr-R2 c00Hlnli asam 7-aminos€falosporanat. Tiap struktur borikut dapat distrbtitusipada Rr dan R2 untuk menghasilkan lurunan sesual namanya.R, R2'Ganarasl+altama\" Cophalothln o il -o-c -cH3 Cophaloxln _H Wr- Cafazolln _H NHz Caphr.dlns F\ Cephaplrln 0 il N\\: Csfamandolo -0-c -cH3'rGanora!l^-ksod-ucaH\" 2- OH otrl,-.r,frl-[-orcrHfsr o**t c00H Coforltln (suatu caphamycln)\"GonoroFkellga\" 'o0' N-C--oXo rVA) o,RilH.C.-N il N.::;=lN NH_CH-C-NH orr-s{l)rill;.,,i':: .ll T I OH cHr Cofoporrzono o 0 I c-clt- NH cH2-0-c-cH3 *il \o 0- CH3 Cafotarlma c{nzNs--o ,-a-rr-----/$\ Ir \"t;?.r-,i(r.Lo*\" 0CH3 C00Na CoftriaronoGambar 43-6. Struktur beberapa R, dan R, sefalosporin adalah substituen inti asam 7-aminosefalosporanat yang digambarkandi atas. Struktur lain (sefoksitin dan di bawahnya) merupakan struktur yang utuh.

758 / BAB 43Tabel 43-2. Panduan penetapan dosis beberapa sefalosporin dan antibiotik penghambat dinding sel lainnya yangsering digunakan.Sefalosporin generasi-Peltama 500/o ?iii 0,5-1 g q.d.-b.i.d. 30 mg/kg/hari dalamCefadroxil (PO) Fr-Sekitar r::i tmUmenii iii:L;:-:\".--i.:';.:j. 25o/o 2 dosisCefazolin (lV) 0,5-2 g q8h 25-100 mg/kg/hari 50o/o 25o/o dalam3atau4dosisSefalosporin generasi-kedua 5O-750/o 250/oCefoxitin (lV) 1-2 g q5-8h 75-150 mg/kg/hari dalam3atau4dosisCefotetan (lV) 1-2 g q12h 500/o 25o/o 56o/o 25-33o/oCefuroxime (lV) 0,75-1,5 g q8h 50-100 mg/kg/hari 1oo% 25o/o--Ai;;;;il;;;;;i\"- d;rs{;ill; -.\" dalam3atau4dosis - 6;14-6;e;;J:\"'-'(PO)Sefalosporin generasi-ketiga dan -keempat 100 mg/kg/hari dalam 50o/oCefotaxime. (lV) 1-2 g q6-12h 50-200 mg/kg/hari 2 dosis 25o/o dalam 4-6 dosis 250/oCeftazidime (lV) 1-2 g q8-12h 100-150mg/kg/hari 500/o 1-4 g q24h 75-1 50 mg/kg/hari Tidak adaCeftriaxone (lV) dalam 3 dosis dalam2atau3dosis 50-100 mg/kg/hari 50 mg/kg/hari sekali Tidak ada dalam I atau 2 dosis sehari dalam2atau3dosis ..- -..lg'b\"gjKarbapenem 100o/o3 50% Ertapenem (lM atau 1 g .... !?!t:. ..-....?9!l:Meropenem (lV) 1 g q8h (2 g q8h 60-120 mglkgl 660/o ' 50o/o ..untuk meningitis) hari dalam 3 dosisGlikopeptida ...!nl[:illr.?.9.99.!.......-. Vancomycin (lV) 30 mg/kg/hari 40 mg/kg/hari dalam 3 15 mg/kg bolus, 40o/o 10o/o dalam 2-3 dosis atau 4 dosis kemudian 2O mglkgl hari dalam 2 dosisrDosis total tidak boleh melebihi dosis dewasa' pertama,Dosisyang diperlihatkan di sini adalah selama minggu pertama kehidupan. Dosis harian harus ditingkatkan sekitar 33-50% setelah minggu pertamakehidupari. Kisaran dosis yang lebih rendah harusl'igunakan pada neonatus yang memiliki berat badan kurang dari 2 kg. Setelah bulankehidupan, dosis anak dapat digunakan.350% dosis untuk Clcr<30 mUmenit.

IANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 759SEFALOSPORIN G ENERASI.KEDUA ini dibersihkan oleh ginjal sehingga membutuhkan pe-Anggota sefalosporin generasi-kedua meliputi sefaklor, nyesuaian dosis pada gagal ginjal.sefamandol, sefonisid, sefuroksim, sefprozil, lorakarbef,dan seforanid serta sefamisin yang terkait secara struk- Penggunaan Klinistural, seperti sefoksitin, sefmetazol, dan sefotetan, yangmemiliki aktivitas terhadap bakteri anaerob. Kelompok Sefalosporin generasi-kedua oral aktif terhadap H. influen- zae atau Moraxella catarrhalis yang menghasilkan B-lakta-obat ini tersusun atas berbagai obat (heterogen) yang mase dan terutama digunakan untuk mengobati sinusitis, otitis, atau infeksi saluran napas bawah yang disebabkanmemiliki perbedaan nyata dalam hal aktivitas, farmakoki- oleh organisme di atas. Karena aktivitasnya terhadap bak-netik, dan toksisitas pada setiap individu. Pada umum- teri anaerob (termasuk B. f'ragilis), sefoksitin, sefotetary atau sefmetazol dapat digunakan untuk mengobati infeksinya, obat ini aktif terhadap organisme yang dihambat bakteri anaerob campurary seperti peritonitis atau diverti-oleh obat generasi-pertama, tetapi selain itu, obat ini me- kulitis. Sefuroksim digunakan untuk mengobati commu-miliki cakupan gram-negatif yang lebih luas. Klebsiellae nity-acquired pneumonia karena aktif terhadap H. influenzae atau K. pneumoniae, yang menghasilkan p-laktamase, dan(termasuk yang resisten terhadap sefalotin) biasanya sen- pneumokokus yang resisten terhadap penisilin. Meskipun meliniasi sawar darah-otak, sefuroksiin tidak seefektifsitif. Sefamandol, sefuroksim, sefonisid, seforanid, dan seftriakson atau sefotaksim dalam terapi meningitis dansefaklor aktif terhadap H.influenzae tetapi tidak terhadap sebaiknya tidak digunakan.serratia atau B. fragilis. Sebaliknya, sefoksitin, sefmetazol, SEFATOSPORI N G ENERASI.KETIGAdan sefotetan aktif terhadap B. fragilis dan beberapa galurserratia tetapi kurang aktif terhadap H. inJluenzae. Seperti Obat generasi-ketiga termasuk sefoperazon, sefotaksim,pada agen generasi-pertama, tidak ada sefalosporin gene- seftazidim, seftizoksim, seftriaksory sefiksim, sefpodok-rasikedua yang aktif terhadap enterokokus atau P. aeru- sim proksetil, sefdinir, sefditoren pivoksil, seftibuteryginosa. Sefalosporin generasi-kedua dapat memperlihatkan dan moksalaktam.aktivitas in vitro terhadap spesies enterobakter, tetapi Aktivitas Antimikrobamuian resisten yang secara konstitutif mengekspresikan Dibandingkan dengan agen generasi-kedua, obat ini me-p-laktamase kromosomal yang menghidrolisis senyawa- miliki cakupan gram-negatif yang lebih luas, dan bebe-senyawa ini (dan sefalosporin generasi-ketiga) muncul se- rapa obat mampu melintasi sawar darah-otak. Obat gene-cara cepat sehingga sefalosporin generasi-kedua sebaiknyatidak digunakan untuk mengobati infeksi enterobakter' rasi-ketiga aktif terhadap sitrobakter, S.marcescens, dan providensia (walaupun resistensi dapat timbul selamaFarmakokinetik & Dosis terapi infeksi yang ditimbulkan oleh berbagai spesies iniA. Onm akibat mutan-mutan tertentu yang secara konstifutif mem- produksi sefalosporinase). Sefalosporin generasi-ketigaSefaklor, sefuroksim aksetil, sefprozll, dan lorakarbef juga efektif terhadap galur hemofilus dan neisseria yangdapat diberikan per oral. Dosis untuk orang dewasa bia- menghasilkan p-laktamase. P. aeruginosa hanya dapat di-sanya 10-15 mg/kg/hari, yang diberikan dalam dua atasi oleh seftazidim dan sefoperazon. Seperti obat gene-sampai empat dosis terbagi; anak-anak harus diberikan rasi-kedua, sefalosporin generasi-ketiga dapat dihidrolisis20-40 mg/kg/hari hingga mencapai dosis maksimum 1 oleh AmpC B-laktamase yang diproduksi secara konstang/hari. Kecuali untuk sefuroksim aksetil, obat-obat ini dan juga tidak dapat diandalkan untuk mengatasi spesiesdiperkirakan tidak aktif terhadap pneumokokus yang re- enterobakter. Serratia, providensia, dan sitrobakter jugasisten-penisilin dan harus digunakan secara hati-hati, jika menghasilkan sefalosporinase yang disandi oleh kro-memang harus digunakan, untuk mengobati infeksi pneu- mosom; jika kromosom ini terekspresi secara konstitutif, mokokus baik yahg sudah pasti maupun yang masih be- dapat timbul resistensi terhadap sefalosporin generasi-rupa kecurigaan. Sefaklor lebih rentan terhadap hidrolisis ketiga. Seftizoksim dan moksalaktam aktif terhadap B. BJaktamase daripada agen lain, dan manfaatnya perlahan fragitis. Sefiksim, sefdinir, seftibuten, dan sefpodoksim menghilang. proksetil adalah agen-agen oral yang memiliki aktivitas B. Pnnerurenn- yang serupa, kecuali bahwa sefiksim dan seftibuten jauh lebih tidak aktif terhadap pneumokokus (dan sama sekali Setelah infus intravena sebanyak 1 g, kadar serum biasa- tidak aktif terhadap galur yang resisten terhadap penisilin) serta kurang efektif mengatasi S. aureus' nya 75-1?5 mcg/ml untuk sebagian besar sefalosporin generasi-kedua. Pemberian intramuskular menimbulkan nyeri sehingga harus dihindari. Dosis dan interval pem- berian dosis bervariasi untuk setiap agen (Tabel 43-2). Terdapat perbedaan nyata antaragen dalam hal waktu- paruh, ikatan protein, dan interval antar dosis. Semua obat

760 i BAB 43Farmakokinetik & Dosis mcg/ml-) mungkin tidak berespons bahkan terhadapInfus intravena 1 g sefalosporin parenteral menghasilkan agen-agen tersebut sehingga penambahan vankomisin di-kadar serum sebesar 60-140 mcg/ mL. Sefalosporin dapat anjurkan pada keadaan ini. Indikasi potensial penggunaanmempenetrasi cairan dan jaringan tubuh dengan baik sefalosporin generasi-ketiga lainnya adalah terapi empiris untuk sepsis yang tidak diketahui penyebabnya baik pacladan-kecuali sefoperazon dan semua sefalosporin oral- pasien yang immunocompetent uraupun yang inmuno- compromised dan terapi infeksi jika pada infeksi ini, sefa-mencapai kadar dalam cairan serebrospinal yang cukup losporin merupakan obat yang paling tidak toksik. padauntuk menghambat kebanyakan patogen, termasuk batang pasien immunocompromised yang mengalami demam dangram-negatif, kecuali pseudomonas. neutropenik, sefalosporin generasi-ketiga sering diguna- kan dalam kombinasi dengan aminoglikosida. Waktu-paruh dan interval pemberian obat sangat ber-variasi: Sefhiakson (waktu paruh Z-8 jam) dapat disun- SEFALOSPORIN GENERASI.KEEMPATtikkan sekali tiap 24 jam pada dosis 15-50 mg/kg/hari.Dosis tunggal sebesar 1 g per hari cukup diberikan untuk Sefepim merupakan salah satu contoh obat sefalosporinkebanyakan infeksi berat, tetapi pada terapi meningitis, generasi-keempat. Obat ini lebih resisten terhadap hidro-yang dianjurkan adalah'closis tunggal 4 g perhari. Sefo-perazon (waktu-paruh 2 jam) dapat disuntikkan setiap Iisis oleh p-laktamase kromosomal (yang diproduksi8-12 jam dalam dosis 25-100 mglkg/hari. Obar lainnya oleh enterobakter). Sefepim cukup efektif mengatasi p.dalam kelompok ini (waktu-paruh 1,-1.,2 jam) dapat di- aeru gino s a, Enterobacteriaceae, S. aur eus, dan S. pneum o niae.suntikkan setiap 6-8 jam dalam dosis antara 2 dan12 g/ Sefepim sangat efektif terhadap hemofilus dan naiseriahari, bergantung pada derajat keparahan infeksi. Sefiksim serta cukup mempenetrasi cairan serebrospinal. Obat inidapat diberikan per oral (200 mg dua kali sehari atau 400 dibersihkan oleh ginjal dan memiliki waktu-paruh 2 jam,mg sekali sehari) untuk infeksi saluran napas atau kemih. dan farmakokinetiknya serupa dengan seftazidim. Akan tetapi, tidak seperti seftazidim, sefepim cukup efektifDosis sefpodoksim proksetil atau sefditoren pivoksil untuk terhadap kebanyakan galur streptokokus yang resistenorang dewasa adalah 200-400 mg dua kali sehari; untuk terhadap penisilin dan mungkin saja bermanfaat dalamseftibuten, 400 mg sekali sehari; dan untuk sefdinir, 300mg/12jam. Ekskresi sefoperazon dan seftriakson terutama terapi infeksi enterobakter. Di luar itu, peran klinisnyadilakukan melalui haktus biliaris sehingga penyesuaiandosis pada insufisiensi ginjat tidak perlu dilakukan. Obat serupa dengan sefalosporin generasi-ketiga.lairurya diekskresi oleh ginjal sehingga memerlukan EFEK SIMPANG SEFATOSPORIN Alergipenyesuaian dosis pada insufisiensi ginjal.Penggunaan Klinis Sefalosporin menyebabkan sensitisasi dan dapat menim- bulkan berbagai reaksi hipersensitivitas seperti yang di-Sefalosporin generasi-ketiga digunakan untuk mengobati timbulkan oleh penisilin, seperti anafilaksis, demam, ruamberbagai macam infeksi berat yang disebabkan oleh orga-nisme yang resisten terhadap kebanyakan obat lain. Akan kdlit, nefritis, granulositopenia, dan anemia hemolitik.tetapi, galur yang mengekspresikan p-laktamase berspek- Akan tetapi, inti kimiawi sefalosporin cukup berbeda daritrum luas tidak mempan terhadap obat ini. Sefalosporin inti kimiawi penisilin sehingga beberapa individu dengangenerasi-ketiga harus dihindari penggunaannya pada in- riwayat alergi penisilin dapat menoleransi sefalosporin. Frekuensi alergenisitas-silang di antara dua kelompokfeksi enterobakter - bahkan jika pada percobaan in vitro, obat ini tidak diketahui pasti tetapi mungkin sekitar 5-10%.isolat klinis bakteri ini tampak rentan terhadap obat ini- Walaupun demikian, pasien dengan riwayat anafilaksis pada penisilin tidak boleh menggunakan sefalosporin.karena timbulnya resistensi. Seftriakson dan sefotaksimdisetujui penggunaannya untuk terapi meningitis, terma- Toksisitassuk meningitis yang disebabkan oleh pneumokokus, meni-ngokokus, H.influenzae, dan batang gram-negatif enterik Iritasi lokal dapat menimbulkan nyeri hebat pascainjeksiyang rentan, tetapi bukan oleh L. ntonocytogenes. .Seftriak- intramuskular dan tromboflebitis pascainjeksi intravena.son dan sefotaksim adalah sefalosporin yang paling aktif Toksisitas ginjal, termasuk nefritis interstisial dan bahkanterhadap galur pneumokokus yang resisten terhadap peni- nekrosis tubulus, telah terbukti terjadi dan menyebabkansilin dan direkomendasikan untuk terapi empiris infeksi ditariknya sefaloridin dari pasaran.berat yang mungkin disebabkan oleh galur tersebut. Me-ningitis akibat galur pneumokokus yang sangat resisten Sefalosporin yang mengandung gugus metiltiotetrazolterhadap penisilin (yang hanya rentan terhadap pdnisilin (misalnya, sefamandol, sefmetazol, sefotetary sefoperazon)dengan minimal inhibitory concentrationfMlC sebesar >1 sering menyebabkan hipoprotrombinemia dan kelainan perdarahan. Pemberian vitamin K,, 10 mg 2 kali seminggu,

IANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 761dapat mencegah hal ini. Obat yang memiliki cincin hambat p-laktamase kelas C, yang biasanya diproduksi bila diinduksi dan disandi kromosom, yang dihasilkanmetiltiotetrazol juga dapat menimbulkan reaksi seperti- oleh enterobakter, sitrobakter, serratia, dan pseudomonas.disulfiram bera! akibatnya, alkohol dan obat-obatan yang Akan tetapi, obat ini menghambat BJaktamase kromosommengandung alkohol tidak boleh digunakan, dimilik bakteroides dan branhamella.r Ketiga penghambat B-laktamase tersebut sedikit ber-ffi OBAT BETA.LAKTAM LAINNYA beda dalam hal farmakologi, stabilitas, potensi, dan akti- vitas, tetapi perbedaan ini biasanya hanya sedikit memilikiMONOBAKTAM makna terapeutik. Penghambat BJaktamase hanya tersediaMonobaktam adalah obat yang memiliki cincin p-laktam dalam bentuk kombinasi tetap dengan penisilin yangmonosiklik (Gambar 43-1). Obat ini relatif resisten terha-dap p-laktamase dan aktif terhadap batang gram-negatif spesifik. Spektrum antibakteri kombinasi ini ditentukan(termasuk pseudomonas dan serratia), tetapi obat ini tidak oleh penisilin yang menjadi pasangan penghambataktif terhadap bakteri gram-positif atau anaerob. Aztreo- pJaktamase, bukan oleh penghambat BJaktamase.nam adalah satu-satunya monobaktam yang tersedia di (Kombinasi tetap yang tersedia di AS disajikan dalamAS. Obat ini menyerupai golongan aminoglikosida (Bab bagian Preparat yang Tersedia.) Suatu penghambat45) dalam hal spektrum aktivitasnya. Aztreonam diberi- BJaktamase dapat memperluas spektrum penisilin jikakan secara intravena tiap 8 jam dalam dosis 1-2 g, mengha- inaktivitas penisilin disebabkan oleh destruksinya olehsilkan kadar serum puncak sebesar 100 mcg/ml-. Waktu- BJaktamase dan jika penghambat bekerya aktif terhadapparuhnya 1,-2 jam dan sangat memanjang pada gagal pJaktamase yang bersangkutan. Oleh sebab itu, ampisilin-ginjal. sulbaktam aktif terhadap S. aureus dan H. influenzae yang Pasien yang alergi-penisilin dapat menoleransi aztreo- memproduksi p-laktamase tetapi tidak terhadap serratia,nam tanpa reaksi. Ruam kulit dan peningkatan serum yang memproduksi pJaktamase yang tidak dihambat oleh sulbaktam. Serupa dengan hal ini, jika suatu galuraminotransferase kadang-kadang terjadi selama pemberianaztreonam, tetapi toksisitas yang bermakna belum pemah P. aeruginosa resisten terhadap piperasilin, galur tersebutdilaporkan. Kegunaan klinis aztreonam belum sepenuh- juga resisten terhadap piperasilin-tazobaktam, karenanya ditenhrkan. tazobaktam tidak menghambat B-laktamase kromosomal'PENGHAMBAT BETA.LAKTAMASE Indikasi penggunaan kombinasi penisilinaenghambat(ASAM KLAVUTANAT, SULBAKTAM, &TAZOBAKTAM) pJaktamase adalah sebagai terapi empiris untuk infeksi yang disebabkan oleh berbagai patogen potensial baikKetiga zat ini menyerupai molekul p-laktam (Gambar 43-7) pada pasien immunocompromised mattpun immunocompe-tetapi mempunyai efek antibakteri yang sangat lemah. tent dan sebagai terapi infeksi campuran bakteri aerob danKetiganya merupakan penghambat poten berbagai (tapi anaerob, seperti infeksi intra-abdominal. Dosisnya sempa dengan yang digunakan pada agen tunggal, kecuali bahwatidak semua) p-laktamase yang dihasilkan bakteri dan dosis piperasilin yang direkomendasikan dalam kornbi-mampu melindungi penisilin yang dapat terhidrolisis nasi piperasilin-tazobaktam adalah 3 g setiap 6 jarn' Penye-dari inaktivasi oleh p-laktamase ini. Penghambat p-lakta- suaian pada insufisiensi ginjal didasarkan pada komponenrnase paling aktif terhadap p-laktamase kelas A Ambler(khususnya p-laktamase transposable element [TEM] yang penisilin. disandi oleh plasmid), seperti yang dihasilkan oleh stafilo- KARBAPENEM kokus, H. influenzae, N. gonorrhoeae, salmonella, shigella, E. Struktur karbapenem berkaitan dengan antibiotik B-laktam coli, dan K. pneumoniae. Obat golongan ini kurang meng- (Gambar 43-1). Ertapenem, imipenem, dan rneroPenem disetujui penggunaannya di AS. Imipenem n'remiliki spektrum yang luas dengan aktivitas yang baik terhadapGambar 43-7. Penghambat B-laktamase. ti=i' i \"'-'l>'t':l:-- ta o..r-^t{t\ar_.rro, ozc-N*ao* n= -Na ZN cooH R=H N Sulbactam Asam klavulanat Tazobactam

762 I BAB43 banyak batang gram-negatif, termasuk p. aeruginosa, orga- lebih jarang menimbulkan kejang daripada imipenem. nisme gram-positif, dan anaerob. Imipenem resisten ter- Pasien yang alergi terhadap penisilin rnungkin juga alergi hadap kebanyakan p-laktamase tetapi tidak terhadap terhadap karbapenem. metallo-BJaktamase. Enterococans faecium, galur-galur :liiiii$.ijlili:1i..i:3,1:.rl:ii.iJr.ii;i;ii:ii!:::::r,,,:;!jti::::,;l;f :.i...11:*:,:;r;i..t iir'*:it:rit:::: stafilokokus yang resisten terhadap metisiliry Clostridium dfficile, Burkholdeia cepacia, dan Stenotrophomonas malto- *liAGEN YANG AKTIF DI philia resisten terhadap irnipenem. Obat ini dinonaktifkan MEMBRAN ATAU DINDING SEL oleh dehidropeptidase dalam tubulus ginjal sehingga me, LAINNYA nurunkan konsentrasinya dalam urine. Akibatnya, imi- penem diberikan bersama dengan penghambat dehidro- VANKOMISINpeptidase ginjal, yakni cilastatin, untuk penggunaan klinis.Meropenem serupa dengan imipenem tapi sedikit lebih Vankomisin adalah antibiotik yang dihasilk an olel-t Strep- tococcus orientalis. Kecuali flavobakterium, vankomisinaktif terhadap bakteri aerob gram-negatif dan sedikit hanya aktif terhadap bakteri gram-positil, khususnya sta-kurang aktif terhadap bakteri gram-positif. Meropenem filokokus. Vankomisin adalah suatu glikopeptida yang memiliki berat molekul sebesar 1500. Obat ini dapat larutkurang didegradasi oleh dehidropeptidase ginjal sehing- dalam air dan cukup stabil.ga tidak membutuhkan penghambat dehidropeptidasetersebut. Ertapenem tidak seaktif meropenem atau imi- Mekanisme Kerja dan Dasar Timbulnya Resistensipenem terhadap P. aeruginosa dan spesies asinetobakter. Vankomisin menghambat sintesis dinding sel denganErtapenem tidak didegradasi oleh dehidropeptidase berikatan secara kuat pada ujung D-Ala-D-Ala pada pen- tapeptida peptidoglikan yang baru terbentuk (Gambarginjal. 43-5). Hal ini menghambat transglikosilase, yang men- Penetrasi imipenem ke cairan dan jaringan tubuh,termasuk cairan serebrospinalis, cukup baik. Imipenem cegah elongasi peptidoglikan lebih lanjut serta ikatan-dibersihkan sepenuhnya oleh ginjal sehingga dosisnya silang. Peptidoglikan tersebut kemudian melernah, danharus diturunkan pada pasien insufisiensi ginjal. Dosis sel rentan mengalami lisis. Efek antibakterial vankomisin juga terjadi akibat perusakarurya pada membran sel.imipenem biasanya 0,25-0,5 g yang diberikan secara intra- Resistensi enterokokus terhadap vankornisin timbulvena setiap G8 jam (waktu-paruh l jam). Dosis meropenem akibat modifikasi ternpat ikatan D-Ala-D-Ala pada pepti- doglikan; pada keadaan ini, ujung D-Ala digantikan olehunfuk orang dewasa adalah 1 g secara intravena tiap 8 jam. D-laktat. Hal ini menyebabkan hilangnya ikatan hidrogenErtapenem mempunyai waktu-paruh yang terpanjang (4 yang sangat penting untuk memfasilitasi tingginya afini-jam) dan diberikan dalam dosis tunggal 1 g tiap harinya tas ikatan vankomisin dengan targetnya sehingga aktivitassecara intravena atau intramuskular. Ertapenem intramus-kular bersifat iritatif sehingga obat dibuat dalam sediaan vankomisin menghilang. Mekanisme ini juga dijumpaibersama dengan lidokain 1% untuk pemberian intravena. pada galur S, aureus yang resisten terhadap vankomisin Karbapenem diindikasikan untuk infeksi yang dise- (MIC > 32 mcg/mL), ya g telah memperoleh faktor pe-babkan oleh organisme yang rentan terhad apnya, seperti nenfu resistensi enterokokus. Mekanisme menurunnyaP. aeruginosa, yang resisten terhadap obat lain, serta untuk kerentanan galur intermedia-vankornisin terhadap vanko-infeksi campuran bakteri aerob dan anaerob. Karbapenem misin (MIC = 8-16 n-rcg/mL) tidak diketahui.bekerja aktif terhadap kebanyakan galur pneumokokus Aktivitas Antibakteriyang sangat resisten terhadap penisilin. Karbapenem me- Vankomisin bersifat bakterisidal untuk bakteri grarn-po-rupakan antibiotik BJaktam yang menjadi terapi pilihan sitif pada konsentrasi 0,5-10 mcg/mL. Kebanyakan stafi-dalam infeksi enterobakter karena resisten terhadap des- lokokus patogenik, termasuk yang menghasilkan B-lakta-truksi p-laktarnase yang dihasilkan oleh enterobakter; kar- mase dan yang resisten terhadap nafsilin dan metisilin,bapenem juga merupakan terapi pilihan yang disebabkan dimatikan pada dosis 2mcg/ mL atau kurang. Vankomisin relabif lambat mematikan stafilokokus dan hanya mema-oleh bakteri gram-negatif yang menghasilkan ESBL. Ertape- tikan jika sel stafilokokus aktif membelah diri; laju anti-nem tidak cukup efektif terhadap P. aeruginosa sehingga stafilokokus vankomisin lebih lambat daripada laju pe- nisilin baik in vitro maupun in vivo. In vitro, vankomisinsebaiknya tidak digunakan untuk mengobati infeksi akibat bersifat sinergistik dengan gentarnisin dan sheptomisinorganisme tersebut. Imipenem atau meropenem denganatau tanpa aminoglikosida mungkin merupakan terapiefektif pada pasien neutropenik yang mengalami demarn. Efek simpang karbapenem yang paling sering terjadi-dan lebih sering terjadi pada imipenem-adalah mual,muntah, diare, ruam kulit, dan reaksi pada tempat infus.Kadar imipenem yang berlebihan pada pasien gagal ginjaldapat menimbulkan kejang. Meropenem dan ertapenem

IANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN sEL 763terhadap galur Enterococcus faecium dan Enterococcus fae- terhadap vankomisin dan pemberian vankomisin oralcalis yang tidak menunjukkan resistensi tinggi terhadap dapat menyebabkan seleksi organisme yang resisten ini,aminoglikosida. metronidazol sangat dianjurkan sebagai terapi awal dan vankomisin harus digunakan hanya untuk kasus-kasusFarmakokinetik yang refrakter.Vankomisin kurang diabsorpsi di saluran cerna dan di- Reaksi Simpangberikan per oral hanya untuk terapi enterokolitis akibatC. dfficile yang disebabkan oleh penggunaan antibiotik Reaksi simpang dijumpai pada sekitar 10% kasus. Sebagianberlebihan. Dosis parenteral harus diberikan secara intra- besar rekasi bersifat minor. Vankomisin mengiritasi jaring-vena. Infus intravena selama 1-jam dalam dosis 1 g meng- an, yang menimbulkan flebitis pada tempat penyuntikan.hasilkan kadar dalam darah sebesar 15-30 mcg/ml selama Dapat timbul rasa menggigil serta demam. Sediaan obat1.-2 jam. Obat ini didistribusikan secara luas dalam tubuh.Kadar dalam cairan serebrospinal sebesar 7-30% kadar tersebut saat ini jarang menimbulkan ototoksisitas dandalam serum dicapai jika terdapat inflamasi meninges. nefrotoksisitas. Akan tetapi, pemberian bersamaan obat ototoksik dan nefrotoksik, seperti aminoglikosida, me-Sembilan puluh persen obat ini diekskresikan melalui ningkatkan risiko toksisitas ini. Ototoksisitas dapat di-filtrasi glomerulus. Pada keadaan insufisiensi ginjal, dapat minimalisasi dengan mempertahankan kadar puncak da-terjadi penumpukan vankomisin yang nyata (Tabel 43-2). lam serum di bawah 60 mcg/mL. Salah satu reaksi yangPada pasien yang tidak mempunyai ginjal yang fungsional cukup lazim terjadi adalah sindrom \"rcd man\" atau \"red(anefrik fungsional), waktu-paruh vankomisin mencapai neck\" . Kemerahan yang terjadi akibat infus ini disebabkan6-10 hari. Obat ini tidak dibersihkan oleh hemodialisis. oleh pembebasan histamin. Sindrom ini biasanya dapatPenggunaan Klinis dicegah dengan memperpanjang masa pemberian infusIndikasi utama vankomisin parenteral adalah sepsis atau hingga 1.-2 jam atau memperlama interval pemberian obat.endokarditis yang disebabkan oleh stafilokokus yang re-sisten terhadap metisilin. Akan tetapi, vankomisin tidak TEIKOPLANINseefektif penisilin antistafilokokus dalam terapi infeksiberat, seperti endokarditis yang disebabkan oleh galur Teikoplanin adalah antibiotik glikopeptida yang meka-yang rentan terhadap metisilin. Kombinasi vankomisin- nisme kerja dan spektrum antibakterinya serupa dengan vankomisin. Tidak seperti vankomisin, teikoplanin dapatgentamisin merupakan regimen altematif untuk terapi diberikan secara intramuskular dan intravena. Teikopla-endokarditis akibat enterokokus pada pasien yang alergi nin memiliki waktu-paruh yang lama (45-70 jam) sehinggaberat terhadap penisilin. Vankomisin (dalam kombinasi dapat diberikan dalam dosis tunggal. Obat ini tersedia didengan sefotaksim, seftriakson, atau rifampisin) juga dire- Eropa tapi belum disetujui penggunaannya di Amerikakomendasikan dalam terapi meningitis yang dicurigai ataudipastikan timbul akibat galur pneumokokus yang sangat Serikat.resisten terhadap penisilin (yakni, MIC >1 mcg/ml). DAPTOMISINDosis yang dianjurkan adalah 30 mg/kg/hari dalam dua Daptomisin adalah hasil fermentasi lipopeptida siklik olehatau tiga dosis terbagi. Regimen pemberian dosis untuk Streptomyces roseosporus (Gambar 43-8). Spektrum aktivi-kebanyakan infeksi pada orang dewasa dengan fungsi tasnya serupa dengan spektrum vankomisin kecuali bahwaginjal yang normal adalah 1 g tiap 12 jarr.. Dosis anak ada- dankomisin lebih cepat bersifat bakterisidal in vitro danlah 40 mg/kg/hari dalam tiga atau emPat dosis terbagi. aktif terhadap galur enterokokus yang resisten terhadapBersihan vankomisin sebanding dengan bersihan kreatinin vankornisin dan galur S. aureus yang resisten dan memilikisehingga dosisnya diturunkan menurut bersihan kreati- sensitifitas intermedia terhadap vankomisin. Mekanismenin pada pasien insufisiensi ginjal. Pada pasien yang tidak kerjanya yang pasti belum diketahui, tetapi tampaknyamempunyai ginjal yang berfungsi, dosis 1 g yang diberikan dankomisin berikatan dengan dan mendepolarisasi mem-sekali seminggu biasanya sudah cukup. Pasien yang men- bran sel bakteri sehingga menimbulkan efluks kaliumdapatkan terapi jangka-panjang harus diperiksa kadar dan kematian sel yang cepat. Daftomisin dibersihkan se-serumnya. Kadar puncak dalam serum yang dianjurkan penuhnya oleh ginjal. Dosis yang dianjurkan adalah4mg/adalah 20-50 mcg/mL, dan konsentrasi terendahnya (trough .kg, untuk terapi infeksi kulit dan jaringan lunak, dan 6 mg/concentration) adalah 10-15 mcg/ mL. kg, untuk terapi bakteremia dan endokarditis, sekali sehari pada pasien dengan fungsi ginjal normal dan selang sehari Vankomisin oral, sebanyak 0,L25-0,8 g tiap 6 jam, pada pasien dengan bersihan ginjal'kurang dari 30 mL/ menit. Pada uji klinis yang didasarkan pada noninferioritas,digunakan untuk mengobati enterokolitis akibat C. dfficile efektivitas daptomisin ternyata setara dengan vankomisin.yang disebabkan oleh penggunaan antibiotik berlebihan. Akan tetapi, karena munculnya enterokokus yang resisten

764 / BAB 43 D-Ata GIY prekursor asam N-asetilmuramat, yang hanya ditemukan di dinding sel bakteri. Fosfomisin ditranspor ke dalam selL-Asp D-Ser bakteri oleh sistern transpor gliserofosfat atau glukosa-6- fosfat. Resistensi disebabkan oleh transpor fosfornisin ke ( \ dalam sel yang tidak adekuat. 3-MeGlu (L-theo)L-Orn Fosfomisin aktif terhadap organisme bakteri gram- I positif dan gram-negatif pada kadar < 125 mcg/ml. Uji kerentanan harus dilakukan pada media perturnbuhan I yang sudah ditambah glukosa-6-fosfat unluk memper- L-Kyn kecil indikasi adanya resistensi yang positif-palsu. Siner- Gry ,/o\"o gisme in vitro terjadi jika fosfomisin dikornbinasikan \L-Thr -----o' dengan antibiotik p-laktam, golongan aminoglikosida, I atau golongan fl uorokuinolon. L-Asp Fosfomisin trometamol tersedia dalam bentuk sediaan oral dan parenteral, walaupun hanya sediaan oral yang I disetujui di AS. Bioavailabilitas oral fosfomisin adalah L-Asn sekitar 40%. Konsentrasi puncaknya dalam serun'r adalah I 10 mcg/ml dan 30 mcg/mL, masing-masing untuk L-Trp dosis oral 2 g dan 4 g. Waktu-paruhnya adalah sekitar 4 I jam. Bentuknya yang aktif diekskresi oleh ginjal, dengan NH konsentrasi dalam urine yang melebihi MIC untuk sebagian besar patogen saluran kemih. I Fosfomisin disetujui penggunaannya dalam dosis tung- Asam dekanoat gal sebesar 3 g untuk terapi in-feksi saluran kemih bawah tanpa komplikasi pada perempuan. Fosfomisin tampaknyaGambar 43-8. Struktur daptomisin. aman digunakan dalam kehamilan.Daptomisin dapat menyebabkan miopati sehingga kadar BASITRASINkreatin fosfokinase harus dipantau. Surfaktan paru meng-antagonis daptomisin sehingga dabtomisin tidak boleh Basitrasin adalah campuran peptida siklik yang pertamadigunakan untuk mengobati pneumonia. Berbagai kasus kali diperoleh dari Bacillus subtilis galur Tracy pada tahunkegagalan pengobatan dikaitkan dengan peningkatan MIC 1943. Basitrasin aktif terhadap mikroorganisme gram-daptomisin pada sampel klinis yang diperoleh sewaktu positif. Basitrasin menghambat pembentukan dinding sel dengan mengganggu defosforilasi dalam siklus karier lipidterapi. Hubungan antara peningkatan MIC daptomisin yang memindahkan subunit peptidoglikan ke dinding sel yang sedang bertumbuh (Gambar 43-5). Tidak terdapatdengan kegagalan terapi masih belum jelas hingga saat ini. resistensi-silang antara basitrasin dan obat antimikrobaDaptomisin merupakan alternatif vankomisin yang efektif, lainnya.dan perannya yang besar masih terus ditemukan. Basitrasin bersifat sangat nefrotoksik jika diberikanFOSFOMISIN secara sistemik sehingga digunakan secara topikal (BabFosfomisin trometamol, yakni suatu garam fosfomisin 62). Absorpsi basitrasin buruk. Pemberian topikal meng-yang stabil (fosfonomisin), menghambat sintesis dinding hasilkan aktivitas antibakteri lokal tanpa aktivitas siste-bakteri pada tahap yang sangat dini (Gambar 43-5). Se- rnis. Basitrasin, 500 unit/g dalam vehikulum salep (seringbagai analog fosfoenolpiruvat, struktur fosfomisin tidak digabung dengan polimiksin atau neomisin), diindikasi-berkaitan dengan agen antimikroba lainnya. Fosfomisin kan untuk menekan flora bakteri campuran pada lesi per-menghambat enzim sitoplasmik enolpiruvat transferase mukaan kulit, pada luka, atau pada membran mukosa.dengan berikatan secara kovalen pada residu sistein ditempat aktifnya dan mencegah penambahan fosfoenolpi- Larutan basitrasin yang mengandung 100-200 unit/mlruvat ke UDP-N-asetilglukosamin. Reaksi ini merupakan dalam saline dapat digunakan untuk irigasi sendi, lukaitahap pertama pembenfu kan asam UDP-N-asetilmuramat, atau rongga pleura. SIKLOSERIN Sikloserin adalah anlibiotik yang dihasilkan oleh Sfrep- tontyces orchidaceus. Sikloserin larut dalam air dan sangat

IANTIBIOTIK BETA.LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 765tidak stabil pada pH asam. Obat ini menghambat banyak 20-30 mcg/ml-cukup untuk menghambat berbagaiorganisme gram-positif dan gram-negatif, tapi hampirsecara . eksklusif digunakan untuk mengobati tuber- galur mikobakteria dan bakteri gram-negatif. Obat inikulosis yang disebabkan oleh berbagai galur Mycobac- didistribusikan secara luas di jaringan dan kebanyakanterium tuberculosls yang resisten terhadap agen lini- diekskresikan dalam bentuk aktif ke dalam urine. Dobis,pertama. Sikloserin adalah analog struktur D-alanin dan untuk mengobati tuberkulosis adalah 0,5 hingga 1 g/harimenghambat penggabungan D-alanin ke dalam penta- dalam dua atau tiga dosis terbagi.peptida peptidoglikan dengan menghambat alanin rase- Bergantung dosisnya, sikloserin menyebabkan toksi-mase, yang mengubah L-alanin menjadi D-alanin, dan sitas berat pada susunan saraf pusat, berupa nyeri kepala,D-alanil-D-alanin ligase (Gambar 43-5). Pascaingesti siklo- tremor, psikosis akut, dan kejang. Jika dosis oral diper- tahankan di bawah 0,75 g/hari, efek simpang ini biasanyaserin sebanyak 0,25 g, kadarnya dalam darah mencapai dapat dihindari.PrHrsr.ru Oxacillin (generik) Amoxicillin (generik, Amoxil, lainnya) Oral: kapsul 250, 500 mg; bubuk yang dilarutkan dalam larutan 250 mg/5 mL Oral: tablet kunyah 125,2O0,250, 400 mg; Parenteral: bubuk yang dilarutkan dalam tablet 500, 875 mg; kapsul 250, 500 mg; suntikan (0,5; 1; 2; 10 g per vial) bubuk yang dilarutkan dalam larutan 50, 125,200,250,400 mg/mL Penicillin G (generik, Pentids, Pfizerpen) Oral: tablet 0,2; 0,25; 0,4;0,5;0,8 juta unit; Amoxicillin/kalium clavulanate (generik, bubuk yang dilarutkan dalam suspensi Augmentin)1 400000 uniV5 mL Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Oral: tablet 250, 500, 875 mg; tablet kunyah suntikan (1, 2,3, 10, 20 juta unit) 125, 200,250, 400 mg; bubuk tablet lepas- lambat sebanyak 1000 mg yang dilarutkan Penicillin G benzathine (Permapen, Bicillin) dalam suspensi 125,200,250 mg/5 mL Parenteral: 0,6; 1,2; 2,4 juta unit per dosis Ampicillin (generik) Penicillin G procaine (generik) Oral: kapsul 250,500 mg; bubuk yang dilarutkan Parenteral: 0,6; 1,2 juta uniVmL untuk suntikan dalam suspensi 125, 250 mg lM saja Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (125,250,500 mg, 1 g, 2 g Per Penicillin V (generik, V-Cillin, Pen-Vee K, lainnya) vial) Oral: tablet 250, 500 mg; bubuk yang dilarutkan untuk larutan 125. 250 mg/5 mL Ampicillin/sulbactam natrium (generik, Unasyn)2 Piperacillin (Pipraci l) Parenteral: bubuk ampicillin 1 9,2 gyang Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (2, 3, 4 g per vial) dilarutkan untuk suntikan lV atau lM Carbenicillin (Geocil lin) Piperacillin dan tazobactam natrium (Zosyn)3 Parenteral: bubuk 2,3, 4 g yang dilarutkan Oral: tablet 382 mg untuk suntikan lV Dicloxacillin (generik) Ticarcillin (Ticar) Oral: kapsul 250, 500 mg Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Mezlocillin (Mezlin) suntikan (1, 3, 6 g per vial) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Ticarcilli n/clavulanate kal ium (Timenti n)a suntikan (dalam vial 1, 2, 3,q g) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan 3 g Nafcillin (generik) Oral: kapsul 250 mg (berlanjut) Parenteral: unil piggyback lV 1,2 g 3Kandungan tazobactam adalah 12,5% kandungan piperacillin.rKandungan clavulanate bervariasi menurut sediaan; lihat kete- aKandungan clavulanate sebesar 0,1 g.rangan pada bungkus obat.2Kandungan sulbactam adalah separuh kandungan ampicilllin.

766 / BAB 43 Cefuroxime (generik, Ceftin, Kefurox, Zinacef) oral: tablet 125, 250, 500 mg; suspensi 125, Serarosponrn & Oenr Ben-Llrnu Lntnnvn 250 mg/5 mL Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Sefalosporin Berspektrum-Sempit (Generasi suntikan (0,75; 1,5;7,5 g per vial atau pak Pertama) infus) Cefadroxil (generik, Duricef) Loracarbef (Lorabid) Oral: kapsul 500 mg;tablet 1 g; suspensi 125, Oral: kapsul 200, 400 mg; bubuk untuk suspensi 100, 200 mg/5 mL 250, 500 mg/5 mL Cefazolin (generik, Ancef, Kefzol) Sefalosporin Berspektrum-Luas (Generasi Ketiga Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk & Keempat) suntikan (0,25; 0,5; 1 g per vial atau unit Cefdinir (Omnicef) piggyback tV) Oral: kapsul 300 mg; sqspensi 125 mg/5 mL Cephalexin (generik, Keflex, lainnya) Cefditoren (Spectracef) Oral: kapsul dan tablet 250, 500 mg; tablet 1 g; suspensi 125,250 mg/5 mL oral: tablet 200 mg Cefepime (Maxipime) Cephalothin (generik, Keflin)s Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Parenteral: bubuk untuk suntikan 0,5; 1;2 g suntikan dan larutan untuk suntikan (1 g Cefixime (Suprax) per vial atau pak infus) Oral: tablet 200, 400 mg; bubuk untuk suspensi Cephapirin (Cefadyl) oral, 100 mg/5 mL Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (1 g per vial atau unit piggyback Cefoperazone (Cefobid) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk tv) Cephradine (generik, Velosef) suntikan (1, 2 g per vial, 10 g bulk) Oral: kapsul 250, 500 mg; suspensi 125,250 Cefotaxime (Claforan) mg/5 mL Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (0,5; 1; 2 g per vial) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (0,25; 0,5; 1; 2 g per vial) Cefpodoxime proxetil (Va nti n) Oral:tablet 100, 200 mg; granul untuk Sefalospori n Berspektrum-lntermedia (Generasi suspensi 50, 100 mg dalam 5 mL Kedua) Ceftazidime (generik, Fortaz, Tazidime) Cefaclor (generik, Ceclor) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (0,5; 1; 2 g per vial) Oral: kapsul 250, 500 mg; tablet lepas-lambat 375, 500 mg; bubuk yang dilarutkan untuk Ceftibuten (Cedax) suspensi 125,187,25O,375 mg/5 mL Oral: kapsul 400 mg; bubuk untuk suspensi Cefamandole (Mandol) oral90, 180 mg/5 mL Parenteral: 1, 2 g (dalam vial) untuk suntikan IM,IV Ceftizoxime (Cefizox) Cefmetazole (Zefazone) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Parenteral: bubuk untuk suntikan lV 1, 2 g suntikan dan larutan untuk suntikan (0,5; Cefonicid (Monocid) 1;2gpervial) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (1, 10 g per vial) Ceftriaxone (Rocephin) Cefotetan (Cefotan) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (0,25; 0,5; 1, 2, 10 9 per vial) suntikan (1, 2, 10 g per vial) Karbapenem & Monobaktam Cefoxitin (Mefoxin) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Aztreonam (Azactam) suntikan (1, 2, 10 g per vial) Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk Cefprozil (Cefzil) suntikan (0,5; 1;2 g) Oral: tablet 250, 500 mg; bubuk yang ,MdiLlarutkan untuk suspensi 125, 250 mg/5 Ertapenem (lnvanz) Parenteral: bubuk 1 g yang dilarutkan untuk suntikan intravena (pelarutnya NaCl 0,9%)sTidak tersedia di AS. (berlanjut)

IANTIBIOTIK BETA-LAKTAM & ANTIBIOTIK LAIN YANG AKTIF DI DINDING DAN MEMBRAN SEL 767 atau suntikan intramuskular (pelarutnya Daptomycin (Cubicin) lidocaine 1%) Parenteral: bubuk terliofi lisasi yang dilarutkan lmipenem/cilastatin (Pri maxi n) untuk suntikan lV 0,25 atau 0,5 g Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan (250, 500, 750 mg imipenem per Fosfomycin (Monurol) vial) Oral: paket 3 g Meropenem (Merrem lV) Parenteral: bubuk untuk suntikan (0,5; 1 g per Vancomycin (generik, Vancocin, Vancoled) vial) Oral: pulveres 125, 250 mg; bubuk yang dilarutkan untuk larutan 250 mg/5 mL, 500Osrr-Oenr Llrru Ynruc Dlennns Pnon Bns lNt Cycloserine (Seromycin Pulvules) mg/6 mL Oral: kapsul 250 mg Parenteral: bubuk yang dilarutkan untuk suntikan lV 0,5; 1; 5; '10 gREFERENSI Hiramatsu K et al: Methicillin resistant Staphylococcrts oureus cE'Balbisi EA: Cefditorery a new aminothiazolyl cephalosporin. nical shain with reduced vancomycin susceptibility. J Anti- Pharmacolo gy 2002;22:1'27 8. microb Chemo frier 1997 ;40:135. beta-lactamases. N Engl jCarpentei CF, Chambers HF: Daptomycin: Another novel agent Jacoby GA, Munoz-Price l5: The new for heating infections due to drug-resistant gram-positive Med 2005;352:380. pathogens. Clin Infect Dis 2004;38:994. Keating GM, Perry CM: Ertapenem: A review of its use in theCenters for Disease Conhol and Prevention: Vancomycin treahnent of bacterial infections. Drugs 2005;65:2151'. resistant Staphylococctts aureus -Pervrsylvania, 2002. JAMA Park MA, Li JT: Diagnosis and management of penicillin alergy. 2002;288:211,6. Mayo Clin Proc 2005;80:405.Chow JW et al: Enterobacfer bacteremia: Clinical features and Perry CM, Scott LJ: Cefdinir: A review of its use in the management emergence of antibiohc resistance during therapy. Ann Intem of mild-to-moderate bacterial infections. Drugs 2004;64:1433. Med 1991;115:585. Wexler HM. In viho activity of ertapenem: Review of recentFowler VG et al: Daptomycin versus standard therapy for bac- teremia and endocarditis caused by Staphylococctts cttretts. N s tudies. Antimicrob Chemother 2004;53(Suppl 2);ii1 1. Engl J Med 2006;355:653.

Henry F. Chambers, MDObat-obat yang dibahas dalam bab ini bekerja mengham- f(cnr; N(CH3)2bat sintesis protein bakteri dengan mengikat dan meng- OH -/\ganggu ribosom. J\"c:H'\"lHi-,r.n I :-\ :\ -z ffiffifffi OHOOHSg TETRASIKLIN TigecyclineSemua tetrasiklin memiliki struktur dasar seperti di bawah aktif terhadap banyak bakteri gram-positif dan gram-ini: negatif, termasuk bakteri anaerob, riketsia, klamidia, mi-OH koplasma, dan bentuk L; dan terhadap beberapa protozoa, misalnya ameba. Kebanyakan untuk mikroba golonganVro\ -/11\ Vrz\ OH /-o tetrasiklin memiliki aktivitas antibakteri yang sama, kecuali\- - tt, bahwa galur yang resisten terhadap tetrasiklin mungkin ,,-1\ sensitif terhadap doksisiklin, minosikliry dan tigesiklin; OH ketiganya merupakan substrat yang buruk untuk pompa ;l efluks yang memperantarai resistensi. Terdapat perbedaan yang tipis dalam efektivitas klinis terhadap organisme yang \ t./ rentary dan hal ini terutama disebabkan oleh perbedaan sifat absorpsi, distribusi, dan ekskresi masing-masing obat.i. ff -0H H N(CH3)2 Tehasiklin sebagian memasuki mikroorganisme me- Renal lalui difusi pasil dan sebagian melalui proses transpor aktif Rz R6 R5 i.l,,.ififfi yang bergantung pada energi. Sel yang rentan terhadapCholortelracycline -Cl tetrasiklin mengonsentrasikan obat tersebut di dalam sel. -H -CH3 -H 35Oxytetracycline -H -CH; -OH 90 Setelah berada di dalam sel, tetrasiklin berikatan secara -Cl -CH-l -H 65Tebacycline -H -:CHHz -H 35 reversibel pada subunit 30S ribosom bakteri, mencegah -H -CH-; -OH 31 ikatan aminoasil-tRNA pada lokasi akseptor di kompleksDemeclocycline -N(CH3)2 -H -OH 16 mRNA-ribosom (Gambar 44-1). Hal ini mencegah penam- -H 10 bahan asam amino ke peptida yang sedang terbentuk.MelharyclineDorycycline ResistensiMinocydine Terdapat tiga mekanisme resistensi terhadap analog tetra-'Tidak ada--OH pada posisi 6 dalam methacycline dan dorycycline. siklin: (1) gangguan inlluks atau peningkatan efluks oleh pompa protein transpor aktif; (2) proteksi ribosom akibat Tehasiklin 'bebas merupakan zat amfoterik kristalindengan kelarutan yang rendah. Obat ini tersedia sebagai produksi protein yang mengganggu ikatan tetrasiklinhidroklorida, yang Iebih larut. Larutan obat ini bersifat dengan ribosom; dan (3) inaktivasi enzimatik. Mekanismeasam dan, kecuali klortetrasiklin, cukup stabil. Tetrasiklin yang terpenting dari ketiganya adalah produksi pompamernbentuk kelat dengan ion logam divalery yang dapat efluks dan proteksi ribosomal. Spesies gram negatif yangmengganggu penyerapan dan aktivitas ion-ion tersebut. Ana-Iog tetrasiklin yang baru disetujui, yakni tigesiklin, merupa-kan suatu glisilsiklin dan turunan semisintetik minosiklin.Aktivitas AntimikrobaTetrasiklin adalah antibiotik bakteriostatis berspektrum-luas yang menghambat sintesis protein. Tetrasiklin bekerja 764

ITETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN 769 Lokasi Asam Farmakokinetik donor aminopeptidil, P Tetrasiklin berbeda terutarna dalam hal absorpsinya se- tRNA yang telah pemberian per oral dan elirninasinya. Penyerapan bermuatan tetrasiklin setelah pemberian per.oral. adalah sekitar 30% akseptor, A untuk klortetrasiklin; 60-70% untuk tetrasiklin, oksitetra- siklin, demeklosiklin, dan metasiklin; dan 95-100% untuk MRNA doksisiklin dan minosiklin. Tigesiklin oral diabsorpsi de- ngan buruk sehingga harus diberikan secara intravena. Se- IRNA yang bagian tetrasiklin yang diberikan per oral tetap tertinggal tidak bermuatan di lumen usus, rnengubah flora usus, dan diekskresi dalarnGamhar /M-1. Langkah-langkah sintesis protein bakterial feses. Penyerapan terjadi terutarna di usus halus bagiandan sasaran beberapa antibiotik. Asam amino disajikan dalam atas dan terl-rambat oleh makanan (kecuali doksisiklin danbentuk lingkaran bernomor. Kompleks mRNA ribosomal 705disajikan dengan subunit 50S dan 30S-nya. Pada langkah rninosiklin); oleh kation divalen (Ca2-,Mg\"\", Fe2.) atau Al3.;1, unit tRNA bermuatan yang membawa asam amino 8 oleh produk susu dan antasid, yang mengandung kationberikatan dengan lokasi akseptor A pada ribosom 70S.Peptidil tRNA pada lokasi donor, dengan asam amino 1 sampai multivalen; dan oleh pH alkali. Larutan tetrasiklin yang7, kemudian mengikatkan rantai asam amino yang sedang didapar secara khusus dibuat untuk pemberian intravena.terbentuk dengan asam amino 8 (transpeptidasi, langkah2). IRNA tak-bermuatan yang tertinggal pada lokasi donor Sebesar 40-80% tetrasiklin terikat pada protein serum.kemudian dilepaskan (langkah 3), dan rantai asam amino8 yang baru dengan tRNA-nya bergeser ke lokasi peptidil Tetrasiklin hidroklorida atau oksitetrasiklin oral dalam dosis(translokasi, langkah 4). Lokasi ikatarr antibiotik disajikansecara skematis dalam bentuk segitiga. Kloramfenikol (C) 500 mg tiap 6 jam menghasilkan kadar puncak dalam darahdan makrolida (M) terikat pada subunit 50S dan menyekattranspeptidasi (langkah 2). Tetrasiklin (T) terikat pada sebesar 4-6 mcg/ nL. Tetrasiklin yarrg disuntikkan secarasubunit 305 dan mencegah pengikatan unit IRNA bermuatanberikutnya (langkah 1). intravena memberikan kadar yang lebih tinggi, tetapi hanyamengekspresikan suatu pompa efluks Tet(AE) bersifat sesaat. Kadar puncak 2-4 mcg/ nL dicapai oleh doksisiklinresisten terhadap tetrasiklin, doksisiklin, dan rninosiklinterdahulu. Akan tetapi, spesies tersebut rentan terhadap atau rninosiklin dalam dosis 200 mg. Kadarpuncak tigesiklintigesiklin, yang bukan merupakan substrat pompa efluks pada keadaan stabil dalam serum adalah sebesar 0,6rncg/Te(AE). Serupa dengan hal ini, pompa efluks Tet(K) pada rnl- pada dosis biasa. Tetrasiklin terdistribusi secara luasstafilokokus memunculkan resistensi terfradap tetrasiklin, ke jaringan dan cairan bubuh kecuali cairan serebrospinaltetapi tidak terhadap doksisiklin, minosiklin, atau tigesi- )'ang memiliki konsentrasi sebesar L0-25% kadar dalarnklin, yang kesemuanya bukan merupakan substrat pompatersebut. Protein proteksi ribosomal Tet(M) yang dieks- serum. Kadar minosiklin sangat tinggi dalarn air matapresi oleh bakteri gram-positif menimbulkan resistensi ter- dan saliva sehingga membuatnya bermarrfaat uutukhadap tetrasiklin, doksisiklin, dan minosiklin, tetapi tidak eradikasi status karier meningokokus. Tetrasiklin melin-terhadap tigesiklin, karena substituen f-butilglisilamido- tasi plasenta untuk mencapai janir-r dan juga diekskresinya yang besar memiliki efek sterik yang mencegahpengikatan Tet(M) pada ribosom. Tigesiklin merupakan dalam susu. Akibat pengikatan dengan kalsium, tetrasiklinsubstrat pompa efluks obat-multipel yang disandi secarakromosomal mllik Proteus sp, dan Pseudomonas acruginosn, juga terikat pada-dan merusak-tulang dan gigi yangyang menimbulkan resistensi intrinsik terhadap semua te- sedang bertumbuh. Ingesti karbamazepin, fenitoin, barbi-trasiklin, termasuk tigesiklin. turat, dan alkohol kronik dapat memperpendek waktu- paruh doksisiklin sebesar 50% melalui induksi enzirn he- patik yang rnernetabolisrne doksisiklin. Tetrasiklin terutarra diekskresi di empedu dan urine. Kadarnya dalam empedu melebihi kadarnya dalatn serum sebesar 10 kali lipat. Sejumlah tetrasiklin yang diekskresi dalarn empedu direabsorpsi dari usus (sirkulasi entero- hepatik) sel-rir-rgga mungkin berperan mempertahankan kadarnya dalam serum. Sepuluh hingga 50 persen berbagai jenis tetrasiklin dieksresi ke dalam urine, terutama rnelalui filtrasi glomerulus. Sepuluh hingga 40 persen obat dieksre- si dalam feses. Berbeda dengan tetrasiklin Iain, doksisiklin dan tigesiklin dieliminasi oleh mekanisme nonginjal dan tidak terakumulasi secara bermakna sehingga tidak mem- butuhkan penyesuaian dosis pada gagal ginjal. Tetrasiklin digolongkan menjadi kerja-pendek (klortetrasiklin, tetrasiklin, oksitetrasiklin), kerja-sedang

77O I BAB44(demeklosiklin dan metasiklin), atau kerja-lama (doksi- hadap tigesiklin. Spektrumnya sangatlah luas, meliputisiklin dan minosiklin) berdasarkan waktu-paruhnya da- stafilokokus koagulase-negatif dan StaplryIococcus Aureus,lam serum, yang masing-masing sebesar 6-8 jam, '1-.2 jam, termasuk galur yang resisten terhadap metisilin, agakdan 1G18 jam. Tigesiklin memiliki waktu-paruh sebesar resisten terhadap vankomisin, dan resisten terhadap van-36 jam. Absorpsi doksisiklin dan minosiklin yang hampir komisin; streptokokus, baik yang rentan maupun resistensempurna dan ekskresi mereka yang lambat membuat terhadap penisilin; enterokokus, termasuk galur yang re-keduanya dapat diberikan dalam dosis sekali sehari. sisten terhadap vankomisin; batang gram-positif; Entero- bacteriaceae; galur Acinetobacter sp yang resisten terhadapPenggunaan Klinis berbagai oba! bakteri anaerob, baik gram-positif maupun gram-negatif; agen atipikal, riketsia, klamidia, dan legio-Tetrasiklin merupakan obat pilihan untuk infeksi Mycoplas- nella; dan mikobakteria yang bertumbuh dengan cepat.ma pneumoniae, klamidia, riketsia, dan beberapa spirokaeta. Akan tetapi, Proteus dan P. aeruginosa resisten secaraTetrasiklin digunakan dalam regimen kombinasi untuk intrinsik.mengobati ulkus lambung dan duodenum akibat Helico-bacter pylori. Obat ini dapat pula digunakan dalam berba- Tigesiklin, yang hanya diformulasikan untuk pembe-gai infeksi gram-positif dan gram-negatif, termasuk infeksi rian intravena, diberikan dalam dosis inisial 100 mg; kemu- dian sebesar 50 mg setiap 12 jam. Seperli semua tetrasiklin,vibrio, asalkan organisme tersebut tidak resisten. Pada penetrasinya ke jaringan dan intrasel sangat baik; akibat-kolera, tetrasiklin cepat menghentikan pengeluaran vibrio, nya, volume distribusinya cukup besar dan kadar pun-tetapi tampaknya timbul resistensi terhadap tetrasiklin caknya dalam serum menjadi agak rendah. Eliminasinyaselama terjadinya epidemi. Tetrasiklin tetap efektif pada terutama melalui ernpedu sehingga penyesuaian dosissebagian besar infeksi klamidia, termasuk penyakit me- tidak diperlukan pada pasien insufisiensi ginjal. Selainnular seksual. Tetrasiklin tidak lagi direkomendasikan efek golongan tetrasiklin. efek simpang utama tigesiklinuntuk terapi penyakit gonokokus karena adanya resisten- adalah mual, yang dialami hampir sepertiga pasien, dansi. Suatu tetrasiklin-biasanya dalam kombinasi dengan kadang timbul muntah. Mual dan muntah ini biasanyaaminoglikosida-diindikasikan untuk pes, tularemia, dan tidak memerlukan penghentian pemberian obat.bruselosis. Tetrasiklin kadang digunakan dalam terapi Tigesiklin disebujui penggunaannya oleh FDA untukinfeksi protozoa.,misalnya, akibat Entamoeba histoly tica atauPlasmodium falciparum (lihat Bab 53). Penggunaan lainnya terapi infeksi pada kulit dan struktur kulit serta infeksimeliputi terapi akne, eksaserbasi bronkitis, pneumonia intra-abdomen. Karena kadar obat aktif dalam urine re-yang didapat dari masyarakat, penyakit Lyme, demam latif rendah, tigesiklin mungkin tidak efektif untuk in-relaps, Ieptospirosis, dan beberapa infeksi mikobakterial feksi saluran kemih dan tidak mempurryai indikasi untuknontuberkulosa (misalnya, My cob ac te ium nt arinum). T etr a- penggunaan ini. Karena aktif terhadap beragam patogensiklin dahulu digunakan untuk berbagai infeksi, terrnasuk nosokomial yang resisten terhadap berbagai obat (misal-gastroenteritis bakterial, pneumonia (selain pneumoniamikoplasmal atau klamidial), dan infeksi saluran kemih. nya, S aureusyang resisten terhadap metisilin, bakteri gram-Akan tetapi, banyak galur bakteri yang menyebabkan in- negatif penghasil p-laktamase dengan spektrum diperluas, dan acinetobacter sp.), tigesiklin merupakan tambahanfeksi tersebut sekarang menjadi resisten sehingga obat lain yang berharga dalam kelompok obat antimikroba.telah banyak menggantikan peran tetrasiklin. A. Dosrs Onnl Minosiklin, sebanyak 200 mg per oral tiap hari selama5 hari, dapat mengeradikasi status karier rneningokokus, Dosis oral untuk tetrasiklin yang cepat diekskresi, ekuivalentetapi karena efek sampingnya dan resistensi berbagai dengan tetrasiklin hidroklorida, adalah 0,25-0,5 g empatgalur meningokokus, rifampin lebih dianjurkan. Demeklo-siklin menghambat efek ADH pada tubulus ginjal dan kali sehari untuk orang dewasa dan 20-40 mg/kg/haritelah digunakan dalam terapi sekresi ADH (atau peptida untuk anak (usia 8 tahun atau lebih tua). Untuk infeksi sis-serupa) yang tidak sesuai akibat tumor tertentu (lihat Bab temik berat, dosis yang lebih besar diperlukan, setidaknya15), untuk beberapa hari pertama. Dosis hariannya adalah 600 mg untuk demeklosiklin atau metasiklin, 100 mg sekali Tigesiklin, glisilsiklin pertama yang digunakan secara atau dua kali sehari untuk doksisiklin, dan 100 mg dua kaliklinis, memiliki beberapa sifat unik yang membuatnya sehari untuk minosiklin. Doksisiklin merupakan tetrasik-dipertimbangkan secara terpisah dari tetrasiklin terda- Iin oral pilihan karena dapat diberikan sebagai dosis ha-hulu. Banyak galur yang resisten terhadap tetrasiklin rian tunggal dan absorpsinya tidak terlalu dipengaruhibersifat rentan terhadap tigesiklin karena mekanisme oleh makanan. Sernria tetrasiklin berikatan dengan logamresistensi yang umumnya timbul tidak berpengaruh ter- sehingga tidak boleh diberikan dengan susu, antasid, atau

ITETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN 771fero sulfat. Untuk menghindari penumpukannya dalam D. Torsrsrns Dr GTNJALtulang atau gigr yang sedang bertumbufu penggunaantetrasiklin harus dihindari pada ibu hamil dan anak di Asidosis tubular ginjal dan cedera ginjal lainnya akibat retensi nitrogen telah dikaitkan dengan pemberian sedia-bawah usia 8 tahun. an tetrasiklin yang kadaluarsa. Tetrasiklin yang diberi- kan bersama dengan diuretik dapat menimbulkan retensiB. Dosts PenerureRnl nitrogen. Tetrasiklin selain doksisiklin dapat terkumpul hingga mencapai kadar toksik pada penderita gangguanBeberapa tetrasiklin tersedia untuk suntikan intravena fungsi ginjal.dalam dosis 0,1-0,5 g settap 6-'l2jam (serupa dengan dosisoral) tetapi doksisiklin merupakan agen yang biasanya E. Toxsrsrrns Dr JARINGAN Serempnrdianjurkan, pada dosis sebesar 100 mg setiap 12-24 jam.Suntikan intramuskular tidak dianjurkan karena rne- Suntikan intravena dapat rnenyebabkan trombosis vena.nimbulkan nyeri dan peradangan pada lokasi penyun- Suntikan intramuskular menimbulkan iritasi lokal yang nyeri sehingga harus dihindari.tikan.Reaksi Simpang F. Forosensrnsnsr Tetrasiklin, khususnya demeklosiklin, yang diberikan se-Reaksi hipersensitivitas (demam obat, ruam kulit) terha- cara sistemik dapat memicu sensitivitas terhadap cahaya matahari atau sinar ultraviolet, khususnya pada orangdap tetrasiklin jarang dijumpai. Kebanyakan efek simpang berkulit terang.diakibatkan oleh toksisitas langsung obat atau perubahan G. Rmrsr VesngulAnflora mikroba. Timbul rasa pusing, vertigo, mual, dan muntah, khusus-A. Erex Sruplluc pADA SALURAN CERNA nya pada doksisiklin dalam dosis di atas 100 mg. PadaMual, muntah, dan diare merupakan berbagai alasan pemberian minosiklin dengan dosis 200-400 rng/hari, 35-utama penghentian terapi tetrasiklin. Efek ini disebab- 70% pasien akan mengalami reaksi tersebut.kan oleh iritasi lokal langsung di saluran cerna. Mual, ,: r. .,. -..'i. _.:ii.:r_,r.:...:..i.:\".. .;,i. I:.r;:.r,-i:...anoreksia, dari diare biasanya dapat ditangani dengan :.i'J MAKROLIDAmemberikan obat bersama makanan atau karboksimetil-selulosa, menurunkan dosis obat, atau menghentikan Makrolida adalah sekelompok senyawa yang saling ter- kait erat dan rnemiliki ciri khas adanya cincin lakton mak-pemberian obat. rosiklik (biasanya mengandung 'l-4 atau 16 atom) tempat melekatnya gula deoksi. Obat prototipe golongan ini, erit- Tetrasiklin mengubah flora nortnal dengan menekan romisin, yang tersusun dari 2 gugus gula yang melekatorganisme koliformis yang rentan dan menyebabkan per- pada cincin lakton 14-atorn, ditemukan tahun 1952 daritumbuhan yang berlebihan pada pseudomonas, proteus,stafilokokus, koliform yang resisten, klostridia, dan kan- Desosaminedida. Hal ini dapat menimbulkan gangguan fungsi salur-an cema, pruritus ani, kandidiasis vaginal atau oral, atau Erythromycin (R1 = CH3' Rr= H}enterokolitis disertai syok atau kematian. Clarithoromycin (P1'Rz = CHs)B. Srnuxrun BeRruleruc DAN GrcrTetrasiklin mudah terikat pada kalsium yang menumpukpada tulang atau gigi anak kecil yang baru terbentuk. Jikadiberikan selama kehamilan, tetrasiklin dapat rnenumpukpada gigi janin, yang menyebabkan fluoresensi, perubah-an warna, dan displasia email; tebrasiklin juga dapat me-numpuk dalam tulang, yang menirnbulkan deformitasatau hambatan pertumbuhan. Jika obat diberikan untukwaktu yang lama pada anak di bawah usia 8 tahuryperubahan serupa dapat tirnbul.C. Torsrsrrns u HATITetrasiklin mungkin dapat mengganggu fungsi hati, ter-utama selama kehamilan, pada penderita insufisiensi hatidan ketika dosis tinggi diberikan secara intravena, Nek-rosis hati telah dilaporkan pada penggunaan dosis hariansebesar 4 g atau lebih secara intravena.

772 I BAB44 Streptomyces erytlveus. Klaritromisin dan azitromisin me- buruk, galur yang mengekspresi metilase yang aktif bila rupakan turunan semisintetis eritromisin. terinduksi akan tampak rentan in vitro. Akan tetapi, mutan konstitutif yang resisten dapat diidentifikasi secara invitro ERITROMISIN dan dapat muncul selama terapi dengan klindamisin. Kimiawi Farmakokinetik Struktur umum eritromisin disajikan di atas dengan Eritromisin basa dihancurkan oleh asam lambung sehing- ga harus diberikan dalam bentuk salut enterik. Makanan cincin makrolida dan gula desosamin dan kladinosa. Erit_ menghambat absorpsinya. Stearat dan ester cukup resis_ romisin sukar larut dalam air (0,1%) tetapi mudah terdi- ten terhadap asam sehingga diabsorpsi lebih baik. Garam solusi dalam pelarut organik. Larutan cukup stabil pada laurii dari ester propionil eritromisin (eritromisin estolat) suhu 4oC tetapi kehilangan aktivitasnya dengan cepat pada merupakan sediaan oral yang diabsorpsi paling baik. Dosis 20\"C dan pada pH asam. Eritromisin biasanya dikemas oral sebesar 2 g/hari memberikan konsentrasi basa dan dalam bentuk berbagai ester dan garant. ester eritromisin dalam serum sebesar 2mcg/ mL. Akan te_ tapi, hanya bentuk basalah yang aktif secara mikrobiologis, Aktivitas antimikroba dan konsentrasinya cenderung sama apa pun formulasi- nya. Dosis eritromisin laktobionat intravena sebesar 500 Eritromisin efektif terhadap organisme gram-positif, ter- mg menghasilkan kadar dalam serum sebesar 10 mcg/ml utama pneumokokus, streptokokus, stafilokokus, dan korinebakteria, dalam kadar plasma sebesar 0,02-2 mcg/ l jam setelah pernberian obat. Waktu-paruh dalam serum mL. Mikoplasma, legionella, Atlantydia trachontatis, C psit- taci, C pneuntoniae, helikobakter, listeria, dan beberapa normalnya sekitar 1,5 jam dan 5 jam pada penderita anuria. mikobakteria (My cob acterium kans asii, M s crofula ceunl juga Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada gagal ginjal. rentan. Organisme gram-negatif seperti Neisseria sp, Bor_ detella pertussis, Bartonella lrcnselae, dan B quintana (penye- Eritromisin tidak dibersihkan oleh dialisis. Sejumlah bab pada penyakit cakaran kucingf cat-scratch disease d,an besar eritromisin yang diberikan diekskresi clalam empe- angiomatosis basiler), beberapa riketsia sp, Treponema pal- du dan hilang dalam feses, dan hanya 5% yang diekskresi lidum, dan kampilobakter sp rentan terhadap eritromisin. dalam urine. Obat yang diabsorpsi didistribusikan secara Akan tetapi, Haemopltilus influenzae kurang rentan. luas kecuali ke otak dan cairan serebrospinal. Eritromisin diambil oleh leukosit polimorfonuklear dan makrofag. Efek antibakterial eritromisin dapat bersifat inhibito- Obat ini melintasi plasenta dan mencapai janin.ris atau bakterisidal, khususnya pada konsentrasi tinggi,untuk organisme yang rentan. Aktivitasnya meningkat Penggunaan Klinispada pH basa. Inhibisi sintesis protein terjadi melalui Eritromisin merupakan obat pilihan pada infeksi korine- bakterium (difteri, sepsis korinebakterial, erihasma); padaikatan dengan RNA ribosom 50S, yang mencegah reaksi infeksi pernapasan, neonafus, mata, dan klamidia genital;translokasi aminoasil dan pembentukan komoleks inisiasi dan pada terapi pneumonia yang didapat dari masya-(Gambar 44-1). rakat karena spektrum aktivitasnya meliputi pneumo- kokus, mikoplasma, dan legionella. Eritromisin juga ber-Resistensi manfaat sebagai pengganti penisilin pada individu yang alergi terhadap penisilin dengan infeksi stafilokokusResistensi terhadap eritromisin biasanya dikode dalarn (dengan beranggapan bahwa stafilokokus yang diisolasiplasmid. Telah diketahui adanya tiga mekanisme: (1) pe- rentan), streptokokus, atau pneumokokus. Munculnya re-nurunan permeabilitas rnembran sel atau efluks aktif; (2) sistensi eritrornisin pada galur streptokokus grup A danproduksi (oleh Enterobacteriaceae) esterase yang meng- pneumokokus (khususnya pneumokokus yang resisten-hidrolisis makrolida; dan (3) modifikasi lokasi pengikatan penisilin) membuat makrolida kurang disukai sebagairibosomal (proteksi ribosornal) rnelalui mutasi krornosom agen lini-pertama dalam terapi faringitis, infeksi kulit danatau melalui metilase konstitutif atau terinduksi-rnakro- jaringan lunak, dan pneumonia. Eritrornisin dianjurkan se-lida. Efluks dan produksi metilase merupakan mekanisrne bagai profilaksis terhadap endokarditis selama prosedurresistensi terpenting pada organisme gram-positif. Eritro- gigi pada penderita penyakit katup jantung, meskipunmisin dan makrolida lain memiliki resistensi-silang yang klindamisin yang ditoleransi lebih baik relah banyakkomplet. Produksi mefilase konstitutif juga menimbulkan menggantikannya. Meskipun eritromisin estolat merupa-resistensi terhadap senyawa yang secara struktural tidak kan garam yang paling baik diserap, obat ini paling be-terkait tetapi secara mekanik serupa, seperti klindamisin risiko menimbulkan reaksi simpang. Oleh sebab itu, garamdan streptogramin B (disebut resistensi makrolicla-linko-samid-streptogramin, atau resistensi MLS-tipe B), yang stearat atau suksinat rnungkin lebih dipilih.memiliki lokasi pengikatan ribosomal yang sama. Karenanonmakrolida merupakan penginduksi metilase yang

ITETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN 773 Dosis eritromisin basa, stearat, atau estolat oral, adalah cukup baik, dengan kadar jaringan yang serupa atau0,25-0,5 g setiap 6 jam (untuk anak, 40 rr.g/kg/hari). Dosis melebihi kadar dalam serum.eritromisin etilsuksinat adalah 0,4-0,6 g setiap 6 jam. Erit-romisin basa oral (1 g) kadang dikombinasikan dengan Klarikomisin dimetabolisme dalam hati. Metabolitneomisin atau kanamisin oral unfuk persiapan praopera- utamanya adalah 14-hidroksiklaritromisin, yang juga mempunyai aktivitas antibakterial. Sejumlah obat aktiftif kolon. Dosis eritromisin gluseptat atau laktobionat in- dan metabolit utama ini dieliminasi dalarn urine, dan pe-travena adalah 0,5-1,0 g setiap 6 jam untuk orang dewasa nurunan dosis (rnisalnya, dosis awal sebanyak 500 mgdan 20-40 mg/kg/hari untuk anak. Penggunaan eritromi- kemudian 250 rng sekali atau dua kali sehari) dianjurkansin dalam dosis yang lebih tinggi dianjurkan untuk meng- pada pasien dengan bersihan kreatinin yang kurang dari 30 mL/menit. Klaritromisin merniliki interaksi obat yangobati pneumonia akibat Legionella sp. serupa dengan interaksi obat yang dijelaskan untuk eritro-Reaksi Simpang misin.A. Erex PADA SALURAN CERNA Keuntungan klaritromisin jika dibandingkan dengan eritrornisin adalah insidens intoleransi saluran cernanyaAnoreksia, mual, muntah, dan diare terkadang timbul lebih sedikit dan frekuensi pemberiannya lebih sedikit.pada pemberian oral. Intoleransi saluran cerna, yang tim- Kecuali untuk organisme spesifik yang dijelaskan di atas,bul akibat perangsangan langsung terhadap motilitas usus, kedua obat tersebut secara terapeutik sangat mirip sehing-merupakan alasan tersering penghentian eritromisin dan ga pilihan antara keduanya lebih didasarkan pada biayapenggantiannya dengan antibiotik lain. dan tolerabilitasnya.B. Toxssrns Dr HATI AZITROMISINEritromisin, khususnya estolat, dapat rnenghasilkan he-patitis kolestatik akut (demam, ikterus, gangguan fungsi Azitromisin, suatu senyawa cincin makrolida lakton 15-hati), kemungkinan akibat reaksi hipersensitivitas. Keba- atorn, diturunkan dari eritromisin melalui penarnbahannyakan pasien akan sembuh dari keadaan ini, tetapi hepa- nitrogen termetilasi ke dalam cir-rcin lakton. Spektrum ak-titis akan kembali timbul jika obat diberikan lagi. Reaksi tivitas dan penggunaan klinisnya hampir identik denganalergi lain meliputi demam, eosinofilia, dan ruam. klarihonrisin. Azitrornisin efektif terhadap M aaium kom- pleks dan T gottdii. Azitromisin sedikit kurang aktif dari-C. lNrennx$ Oenr pada eritrornisil-r dan klariLromisin terhadap stafilokokusMetabolit eritromisin dapat menghambat enzim sitokrotu dan streptokokus serta sedikit lebih aktif terhadap HP450 sehingga meningkatkan konsentrasi berbagai obatdalam serum, seperti teofilin, antikoagulan oral, siklos- influenzne. Azitrornisin sangat aktif terhadap klarnidia.poriry dan metilprednisolon. Eritromisin meningkatkan Azitromisin berbeda dari eritromisin dan klaritrornisinkonsentrasi digoksin oral dalam serum dengan mening-katkan bioavailabilitasnya. terutama dalarn l'ral sifat farmakokinetiknya. Dosis azitro- misin sebesar 500 mg menghasilkan kaclar clalarn serurnKLARITROMISIN yang relatif rendah sekitar 0,4 rncg/mL. Akan tetapi, azi- tromisin berpenetrasi dengan sangat baik ke dalam se-Klaritromisin diturunkan dari eritromisin melalui penam- bagian besar jaringan (kecuali cairan serebrospinal) danbahan satu gugus metil dan memiliki stabilitas asam sel fagositik, dengan kadar dalam jaringan melebihi kadarserta absorpsi oral yang lebih baik daripada eritromisin. serum sebesar 10 hingga 100 kali lipat. Obat ini dilepaskanMekanisme kerjanya sama dengan eritromisin. Klaritro- secara lambat dari jaringan (waktu-paruh dalam jaringanmisin dan eritromisin hampir identik dalam hal aktivitas adalalr sebesar 2-4 hari), dan mengl-rasilkan waktu-paruhantibakteri kecuali bahwa klaritromisin lebih aktif terha- eliminasi yang mendekati 3 hari. Sifatnya yang unikdap Mycobacterium aaium kompleks (lihat Bab 4f . Klaritro- ini mernungkinkan pemberian dosis sekali sehari danmisin juga memiliki aktivitas terhadap M leprae dan Toxo- pernendekan lama terapi pada banyak kasus. Contohnya,plasma gondii. Streptokokus dan stafilokokus yang resistenterhadap eritromisin juga resisten terhadap klaritromisin. dosis tunggal azitromisin sebesar 1 g sama efektifnya Klarihomisin dosis 500 mg menghasilkan kadar dalam dengan terapi doksisiklin selarna 7 hari untuk servisitisserum sebesar 2-3 mcg/ mL. Waktu-paruh klaritromisin dan uretritis akibat klarnidia. Pneumonia yang didapatyang lebih panjang (6 jam) daripada eritromisin memung- dari masyarakat dapat diobati dengan azitromisin yangkinkan pemberian dosis sebanyak dua kali sehari. Dosis diberikan dalarn dosis awal sebesar 500 mg, yang diikutiyang dianjurkan adalah 250-500 mg dua kali sehari atau dengan dosis tunggal sebesar 250 mg per hari selama 41000 mg untuk sediaan lepas-lambat sebanyak sekali se- hari ke depan.hari. Penetrasi klaritromisin pada kebanyakan jaringan Azitromisin cepat diserap dan ditoleransi dengan baik per oral. Obat ini sebaiknya diberikan 1 jarn sebelurn atau 2 jam setelah tnakau. Antasid aluminium dan rnagnesium

774 I 8A844\"tidak *\".tgubah bioavailabilitasnya tetapi menunda ab- Aktivitas Antibakterisorpsi dan menurunkan kadar puncaknya dalam serum.Karena memiliki cincin lakton beranggotakan 15 (bukan Streptokokus, stafilokokus, dan pneumokokus dihambat oleh klindamisin,0,5-5 mcg/ml. Walaupun rentan terhadap14), azitromisin tidak menonaktifkan enzim sitokrom P450 eritrornisin, enterokokus dan organisme aerob gram-negafifsehingga tidak terdapat interaksi obat yang terjadi pada resisten terhadap klindamisin. Bacteroides sp dan bakterieritromisin dan klaritromisin. anaerob lainnya, baik gram-positif maupun gram-negatif, biasanya rentan. Klindamisin, seperti eritromisin, meng-KETOLIDA harnbat sintesis protein dengan mengganggu pembentuk- an kompleks inisiasi serta reaksi hanslokasi aminoasil.Ketolida merupakan makrolida semisintetis berbentuk Lokasi ikatan klindamisin pada subunit 50S ribosom baktericincin beranggotakan 14 atom, yang berbeda dengan erit- identik dengan lokasi ikatan eriLromisin. Resistensi terha-romisin karena adanya substifusi gugus 3-keto unfuk gula dap klindamisin, yang umumnya memunculkan resistensi-nehal l-kladinosa. Telitromisin disetujui untuk pengguna- silang terhadap makrolida, teryadi akibat (1) mutasi lokasian klinis. Obat ini aktif secara in vitro terhadap Streptococ- reseptor ribosomal; (2) modifikasi reseptor oleh metilase yang diekspresikan secara konstitutif (lihat bagian resis-cus pyogenes, S pneumoniae, S aureus, H influenzae, Moraxella tensi eritromisin, di atas); dan (3) inaktivasi enzimatik olehcatanhalis, mikoplasma, Legionella sp , Chlamydia sp, H pyloi, klindamisin. Spesies aerob gram-negatif secara intrinsikN gononhoeae, B fragilis, T gondii, dan mikobakteria nontu- resisten karena permeabilitas membran luar yang buruk.berkulosis. Banyak galur yang resisten terhadap makrolidarentan terhadap ketolida karena modifikasi struktur pada Farmakokinetiksenyawa ini menjadikannya substrat yang buruk untuk Dosis klindamisin oral sebesar 0,15-0,3 g tiap 8 jam (10- 20 mg/kg/hari untuk anak), menghasilkan kadar serumresistensi yang diperantarai pompa efluks, dan ketolida sebesar 2-3 mcg/ mL. Ketika diberikan secara inhavena,berikatan pada ribosom beberapa spesies bakteri dengan 600 mg klindarnisin setiap 8 jam menghasilkan kadarafinitas yang lebih tinggi daripada makrolida. sebesar 5-15 rncg/mL. Sembilan puluh persen obat ini ter- ikat pada protein. Klindamisin berpenetrasi dengan baik Bioavailabilitas oral telitromisin adalah S7%, dan pe- ke dalam sebagian besar jaringan, kecuali ke otak dannetrasinya pada jaringan dan intrasel umumnya baik. cairan serebrospinal. Obat ini berpenetrasi dengan baik keTelitromisin dimetabolisme dalam hati dan dieliminasi dalam abses dan secara aktif diambil dan terkonsentrasioleh kombinasi jalur ekskresi empedu dan urine. Obat ini di sel fagositik. Klindamisin dimetabolisme oleh hati, dandiberikan dalam dosis sekali sehari sebesar 800 mg, dan bentuk aktif obat ini serta metabolitnya yang juga aktifmemunculkan kadar puncak dalam serum sekitar 2 mcg/mL. Telitromisin diindikasikan untuk terapi infeksi saluran diekskresi dalam empedu dan urine. Waktu-paruhnya 2,5napas, termasuk pneumonia bakterial yang didapat dari jam pada individu normal, dan meningkat hingga 6 jammasyarakat eksaserbasi akut bronkitis kronik, sinusitis, pada penderita anuria. Penyesuaian dosis tidak diperlukandan faringitis akibat streptokokus. Telitromisin merupa- untuk gagal ginjal.kan penghambat sistem enzim CYP3A4 yang reversibeldan dapat sedikit memperpanjang interval QT.. Kasushepatitis dan gagal hati yang langka telah dilaporkan.Wryj:rf ,rffi.E+{.$*]I;:*!ffi;i.j:{ Penggunaan Klinisffi KLINDAMISIN Klindamisin diindikasikan untuk terapi infeksi anaerobKlindamisin merupakan furunan linkomisin yang ter- yang disebabkan oleh bakteroides dan anaerob lain yangsubstitusi-kloriry suafu antibiotik yang dihasilkan oleh sering berperan dalam infeksi campuran. Klindamisin,S tr ep tomy c e s lin colne n s i s. kadang dikombinasi dengan aminoglikosida atau sefalos- porin, digunakan untuk mengobati luka penetrans padal\"cH, perut dan usus; infeksi yang berasal dari saluran genitalia cHs perenpuan/ rnisalnya, aborsi septik dan abses panggul;./ -N\- | dan pneumonia aspirasi. Klindamisin saat ini lebih dian- jurkan ketimbang eritromisin sebagai profilaksis endo- cr-cH karditis pada pasien dengan penyakit katup jantungyang\r,\"-8l-rr-oil,-o. menjalani prosedur tertentu pada gigi mereka. Klinda- (o,. ) misin plus primakuin merupakan alternatif trimetoprim- sulfometoksazol yang efektif untuk pneumonia akibat \___rs-cH3 Pneumocystis jirooeci berderajat sedang hingga sedang- berat pada pasien AIDS. Klindamisin juga dikombinasi OH Clindamycin

ITETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN, KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN 775dengan pirirnetamin untuk toksoplasmosis otak akibat diserap secara sempuma. Dosis oral sebesar 1 g meng- hasilkan kadar dalam darah antara 10 dan 15 rncg/rnl.AIDS. Kloramfenikol palmitat merupakan prekursor obat yang dihidrolisis dalam usus untuk menghasilkan kloramfeni-Efek Simpang kol bebas. Bentuk sediaan parenteralnya juga merupakan suatu prekursor obat (prodrug), yakni kloramfenikolEfek simpang yang umum terjadi meliputi diare, rnual, dan suksinat, yang terhidrolisis untuk menghasilkan kloram-ruam pada kulit. Gangguan fungsi hati (dengan atau tanpaikterus) dan neutropenia sesekali timbul. Diare berat dan fenikol bebas dan menghasilkan kadar dalam darah yangenterokolitis juga dapat menyertai pemberian klindamisin. lebih rendah daripada kadar yang dicapai oleh pemberianPemberian klindamisin merupakan faktor risiko terjadinyadiare dan kolitis akibat Clostridium dfficile. per oral obat tersebut. Kloramfenikol didistribusikan;'..j.:!ii:r::l..i,.-f':'j.']'i.'' secara luas ke hampir semua jaringan dan cairan tubuh, termasuk sistem saraf pusat dan cairan serebrospinal3-Sl9lAMFENlSot sehingga kadarnya dalam jaringan otak dapat setara dengan kadarnya dalam serum. Obat ini mudah menem-Kloramfenikol kristalin adalah senyawa stabil dan nebral bus membran sel.dengan struktur sebagai berikut: Sebagian besar obat ini diinaktivasi oleh konjugasi ?t it'ot fr Noz ?HH-iH- f -c -cHc,, dengan asam glukuronat (terutama di hati) atau oleh re- duksi rnenjadi aril arnin yang tidak aktif. Kloramfenikol Chloramphenicol aktif (sekitar 10% dari dosis keseluruhan yang diberikan) dan produk degradasinya yang tidak aktif (sekitar 90% Kloramfenikol larut dalarn alkohol tetapi kurang dari keseluruhan) dielirninasi dalam urine. Sejumlah kecillarut dalam air. Kloramfenikol suksinat, yang digunakan obat aktif diekskresi ke dalam ernpedu dan feses. Dosis sis-untuk pemberian parenteral, sangat larut dalam air. Obat temik kloramfenikol tidak perlu diubah pada insufisiensi ginjal, tapi harus diturunkan secara bernakna pada gagalini dihidrolisis in vivo disertai pelepasan kloramfenikol hati. Neonatus yang berusia kurang dari satu rninggubebas. serta bayi prernatur juga kurang dapat n\"rembersihkan klo-Aktivitas Antimikroba rarnfenikol sehingga dosisnl'a harus diturunkan hingga 25 nrg/ kgl hari.Kloramfenikol merupakan penghambat sintesis proteinmikroba yang poten. Senyawa ini berikatan secara rever- Penggunaan Klinissibel pada subunit 50S ribosom bakteri (Garnbar 44-1) danmenghambat tahapan peptidil transferase dalarn sintesis Karena potensi toksisitas, resistensi bakteri, dan keterse-proJein. Kloramfenikol adalah antibiotik bakteriostatis ber- diaan banyak obat alternatif lainnya, klorarnfenikol jarangspektrum-luas yang aktif terhadap bakteri gram-negatif digunakan. Obat ini dapat dipertimbangkan untuk terapidan bakteri gram positif, baik aerob maupun anaerob,serta juga aktif terhadap riketsia tetapi tidak terhadap infeksi riketsia berat, seperti tifus dan demam bintikklamidia. Kebanyakn bakteri gram-positif dihambat padakadar sebesar 1-10 rncg/mL, darr banyak bakteri grarn- Rocky Mountain. Kloramfenikol menjadi altematif anti-negatif dihambat pada kadar sebesar 0,2-5 mcg/mL. Hittflitenzae, N meningitidis, dan beberapa galur bakteroides biotik BJaktam pada terapi meningitis meningokokalsangat rentan pada kloramfenikol, dan pada spesies-spes-ies ini, kloramfenikol bersifat bakterisidal. yang diderita pasien yang memiliki riwayat reaksi l-riper- sensitivitas berat terhadap penisilin atau meningitis bak- Resistensi kloramfenikol tir, gkat-rendah dapat muncul terial yang disebabkan oleh galur pneumokokus yangdari banyak sel yang rentan terhadap kloramfenikol akibat resisten terhadap penisilin. Dosisnya sebesar 50-100 mg/seleksi mutan yang kurang perrneabel terhadap obat ini. kg/hari dalam ernpat dosis terbagi.Resistensi yang bermakna secara klinis disebabkan oleh Kloramfenikol digunakan secara topikal pada terapi infeksi mata karena spektrun'rnya luas dan penetrasinyaproduksi kloramfenikol asetiltrarrsferase, suatu enzim yang pada jaringan mata dan aqueous hurnor. Obat ini tidakdisandi oleh plasmid dan mengirraktivasi obat tersebut. efektif untuk infeksi klarnidia.Farmakokinetik Reaksi SimpangDosis kloramfenikol biasa adalah 50-100 rr,g/kg/hari. A. GeruccuaN PADA Sllunnru CenNaSetelah pemberian per oral, kloramfenikol kristalin cepat Orang dewasa sesekali rnerasakan mual, muntah, dan diare. Kejadian ini jarang dialami anak. Kandidiasis oral dan vaginal dapat terjadi akibat perubahan flora mikroba normal.

776 I BAB44B. GnruccueN pADA Sunnsurra Tuutc dalanr serum setelah diinfus sebanyak 7,5 ng/kg selama 60 menit adalah sebesar 3 rncg/rnl- untuk quir-rupristin Bergantung dosisny,a, klorarnfenikol sering menyebabkan dan 7 mcg/mL untuk dalfopristin. Quinupristin dan supresi reversibel procluksi sel darah merah pada dosis dalfopristin cepat dimetabolisme, dengan waktu paruhyang melebihi 50 rng/kg/hari setelah l-2 minggu. Anernia aplastik, suatu konsekuensi jarang (1 dalar-n 24.000 hingga nrasing-rnasing 0,85 dan 0,7 jam. Eliminasinya terutama40.000 rangkaian terapi) akibat pernberian kloramfenikol melalui jalur fekal. Penyesuaian dosis tidak diperlukan melalui jalur apa pun, adalah reaksi idiosinkratik 1'a1g pada gagal girrjal, dialisis peritoneal, atau her.nodialisis. tidak bergantung pada dosis, rneskipun terjadi lebih sering Namun, penderita insufisiensi hati mungkin tidak meno- leransi obat ini pada dosis biasa karena bertarnbahnya areapada penggunaan yang lama. Kejadian ini cenderung di bawah kurva konsentrasi obat induk dan metabolit. ireversibel dan dapat berakibat fatal. Pada keadaau irri, penurunan dosis mungkin perlu dila-C. Toxsrsrrns PADA NEoNATus kukan lringga 7,5 mg/kg tiap \"l2jarn atau 5 rng/kg tiap 8 jarn. Quinupristir-r dan dalfopristirr secara bermakna rneng-Neonatus tidak rnemiliki mekanisme konjugasi asam glu- har-r'rbat CYP3A4, yang rnemetabolisme warfarin, diaze-kuronat yang efektif unhrk degraclasi dan detoksifikasi parn, astemizol, terfenadirr, cisaprid, penghambat reocrsekloramfenikol. Akibahrva, jika ba1,i diberi kloramterrikal trnttscripttrsc nonnukleosida, dan siklosporin. Peuurunandengan dosis di atas 50 ntg/kg/hari, obat tersebut dapat dosis siklosl.rorin mungkin perlu dilakukan.terakurnulasi dan menimbulkan sindrom bayi kelabu ftrnybaby syndronre), dengan gejala muntah, flaksicl, hipotermia, Quinupristin-dalfopristin disetujui untuk terapi infeksiwarna kelabu, syok, clan kolaps. Untuk menghindari efek akibat stafilokokus atau galur E faccium yang resisten ter-tbksik ini, kloran'rfenikol harus digrruakan secara hati-l'rati lradap varrkomisin, tetapi tidak E fttecttlis, 1,3119 resisten se-pada bayi dan dosisrrya dibatasi hingga 50 mg/kg/hari cara intrinsik akibat (kemungkinan) mekanisrne resistenatau kurang (selarna rninggu pertama kehidupan) pada tipe efluks. Toksisitas utamanya terkait dengan pemberi-bayi aterrn yang berusia lebih dari 1 rninggu dan 25 mg/ an infus, seperti n\/eri pada tenlpat penlasangan infus, dankg/hari pada bayi prematur. sirrdrorl a rtralgia-rrr ialgia.D. lrursnnrsr DENGAN Oenr LnrN OKSAZOLIDINONKloramfenikol menghambat enzirn mikrosomal hati yang Linezolid adalah anggota oksazolidinon, suatu golor-rganmernetabolisme beberapa obat. Waktu-paruhnya llteman- antin'rikroba sintetis baru. Obat ini aktif terhadap organis-jang, dan kadar fenitoin, tolbutamid, klorproparnid, dan me grar11-positif ternlasuk stafilokokus, streptokokus, ente-warfarin dalam serum rneningkat. Seperti pengharnbat rokokus, kokus anaerob gram-positif, dan batang gram-sintesis protein rnikroba lain 1,6y1g bersifat bakteriostatis, positif seperti korinebakteria dan Listeritt nrottocytogenes.klorarnfenikol dapat metlgantagonis obat-obat bakteri- Obat ini terutama merupakan agerr bakteriostatis kecualisidal, seperti penisilin atau aminoglikosida. untuk streptokokus; bagi streptokokus, linezolid bersifat bakterisidal. Linezolid aktif secara in vitro terhadap Myco-::. STREPTOGRAMIN bttctcriwn tubc r':rilosis.Quinupristin-dalfopristin merupakan kombinasi dua Linezolicl merrghanrbat sintesis protein dengarr men-sheptogramin-quinupristin, suatu stre;.rtogys11lrr B, c-lan cegah perr[]gntukan kor.r'rpleks ribosom yatrg mengawalidalfopristin,, suatu streptogramin A - dalam perban- sintesis protein. Lokasi ikatam-rya yang unik, yaitu pada RNA riboson'ral 23S pada subunit 50S, menyebabkannyadingan 30:70. Obat ir-ri bersifat bakterisidal dan lrekerja tidak rnemiliki resistensi silang dengan obat golongancepat pada kebanyakan organisme kecuali Ertcrococt:us lainnya. Resister-rsi disebabkan oleh mutasi pada lokasifaecium, yang dibunuFurya secara perlahan. Quinupristin- ikatan lir-rezolid pada RNA ribosomal 23S.dalfopristin aktif terhadap kokus gram-positif, termasukgalur streptokokus yang resisten terhadap berbagai obat, Toksisitas utarna linezolid bersifat hematologis - rever-galur S pneuntoniae yarrg resisten terhadap penisilirr, galurstafilokokus yang rentan dan resisten terl-radap rnetisilin, sibel dan umumllya ringan. Trornbositopenia merupakandan E faecium (tetapi tidak E fttecnlis). Resistensi terjadi aki- mar-rifestasi yar-rg paling sering muncul (terlihat pada seki-bat modifikasi tempat ikatan quinupristin (tipe NILS-B), tar 3% rangkaian terapi), khususnya ketika obat diberikaninaktivasi enzimatik dalfopristin, atau efl uks. lebih lama daripada 2 minggu. Neutropenia juga dapat ter- jadi, paling sering pada pasien dengan predisposisi untuk Quinupristin-dalfopristin diberikan secara intravena atau menderita supresi sul-nsun-r tulang. Bioavailabilitaspada dosis 7,5 mg/kg setiap 8-12 jarn. Kadar puncaknya Iinezolicl setelah pemberian per oral adalah 100%, dan

/TETRASIKLIN, MAKROLIDA, KLINDAMISIN. KLORAMFENIKOL, & STREPTOGRAMIN .777waktu-parulxlya 4-6 jam. Obat ini dirnetabolisme rnelalui Linezolid disetujui untuk infeksi E faet:ium yang resistenmetabolisme oksidatif, yang menghasilkan dua metabolit terhadap vankomisin; pneumonia nosokornial; pneumonia yang didapat dari masyarakat; dan infeksi kulit, denganinaktif. Linezolid bukanlah penginduksi atau pengharnbat atau tanpa kornplikasi. Obat ini harus dicadangkan untukenzim sitokrom P450. Kadar puncaknya dalam serum rata- terapi infeksi yang disebabkan oleh bakteri granr-positifrata 18 mcg/mL setelah pemberian per oral sebesar 600 mg.Dosis yang dianjurkan untuk kebanyakan indikasi adalah yang resisten terhadap banyak obat.600 rng dua kali sehari, baik per oral maupuu intravena.CgtonnmpxrHtcot Clarithromycin (Biaxin) Oral: tablet 250, 500 mg, tablet lepas-lambat Chloramphenicol (generik, Chloromycetin) 500 mg; granula untuk membuat suspensi Oral: kapsul 250 mg oral 125, 250 mg/5 mL Parenteral: bubuk 100 mg yang dilarutkan untuk suntikan Erythromycin (generik, lainnya) Oral (basa): tablet salut-enterik 250, 333, 500TernncvcuHr m9 Oral (basa) lepas tunda: kapsul 250 mg, tablet Demeclocycline (Declomycin) 500 mg Oral: tablet 150, 300 mg; kapsul 150 mg Oral (estolate): suspensi 125,250 mg/5 mL Oral (ethylsuccinate): tablet 400 mg; suspensi Doxycycline (generik, Vi bramycin, lai n-lain) 200,400 mg/5 mL Oral: tablet dan kapsul 50,75, 100, mg; bubuk Oral (stearate): tablet salut-film 250, 500 mg untuk dibuat suspensi 25 mgl5 mL; sirup 50 Parenteral: lactobionate, bubuk 0,5; 1 g untuk mg/5 mL dilarutkan untuk suntikan lV Parenteral: bubuk 100. 200 mg untuk dilarutkan untuk suntikan Kerolro Methacycline (Rondomycin) Telithromyci n (Keteck) Oral: kapsul 150, 300 mg Oral: tablet 400 mg Minocycline (Minocin) Lrr'rcowtycrH Oral: tablet dan kapsul 50, 75, 100 mg; suspensi 50 mg/5 mL Clindamycin (generik, Cleocin) Parenteral: bubuk 100 mg untuk dilarutkan Oral: kapsul 75, 150,300 mg; granul yang untuk suntikan dilarutkan untuk membuat larutan 75 mgl5 Oxytetracycline (Terra myci n) mL Parenteral: 50, 125 mg/mL untuk suntikan lM Parenteral: 150 mg/mL dalam vial 2, 4, 6, 60 mL Tetracycline (generik. lain-lai n) untuk suntikan Oral: kapsul 250, 500 mg; suspensi 125 mg/5 mL SrngptocnnurH Tigecycline (Tygacil) Quinupristin dan dalfopristin (Synercid) Parenteral: bubuk 50 mg untuk dilarutkan Parenteral: formulasi 30:70 dalam vial 500 mg untu,k pemberian lV untuk dilarutkan untuk suntikan lVMnxnolron OxnzouorHorue Azithromycin (Zithromax) Linezolid (Zyvox) Oral: kapsul 250, 500, 500 mg; bubuk untuk Oral:tablet 400, 600 mg; bubuk 100 mg untuk membuat suspensi oral 100, 200 mg/5 mL membuat suspensi 5 mL Parenteral: bubuk 500 mg untuk suntikan Parenteral: 2 mglmL untuk infus lV

778 I BAB44 Noskin GA: Tigecydine: A new glycylrydine for treatment ofREFERENSI serious infections. Clin InIect Dis 2005;41(Suppl 5):5303.Anonymous:.Tigecydine (tygacil). Med Lett Drugs Ther Schlossberg D: Azithromycin and clarithromicin. Med Clin ?i05;47:73.Fortun J et al: Linezolid for the treabnent of multidrug-resistant North Am 1995;79:803. Speer BS, Shoemaker MB, Salyers AA: Bacterial resistance to tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005;56:180. tetrarydine: Mechanism, transfer, and dinical significance.Gee T et al Pharmacokinetics and tissue penehation of linezolid Clin Microbiol Rev 1992;5:387. following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother Zranel GG et al: The ketolides: A critical review. Drugs 2001.;45:'1.843. 2002;62:1771..Hancock RE: Mechanisms of action of newer antibiotics for gram- positive pathogens. Lancet Infect Dis 2005;5:209. Zuckerman JM: Macrolides and ketolides: Azithromycin, clarithromycin, telithronrycin. Infect Ds Clin No-th AmLivermore DM. Tigecydine:What is it, and where should it be 2004;1,8:64. used? J Antimicrob Chemother 2005;56:611.

6sid-a$SpektinomiSinHenry F. Chambers, MDObat-obat yang dibahas dalam bab ini merupakan inhibi- yang rendah dan suasana anaerob rneughambat prosestor bakterisidal sintesis protein, yang mengganggu fungsi transpor dengan mengurangi gradien tersebut. Prosesribosom. Obat-obat tersebut berguna terutama daian'r me- transpor dapat dipermudah olel-r obat-obat yang aktif bekerja pada dinding sel bakteri seperti per-risilin ataulawan mikroorganisme gram-negatif aerob. vankomisin; ken'rudahan transpor tersebut mungkin merupakan dasar terjadinya siuergisme antibiotik tersebut,:Effi?gl3**3.S1!!Pii.i1{}'i]}:i;.j4.::.-: , ,ili:i-i.:':r;'::j:rii:,:.'r.:'.: -: dengan aminoglikosida.SJ AMINOGLIKOSIDA Di dalam sel bakteri, arninoglikosida berikatan denganAminoglikosida tnencakup streptomisin, neomisin, kana- reseptor pada subunit 30S protein ribosom bakteri (S12misin, amikasin, gentamisin, tobramisin, sisomisin, ne- pada streptomisin). Sintesis protein ribosorn diharnbattilmisin, dan lain-lain. Aminoglikosida digunakan secara oleh aminoglikosida setidaknya melalui tiga cara (Carn-luas terhadap bakteri enterik gram-negatif terutama pada bar 45-3): (1) nrengganggu kornpleks inisiasi pemben-bakteremia dan sepsis, yang dikombinasikan der-igan van- tukan peptida; (2) menyetrabkan kesalahan pernbacaankomisin atau penisilin untuk menangani endokarditis, dan (nisrcttding) mRNA, yang menyebabkan penggabunganuntuk menangani tuberkulosis. asant arnino yang salah ke dalam peptida; dan (3) rneng- uraikan polisorn menjadi rronosom yang tak berfungsi.Sifat-sifat Umum Aminogl ikosida Aktivitas-aktivitas tersebut kurang lebih terjadi secara bersar-naan, dan efek keseluruhan-nya bersifat ireversibelA. Srrrr-strnr Ftstr onnt Ktrrnln dan letal bagi sel bakteri.Aminoglikosida memiliki sebuah cincin heksosa, berupastreptidin (pada streptomisin) atau 2-deoksistreptamin C. MexnrursvrE REstsrENsl(aminoglikosida lain) tempat rnelekatnya berbagai gulaamino melalui ikatan glikosida (Garnbar 45-1 & 45-2). Ami- Tiga mekanisme utarna telah diketahui: (1) produksi sualunoglikosida dapat larut dalam air, stabil dalanr bentuk enzim transferase atau enzim yang menginaktifkan amino-larutan, dan lebih aktif pada pH alkali ketirnbang pada pH glikosida rnelalui adenililasi, aseLilasi, atau fosforilasi. Hal ini merupakan jenis resistensi yang utaura dan diternukanasam.B. Mernrutsvtr KeRrl il\"Cara kerja streptornisin telah ditelaah lebih rrendalam ?N=Htn 9Hsketimbang cara kerja arninoglikosida lainr-rya, namunsernua aminoglikosida mungkin bekerja dengan cara Ayang serupa satu sama lain. Aminoglikosida merupakan NH\,/ Ho -cro cH2oHinhibitor ireversibel sintesis protein, nanun mekanismeyang pasti untuk aklivitas bakterisidnya belurn diketahui. ll /-\ YilH2N-c-NH{Proses awal aktivitas tersebut adalah difusi pasif melalui ?- ,o-(-kanal pori pada membran luar bakteri. Obat ini selanjuhrya )-0-0-{ roditranspor secara aktil melalui membran sel bakteri ke HHHo oHdalam sitoplasrna melalui suatu proses yar-rg bergantung ft oH CH:pada oksigen. Gradien elektrokimiawi transmernbran rl1e- \_____a___-Jnyuplai energi untuk proses tersebut, dan transpor aktifdirangkaikarr derrgan suhtu pornpa prbton. pH ekstrasel Skeptidin Streptosa tt/-metil-L- glukosamin + Streptobiosamin Gambar 45-1. Struktur streptomisin. 779

780 / BAB 4s NH_R secara klinis. (Enzim transferase spesifik dibahas kernu- @@HO OH HO dian.) (2) Terdapat gangguan transpor aminoglikosida ke dalam sel. Hal ini dapat bersifat genotipik, yaitu terjadi HO NHI akibat mutasi atau delesi suatu protein pori atau protein @ yang terlibat dalam transpor dan pemeliharaan gradien elektrokirniawi; atau bersifat fenotipik, contohnya terjadi Kanamisln R=H akibat kondisi perturnbuhan ketika proses transpor ami- noglikosida yang bergantung pada oksigen rnenjacli tidak 0il0tH berfungsi. (3) Protein reseptor pada subunit 30S ribosom dapat mengalami delesi atau perubahan akibat suatu Amikasin R=C-CH-CH2-CH2-NH2 mutasi. NHr D. FenunroKtNEnK DAN PEMBERIIh Sexnu-Sexenr L_/01/t ilY\ ruH_n, H,0/\o_0/ \ox Aminoglikosida diabsorpsi dalam jumlah yang sangat \ilX sedikit dari saluran cerna yang utuh; hampir seluruh jumlah V/\JH0 cHs obat yang masuk per oral diekskresikan ke clalam feses. Akan tetapi, aminoglikosida dapat diserap jika terclapat _NH CH3 ulserasi. Setelah suntikan intramuskular, aminoglikosicla diabsorpsi dengan baik, dan rnencapai kadar puncak di Gentamisin, netilmisin dalam darah dalam waktu 30-90 menit. Aminoglikosida Cincin I Cincin ll biasanya diberikan secara intravena dalam infus selama 30 sampai 60 meni! setelah fase distribusi singkat terlampaui, lkatan aminoglikosida tersebut akan mencapai kadar dalam serum yang mendekati kadar arninoglikosida serurn yang clicapai R1 R2 c4-c5 R3 pada pemberian intramuskular. Gentamisin C1 cHs cHs Tunggal H Secara konvensional, aminoglikosida diberikan duaatau tiga kali dengan dosis yang terbagi rata per hari un- Gentamisin C\" cHs H Tunggal H tuk pasien dengan fungsi ginjal yang nonnal. Akan tetapi,pemberian aminoglikosida dengan dosis sekali sehari lebih Gentamisin Ci\" H H Tunggal Hdisukai padi keadaan-keadaan tertentu. Aminoglikosiclamemiliki daya bunuh yang bergantung pada dosis; yaitu, Netilmisin H H Ganda czHskadar obat yang semakin besar akan membunuh lebihbanyak bakteri dan terjadi pada kecepatan yang Jebih H2C.- NH2 \-N.Hzfinggi. Aminoglikosida juga memilik i p o stantibiotic effect(efek pasca-ar-rtibiotik) yang bermakna sehingga aktivitas l-oantibakteri menetap di luar wakhr ketika kadar obat tersebut Ho/ ,\.1;\'*masih dapat terukur. Efek pasca-antibiotik arninoglikosicla VHtersebut dapat berlangsung selama beberapa jam. Karena NHz H0 o-1\"'-o'sifat-sifat tersebut, efektivitas sejuurlah aminoglikosidamungkin lebih baik jika diberikan sekali derrgan c{osis \besar ketimbang'diberikan berulang dengan dosis yang NHzlebih kecil. TobramisinGambar 45-2. Struktur sejumlah antibiotik aminoglikosidayang penting. Cincin ll adalah 2-deoksistreptamin. Kemiripanantara kanamisin dan amikasin dan antara gentamisin,netilmisin, dan tobramisin dapat dilihat. Angka yangdilingkari pada molekul kanamisin menunjukkan tempat kerjaenzim transferase bakteri yang diperantarai plasmid yangdapat menonaktifkan obat ini. (1), (2), dan (3), asetiltranife_rase; (4), fosfotransferase; (5), adenililtransferase. Amikasinresisten terhadap modifikasi di posisi (2), (3), (4), dan (5).

AMINOGLIKOSIDA&SPEKTINOMISIN I 781 Sel bakteri normal Kodon Subunit 50S Rantai peptida nascenl inisiasiGambar 45-3, Perkiraan mekanisme kerja Subunit 30Saminoglikosida. Sintesis protein yang normal Sel bakteri yang diberikan aminoglikosidadiperlihatkan pada gambar sebelah atas.Sedikitnya tiga efek aminoglikosida telah Obat (menghambat Obat (rantai peptida yang dikode secara keliru)dikemukakan, seperti yang tampak pada gambar kompleks inisiasi)sebelah bawah: hambatan pembentukan kompleksinisiasi, pengodean yang keliru (mrscoding)pada asam amino di rantai peptida yangsedang terbentuk akibat kesalahan pembacaan(misreading) mRNA; dan hambatan translokasipada mRNA. Hambatan pergerakan ribosom dapatterjadi setelah pembentukan suatu kompleksinisiasi tunggal, dan menghasilkan suatu rantaimRNA dengan satu ribosom saja yang -beradapadanya, yakni suatu monosom. (Diproduksi ulangatas izin dari Trevor Al Katzung Bg, Masters 58:Pharmacology: Examination & Board Review 6thed. McGraw-Hill, 2002.) Toksisitas aminoglikosida bergantung pada waktu Akan tetapi, pemberian sekali sehari tidak menying-dan kadar. Toksisitas agaknya tidak te4adi sampai suatu kirkan perlunya pemantauan secara ketat dan penye-ambang kadar tertentu dicapai, namun begitu kadar ter- suaian dosis unfuk rnernir-rimalkan toksisitas. Pemilihansebut dicapai, periode terlampauinya an'rbang ini menjadi dosis yang tepat terutama penting jika fungsi ginjal ter-sangatpenting. Nilai ambang ini tidak pasti, narnun kadar diatag 2 mcg/mL memungkinkan terjadinya toksisitas. Pada ganggu. Aminoglikosida dibersihkan oleh ginjal dan eks-dosis yang relevan secara klinis, periode terlampauinyaambang tersebut akan lebih lama dengan pemberian kresinya berl'rubungan langsung dengan bersihan kreati-berulang dengan dosis yang lebih kecil ketimbang padapemberian dengan dosis tunggal dan besar. nin. Perubahart cepat pada fungsi ginjal, yang dapat terjadi pada gagal ginjal akut pada pasien dengan syok sepsis, Sejumlah besar penelitian menunjukkan bahwa pem-berian aminoglikosida harian dalam dosis tunggal sama harus diantisipasi unbuk menghindari terjadinya kelebih-efektifnya dan tidak lebih (seringkali kurang) toksik ketim-bang pemberian dengan dosis kecil berulang. Oleh sebab an dosis. Jika hal-hal buruk tersebut dihindari, pemberianitu, banyak institusi kini menganjurkan pemberian harian aminoglikosida sekali sehari akan arnan dan efektif. Jikaaminoglikosida dengan dosis tunggal pada sejumlah besar bersihan kreatinin sebesar 100 rnl-/rnenit, gentarnisin di-keadaan klinis. Efektivitas pemberian aminoglikosida de- berikan dengan dosis sebesar 5 mg/kg (15 mg/kg untukngan dosis tunggal sebagai terapi kombinasi pada endo- arnikasin) selarna 30-60 rnenit. Jika bersihan kreatininkarditis akibat stafilokokus, streptokokus, dan enteroko-kus masih harus dipastikan, dan dosis rendah standar sebesar 80 ml/rnenit, dosisnya rnenjadi 4 ng/kg (12 mglyang diberikan tiga kali sehari masih dianjurkan. Manfaat kg untuk amikasin); jika bersihan kreatinin sebesar 50pemberian aminoglikosida dengan dosis tunggal per hari ml/menit, dosisnya menjadi 3 rng/kg (9 rng/kg untukpada kehamilan dan neonatus masih belum ditentukan. amikasin). Jika bersihan kreatinin kurang dari 50 mL/ menit, gentamisin dengan dosis inisial sebesar 2 mg/kg Pemberian sekali sehari memiliki keuntungan praktispoteruial. Contohnya, penentuan kadar serum mungkin diberikan dan dosis berikutnya disesuaikan seperti yangtidak diperlukan kecuali aminoglikosida diberikan selama biasa dilakukan. Kadar aminoglikosida dalam serumlebih dari 3 hari. Sebuah obat yang diberikan sekali sehari tidak perlu dipantau secara rutin sampai hari ke-2 atauketimbang tiga kali sehari akan menghemat waktu dan ke-3 terapi bergantung pada stabilitas fungsi ginjal danpemberian sekali sehari itu sendiri juga menguntungkan antisipasi lama terapi. Kadar puncak mungkin tidak perluproses terapi rawat-jalan. diperiksa karena kadar tersebut akan sangat tinggi. Tujuan sebenamya adalah rnemberikan obat agar tercapai nilai kadar yang kurang dari 1 rncg/nll- antara L8 dan 24 jam setelah dilerikan. Hal tersebut rnemberikan cukup waktu untuk te4adinya pembersihan obat tersebut sebelum dosis berikutnya diberikan. Hal ini paling mudah diketahui

782 / BAB 4sbaik dengan mengukur kadar serum dalam sampel yang aminoglikosida adalah memperkirakan nilai bersihandiperoleh 2 jam dan 1.2 jam setelah obat diberikan dankemudian menyesuaikan dosis obat tersebut berdasarkan kreatinin dengan menggunakan rumus Cockcroft-Gault yang dijabarkan di Bab 61.nilai aktual bersihan oba! maupun dengan mengukur Dosis harian aminoglikosida dihitung dengan me-kadar obat tersebut dalam suatir sampel yang diperoleh 8 ngalikan dosis harian maksimum dengan rasio nilai per-jam setelah diberikan. Jika kadar obat setelah 8 jam berada kiraan bersihan keratinin terhadap nilai normal bersihanantara 1,5 mcg dan 6 mcg/mL, target nilai terendah kadar kreatinin, yaitu 120 ml/menit, yang merupakan nilai yang umum diperoleh oleh pria dewasa muda denganobat akan tercapai dalam 18 jam. berat badan 70 kg. Untuk wanita berumur 60 tahun Aminoglikosida merupakan persenyawaan yang sangat dengan berat badan 60 kg dan nilai kreatinin serum sebesarpolar dan tidak mudah memasuki sel. Obat ini sangat sulit 3 mg/ dL, dosis koreksi gentamisin menjadi sekitar 50 mg/memasuki susunan saraf pusat dan mata. Akan tetapi, hari, yaitu setengah dosis yang dihitung dengan rumus yang paling sederhana tadi. Terdapat variasi individualpada keadaan peradangan yang aktif, kadarnya dalam yang cukup bermakna pada kadar aminoglikosida dalamcairanserebrospinal mencapai20% kadar plasma, dan pada serum di antara pasien-pasien dengan nilai perkiraanmeningitis neonatus, kadar tersebut dapat lebih tinggi. bersihan kreatinin yang serupa satu sama lain. Oleh sebabSuntikan intratekal atau intraventrikel dibutuhkan untuk itu, kadar aminoglikosida dalam serum perlu diukur untukmencapai kadar yang tinggi dalam cairan serebrospinal. menghindari terjadinya toksisitas berat, terutama ketikaBahkan dengan pemberian suntikan parenteral, kadar sejumlah besar dosis digunakan selama beberapa hariaminoglikosida di kebanyakan jaringan tidak tinggi ke- atau ketika fungsi ginjal cepat berubah. Untuk pemberiancuali di korteks ginjal. Kadarnya dalam cairan sekresijuga regimen obat dua atau tiga kali sehari, kadar puncak obat dalam serum harus ditentukan dari sampel darah yangtidak banyak; di dalam empedu, kadar tersebut dapat diperoleh 30-60 menit setelah obat diberikan dan kadar terendah obat dari sampel yang diperoleh sesaat sebelummencapai 30% kadamya dalam darah. Pada terapi jangka dosis berikutnya diberikan.panjang, difusi obat ke dalam cairan pleura atau cairansinovial dapat mencapai kadar sebesar 5O-gO% kaclarnya E. Epex Srupetcdalam plasma. Semua aminoglikosida bersifat ototoksik dan nefrotoksik. Ototoksisitas dan nefrotoksisitas lebih mungkin dijumpai Waktu paruh normal untuk aminoglikosida dalam bila terapi dilanjutkan selama lebih dari 5 hari, pada dosisserum adalah 2-3 jam, yang meningkat sampai 24-48 jam yang lebih tinggi, pada lansi4 dan pada keadaan iruufisien-pada pasien dengan gangguan ginjal yang cukup berat.Aminoglikosida hanya sebagian dan secara tak terafur si ginjal. Penggunaan aminoglikosida secara bersamaandisingkirkan dengan hemodialisis-misalnya 40-60% untuk dengan diuretik kuat (misalnya, furosemid, asam etakrinat)gentamisin-dan bahkan lebih tidak efektif lagr dengan atau antimikroba lainnya yang bersifat nefrotoksik (misal-dialisis peritoneal. nya, vankomisin, atau amfoterisin) dapat memperparah nefrotoksisitas dan harus dihindari bila memungkinkan. Pada individu dengan gangguan fungsi ginjal, penye- Ototoksisitas dapat bermanifestasi sendiri baik berupasuaian dosis harus dilakukan untuk menghindari akumu- kehilangan pendengaran, yang awalnya menimbulkanlasi obat dan toksisitas. Oleh sebab itu, perlu dipilih apakah tinitus dan kehilangan pendengaran untuk frekuensidosis obat dipertahankan konstan dan interval waktu pem- tinggi, atau berupa kerusakan vestibular yang ditandaiberian obat diperpanjang, atau interval waktu pemberian dengan vertigo, ataksia, dan hilangnya keseimbangan.obat dibuat konstan dan dosisnya dikurangi. Nomogramdan rumus-rumus telah dibuat, yang menghubungkan ka- Nefrotoksisitas menyebabkan peningkatan kadar kreatinindar kreatinin serum dengan penyesuaian regimen terapi.Rumus yang paling sederhana membagi dosis (yang di- dalam serum atau penurunan bersihan kreatinin meskipunhitung berdashrkan fungsi ginjal yang normal) dengan indikasi paling 6q,'61 terjadinya toksisitas seringkali berupanilai kreatinin serum (mg/dL). ]adi, pasien dengan berat peningkatan kadar terendah (trough) aminoglikosida se-badan 60 kg dan fungsi ginjal normal dapat menerima 300 rum. Neomisiry kanamisin, dan amikasin adalah obat-obatmg/hari gentamisin (dosis maksimum harian sebesar 5 yang paling bersifat ototoksik. Streptomisin dan gentami-mg/kg), sedangkan seorang pasien dengan berat badan sin paling bersifat vestibulotoksik. Neomisin, tobramisin,60 kg dengan nilai kreatinin serum sebesar 3 mg/dL akanmenerima 100 mg/hari. Akan tetapi, pendekatan tersebut dan gentamisin paling bersifat nefrotoksik.tidak mempertimbangkan umur dan jenis kelamin pasien,padahal kedua faktor tersebut sangat memengaruhi nilai Pada dosis yang sangat tinggi, aminoglikosida dapatbersihan kreatinin tanpa harus tercermin sebagai per- menimbulkan efek yang mirip-kurare dengan blokadeubahan nilai kreatinin serum. Karena bersihan aminogli- neuromuskular yang menimbulkan paralisis pemapasan;kosida berhubungan langsung dengan bersihan kreatinin,suatu metode yang lebih baik untuk menentukan dosis Paralisis tersebut biasanya bersifat reversibel dengan pem-

AMINOGLIKOSIDA&sPEKTINOMISIN I 783berian kalsium glukonat (diberikan segera) atau neostig- enterokokus karena sekitar 15% bakteri yang resisten ter-min. Hipersensitivitas tidak sering terjadi. hadap gentamisin (dan karena itu terhadap netilmisin,F. PewccunmN KuNts tobramisin, dan amikasin) akan peka terhadap strepto-Aminoglikosida paling banyak digunakan terhadap bak-teri enterik gram- negatif, terutama bila bakteri tersebut misin.mungkin bersifat resisten terhadap obat lain dan bila ter-dapat kecurigaan akan terjadinya sepsis. Aminoglikosida Reaksi Simpang thampir selalu digunakan sebagai kombinasi dengan suatuantibiotik F-laktam untuk mencakup patogen gram-positif Demam, ruam kulit, dan manifestasi alergi lainnya dapatyang mungkin ada dan untuk memperoleh keuntungan terjadi akibat hipersensitivitas terhadap streptomisin. HaIsinergisme kedua golongan obat tersebut. Kombinasi pe- ini paling sering terjadi akibat paparan yang lama dengannisilin-aminoglikosida juga digunakan untuk mencapai obat ini, baik pada pasien yang menjalani pengobatanaktivitas bakterisid pada pengobatan endokarditis entero- dalam jangka panjang (misalnya, untuk tuberkulosis)kokal dan memperpendek lama pengobatan endokarditis maupun pada petugas medis yang bertugas menanganiakibat stafilokokus dan streptokokus viridans. Jenis be-serta dosis aminoglikosida yang digunakan bergantung obat ini. Desensitisasi kadang-kadang berhasil.pada infeksi yang sedang ditangani dan kepekaan rnikrobapenyebab infeksi tersebut. Rasa nyeri di tempat suntikan biasa terjadi tetapi tidak hebat. Efek toksik yang paling serius pada penggunaanSTREPTOMISIN streptomisin adalah gangguan fungsi vestibular, berupa vertigo dan hilangnya keseimbangan. Frekuensi dan ke-Streptomisin (Gambar 45-1) diisolasi dari suatu galurStreptomyces griseus. Aktivitas antimikroba streptomisin parahan gangguan ini berhubungan langsung dengankhas seperti aktivitas aminoglikosida lain, begitu juga umur pasien, kadar obat dalam darah, dan lama pem-dengan mekanisme resistensinya. Resistensi telah mening- berian. Disfungsi vestibular dapat terjadi setelah bebe-kat pada kebanyakan spesies sehingga sangat membatasi rapa minggu dengan kadar obat yang sangat tinggi dalam darah (misalnya, pada individu dengan gangguan fungsipenggunaan streptomisin pada saat ini, dengan penge-cualian yang akan dibahas berikut ini. Resistensi ribosom ginjal) atau berbulan-bulan dengan kadar obat yang rela-terhadap streptomisin mudah terjadi sehingga akan mem- tif rendah dalam darah. Toksisitas vestibular cenderungbatasi kegunaannya bila diberikan sendiri. bersifat ireversibel. Streptomisin yang diberikan selamaPenggunaan Klinis kehamilan dapat menyebabkan ketulian pada neonatus sehingga penggunaannya pada kasus ini relatif dikontra-A. lnrexsr MrxoeAkrenta indikasikan.Streptomisin terutama digunakan sebagai terapi lini keduapada penanganan fuberkulosis. Dosisnya adalah 0,5-1 8/ GENTAMISINhari (7,5-'1,5 mg/kg/hari untuk anak-anak), yang diberi-kan secara intravena atau intramuskular. Streptomisin Gentamisin merupakan suatu aminoglikosida (Gambarharus digunakan secara kombinasi dengan obat lain 45-2) yang diisolasi dari Micromonospora purpurea. Obatuntuk mencegah timbulnya resistensi. Lihat Bab 47 untukmemperoleh inforr,nasi tambahan mengenai penggunaan ini efektif terhadap organisme gram-positif dan gram-streptomisin pada infeksi mikobakteria. negatif, serta banyak sifat-sifahrya yang menyerupai ami-B. lrurersr NoN-ruesnxurosrs noglikosida lain. Sisomisin sangat mirip dengan kompo- nen C,u pada gentamisin:Pada pes, tularemia, dan kadang-kadang bruselosis, strep- Aktivitas Antimikrobatomisin sebanyak I g/hari, (15 mg/kg/hari untuk anak- Gentamisin sulfat dengan kadar 2-10 mcg/ml mengham-anak) diberikan secara intramuskular sebagai kombinasi bat banyak galur stafilokokus, koliform, dan bakteri gram-dengan tehasiklin oral. negatif lainnya in vitro. Obat ini aktif bila digunakan sen- diri tetapi juga memiliki efek sinergistik dengan antibiotik Penisilin plus streptomisin efektif pada pengobatanendokarditis enterokokal dan pengobatan endokarditis p-laktam terhadap P seudomonas, P ro teus, Enterobacter, Kleb- (selama 2 minggu) akibat streptokokus viridans. Genta- siella, senatra, stenotrophomonas dan bakteri batang gram-misin kini banyak menggantikan streptomisin untuk indi- negatif lainnya yang resisten terhadap berbagai antibiotikkasi tersebut. Akan tetapi, streptomisin tetap merupakan lain. Seperti semua aminoglikosida, gentamisin tidak me-suatu obat yang berguna untuk mengobali infeksi akibat miliki aktivitas antimikroba terhadap bakteri anaerob. Resistensi Streptokokus clan enterokokus relatif resisten terhadap gentamisin akibat kegagalan penetrasi obat ini ke dalam sel bakterr. Akan tetapi, kombinasi gentamisin dengan

784 / BAB 4svankomisin atau penisilin menirnbulkan efek bakterisid B. PerragennN ToptKALyang poten, yang sebagian terjadi akibat peningkatanambilan obat karena inhibisi sintesis dinding sel. Resis- Kriln, salep, atau larutan yang mengandung 0,1,-0,3%tensi terhadap gentamisin cepat timbul pada stafilokokusakibat terseleksinya rnutan permeabilitas. Resistensi ri- gentamisin sulfat digunakan pada luka bakar, luka, atau lesi kulit yang terinfeksi dan sebagai pencegahan infeksibosomal jarang terjadi. Di antara bakteri gram-negatif, pada pemasangan kateter intravena. Gentarnisin topikal sebagian diinaktifkan oleh eksudat yang purulen. Sepuluhresistensi paling sering terjadi akibat enzim pemodifikasi- rniligram gentamisin dapat disuntikkan secara subkon-aminoglikosida yang dikode oleh plasmid. Bakteri grarn- jungtiva untuk mengobati infeksi rnata.negatif yang resisten terhadap gentamisin biasanya ren-tan terhadap arnikasin, yang jauh lebih resisten terhadap C. PrnaeenlnN INTRATEKALaktivitas enzim pemodifikasi. Enzim enterokokus yangn'remodifikasi gentarnisin adalah suatu enzirn bifungsional Meningitis yang disebabkan oleh bakteri gram-negatif di-yang juga menginaktifkan amikasin, netihnisin, dan tobra- obati dengan suntikan intratekal gentamisin sulfat sebanyakmisin, tetapi tidak streptomisin; streptomisin din'rodifikasi 1-10 mg/hari. Akan tetapi, baik pemberian gentamisin seca-oleh suatu enzim yang berbeda. Oleh sebab itu, beberapa ra intratekal maupun intraventrikel tidak bermanfaat untukenterokokus yang resisten terhadap gentamisin rentan meningitis pada neonatus, dan gentamisin intraventrikel ber-terhadap streptomisin. sifat toksik sehingga memunculkan pertanyaan mengenai kegunaan terapi dengan cara tersebut. Selain ifu, ketersediaanPenggunaan Klinis sefalosporin generasi ketiga unhrk mengobati meningitis aki- bat bakteri gram-negatif menyebabkan terapi aminoglikosidaA. PerileentnN INTRAMUsKULAR ATAU lrurnlvprun intratekal tidak berguna pada sebagan besar kasus.Gentamisin digunakan terutama pada infeksi berat (mi- Reaksi Simpangsalnya, sepsis dan pneumonia) yang disebabkan oleh bak-teri grarn-negatif yang mungkin telah resister-r terhadap Nefrotoksisitas biasanya reversibel dan ringan. Nefro-obat-obat lairy terutama Pseudonrctns, Enterobttctcr, Scn'ntiLt, toksisitas terjadi pada 5-25% pasien yang menerirna gentar.nisin selama lebih dari 3-5 hari. Toksisitas demikianProteus, Achrctobacter, dan Klebsiclla. Gentar.nisin biasanya seLidaknt'a memerlukan penyesuaian dosis regimen dandigrrnakan sebagai kombinasi dengan suatu obat lini kedua pertin.rbangan ulang mengenai kebutuhan unfuk menggu-karena arninoglikosida yang digunakan secara tersendiri nakan obat tersebut terutama jika terdapat obat alternatifmungkin tidak efektif ur-rtuk infeksi di luar saluran kemil-r. yang kurang toksik. Pengukuran kadar gentarnisin dalamContohnya, gentan'risin sebaiknya tidak digunakan se- serum sangat penting. Ototoksisitas yang cenderung ber-bagai agen tunggal untuk mengobati infeksi stafilokokus sifat ireversibel terutama bermanifestasi sebagai disfungsikarena resistensi akan cepat timbul. Aminoglikosida se- vestibular. Kehilangan pendengaran juga dapat terjadi.baiknya tidak digunakan sebagai terapi tunggal untuk Insidens ototoksisitas ditentukan sebagian oleh faktor ge-pneumonia karena penetrasi obat ke dalam paru-paru yang netik, yang terkail dengan mutasi titik di DNA mitokon- dria, dan terjadi pada 1-5% untuk pasien yang rnenerimaterinfeksi sangat buruk, dan kondisi pH setempat yang gentarnisin selama lebih dari 5 hari. Reaksi hipersensitivi-rendah dan tekanarr oksigen yang rendah ikut berperatr tas terhadap gentamisin jarang dijumpai.mengurangi aktivitas antimikroba arninoglikosida. Genta-rnisin sebanyak 5-6 mg/kg/hari biasanya diberikan secara TOBRAMISINintravena dengan tiga kali pemberian dalam jurnlah setaratetapi pernberian sekali sehari sarna efektifnya untuk be- Aminoglikosida ini (Gambar 45-2) mernpunyai spektrurnberapa organisme'dan bersifat kurang toksik. ar-rtibakteri yang serupa dengan spektrurn gentarnisin. Walaupun terdapat resistensi-silang di antara gentamisin Kadar gentamisin dalam serum dan fungsi ginjal harus dan tobramisin, resistensi-silang ini tidak dapat diprediksidipantau jika gentamisin diberikan selarna lebih dari be- untuk sebiap galur mikroba. Oleh sebab itu, tes kepekaanberapa hari atau jika fungsi ginjal mengalarni perubahan secara terpisah di laboratorium perlu dilakukan.(misalnya, pada sepsis, yang seringkali diperparah gagalginjal akut). Unhrk pasien yang menerima dosis obat se- Sifat-sifat farmakokinetik tobramisin harnpir identiktiap 8 jam, target kadar puncaknya adalah 5-10 mcg/mL dengan sifat farmakokinetik gentamisin. Dosis harian to-dan kadar terendah seharusnya kurang dari1.-2 rncg/rnl. brarnisin adalail 5-6 mg/kg/hari secara intrarnuskularNilai kadar terendah di atas 2 ncgf nL mengindikasikar-r atau intravena, dan biasanya dibagi dalam tiga dosis yangakumulasi obat dan berkaitan dengan toksisitas; pada setara, serta diberikan setiap 8 jam. Pemantauan kadarkasus ini, dosis obat tersebut harus dikurangi atau rnem- obat ini dalam darah diperlukan pada keadaan insufisiensiperlama interval pemberian uutuk mencapai kisaran nilai ginjal untuk menentukan dosis pernberian yang tepat.target kadar obat ini.

AMINOGLIKOSIDA&SPEKTINOMISIN I 785 Tobramisin memiliki spektrum antibakteri yang ham- Seperti semua aminoglikosida, amikasin bersifat nefro- toksik dan ototoksik (terutama bagian pendengaran nervuspir sama seperti spektrum gentamisin dengan beberapa kranialis ke-8). Kadamya dalam serum harus dipantau.pengecualian, Gentamisin sedikit lebih aktif terhadap Target kadar puncaknya dalam serum untuk pemberianserratia sedangkan tobramisin sedikit lebih aktif terhadap setiap 12 jam adalah 20-40 mcg/mL, dankadar terendahnyapseudomonas; Enterococcas faecalis peka terhadap gentami- harus dipertahankan kurang dari 2 mcg/ml.sin dan tobramisin, tetapi E faecium resisten terhadap to-bramisin. Selain hal-hal yang tadi disebutkan penggunaan NETILMISINgentamisin dan tobramisin dapat saling menggantikan Netilmisin memiliki banyak karakteristik yar€ samasecara klinis. Akan tetapi, gentamisin jauh lebih murah dengan gentamisin dan tobramisin. Akan tetapi, penam-sehingga lebih disukai. Seperti aminoglikosida lain, tobramisin bersifat oto- bahan suatu gugus etil pada posisi 1-amino di cincintoksik dan nefrotoksik. Nefrotoksisitas tobramisin mung- 2-deoksistreptamin (cincin II, Gambar 45-2) secara sterikkin sedikit lebih kecil ketimbang nefrotoksisitas gentamisin melindungi molekul netilmisin dari degradasi enzimatiktetapi perbedaan toksisitas tersebut tidak menimbulkan pada posisi 3-amino (cincin II) dan 2-hidroksil (cincin III).efek yang berarti secara klinis. Akibatnya, netilmisin dapat bekerja aktif terhadap sejum- lah bakteri yang resisten terhadap tobramisin dan genta- Tobramisin juga terdapat dalam sediaan larutan inha-lasi (300 mg dalam 5 mL) untuk mengobati infeksi saluran misin.napas bawah akibat Pseudomonas aeruginosa yang menjadi Dosis (5-7 mg/kg/hari) dan rute pemberian netilmisinkomplikasi fibrosis kistik. Pemberian obat ini dianjurkan sama dengan gentamisin. Penggunaan netilmisin dapatdengan dosis sebesar 300 mg tanpa mempertimbangkan usia saling menggantikan sepenuhnya dengan gentamisin atau tobramisin dan memiliki toksisitas yang serupa.atau berat badan pasien, dan diberikan dua kali sehari da-lam siklus berulang selama 28 hari masa terapi yang diikuti NEOMISIN & KANAMISIN28 hari masa bebas-terapi. Kadar tobramisin rerata dalam Neomisin dan kanamisin berhubungan erat. Paromomi-serum 1 jam setelah inhalasi adalah 1 mcg/ml; hasilnya, sin juga merupakan anggota golongan obat ini. Semuanefrotoksisitas dan ototoksisitas jarang timbul. Perhatian memiliki sifat yang sempa.khusus harus diberikan ketika kita memberikan tobramisin Aktivitas Antimikroba dan Resistensikepada pasien dengan gangguan pendengaran, vestibular, Obat-obat golongan neomisin aktif bekerja terhadap bak-dan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya. teri gram-positif dan gram-negatif serta beberapa miko- bakteria. Pseudomonas dan streptokokus umumnya re-AMIKASIN sisten. Mekanisme kerja antibakteri dan resistensi sama seperti pada aminoglikosida lainnya. Penggunaan obat-Amikasin adalah suafu derivat semisintetik kanamisinyang kurang toksik ketimbang molekul kanamisin aslinya obat ini secara membabi buta sebagai persiapan pembe-(Gambar 45-2). Amikasin resisten terhadap sejumlah besarenzim yang menginaktifkan gentamisin dan tobramisin dahan usus elektif menyebabkan terbentuknya organismesehingga dapat digunakan untuk beberapa organismeyang resisten terhadap kedua obat tersebut. Banyak yang resisten dan mewabahnya enterokolitis di rumahbakteri enterik gram-negatif, yang mencakup sejumlahbesar galur proteus, pseudomonas, enterobactet, dan serratia, sakit. Resistensi-silang antara kanamisin dan neomisindihambat oleh 1-20 mcg/ml amikasin in vitro. Setelah bersifat komplit.amikasin sebanyak 500 mg disuntikkan setiap 12 jam (15mg/kg/hari) secara intramuskular, kadar puncaknya Farmakokinetikdalam plasma mencapai 10-30 mcg/mL. Obat-obat dalam golongan neomisin sangat sedikit diserap Galw Mycobacterium tuberculosis yang resisten terha- dari saluran cerna. Setelah pemberian per oral, flora ususdap berbagai obat (MDR), termasuk galur yang resisten menjadi terhambat atau berubah, dan obat-obat ini dieks- kresikan ke dalam tinja. Ekskresi obat-obat tersebut ter-terhadap sterptomisiry biasanya rentan terhadap amikasin. utama melalui filtrasi glomerulus ke dalam urin.Galur yang resisten terhadap kanamisin dapat mengalamiresistensi-silang terhadap amikasin. Dosis amikasin untuk Penggunaan Klinis Pemberian kanamisin dan neomisin kini dibatasi padamengobati tuberkulosis adalah 7,5--15 mg/kg/hari dan penggunaan secara topikal dan oral. Neomisin terlalu toksik untuk penggunaan secara parenteral. Dengandisuntikkan sekali sehari atau dua sampai tiga kali setiapminggu serta selalu dikombinasi dengan obat lain yangefektif pada mikroba tersebut (masih sensitif).

786 / BAB 4smunculnya aminoglikosida yang lebih poten dan kurang Absorpsi mendadak kanamisin yang diteteskan setelahtoksik, pemberian kanamisin secara parenteral juga sudah operasi di dalam rongga peritoneum (3-5 g) menimbulkanbanyak ditinggalkan. blokade-neuromuskular-seperti-kurare dan henti napas. Kalsium glukonat dan neostigrnin dapat berlaku sebagaiA. PeMeenrnN ToptKAL antidotum.Larutan yang mengandung 1-5 mg/mL digunakan pada Walaupun hipersensitivitas tidak sering dijumpai,permukaan tubuh yang terinfeksi atau disuntikkan ke namun pemberian salep yang mengandung neomisindalam sendi-sendi, rongga pleura, rongga jaringan, atau pada kulit dan mata dalam waktu lama dapat menyebab-kavitas abses tempat infeksi berada. Jumlah obat yangdiberikan dengan cara ini harus dibatasi sampai 15 mg/ kan reaksi alergi yang berat.kg/hari karena pada dosis yang cukup tinggi, obat ini r.{.lJ;iiEfiii,$iii,*:,ir:.ai*ii}S*S.Mti*.ixi{S. .};qi*Sr:sJ,.:r:.*;!:{il' :l$l :dapat diserap dan menimbulkan toksisitas sistemik. Apa-kah penambahan terapi topikal pada terapi sistemik yang ',* SPEKTINOMISINsudah sesuai untuk infeksi aktif ada manfaatnya? Hal inimasih dipertanyakan. Salep yang seringkali tersedia se- Spektinomisin adalah suatu antibiotik aminosiklitol yang berhubungan secara struktural dengan aminoglikosida.bagai kombinasi neomisin-polimiksin-basitrasin dapat Struktur kimia obat ini tidak mengandung gula amino dandioleskan pada lesi kulit yeing terinfeksi atau ke dalam ikatan glikosidik.rongga hidung untuk menekan stafilokokus tetapi salep ctH\".tersebut seringkali tidak efektif. HNB. PeMeennN PER ORAL HOUntuk persiapan pembedahan usus elektil I g neomisin NHOdiberikan per oral setiap 6-8 jam selama L-2 hari, yangsering dikombinasikan dengan 1 g eritromisin basa. Hal Iini akan mengurangi jumlah flora usus aerob usus dengansedikit efek terhadap bakteri anaerob. P_ada koma hepati- cHekum, flora koliform dapat ditekan dengan memberikan 1g neomisin setiap 6-8 jam, bersama dengan pengurangan Spectinomycinasupan protein sehingga mengurangi intoksikasi amonia.Penggunaan neomisin untuk korna hepatikum hampir se- Spektinomisin in vitro bekerja aktif terhadap banyakpenuhnya digantikan oleh laktulosa, yang sangat kurang organisme grar.n-positif dan gram-negatit namun peng-bersifat toksik. Paromomisin, sebanyak 1 g setiap 6 jam per gunaan spektinomisin hampir dikhususkan sebagai tera-oral selama 2 minggu, efektif dalam mengobati amebiasis pi alternatif pada pasien gonorea yang resisten terhadapusus (lihat Bab 53). obat atau pasien gonorea yang alergi terhadap penisilin.Reaksi Simpang Kebanyakan saat gonokokus dihambat oleh spektinomisin sebanyak 6 mcg/ mL. Galur-galur gonokokus dapat resis-Semua anggota golongan neomisin memiliki efek nefro- ten terhadap spektinomisin narnun tidak te4adi resistensi-toksik dan ototoksik yang bernlakna. Fungsi pendengaran silang dengan obat-obat Iain yang digunakan pada gono-lebih banyak terkena ketimbang fungsi vestibular. Ketuli- rea. Spektinomisin cepat diserap setelah disuntikkan se-an terjadi terutama pada orang dewasa dengan gangguan cara intramuskular. Dosis tunggal sebanyak 40 mg/kgfungsi ginjal dan'peningkatan kadar obat dalam waktu sampai dosis maksimum sebanyak 2 g dapat diberikan, Terdapat nyeri di tempat suntikan dan terkadang tirnbullama. demam dan mual. Nefrotoksisitas dan anemia jarang ter- jadi.

AMINOGLIKOSIDA&SPEKTINOMISIN I 787Amikasin (generik, Amikin) Paromomisin (Humatin) Parenteral: 50, 250 mg (dalam vial) untuk Oral: kapsul 250 mg suntikan lM, lV Spektinomisin (Trobicin)Gentamisin (generik, Garamycin) Parenteral: bubuk 2 g untuk dilarutkan dengan Parenteral: 10, 40 mg/mL vial untuk suntikan konsentrasi 400 mg/mL untuk suntikan lM IM, IV Streptomisin (generi k)Kanamisin (Kantrex) Parenteral: 400 mg/mL untuk suntikan lM Oral:kapsul 500 mg Tobramisin (generik, Nebcin) . Parenteral: 10,40 mg/mL untuk suntikan lM, lV Parenteral: 500, 1000 mg untuk suntikan lM, lV bubuk untuk dilarutkan untuk suntikan Larutan untuk inhalasi (TOBI): 300 mg dalam 5 75 mg untuk suntikan anak-anak mL larutan natrium kloridaNeomisin (generik, Mycif radin) Oral:tablet 500 mg; larutan 125 mg/5 mLNetilmisin (Netromycin) Parenteral: 100 mg/ml untuk suntikan lM, lVREFERENSI Le T, Bayer AS: Combination antibiotic therapy for infectiveBusse H-J, Wdstmann C, Bakker EP: The bactericidal action of endocarditis. Clin Infect Dis 2003;36:615. streptomycin: Membrane permeabilization caused by the in- Olsen KM et al: Effect of once-daily dosing vs. multiple daily sertion of mishanslated Proteins into the cytoplasmic mem- brane of Escherichia coli and subsequent caging of the antibiotic dosing of tobramycin on enzyme markers of nephrotoxicity. inside the cells due to degradation of these proteins. J Gen Crit Care Med 2004;32:167 8. Pappas G et al: Bruceliosis. N Engl J Med2005;352:'23'8. Microbiol 1.992; 138:551. Paul M et al: Beta lactam monotheraPy versus beta lactam-amiuCheer SM, Waugh J, Noble S: Inhaled tobramycin (TOBI): A review noglycoside combination therapy for sepsis in immuno- of its use in the management of Pseudomonas aenrginosa in- competent patients: Systematic review and meta-analysis of fections in patients with cystic fibrosis. Drugs 2003;63:2501Contopoulos-Ioannidis DG et al: Extended-interval aminoglyco- randomised hials. BMJ 20M;328:668, Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L: Beta lactam monotherapy side administration for children: A meta-analysis. Pediatrics versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for 20M;11.4:117. fever with neutropenia: Systematic review and meta-analysis.Kaye D: Current use for old antibacterial agents: Polymyxins, rifampur, and aminoglycosides. Infect Dis Clin North Am BMJ 2003;326:1111. 20M;18:669. Poole K: Aminoglycoside resistance in Pseudononas nerugirtosa' Antimicrob Agents Chemolher 2005;49:479.

Henry F. Chambers, MDI I. OBAT ANTIFOTAT hitggu bergantung pada folat eksogen; dengan demikian, mereka tidak rentan terhadap sulfonamida. Resistensi ter- SUTFONAMIDA hadap sulfonamida mungkin terjadi akibat mutasi yang (a) menyebabkan produksi berlebih PABA, (b) menyebab- Kimiawi kan produksi enzim penyintesis asam folat yang memiliki afinitas rendah terhadap sulfonamida, atau (c) menggang- Formula dasar sulfonamida dan kemiripan strukfurnya gu permeabilitas terhadap sulfonamida. Dihidropteroat dengan asam p-aminobenzoat (PABA) disajikan dalam sintase dengan afinitas sulfonamida yang rendah sering Gambar 46-1. Sulfonamida dengan berbagai sifat fisis, dikode dalam plasmid yang dapat ditransmisikan dan ter- kimiawi, farmakologis, dan ahtibakterial dihasilkan dengan diseminasi dengan cepat dan luas. Mutan dihidropteroatmelekatkan substituen pada gugus amido (-SOr-NH-R) sintase resisten-sulfonamida dapat juga muncul akibat te-atau gugus amino (-NH) inti sulfanilamida. Sulfonamidacenderung lebih larut pada pH basa ketimbang pada pH kanan selektif.asam. Kebanyakan dapat dibuat sebagai garam natrium,yang digunakan untuk pemberian intravena. FarmakokinetikAktivitas Antimikroba Sulfonamida dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama: (1) oral, dapat diserap; (2) onl, tidak dapat diserap; danTidak seperti mamalia, organisme yang rentan terhadap (3) topikal. Sulfonamida oral yang dapat diserap terbagisulfonamida tidak dapat menggunakan folat eksogen te- menjadi kerja-singka! kerja-sedang, dan kerja-lama menu-tapi harus menyintesisnya dari PABA (Gambar 46-2).De- rut waktu-paruh obat tersebut (Tabel 46-1). Sulfonamidangan demikian jalur ini penting untuk produksi purin dan ini diserap dari lambung dan usus halus serta didistribu-sintesis asam nukleat. Karena merupakan analog struk- sikan secara luas ke jaringan dan cairan tubuh (termasuktural PABA, sulfonamida menghambat dihidropteroat sin- sistem saraf pusat dan cairan serebrospinal), plasenta, dantase dan produksi folat. Sulfonamida menghambat bakteri janin. Ikatan protein bervariasi dari 20% hingga melebihigram-negatif dan gram-positif, nokardi a, Chlamydia tracho- 90%. Kadar terapeutiknya berada dalam kisaran 40-100matis, dan beberapa protozoa. Beberapa bakteri enterik,seperti E coll, klebsiella, salmonella, shigella, dan entero- mcg/ml dalam darah. Kadamya dalam darah biasanyabakter, juga turut dihambat. Hal yang menarik adalahbahwa rickettsiae hdak dihambat oleh sulfonamida tetapi memuncak 2-6 jam setelah pemberian per oral.malah merangsang pertumbuhannya. Aktivitasnya terha- Sebagian obat yang diabsorpsi terasetilasi atau terglu-dap bakteri anaerob buruk. kuronidasi di hati. Sulfonamida dan metabolit yang tidak Kombinasi sulfonamida'dan penghambat dihidrofo- aktif kemudian diekskresi dalam urine, terutama melaluilat reduktase (trimetoprim atau pirimetamin) menghasil- filtrasi glomerulus. Pada gagal ginjal yang bermakna,kan aktivitas sinergistis karena penghambatan sekuensial dosis sulfonamida harus diturunkan.terhadap sintesis folat (Gambar 46-2). Penggunaan KlinisResistensi Sulfonamida jarang digunakan sebagai suatu agen tung-Sel mamalia (dan beberapa bakteria) tidak memiliki enzim gal. Banyak galur spesies yang dulunya rentan, termasukyang diperlukan untuk menyintesis folat dari pABA se- meningokokus, pneumokokus, streptokokus, stafilokokus, dan gonokokus, kini menjadi resisten. Kombinasi tetap tri- metoprim-sulfometoksazol adalah obat pilihan untuk in- feksi seperti pneumonia oleh Pneumocystis jiroaeci (dahulu 788

Yhs02NH2 cooH ISULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON 789 NHz Y,l\rl Sulfadoksin adalah satu-satunya sulfonamida kerja-Sulfanilamide NHz lama yang saat ini tersedia di Amerika Serikat dan hanya terdapat dalam bentuk kombinasi dengan pirimetamin Asam p-aminobonzoat (PABA) (Fansidar), yakni agen lini kedua dalam terapi malariaAY Uior*rn,,. AYrcHs cHs NHr (lihat Bab 53). Sulfadlazlne Y NHz B. Acer Onlr veruc Tlonx Dnplr Dlsenlp Sulflsoxazole Sulfasalazin (salisilazosulfapiridin) digunakan secara luas\,7.,,OF pada kolitis ulseratif, enteritis, dan penyakit inflamasi usus lainnya (lihat Bab 63). -'*o C. Aceru ToplxnlSulfamethoxazole Sulfathalidine (phthalylsulfathiazole) Larutan atau salep oftalmik natrium sulfasetamid meru- pakan terapi efektif untuk konjungtivitis bakterialis danGamhar 46-1. Struktur beberapa sulfonamida dan asam sebagai terapi tambahan pada trakoma. Sulfonamida lainnya, yakni mafenida asetat, digunakan secara topikalp-aminobenzoat. tetapi dapat diserap dari lokasi luka bakar. Obat ini dan metabolit utamanya menghambat karbonik anhidrase dan dapat menyebabkan asidosis metabolik, suatu efek samping yang membatasi manfaatnya. Sulfadiazin perak adalah sulfonamida topikal yang jauh kurang toksik dan lebih dianjurkan ketimbang mafenida untuk pencegahan infeksi luka bakar. Reaksi Simpang Semua sulfonamida, termasuk antirnikroba sulfa, diuretik, diazoksid, dan agen hipoglikemik sulfonilurea, dianggap bersifat alergenik-silang secara parsial. Akan tetapi, bukti mengenai hal ini tidak banyak. ditemui. Efek simpang terseringnya adalah demam, ruam kulit, dermatitis eksfo- Iiatif, fotosensitivitas, urtikaria, mual, muntah, diare, danP carinii), toksoplasmosis, nokardiosis, dan terkadang Asam p-aminobenzoatinfeksi bakteri lainnya. l-o-I *-O-o'n:1:\"d::'\"\"' Sulfonamid-a- ---JAsam dihidrofolat G,;;i\"sA. Aceru Onel ynruc Dnprr Dlsenlp dengan PABA)Sulfisoksazol dan sulfametoksazol adalah agen kerja- Isingkat hingga kerja-sedang yang hampir hanya digunakanuntuk mengobati infeksi saluran kemih. Dosis normal pada I l*e-zlrg:':' Trimetoprimorang dewasa adalah 1 g sulfisoksazol empat kali sehariatau 1 g sulfametoksazol dua hingga tiga kali sehari. : Sulfadiazin dalam bentuk kombinasi dengan pirime- Asam tehahidrofolattamin merupakan terapi lini-pertama untuk terapi tokso-plasmosis akut. Kombinasi sulfadiazin-pirimetamin, suatu Ipenghambat kuat dihidrofolat reduktase, bersifat sinergis-tis karena obat ini menyekat berbagai tahapan sekuensial Ydalam blokade jalur sintesis folat (Gambar 46-2). Dosissulfadiazin adalah 1 g empat kali sehari, dengan pirime- Purintamin yang diberikan dalam dosis inisial sebesar 75 mgkemudian diikuti dengan dosis 25 mg sekali sehari. Asam Ifolinat, sebanyak 10 mg oral per hari, juga harus diberikanunfuk mengurangi supresi sumsum tulang. V DNA Gambar 46-2. Kerja sulfonamida dan trimetoprim.

790 / BAB 46 TRIMETOPRIM & CAMPURAN TRIMETOPRIM.SULFAMETOKSAZOLTabel 46-1. Sifat farmakokinetik beberapa Trimetoprim, suafu trimetoksibenzilpirimidirl secara se-sulfonamida dan trimetoprim. lektif menghambat asam dihidrofolat reduktase bakteri, yang mengubah asam dihidrofolat menjadi asam tetrahi-Sulfonamide drofolat, suatu tahap menuju sintesis purin dan pada akhimya sintesis DNA (Gambar 46-2). Trimetoprim kira-Sulfacytine Pendek Segera (kadar kira 50.000 kali lebih tidak efisien dalam menghambat asam dihidrofolat reduktase mamalia. Pirimetamin, suafu-..--.----:.------------ -.. puncak dalam benzilpirimidin lain, secara selektif menghambat asam di- hidrofolat reduktase pada protozoa dibandingkan dengan l:-4-i-?rl.-.----.--.-.----- sel mamalia. Seperti uraian sebelumnya, trimetoprim Pendek (6 jam) Segera atau pirimetamin dalam kombinasi dengan sulfonamidail;;;ffi;;i;Sulf isoxazole - menyekat tahapan sekuensial dalam sintesis folat, dan ;;;J;kiil;;j.\"i;;;;; menghasilkan peningkatan bermakna (sinergisme) aktivitas kedua obat. Kombinasi ini seringkali bersifat bakterisidal,Sulfadiazine Sedang (10-17 Perlahan (kadar dibandingkan dengan aktivitas bakteriostatis sulfonamida jam) puncak pada saja. 4-8 jam) NHzSulfamethoxazole Sedang(10-12 Perlahan jam):vllep_vri9_,r\"...........:.9.9.919.111.i:.C....1:.rr-l-l-r-.---------------Sulfadoxine Lama (7-9 hari) SedangPyrimidine Sedang (1 1 jam) Segera Trimethoprim ,rr{}a,,masalah pada saluran kemih (lihat di bawah). Meskipun Trlmethoprimrelatif jarang (kurang dari 1,% rangkaian terapi), sindromStevens-Johnson merupakan suatu bentuk erupsi kulit dan Nmembran mukosa yang sangat berat dan berpotensi me- ,^*1/matikan akibat penggunaan sulfonamida. Efek lain yangtidak diinginkan meliputi stomatitis, konjungtivitis, artri- Ntis, gangguan hematopoietik (lihat bawah), hepatitis, danyang lebihjarang, poliarteritis nodosa serta psikosis. czHs PyrlmelhamlneA. GnncculN PADA Selunnn Krnnru ResistensiSulfonamida dapat terpresipitasi dalam urine, khususnyapada pH netral atau asam, yang menyebabkan kristalu- Resisterui terhadap trimetoprim dapat disebabkan olehria, hematuria, atau bahkan obstruksi. Masalah ini jarang penurunan permeabilitas sel, produksi berlebih dihidrofo-timbul pada sulfonamida yang lebih larut (misalnya, sul- lat reduktase, atau produksi reduktase yang telah diubahfisoksazol). Sulfadiazin dalam dosis besar, khususnya jika sehingga menyebabkan penurunan ikatan obat. Resistensiasupan cairan rendah, dapat menyebabkan kristaluria. dapat timbul oleh mutasi, meskipun lebih sering disebab-Kristaluria diobati dengan pemberian natrium bikarbonat kan oleh dihidrofolat reduktase resisten-trimetoprim yanguntuk mengalkalinisasi urine dan cairan unfuk memper- dikode oleh plasmid. Enzim yang resisten ini dapat dikodetahankan hidrasi yang adekuat. Sulfonamida juga diper- dalam transposon pada plasmid konjugatif yang memilikikirakan berperan dalam berbagai tipe nefrosis dan nefritis kisaran pejamu yang luas sehingga ikut menyebabkanalergik. penyebaran resistensi trimetoprim yang cepat dan luas antar berbagai spesies bakteri.B. Gnrcculr HEMAToPoTETTK FarmakokinetikSulfonamida dapat menyebabkan anemia hemolitik atauaplastik, granulositopenia, trombositopenia, atau reaksi Trimetoprim biasanya diberikan per oral, sendiri atauleukemoid. Sulfonamida dapat memicu reaksi hemolititk dalam kombinasi dengan sulfametoksazol, keduanyapada penderita defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase.Sulfonamida yang digunakan mendekati akhir kehamilanmeningkatkan risiko terjadinya kernikterus pada neo-nafus.

mempunyai waktu-paruh yang serupa. Trimetoprim- SULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON I 791sulfametoksazol juga dapat diberikan secara intravena. galur shigella dan salmonella yang rentan. Dosis untukTrimetoprim diserap dengan baik dari usus dan didistri- anak yang diobati karena shigellosis, infeksi saluran kemih,busikan secara luas dalam cairan dan jaringan tubuh, atau otitis media adalah trimetoprim 8 mg/kg dan sulfa-termasuk cairan.serebrospinal. Karena trimetoprim lebih metoksazol 40 mg/kgsetiap 12 jam.larut dalam lipid daripada sulfametoksazol, trimetoprimmemiliki volume distribusi yang lebih besar ketimbang Infeksi P jiroaeci dan beberapa patogen lain dapat di- obati per oral dengan kombinasi dosis tinggi (dosis diatursulfometoksazol. Oleh sebab itu, ketika 1 bagian trime- berdasarkan komponen trimetoprim sebanyak '15-20 mg/ kg) atau dapat dicegah pada pasien luluh-imun dengantoprim diberikan dengan 5 bagian sulfometoksazol (rasio satu tablet forte setiap hari atau tiga kali seminggu.formulasi), kadar puncak dalam plasmanya berada dalamrasio 1:20, yang optimal bagi efek gabungan kedua obat ini C. TRrlrneropnrM-SuLFAMEToKsAzoL I rurRnvrrunin vitro. Sekitar 30-50% sulfonamida dan 50-60% trimeto- Larutan campuran yang mengandung trimetoprim 80 mgprim (atau masing-masing metabolitnya) diekskresi di plus sulfametoksazol 400 mg tiap 5 mL yang diencerkanurine dalam waktu 24 jam. Dosis ini harus diturunkan se- dengan 125 mL dekstrosa 5% dalam air dapat diberikan melalui infus intravena selama 60-90 menit. Obat ini me-banyak separuhnya pada pasien dengan bersihan kreatininsebesar 15-30 mL/menit. rupakan agen pilihan untuk pneumonia pneumosistis Trimetoprim terkonsentrasi dalam cairan prostatik sedang-berat hingga berat dan dapat digunakan untuk sep- sis bakterial gram-negatif, termasuk sepsis yang disebabkandan cairan vagina, yang lebih asam daripada plasma. Oleh oleh spesies yang resisten terhadap berbagai obat sepertisebab itu, trimetoprim memiliki aktivitas antibakteri yang enterobakter dan serratia; shigellosis; demam tifoid; ataulebih besar dalam cairan prostafik dan vagina daripada infeksi saluran kemih akibat organisme yang rentan jikaobat antimikroba lainnya. pasien fidak mampu mengonsumsi obat per oral. Dosisnya 10-20 rng/ kg / hari untuk komponen trimetoprim.Penggunaan Klinis D. PrnruernurN DENGAN Sulrorunrvrol ORelA. TnrroeropnrM ORAI Pirimetamin dan sulfadiazin telah digunakan untuk terapiTrimetoprim dapat diberikan sendiri (100 mg dua kali leishmaniasis dan toksoplasmosis. Pada malaria falsipa- rum, kombinasi pirimetamin dengan sulfadoksin (Fansisehari) pada infeksi saluran kemih akut. Kebanyakan orga- dar) telah digunakan (lihat Bab 53).nisme yang didapat dari masyarakat cenderung rentan Efek Simpangterhadap obat ini dalam kadar tinggi di urine (200-600mcg/mL). Trimetoprim menghasilkan efek simpang yang dapat di- perkirakan untuk obat antifolag terutama anemia megalo-B. TnrurropnlM-SuLFoMEroKsAzoL Onru (TMP-SMZ) blastik, leukopenia, dan granulositopenia. Kombinasi trime- toprim-sulfametoksazol dapat menimbulkan semua reaksiKombinasi trimetoprim-sulfometoksazol menjadi terapi merugikan akibat sulfonamida. Mual dan muntah, demamefektif untuk berbagai infeksi, meliputi pneumonia akibat obat vaskulitis, kerusakan ginjal, dan gangguan sistemP jiroueci, shigelosis, infeksi salmonella sistemik, infeksi saraf pusat terkadang juga terjadi. Pasien AIDS dan pneu-saluran kemih, prostatitis, dan beberapa infeksi miko- monia pneumosistis khususnya frekuensi tinggi teryadinyabakterium nontuberkulosis. Obat ini aktif terhadap keba- reaksi merugikan terhadap trimetoprim-sulfametoksazol,nyakan galur S aureus, baik yang rentan maupun resisten terutama demam, ruam, leukopenia, diare, peningkatanterhadap metisilin, dan terhadap patogen saluran napas aminotransferase hati, hiperkalemia, dan hiponatremia.seperti pneumokokus, spesies Haemophilus, Moraxella catar- **tii:::;ri:l;i**j#ifs*;.*l$:j;ffiWrhalis, dan Klebsiella pneumoniae (tetapi tidak Mycoplasmapneumoniae). Akan tetapi, meningkatnya prevalensi galur E II. PENGHAMBAT DNA GIRASEcoli (hingga 30% ke atas) dan pneumokokus yang resisten FLUOROKUINOLONterhadap trimetoprim-sulfometoksazol harus dipertim-bangkan sebelum menggunakan kombinasi ini untuk te- Kuinolon yang penting adalah analog terfluorinasi sin- tetik asam nalidiksat (Gambar 46-3). Obat ini aktif ter-rapi empiris infeksi saluran kemih atas atau pneumonia. hadap berbagai macam bakteri gram-positif dan gram- Satu tablet forte (setiap tablet mengandung trimetoprim negatif. Kuinolon menyekat sintesis DNA bakteri dengan160 mg plus sulfametoksazol 800 mg) yang diberikan tiap menghambat topoisomerase II (DNA girase) dan topoi-12 jam merupakan terapi yang efektif untuk infeksi salur- somerase IV bakteri. Inhibisi DNA girase mencegahan kemih dan prostatitis. Satu setengah tablet biasa (bukanforte) yang diberikan sebanyak tiga kali seminggu selamabeberapa bulan menjadi profilaksis infeksi saluran kemihberulang pada beberapa perempuan. Satu tablet forte se-tiap 1.2 jam merupakan terapi efektif pada infeksi akibat

792 / BAB 46 o o -oJo+\"\"' N- czHs I Norfloxacln czHs Asam nalidiksat F,,'..-.-(#\" Nf-l.r,cH3_NN A Ciprofloxacin'-i/:.e,r#i a...' #e?'-Z>A cHs Moxifloxacln GatlfloxacinCH,O c02H *** Gambar 46-3. Struktur asam nalidiksat dan beberapa \J fluorokuinolon. HzNJ Gemifloxacinrelaksasi DNA supercoiled posittf yang diperlukan untuk spesies gram-negatif versus gram-positif bermanfaattranskripsi dan replikasi normal. Inhibisi topoisomerase IV unfuk mengelompokkan agen-agen ini. Norfloksasin me-mengganggu pemisahan kromosom DNA pascareplikasi rupakan fluorokuinolon yang aktivitasnya paling lemah terhadap organisme gram-positif dan gram-neganf, de-ke dalam masing-masing sel anak selama pembelahan sel. ngan konsentrasi inhibitoris minimum (MIC) sebesar Kuinolon terdahulu seperti asam nalidiksat tidak empat hingga delapan kali lipat lebih tinggi daripada MICmencapai kadar antibakterial sistemik dan dahulu hanya siprofloksasin. Siprofloksasin, enoksasin, lomefloksasin,bermanfaat untuk terapi infeksi saluran kemih bawah.Turunan terfluorinasi (siprofloksasin, levofloksasin, dan levofloksasin, ofloksasin, dan pefloksasin merupakanlainnya; Gambar 46-3 dan Tabel 46-2) memiliki aktivitasantibakteri yang sangat meningkat dibandingkan dengan fluorokuinolon golongan kedua yang memiliki aktivitasasam nalidiksat dan mencapai kadar bakterisidal dalamdarah dan jaringan. yang sangat baik terhadap bakteri gram-negatif dan ber- aktivitas-sedang hingga -baik terhadap bakteri gram-Aktivitas Antibakteri positif. MIC-nya untuk kokus dan basil gram-negatif, termasuk Enterobacteriaceae, pseudomonas, neisseria,Fluorokuinolon awalnya dibuat karena aktivitasnya yangsangat baik terhadap bakteri aerob gram-negatif; aktivi- haemophilus, dan campylobacter, adalah 1-2 mcg/mL dantasnya terbatas terhadap organisme gram-positif. Aktivi- seringkali kurang dari nilai tersebut. Galur S nureus ya^gtas beberapa agen fluorokuinolon yang terbaru meningkat rentan-metisilin biasanya juga rentan terhadap fluorokui-terhadap kokus gram-positif. Aktivitas relatifnya terhadap nolon ini, tetapi galur stafilokokus yang resisten-metisilin seringkali resisten terhadap fluorokinolon. Streptokokus dan enterokokus cenderung kurang rentan ketimbang

ISULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON 793Tabel 46-2. Sifat farmakokinetik fluorokuinolon.Ciprofloxacin 3-5 70 2,4 500 GinjalGemifloxacin 5-7 95 1,6 Ginjal & bukan ginjalLevofloxacin 95Lomefloxacin I >85 5,7Moxifloxacin -G.rElNorfloxacin 9-1 0 95Ofloxacin 3,5-5 2,8 Ginjal 3,1 Bukan ginjal 5-7 1,5 Ginjal 2,9 Ginjalstafilokokus, dan efektivitas mereka pada infeksi akibat ikatan kuinolon di enzim yang.menjadi sasaran atau akibat perubahan permeabilitas organisme. Resistensi terhadaporganisme ini terbatas. Siprofloksasin merupakan agen satu fluorokuinolon, khususnya resistensi tingkat-tinggi,dalam kelompok ini yang paling aktif terhadap gram- umumnya memunculkan resistensi-silang untuk anggotanegatif, khususnya P aeruginosa. Levofloksasiry bentuk lain dalam golongan obat tetsebut.L-isomer ofloksasin, memiliki aktivitas yang sangat baik Farmakokinetikterhadap organisme gram-positif, termasuk S pneumoniae. Setelah pemberian oral, fluorokuinolon diserap dengan Gatifloksasin, gemifloksasin, dan moksifloksasin ter- baik (bioavailabilitasnya 80-95%) dan terdistribusi secaramasuk dalam fluorokuinolon golongan ketiga dengan ak- luas dalam cairan tubuh dan jaringan (Tabel 46-2). Waktu-tivitas yang meningkat terhadap organisme gram-positif, paruhnya dalam serum berkisar dari 3 jam sampai 10 jam,khususnya S pneumoniae dan beberapa stafilokokus. Ge- Waktu-paruh levofloksasin, gemifloksasin gatifloksasin,mifloksasin aktif secara in vitro terhadap galur S pneumo' dan moksifloksasin yang relatif lama memungkinkanniae yang resisten-siprofloksasin, tetapi efikasinya secara agen-agen ini diberikan dalam dosis sekali sehari. Penye-in vivo belum terbukti. Meskipun MIC agen-agen tersebut rapan oralnya diganggu oleh kation divalen, termasuk ka-terhadap stafilokokus lebih rendah daripada MIC sipro- tionyang terkandung dalam antasid. Kadar serum obatyangfloksasin (dan senyawa lain yang disebutkan di atas) dan diberikan intravena serupa dengan kadar serum obat yangdapat berada dalam kisaran nilai yang membuat kuman diberikan per oral. Kebanyakan fluorokuinolon dielimi-tersebut rentan, belum diketahui apakah peningkatan akti- nasi melalui ginjal, baik melalui sekresi tubulus maupunvitas obat tersebut cukup untuk membuatnya digunakan filtrasi glomerulus (Tabel 4G2). Penyesuaian dosisnya di-dalam terapi infeksi yang disebabkan oleh galur yang perlukan pada pasien dengan bersihan kreatinin kurangresisten-siprofloksasin. Pada umumnya, tidak terdapat dari 50 ml/meni! penyesuaian yang tepat bergantungagen dalam golongan ini yang seefektif siprofloksasin pada derajat gangguan ginjal dan fluorokuinolon spesifikterhadap organisme gram-negatif. Fluorokuinolon juga yang digunakan. Penyesuaian dosis pada gagal ginjalaktif terhadap penyebab pneumonia atipik (misalnya, mi- tidak diperlukan untuk moksifloksasin. Fluorokuinolonkoplasma dan klamidia) dan terhadap patogen intrasel yang dibersihkan di luar ginjal relatif dikontraindikasikanseperti spesies Legionella dan beberapa mikobakteria, ter- pada pasien gagal hati.masuk Mycobacteium tuberculosis dan M aaium kompleks.Moksifloksasin juga memiliki aktivitas yang baik terhadap Penggunaan Klinisbakteri anaerob, Karena toksisitasnya, gatifloksasin tidaklagi tersedia di AS. Fluorokuinolon (selain moksifloksaslrt yang kadarnya relatif rendah dalam urine) efektif pada infeksi saluranResistensi kemih bahkan ketika infeksi tersebut disebabkan oleh bakteri yang resisten terhadap berbagai obaf misalnya,Selama terapi dengan fluorokuinolon, organisme yang pseudomonas. Agen ini juga efektif untuk diare bakterialresisten bermunculan sekitar sekali dalam 707-Lff, khusus-nya dari stafilokokus, pseudomonas, dan serratia. Resis- yang dise-labkan oleh shigella, salmonella, E coli toksigenik,tensi terjadi akibat satu atau lebih mutasi titik pada daerah

794 I BAB46 dan campylobacter. Fluorokuinolon (kecuali r-rorfloksasin, kulit, dan uji fungsi l-rah yang abnormal. Fotoser.rsitivitas yang kadar sistemikrrya tidak adekuat) telah digunakan pada infeksi jaringan lunak, tulang, dan sendi serta infeksi dilaporkan terjadi akibat penggunaan lomefloksasin clan saluran napas dan intraabdominal, termasuk infeksi yang disebabkan oleh organisme yang resisten terhadap berbagai pefloksasin. Pernanjangan QT. dapat terjadi pacla penggu- obat, seperbi pseudornonas dan enterobakter. Siprofloksasin naan gatifloksasin, Ievofloksasin, gemifloksasin, dan moksi- merupakan obat pilihan untuk profilaksis dan terapi anthrax, floksasin. Idealnya, agen-agen ini harus dihindari ataumeskipun fluorokuinolon yang terbaru aktif terhadap digunakan clengan hafi-hafi pada pasien dengan peman-anthrax secara in vitro dan kemungkiuan juga in vivo. jangarr interval QT. atau hipokalemia tak terkoreksi; pada Siprofloksasin dan levofloksasin efektif untuk infeksi penderita yang rnendapat agen arrtiaritr-nia golongan IA (misalnya, kuinidin atau prokainamid) atau kelas III (sotalol,gonokokus, termasuk penyakit diserninata dan uretritis ibutilid, arniodaron); dan pada pasien yang rnenggunakanatau servisitis klamidial. Siprofloksasin, levofloksasin, obat lain yang diketahui meningkatkar-r interval eTc (misal-atau moksifloksasin sesekali digunakan dalarn terapi n1'a, eritromisin, antidepresan trisiklik). Gatifloksasin telahtuberkulosis dan infeksi ntikobakterium atipik. Obat- dikaitkan dengan hiperglikernia pada pasien diabetik danobat ini mungkin sesuai unfuk eradikasi meningokokusdari karier atau untuk profilaksis infeksi pada pasien dengan hipoglikerniapada pasien yang juga r-nenclapat agsnneutropenik. hipoglikernik oral. Karerra efek-efek berat ini (termasuk Levofloksasin, gatifloksasin, gernifloksasin, dan mok-sifloksasin, kelompok obat yang disebut fluorokuinolon beberapa kematian), gatifloksasin ditarik dari pasaran cli ASrespiratorik, dengan aktivitas gram-p.rositifnya yang tinggidan aktivitasnya terhadap agen penyebab pneurnonia pada 2006; obat ini mungkirr rnasih tersedia di tenrpat lain,atipik (misalnya, klarnidia, mikoplasma, dan legionella), Fluorokuinolon dapat rnelukai kartilago yang se-efektif dan semakin banyak digunakan untuk terapi infeksisaluran napas atas dan bawah. dang bertumbuh dan rnenyebabkarr artropati. Jadi, obat ini biasanya tidak dianjurkan pada penderita berusia diEfek Simpang bawah 18 tahun. Akan tetapi, artropati irri bersifat reversi- bel, dan terdapat konsensus yang sedatrg berkembangFluorokuinolon ditoleransi derrgan sangat baik. Efek yang yang menyatakarr bahw,a fluorokuinolon dapat diguna-paling sering murrcul adalah mual, muntah, clan diare. karr pada anak clalam beberapa kasus (rnisainya, untuk terapi irrfeksi pseudor.nonas pada penderita fibrosis kistik).Sesekali, timbul nyeri kepala, pusing, insomnia, ruaru Terrc-lirritis, suatu komplikasi langka yarrg dilaporkarr ter- jadi pada orarrg de.n'asa, berpoterrsi lebih berat karena adany'a risiko ruptnl tenc-lor-t. Perrggunaau obat ini harus clil'rindari dalam keharnilan selarna tidak terdapat data spesifik yarrg merrunju kkan keatnaltallnya. PREPARAT YANG TERSEDIASulrouamlon uNTUK TuJUAN UMUM Sulfacetamide natrium (generi k) Mata: larutan 1, 10, 15,30%; salep 10% Sulfadiazine (generik) Oral: tablet 500 mg TRtuenropnlrr Trimethoprim (generik, proloprim, Trimpex) Sulfamethizole (Th iosulf i I Forte) Oral:tablet 100, 200 mg Oral: tablet 500 mg Trimethopri m-sulfamethoxazole [co-tri moxazole, TMP-SMZI (generik, Bactrim, Septra, lainnya) Sulfamethoxazole (generik, Gantanol) Oral: tablet 80 mg trimethoprim + 400 mg Oral: tablet 500 mg sulfamethoxazole; tablet forte 160 mg Sulfanilamide (AVC) trimethoprim + 800 mg sulfamethoxazole; Krim vagina: 15% suspensi 40 mg trimethoprim + 200 mg sulfamethoxazole tiap 5 mL Sulfisoxazole (generik) Parenteral: 80 mg trimethoprim + 400 mg Oral: tablet 500 mg; sirup 500 mg/5 mL sulfamethoxazole per 5 mL infus (dalam Mata: larutan 4% ampul 5 mL dan vial 5, 10, 20 mL)Sulroruarulon uNTuK TuJuAN KHusus (berlanjut) Mafenide (Sulfamylon) Topikal: krim 85 mg/g, larutan 5% Silver sulfadiazine (generik, Silvadene) Topikal: krim 10 mg/g

QurHor-orue & FluonoeutNoLoNE ISULFONAMIDA, TRIMETOPRIM, & KUINOLON 795 Ciprofloxacin (generik, Cipro, Cipro l.V.) Parenteral: 5, 25 mg/mL untuk suntikan lV oral: tablet 100, 250, 500, 750 mg;tablet lepas- Mata (Quixin): larutan 5 mg/ml lambat 500 mg; suspensi50, 100 mg/mL Lomefloxacin (Maxaqui n) Parenteral: 10 mg/mL untuk infus lV Oral: tablet 400 mg Mata (Ciloxan): larutan 3 mg/mL; salep 3,3 Moxifloxacin (Avelox, Avelox l.V) Oral: tablet 400 mg m9/g Parenteral: 400 mg dalam kantong lV Enoxacin (Penetrex) Norfloxacin (Noroxin) Oral: tablet 400 mg Oral: tablet 200, 400 mg Ofloxacin (Floxin) Gatifloxacin (Tequin) (ditarik dari pasaran diAS) Oral: tablet 200, 300,400 mg Parenteral: 200 mg dalam 50 mL DA|/ 5% Oral: tablet 200, 400 mg; suspensi oral 200 untuk pemberian lV; 20, 40 mg/mL untuk mg/5 mL suntikan lV Parenteral: 200, 400 mg untuk suntikan lV Mata (Ocuflox): larutan 3 mg/mL Gemifloxacin (Factive) Telinga (Floxin Otic): larutan 0,3% Oral: tablet 320 mg Levof loxacin (Levaqui n) oral: tablet 250, 500, 750 mg; larutan 25 mg/mLREFERENSI Keahng GM, Scott LJ: Moxifloxacin: A review of its use in theDavidson R et al: Resistance to levofloxacin and failure of heatment management of bacterial infections. Drtgs 2004;64:2347. Mandell LA et al: Update of practice guidelines for the manage-of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med2002;346:747. ment of community-acquired pneumonia in immunocom-lAFerrero L, Cameron B, Crouzet J: Analysis of gyrA and mu- petent adults. Clin Infect Dis 2003;37:1405.tations in stepwise-selected ciprofloxacin-resistant mutants Scheld WM: Maintaining fluoroquinolone class efficacy: Review oIof Staplrylococcus atffeus. Antimicrob Agents Chemother irrlluencing factors. Emerg Infect Dis 2003;9:1.\"1995;39:1,554. Yoo BK et al: Gemifloxacin: A new fluoroquinolone approvedFrothingham R: Rates of torsades de pointes associated with for treatment of respiratory infections. Ann Pharmacother ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxi- 20M;38:1.226.fl oxacin. Pharmacotherapy 2001;21':7168.

Henry F. Chambers, MDMikobakterium secara intrinsik resisten terhadap keba- sampai kerentanan isolat mikobakterium klinis telahnyakan antibiotik. Karena mikobakterium tumbuh lebihlambat daripada bakteri lain, antibiotik yang sangat aktif ditentukan. Baik etambutol maupun streptomisin tidakterhadap sel yang sedang berturnbuh relatif tidak efektif. menambah aktivitas regimen secara keseluruhan (arti-Sel mikobakterium juga dapat menjadi dorman sehingga nya, durasi terapi tidak dapat dikurangi meskipun salah satu dari kedua obat tersebut digunakan), tetapi obat ter-sepenuhnya resisten terhadap banyak obat atau hanya ter-bunuh dengan sangat lambat. Dinding sel mikobakterium sebut memberikan perlindungan tambahan jika isolatyang kaya akan lipid tidak permeabel bagi banyak obat. mikobakteri terbukti resisten terhadap isoniazid, rifampin,Spesies mikobakterium merupakan patogen intrasel, danorganisme yang berdiam dalam makrofag tidak dapat atau keduanya. Prevalensi resistensi isoniazid di antaradicapai oleh obat yang penetrasinya buruk terhadap mak-rofag. Akhirnya, mikobakterium sangat berbahaya ka- isolat klinis di AS adatah sekitar 10%. Prevalensi resistensirena mampu membentuk resistensi. Kombinasi dua obat isoniazid dan rifampin (resistensi obat multipel) adalahatau lebih diperlukan unfuk mengatasi permasalahan ini sekitar 3%.dan unfuk mencegah munculnya resistensi selama terapiberlangsung. Infeksi mikobakterium lambat berespons rsoNtAztD (tNH)terhadap kemoterapi sehingga terapi harus diberikan se- Isoniazid merupakan obat yang paling aktif dalam terapilama bulanan hingga tahunan, bergantung pada obat tuberkulosis yang disebabkan oleh galur yang rentan.yang digunakan. Berbagai obat yang digunakan untuk Bentuknya kecil (BM \"137) dan larut dengan bebas dalam air. Kemiripan strukturalnya dengan piridoksin disajikanmengobati tuberkulosis, infeksi mikobakterium atipik, dan di bawah ini.lepra dibahas dalam bab ini. a CONHNH2wffi ffi, t3si*sxli j*sfr &sffi ffi;;iitt*:lyt:t#rri lsoniazidffi OBAT YANG DIGUNAKANPADA TUBERKULOSISIsoniazid (INH), rifampin (atau rifamisin lain), pirazi- ail-l*\.,-.r,namid, etambutol, dan streptomisin merupakan limaagen lini-pertama untuk terapi tuberkulosis (Tabel 4Z-1). HoH2c\z-oHIsoniazid dan rifampin merupakan dua obat yang paling cH2oHaktif. Kombinasi isoniazid-rifampin yang diberikan selama Pyrldoxine9 bulan akan menyembuhkan 95-98% kasus tuberkulosisyang disebabkan oleh galur yang rentan. Penarnbahan pi- In vitro, isoniazid menghambat kebanyakan basil tu-razinamid pada kombinasi isoniazid-rilampin selarna 2 bu- berkel pada konsentrasi sebesar 0,2 mcg/mL atau kuranglan pertama membuat durasi total terapi dapat dipersing- dan bersifat bakterisidal untuk basil tuberkel yang aktif bertumbuh. Isoniazid kurang efektif terhadap spesies mi-kat hingga 6 bulan tanpa terjadinya penumnan efektivitas kobakterium alipik. Isoniazid dapat mempenetrasi mak- rofag sehingga aktif terhadap organisme inlrasel danSabel 47-2). Pada praktiknya, terapi dimulai denganmenggunakan regimen empat obat, yakni isoniazid, ekstrasel.rifampin, pirazinarnid, dan etambutol atau streptornisin, 796