Энциклопедия клинического питания кошек. Часть 2

а также цитокинов в Т-хелперах типа 1. Следует упомянуть и о более сложных связях анализируемых 3 - Нутриционные потребности иммунной системыфакторов приобретенного иммунитета.PGE2 ингибируют активность 5-липооксигеназ, оказывая тем самым влияние на образование лей-котриенов B4, а ARA стимулирует синтез провоспалительных липоксинов. Таким образом, эйкоза-ноиды проявляют как провоспалительное, так и противовоспалительное действие, обеспечивая ком-плексное регулирование воспалительного процесса. В целом результат такого регулированияопределяется длительностью образования различных эйкозаноидов, их концентрацией и чувстви-тельностью клеток-мишеней.3. Нутриционные потребности иммунной системы В период развития иммунной системыПервое и, по-видимому, наиболее значительное воздействие на иммунитет питание оказывает впериод формирования и развития иммунной системы (Cunningham-Rundles et al., 2005). Клеткииммунной системы появляются еще в период внутриутробного развития, но после рождения живот-ного начинается процесс их созревания, который продолжается в течение всей жизни. Дефицит цин-ка, белка, незаменимых аминокислот, витамина A и меди — это лишь часть нутриционных наруше-ний, которые могут повлиять на процесс развития иммунной системы молодых растущих животных.Недостаток питательных компонентов в рационе оказывает влияние как на врожденную, так и на при-обретенную формы иммунитета (см. табл. 2). Число лимфоцитов в тимусе и в селезенке котят можетзначительно уменьшиться, если кошка-мать, кормящая их молоком, недополучает питательные веще-ства, и особенно цинк. Специфический антительный ответ на вакцинацию у молодых кошек такжебудет слабым, если в их рационе содержится слишком мало таких питательных веществ, как цинк,железо, медь, селен и магний. Таблица 2. Влияние дефицита определенных питательных веществ на иммунитетПервичный дефицит Иммунологические нарушения Клинические проявленияпитательных веществ Атрофия тимуса, лимфопения, замедленная дифференциация Диарея, повышение чувствительности к инфекциям коммен-Цинк T-лимфоцитов, снижение синтеза цитокинов в Т-хелперах типа 1, салов кожи уменьшение образования антителМедь Лимфопения, замедление пролиферации лимфоцитов Нейтропения, анемияСелен Снижение, усиление вирулентности вирусов ? Повышение чувствительности к инфекциям, усиление тяжести оксидативного повреждения органовЖелезо Снижение интенсивности гуморального иммунного ответа, фагоци- Анемия, повышение чувствительности к инфекциям тоза и феномена респираторного взрыва, а также замедление про- лиферации Т-лимфоцитовВитамин E Повышение уровня образования иммуноглобулинов E и простаглан- Усиление оксидативного повреждения органов динов E2, усиление тяжести клинического проявления атопий ?Витамин A Нарушение барьерных функций слизистых оболочек (чешуйчатокле- Общее повышение чувствительности организма к инфекциям,Белок точная метаплазия), лимфопения, снижение уровня образования особенно к респираторным и сопровождающимся диареейБелок и энергия антител, интенсивности иммунного ответа Т-хелперов типа 2, замед- ление созревания нейтрофилов и макрофагов Снижение клеточного иммунного ответа и образования цитокинов Общее повышение чувствительности организма к инфекциям Атрофия тимуса, уменьшение массы лимфоидной ткани Общее повышение чувствительности организма к инфекциям (в первую очередь страдают лимфатические узлы), снижение числа (как экзогенным, так и эндогенным), повышение заболевае- циркулирующих T- и B-лимфоцитов, уменьшение напряженности мости и смертности, диарея (вызванная атрофией кишечных клеточного иммунитета, интенсивности образования цитокинов и ворсинок, хроническим энтеритом) процесса миграции нейтрофилов 485 Иммунитет

3 - Нутриционные потребности иммунной системы Илл. 7. Механизм анаэробного В целом дефицит необходимых питательных веществ в период роста животных приво- гликолиза дит к нарушениям бактериальной колонизации слизистых оболочек, снижению напря- женности иммунитета к условно патогенным (комменсалам) и патогенным бактериям и, как следствие, к повышению чувствительности к этим агентам и уменьшению спо- собности к их элиминации, если они преодолели защитные барьеры. Такие нарушения могут длительно сохраняться даже после устранения дефицита питательных веществ и влиять на иммунофенотип кошек на протяжении всей их жизни. Глюкоза Важнейшие энергетические нутриенты Глюкоза-6 фосфат Фруктоза-6 фосфат > Глюкоза Глюкоза абсолютно необходима моноцитам, нейтрофилам и лимфоцитам, которые … используют ее в качестве одного из основных источников энергии. Процесс активиро- … вания макрофагов и нейтрофилов, а также пролиферации лимфоцитов сопровождает- Пируват ся интенсивным окислением глюкозы, хотя он и носит незавершенный характер, Лактат поскольку прерывается на стадии образования лактата (см. илл. 7). Оба типа клеток помимо глюкозы могут использовать в качестве источника энергии глютамин. У живот- ных, находящихся в состоянии покоя, за счет его метаболизма в этих клетках образуется до 50% АТФ. Как и глюкоза, глютамин окисляется лишь частично, что сопровождается образованием глютамата, аспартата и лактата в качестве конечных продуктов реакции. Только небольшое количество глютамина окисляется полностью до углекислого газа, воды и аммиака. Хотя жирные кислоты и кетоны также могут окисляться в иммуноком- петентных клетках, высвобождая энергию для образования АТФ, однако в делящихся и находящихся в активированном состоянии лейкоцитах этот процесс не становится более интенсивным (Newsholme et al., 1987; Newsholme & Newsholme, 1989). Это свиде- тельствует о том, что для лейкоцитов жирные кислоты и кетоны не являются стратеги- ческим источником энергии. Окисление глюкозы и глютамина в лейкоцитах носит неполный характер, несмотря на наличие у них митохондрий и всех ферментов, необходимых для осуществления цикла лимонной кислоты. Такая специфика метабо- лизма позволяет лейкоцитам эффективно выполнять свои функции в тех участках органов и тканей, обеспечение кислородом которых понижено (например, в ишемических тканях или в той области, где отсутствуют кровеносные сосуды). Высокая интенсивность утилизации глюкозы и глютамина отчасти необходима для биосинтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, которые клетки используют для синтеза ДНК и мРНК. > Глютамин Концентрация глютамина в плазме крови влияет на чувствительность клеток к различным факторам, способным запускать в них механизмы апоптоза: при недостаточном получении этой аминокисло- ты апоптоз развивается в клетках чаще и быстрее (Oehler & Roth, 2003). Глютамин может также защи- щать от апоптоза активированные Т-лимфоциты. Аналогичный протективный эффект глютамина отмечен в нейтрофилах, в которых эта аминокислота участвует в регулировании экспрессии NADPH- оксидазы. Установлено, что иммунодепрессивное действие аспарагиназы обусловлено ее способ- ностью вызывать гидролиз глютамина, а не снижать активность аспарагиназы, как предполагалось ранее (Kitoh et al., 1992). Кроме того, при пониженной концентрации глютамина в плазме крови реги- стрируют снижение напряженности как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Глютамин попадает в плазму крови преимущественно из скелетной мускулатуры. Поскольку эту ами- нокислоту активно утилизируют кишечник и печень, то ее концентрация в плазме крови после прие- ма корма повышается незначительно. При воспалительном процессе усиливается катаболизм мышечной ткани в ответ на снижение уровня содержания инсулина в плазме крови и повышение резистентности к этому гормону тканей, под действием кортизола и катаболических цитокинов (Kot- ler, 2000). Это дает возможность использования глютамина для печеночного глюконеогенеза, а так- же непосредственно для обеспечения жизнедеятельности лейкоцитов. Вот почему предполагают, что если рацион больных животных не содержит источников глютамина, это ведет к ингибированию высвобождения глютамина из мышц и снижению его концентрации в плазме крови, что способ- ствует возникновению относительной иммунодепрессии. И наоборот, обогащение рациона глюта- мином усиливает фагоцитарную активность макрофагов, помогает поддерживать на определенном уровне число Т-лимфоцитов, циркулирующих в крови, и нормализует функции лимфоцитов при тяжелом септическом состоянии. Как и предполагалось, было установлено, что обогащение глюта- мином растворов, предназначенных для полного парентерального питания, обеспечивает снижение смертности тяжелобольных людей, у которых развился сепсис (Fuentes-Orozco et al., 2004). При перо- ральном введении глютамина важно, в какой форме он используется. Эффективность его утилиза- ции повышается, если он применяется в несвязанной форме (Boza et al., 2000).Иммунитет 486

АБСОРБЦИЯ ГЛЮТАМИНА Интактный белок 3 - Нутриционные потребности иммунной системыАбсорбция и утилизация аминокислот, которые с той же целью ее очищенных растворов (несмот- Глютаминдобавляют в рацион в свободном виде или в ря на одинаковую концентрацию глютамина в Свободная аминокислотасоставе интактных полипептидов, неодинаковы. плазме) (Preiser et al., 2003). Возможно, это объ-Смесь мелких пептидов имеет большую питатель- ясняется тем, что многие аминокислоты в свобод- Полипептидную ценность как для роста животных, так и для ном виде плохо растворяются в той среде, которая Глютаминлечения мальнутриции, чем аналогичная по соста- имеется в просвете кишечника. Это приводит к ихву смесь аминокислот. Когда голодающих крыс более интенсивному окислению в печени, сниже-снова начинают кормить, то при рационе с гидро- нию уровня окисления в кишечнике и повышениюлизатами белков масса тела и концентрация глю- ферментации кишечной микрофлорой свободныхтамина в плазме крови нормализуются у них аминокислот по сравнению полипептидами.быстрее, чем у крыс, которые получали корм со Глютамин можно добавлять в рацион как в свобод-свободными аминокислотами (Boza et al., 2000). ном виде, так и в виде полипептидов, образую-Кроме того, эффективность конверсии энергии, щихся в результате гидролиза белков, или интакт-утилизации белка и задержки азота в организме ных белков, добавляемых в обычные корма длякрыс, получавших рацион с гидролизатами бел- мелких домашних животных. Сочетание высокойков, также оказалась намного выше. У людей кон- биодоступности и перевариваемости с понижен-центрация глютамина в слизистой оболочке две- ной антигенностью делает питательные смеси нанадцатиперстной кишки после энтерального вве- основе умеренно гидролизованных белков иде-дения белков, богатых этой аминокислотой, альными для энтерального кормления пациентов сповышается значительнее, чем при использовании тяжелыми воспалительными заболеваниями. Деление клетокЛейкоцитам для осуществления их функций и деления необходимы не только незаменимые ами-нокислоты и другие источники энергии, которыми пользуются иммунокомпетентные клетки, но ицелый ряд витаминов (см. табл. 3). Особенно важна их роль в процессе выработки иммунного отве-та со стороны лимфоцитов.Дефицит незаменимых питательных веществ, которые перечислены в таблице 2, ограничивает проли-ферацию клеток и тем самым снижает напряженность клеточного и гуморального иммунного ответа.Обеспеченность животных глютамином требует особого внимания, так как его биодоступностьзначительно снижается при тяжелых заболеваниях, а его низкая концентрация в плазме крови кор-релирует с заболеваемостью людей. Во время деления лимфоциты используют эту аминокислоту нетолько в качестве источника энергии, но и для синтеза нуклеотидов (см. илл. 8). Поэтому низкаяконцентрация глютамина в крови ингибирует, а его повышенное содержание стимулирует проли-ферацию лимфоцитов. Кроме того, такое влияние глютамина на делящиеся лимфоциты усиливает-ся аминокислотой аргинином.Илл. 8. Глютамин и деление клеток Таблица 3. Основные питательные вещества, необходимые для деления лейкоцитов Витамины Другие компоненты Биотин Холин Фолиевая кислота Инозитол Витамин B12 Парааминобензойная кислота Пиридоксин Глютамин РибофлавинГлютамин является Тиаминпредшественникомклеточной ДНК Пантотеновая кислота Ниацин 487 Иммунитет

4 - Влияние мальнутриции на иммунитет Илл. 9. Антиоксиданты: механизмы действия Антиоксиданты Ультрафиолетовый Витамины Е и С защищают Полифенолы Пищевые антиоксиданты выполняют две функции, свет клеточные мембраны воздействуют связанные с иммунитетом. Во-первых, они предо- на ядро клетки храняют лейкоциты от повреждения эндогенными свободными радикалами. Во-вторых, защищают Выхлопные газы Свободные организм в целом от тех же свободных радикалов Стресс радикалы (см. илл. 9). Об условиях, способствующих повы- шению внутриклеточной антиоксидантной устой- Недополучение Лютеин и бета-каротины проявляют чивости нейтрофилов и макрофагов, упоминалось питательных веществ свою активность в клетке выше. Это — обеспеченность организма таурином, глютатионом, аскорбатами и токоферолом. Самым важным антиоксидантом является глютатион, непо- средственно взаимодействующий со свободными радикалами и являющийся субстратом для регене- рации аскорбатов. Биодоступность глютамина может ограничиваться интенсивным образованием глютатиона. Включение в рацион глютамина в уве- личенном количестве повышает образование супероксида в нейтрофилах. Установлено также, что на иммунитет оказывает влияние и ряд других антиоксидантов. Наиболее значительные из них — каротиноиды (см. илл. 9). Бета-каротин и лютеин утилизируют лимфоциты и нейтрофилы собак и кошек; особенно много каротиноидов находится в мембранах митохондрий клеток, где они, по-видимому, защищают липид- ные слои от повреждения эндогенными свободными радикалами (Chew & Park, 2004). Внеклеточные (плазменные) антиоксиданты также ограничивают повреждение тканей и эндотели- альной выстилки кровеносных сосудов в процессе иммунного ответа. Таурин, аскорбаты, токоферол, глютатион и каротиноиды обеспечивают комплексную защиту тканей от повреждения свободными радикалами, которые образуют и выделяют активированные фагоциты.Иммунитет 4. Влияние мальнутриции на иммунитет Голодание Голодание ведет к атрофии лимфоидных органов, снижению численности и функциональной актив- ности циркулирующих лейкоцитов, а также к возникновению структурных и функциональных дефек- тов в эпителиальных барьерах (см. табл. 3). В итоге повышается чувствительность организма к эндо- генным (вызываемым бактериями, колонизирующими кожу и кишечник) и экзогенным инфекциям. У собак голодание приводит к снижению численности циркулирующих лимфоцитов и их проли- ферации в условиях стимуляции, а также к частичному снижению интенсивности специфического T- и B-лимфоцитарного ответа на экзогенные антигены. Хемотаксис нейтрофилов и образование в печени острофазных белков снижаются (Dionigi et al., 1977). Дефицит специфических питательных компонентов может вызывать различные нарушения. Например, у собак дефицит витамина Е нега- тивно влияет на пролиферацию лимфоцитов, что можно лишь отчасти компенсировать примене- нием других антиоксидантов (Langweiler et al., 1983). Хотя специальные исследования по изучению влияния недостатка питательных веществ на иммунитет кошек не проводились, однако нет основа- ний считать, что кошки значительно отличаются в этом от животных других видов. У кошек, кото- рые наблюдались в ветеринарных госпиталях, концентрация альбуминов в сыворотке крови корре- лировала с упитанностью, выраженной в баллах, и скорее всего иммунные индексы у таких животных также были понижены (Chandler & Gunn-Moore, 2004). Лептин Рецепторы, распознающие лептин, экспрессируются многими лейкоцитами, в том числе лимфоци- тами, моноцитами и нейтрофилами. Лептин оказывает большое влияние на приобретенный имму- нитет, поскольку индуцирует переключение активности T-хелперов типов 1 и 2 посредством усиле- ния секреции IFN-␥ и TNF-␣, а также угнетения иммунного ответа Т-хелперов типа 2. Лептин способствует образованию, созреванию и более длительному периоду жизни Т-клеток тимуса, уси- ливает пролиферацию Т-лимфоцитов и секрецию ими IL-2. Таким образом, пониженная секреция лептина в период голодания или длительного снижения массы тела, вероятно, вызывает снижение иммунитета. В такой ситуации рекомендуется корректировать иммунный статус, применяя лептин и восстанавливая массу тела у животного (Meyers et al., 2005). 488

Ожирение 5 - Влияние иммунных реакций на нутриционный статусДо настоящего времени не было проведено ни одного исследования по изучению иммунных функ-ций у кошек, страдающих ожирением. Предполагается, что у этих животных ожирение может вызы-вать такие же нарушения иммунного статуса, какие обнаруживают у тучных людей, а также в экспе-риментальных условиях у грызунов.У людей и грызунов оно сопровождается целым рядом изменений. Прежде всего, снижается лим-фоцитарный ответ на стимуляцию антигенами (после проведения программы снижения массы телаон нормализуется). Уменьшается активность Т-киллеров, нарушается соотношение численностиCD8- и CD4-лимфоцитов, снижается интенсивность респираторного взрыва в нейтрофилах.Как ни парадоксально, но у страдающих ожирением людей и крыс часто отмечают повышеннуюинцидентность хронических воспалительных процессов. Ожирение характеризуется ростом кон-центрации в крови воспалительных цитокинов и образованием острофазных белков (Tilg & Mosc-hen, 2006). Эти белки синтезируют активированные макрофаги, находящиеся в гипертрофиро-ванной жировой клетчатке, а также сами адипоциты, когда плотность их популяции возрастаетвыше критического уровня. Развитие субклинического воспаления периферических тканей приожирении у людей обусловлено, вероятно, снижением резистентности клеток и тканей к инсули-ну. Можно предположить, что аналогичные изменения происходят и в организме кошек, стра-дающих ожирением.5. Влияние иммунных реакций на нутриционный статусИммунный ответ, развивающийся при инфекциях, неопластических процессах и аутоиммунных болез-нях может оказывать влияние на нутриционный статус пациента (см. табл. 4). АнорексияПочти всегда тяжелые воспалительные процессы сопровождаются нарушениями потребления кор-ма, которые варьируются от небольшого снижения аппетита до анорексии. Изменения аппетита —составная часть острофазного ответа организма. Далеко не последнюю роль в этом играют воспа-лительные цитокины, особенно IL-1 и IL-6, а также TNF-␣ (Langhans, 2000). Цитокины воздействуютна ядра центральной нервной системы (гипоталамус) или на периферические нервы, из которыхсоответствующие сигнальные нервные импульсы по афферентным путям достигают нервных цент-ров, регулирующих питание и пищеварение.Тот факт, что анорексия закономерно проявляется при инфекционных процессах у всех млекопи-тающих, позволяет предположить, что отказ от пищи втаком состоянии полезен. Подтверждает такую гипотезуследующее наблюдение. Если принудительно кормить Таблица 4. Влияние иммунных реакций на нутриционный статусмышь, у которой на фоне сепсиса развилась анорексия,то это ведет к повышению смертности. У выжившихживотных срок выздоровления увеличивается (Murray & Нарушения Механизм Последствия и примерыMurray, 1979). Негативное влияние кормления в периодсепсиса и других системных воспалительных процессов Снижение уровня Воздействие IL-1 и IL-6, а Снижение массы тела, массынаблюдали и у животных других видов, а также у людей потребления корма также TNF-␣ на центральную мышц, жировых отложений,(см. ниже). нервную систему и дефицит питательных веществ периферические нервыПриведенные выше данные позволяют предположить, Снижение абсорбции Атрофия ворсинок кишечника, Снижение абсорбции жирораство-что кормление тяжелобольных пациентов с сепсисом питательных веществ в энтерит римых витаминов, дефицит вита-сопряжено с риском перекорма. Хотя это не означает, пищеварительном тракте мина B12что голодание предпочтительнее поддерживающего Энтерит, усилениепитания при тяжелых инфекциях. Вероятно, подбор Повышение потерь проницаемости клубочков Гипопротеинемия, дефицит вита-оптимальных по составу питательных смесей позволит питательных веществ мина Aпреодолеть анорексию и нарушение обмена веществ,сопровождающих сепсис. Повышение Лихорадка, деление Повышение потребностей в потребностей в лейкоцитов, регенерация глютамине, токофероле, фолиевой питательных веществах тканей кислоте, витамине A и энергии Острофазный ответ Нарушение обмена Резистентность к инсулину и веществ и системной гипергликемия, гиперлипидемия,Острофазный ответ (APR) — выраженная системная транспортировки снижение концентрации глютаминареакция организма на местное или генерализованное в сыворотке крови(системное) нарушение гомеостаза, вызванное инфек- 489 Иммунитет

5 - Влияние иммунных реакций на нутриционный статус Таблица 5. Компоненты сыворотки крови, цией, травмой, хирургической операцией, опухолью или аутоиммун- которые изменяются в период ным заболеванием. Цитокины активируют рецепторы различных кле- острофазного ответа организма ток-мишеней, что ведет к развитию системной реакции, приводящей к (острофазных реакций) активированию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой части эндокринной системы, снижению секреции гормона роста и сопро- вождающейся рядом клинических изменений (лихорадкой, анорексией, Позитивно реагирующие Негативно реагирующие отрицательным балансом азота, катаболизмом мышечной ткани и т. п.) компоненты компоненты (Gruys et al., 2005). Кроме того, в организме происходит каскад эндо- TNF-␣, IL-1, IL-6 Ретинолсвязывающий белок кринных и биохимических изменений, в том числе снижение в крови концентрации липопротеинов высокой и низкой плотности (HDL и LDL), более интенсивное образование адренокортикотропного гормо- Кортизол Альбумин на и глюкокортикоидов, уменьшение содержания в сыворотке крови C-реактивный белок, сыворо- Трансферрин кальция, цинка, железа, витамина A и альфа-токоферола, изменение точный амилоид A, фибрино- концентрации некоторых белков плазмы крови (см. табл. 5) (Gruys et ген, гаптоглобулин, церуло- al., 2005). плазмин Острофазный ответ на повреждение тканей или инфекцию связан с нару- шением обмена многих микроэлементов, особенно железа, цинка и меди. Медь Железо, цинк, кальций Снижение содержания в сыворотке крови железа и цинка, а также повы- шение содержания в ней меди обусловлены изменением концентрации специфических тканевых белков, синтез которых контролируется цито- кинами, особенно IL-1, IL-6 и TNF-␣ . Считается, что это благоприятные стороны начального эта- па острофазного ответа. Помимо снижения в сыворотке крови концентрации цинка, железа и альбумина на острой фазе иммун- ного ответа наблюдается также уменьшение содержания в крови трансферрина, кортизолсвязываю- щего глобулина, транстирелина (TTR) и ретинолсвязывающего белка. Как следствие, нарушается обмен витамина A. Дефицит этого витамина у детей и беременных женщин в развивающихся странах из-за недополучения ими необходимых питательных веществ усиливается на фоне хронических инвазий или развития воспаления (Stephensen, 2001). Недостаток витамина А, как известно, оказывает негатив- ное влияние на иммунную систему — это одно из наиболее хорошо описанных проявлений иммуно- депрессивного влияния мальнутриции. Кахексия Голодание (прекращение потребления источников энергии) сопровождается адаптацией метабо- лизма организма к потреблению питательных веществ, необходимых для нормального функцио- нирования жизненно важных органов. Голодание ведет к снижению секреции инсулина и умерен- ному повышению концентрации кортизола в крови, а эти изменения — к катаболизму мышечной ткани и липолизу. В результате липолиза высвобождаются жирные кислоты, которые захватывает печень. В ней они упаковываются в липопротеины очень низкой плотности (VLDL) и возвращают- ся обратно в циркулирующую кровь вместе с кетоновыми телами — большая часть клеток организ- ма использует их в качестве источника энергии. Аминокислоты, которые высвобождаются из мышеч- ной ткани, утилизируется печенью для синтеза незаменимых белков (в том числе белков системы свертывания крови). Кроме того, в почках и печени из них синтезируется глюкоза, которую исполь- зуют не только эти органы, но также эритроциты, лейкоциты и другие типы клеток. Как только тка- ни (например, головной мозг) приспосабливаются к утилизации кетоновых тел вместо глюкозы, высвобождение аминокислот из мышечной ткани замедляется и прекращается ее катаболическое разрушение. Все описанные выше метаболические нарушения имеют обратимый характер — их можно устранить, нормализуя кормление. Тяжелый воспалительный процесс также сопровождается каскадом нарушений обмена веществ, кото- рый приводит к ускорению липолиза и катаболизма мышечной ткани, а также образованию про- дуктов обмена, что нельзя объяснить одним только уменьшением потребления корма (см. табл. 6). Основное отличие голодания и кахексии заключается в том, что при кахексии принудительное пита- ние не устраняет возникших нарушений, в том числе снижения мышечной массы, а только приво- дит к появлению у животных жировых отложений. По данным наблюдений, кахексия может возни- кать при сепсисе, неспецифических воспалениях, опухолях и сердечной недостаточности. Кахексия считается непосредственной причиной смерти 30-80% людей со злокачественными опухолями: к летальному исходу приводят резкое снижение функциональной активности диафрагмы, отеки, имму- нодепрессия (Kotler, 2000). Воспалительные цитокины, особенно TNF-␣ , IL-1 и IL-6, являются основными причинами наруше- ний в организме, причем они оказывают не только местное действие, но и индуцируют эндокрин- ные изменения (IL-6).Иммунитет 490

Например, при тяжелых инфекционных процессах цирку- Таблица 6. Метаболические различия обычного 5 - Влияние иммунных реакций на нутриционный статуслирующий в крови TNF-␣ значительно ускоряет липолиз, и голодания и кахексиивследствие нарушения регуляции функционирования убик-витин-протеосомной системы индуцирует диспропорцио- Параметры Голодание Воспаление/Кахексиянальный мышечный катаболизм, ассоциированный с кахек- Масса тела – или отсутствие измененийсией (Camps et al., 2006). В дополнение может возникать Масса жира или отсутствие измененийнарушение метаболизма некоторых аминокислот. У живот- Потребность Отсутствие измененийных, инфицированных вирусом иммунодефицита кошек в энергии в состоянии Отсутствие изменений или(FIV), который является близким генетическим родственни- покояком возбудителя СПИДа человека, усиливается образование Потребность липопротеины липопротеины оченьIFN-␥, который стимулирует интенсивный катаболизм трип- в поддерживающей очень низкой низкой плотности,тофана и снижает концентрацию этой аминокислоты в сыво- энергииротке крови (Kenny et al., 2007). Какие непосредственные Синтез белка плотности, жирные кислоты,последствия влечет такой метаболический ответ, в настоящее Катаболизм белка жирные кислоты, кетонывремя неизвестно, хотя не исключено, что обогащение Концентрациярациона животных некоторыми метаболитами триптофана инсулина в сыворотке кетоны(например, ниацином или мелатонином) будет полезно кош- кровикам, больным вирусным иммунодефицитом. КонцентрацияПри заболеваниях, сопровождающихся воспалительными кортизола в сывороткепроцессами, усиливается секреция инсулина после приема кровикорма, однако большая часть клеток организма (особенно Концентрацияклетки печени) проявляют к повышенной концентрации глюкозы в сывороткеинсулина резистентность. В результате предотвращается кровиутилизация глюкозы (столь важной для организма в этотпериод), и ее могут использовать остро нуждающиеся в ней Концентрацияклетки (эритроциты, лейкоциты, клетки головного мозга). липидов в сывороткеОтмечают интенсивное повышение в крови концентрации кровикортизола, который индуцирует значительное повреждениежировой и мышечной ткани, способствует большему поступ-лению в печень свободных жирных кислот и аминокислот, атакже в значительной степени ускоряет катаболизм белкамышц и внутренних органов. Печень резистентна к действиюинсулина, поэтому нормализация питания больного живот-ного лишь в небольшой степени предотвращает дальнейшееобразование глюкозы, и в результате развивается гипергли-кемия (Andersen et al., 2004). Риск переедания и гипергликемии> ГипергликемияСледовательно, при любом тяжелом остром заболевании может возникнуть:- гипергликемия;- резистентность к инсулину;- повышение образования в печени глюкозы.Эту триаду принято называть травматическим диабетом. Ранее такая инсулиновая резистентность игипергликемия считались проявлением адаптационного ответа организма, способствующим полу-чению глюкозы тканями, которые в ней больше всего нуждаются, и предотвращению ее расходова-ния одними только мышцами. Поэтому большинство медицинских и ветеринарных врачей до недав-него времени относили умеренную гипергликемию к позитивным изменениям.В 2001 году было проведено исследование с участием 1548 пациентов, которым проводили интенсив-ную терапию. Целью было определить, принесет ли пользу тяжелобольным людям тщательный контрольконцентрации глюкозы в крови (van den Berghe et al., 2001). С помощью интенсивной инсулинотерапиидобивались снижения концентрации глюкозы в крови ниже уровня 6 ммоль/л (110 мг/дл). Полученныерезультаты исследования вызвали удивление: во всех группах пациентов такое лечение привело к сни-жению смертности. В среднем она уменьшилась на 43%, а в группе больных, которые длительно оста-вались в стационаре из-за плохого состояния, снижение смертности составило 10,6%. Кроме того, былоотмечено:- сокращение сроков госпитализации пациентов;- уменьшение инцидентности инфекций условно-патогенных микроорганизмов;- снижение тяжести острой почечной недостаточности; 491 Иммунитет

5 - Влияние иммунных реакций на нутриционный статус Илл. 10. Влияние инсулина на обмен веществ в клетках - снижение тяжести анемии; - снижение инцидентности печеночной недостаточ- Инсулин GLUT-4 ности; (глюкоза) - уменьшение инцидентности одновременного пора- жения различных органов; - устранение мышечной слабости. Несмотря на то, что подобных исследований на кош- ках не проводили, стрессовую гипергликемию при тяжело протекающих заболеваниях у них обнаружи- вают довольно часто. У тяжелобольных собак гипер- гликемия также широко распространена, причем ее инцидентность коррелирует с продолжительностью периода госпитализации животных. К сепсису в боль- Экспрессия шей степени предрасположены собаки с гиперглике- транспортеров мией, чем те, у которых концентрация глюкозы в кро- ви сохраняется на нормальном уровне (Torre et al., глюкозы 2007). Наконец, у собак, которые умирают в ветери- нарных госпиталях, средний уровень концентрации Пролиферация Экспрессия Синтез белка глюкозы в крови выше, чем у животных, которых клеток ингибируемая: Синтез гликогена выписывают после улучшения клинического состоя- IL-1 Ингибиция липолиза ния (Torre et al., 2007). Антиапоптоз Ростовые сигналы IL-6 Метаболические > Токсична ли глюкоза? TNF-␣ Кратковременное сохранение состояния гипергли- сигналы кемии обычно не сопровождается токсическими При генерализованной (системной) форме воспалительного процесса осложнениями. В норме клетки в достаточной сте- пени защищены от нее, что достигается снижением цитокины снижают образование инсулин-рецепторного субстрата экспрессии транспортеров глюкозы. Тем не менее, (IRS-1), который ингибирует экспрессию глюкозного транспортера (GLUT-4) и индуцирует развитие резистентности к инсулину хотя инсулин, секретируемый в период воспаления, не ведет к снижению концентрации глюкозы в кро- периферических тканей. Однако имеются и другие сигнальные механизмы, ви, он запускает в клетках другие сигнальные меха- которые ускоряют пролиферацию клеток и ингибируют апоптоз. Персистентная гиперинсулинемия, возникающая в ответ на гипергликемию, низмы (см. илл. 10). Так гипергликемия стимулиру- ведет к нарушениям сигнальных систем и дисфункции клеток. ет длительное высвобождение инсулина, что служит сигналом для многих типов клеток к изменению обмена веществ после приема корма таким образом, что он перестает соответствовать потребностям организма больного животного. Эти изменения выявляют у собак при сепсисе. Кроме того, хотя у подобных пациентов проявляется относительная резистентность к инсулину, в некоторые клетки Таблица 7. Рекомендации по (нейроны, клетки эндотелия, альвеол, гладкой мускулатуры, стенки кровеносных сосудов, почеч- кормлению при заболеваниях, ных канальцев) глюкоза проникает в избыточном количестве. Сочетание инсулиновой сигнали- сопровождающихся тяжелым зации с перегрузкой клеток глюкозой способствует возникновению следующих состояний: - острой почечной недостаточности; воспалением - сокращению продолжительности жизни эритроцитов и развитию анемии; - полиневропатии, отеку головного мозга, депрессии и судорогам; • Давайте пациенту корм в таком количестве, - иммунодепрессии, ослаблению фагоцитоза и эффективности уничтожения патогенных микро- чтобы он получал энергии не больше, чем ему организмов; требуется в состоянии покоя (RER), до тех пор, - повышению инцидентности сепсиса; пока наблюдается снижение массы тела > убедитесь, что пациент действительно получает необходимое количество энергии (RER) - увеличению проницаемости стенок кровеносных сосудов, снижению их способности к диля- тации; • Контролируйте проявления гипергликемии и гиперлипидемии - повышению свертываемости крови, развитию диссеминированной внутрисосудистой коагу- ляции. > если гипергликемия или гиперлипидемия выявлены, то сократите количество корма и продолжайте питание энтеральным путем > Рекомендации по кормлению при заболеваниях, • Давайте пациенту корм с высоким сопровождающихся тяжелыми воспалительными процессами содержанием белка > предусмотрите возможность нарушения абсорбции жира Совершенно очевидно, рацион с высоким содержанием углеводов приводит к усилению гипергли- кемии и повышению заболеваемости, а чрезмерное потребление жира увеличивает нагрузку на • В течение первых 24 часов давайте пациенту печень, что приводит к ее ожирению и нарушению функций. Рекомендации по кормлению живот- такое количество корма, которое удовлетворит ных при заболеваниях, сопровождающихся тяжелыми воспалительными процессами, приведены в 25% его потребностей в энергии в состоянии таблице 7. покоя (RER) > затем постепенно увеличивайте этот показатель до 50%, до 75% и далее до 100% • Ежедневно взвешивайте пациентаИммунитет 492

6. Иммунный ответ на пищевые 6 - Иммунный ответ на пищевые антигены (пищевая толерантность) антигены (пищевая толерантность) Иммунологическая основа пищевой толерантностиИнородные пищевые антигены взаимодействуют с иммунной системой кишечника, предотвращаявозникновение ненужных или вредных для животного иммунных реакций. Поэтому иммунная систе-ма не реагирует на системную циркуляцию таких антигенов. Подобная ареактивность на поступаю-щие перорально антигены называют пищевой толерантностью. Пищевая толерантность носит анти-генспецифический и активный характер и индуцирует атипичный иммунный ответ.Первичными индукционными элементами иммунной системы кишечника являются пейеровы бляшки.На поверхности лимфоидных фолликулов лока-лизуются специализированные M-клетки кишеч-ного эпителия, которые неспецифически иличерез различные рецепторы фагоцитируют части- Илл. 11. Активирование и изменение локализации кишечныхцы, нерастворимые антигены и целые микроорга- лимфоцитовнизмы (Brandtzaeg, 2001). Захваченные антигеныи микроорганизмы M-клетки транспортируют влейкоциты, находящиеся внутри складок базаль-ной мембраны. Эти лейкоциты называютсяВ-клетками, макрофагами и дендритными клетка- Микроорганизмы + пищевые антигеными. В кишечнике здорового животного у таких Толерантные лимфоцитыантигенпредставляющих клеток (APC) отсут- М-клетка Секреторный CD 4+ствуют костимуляторные молекулы — CD80, CD86 IgAи др. Обработанные этими неактивированнымиклетками антигены затем передаются В- и Т-лим-фоцитам, которые находятся в лимфоидных фол-ликулах, что замедляет их пролиферацию. Этопроисходит в микропространстве пейеровых бля-шек. В результате снижается иммунологическаяреактивность, осуществляемая Т-хелперами типов Дендритная клетка Пейерова бляшка3 и 2 (Kellermann & McEvoy, 2001). Активирован-ные лимфоциты мигрируют по лимфатическимпутям и, оказавшись в мезентериальных лимфа- TGF-␤тических узлах, проникают в циркулирующую IL-10кровь. Они могут также покидать слизистую обо-лочку кишечника, прикрепляясь к молекулам кле-точной адгезии (CAM), которые интенсивно экс-прессируют эндотелиальные клетки венул MAd-CAM-1слизистой оболочки. Таким образом, активиро- Мезентериальныйванные B- и Т-лимфоциты проникают в базальную лимфатический узелмембрану (lamina propria) кишечника. При этом АпоптозТ-лимфоциты дополнительно пользуются своим (устранение)специфическим антигеном (см. илл. 11). Эфферентные ␣e␤7 лимфатические путиАктивированные клетки способны секретировать Системная молекулыцитокины, но полной их дифференциации на циркуляция адгезиновэффекторные Т-лимфоциты и плазмоциты может CD 25+не происходить в условиях повторной сенсиби- регуляторные Т-лимфоцитылизации тем же антигеном. Для обоих типов кле-ток вероятность повторного контакта с антигена-ми реализуется, если последние достигают Анергиябазальной мембраны кишечника. Кишечные эпи- Пейеровы бляшки — первичные индуктивные центры иммунного ответателиальные клетки обеспечивают абсорбцию на антигены, находящиеся в просвете кишечника. Дендритные клеткиантигена, привлечение специализированных в пейеровых бляшках и мезентериальных лимфатических узлах в нормеантигенраспознающих клеток (APC) и ограниче- не экспрессируют костимуляторные молекулы (например, CD 80 и CD 86),ние презентации антигенов основному комплексугистосовместимости класса II иммунокомпетент- а также индуцируют апоптоз, анергию и оказывают влияние на регуляторную функцию Т-лимфоцитов. Лимфоциты, находящиеся в слизистойных клеток, находящихся в слизистой оболочке. В оболочке кишечника, в активированном состоянии экспрессируют уникальный адгезин (молекулу ␣e␤7), который прикрепляется к молекулекишечнике здоровых животных такие вторичные MАdCAM-1, экспрессируемой венулами слизистой оболочки. Таким образом,APC, как и первичные APC, не экспрессируют в активированные лимфоциты циркулируют по слизистой оболочкебольшом количестве костимуляторные молекулы пищеварительного тракта, выполняя функции эффекторных клеток.(такие как CD80 и CD86), что способствует про- 493 Иммунитет

6 - Иммунный ответ на пищевые антигены (пищевая толерантность) Илл. 12. Основа иммунологической толерантности к пищевым антигенам Антигенная толерантность Обычная активация АРС Устранение посредством апоптоза MHC-II CD80/86 MHC-II IL-2 CD4 CD28 CD4 Пролифе- CD28 Ареактогенность рация (анергия) CD25+ Th1 Th2 IFN- ␥ TGF-␤ IL-4 IL-10 IL-5 > Образование IgA > Активирование Т-лимфоцитов > Иммунодепрессия > Противовоспалительный эффект A: В кишечнике дендритные клетки не экспрессируют в большом количестве такие костимуляторные молекулы, как CD80 и CD86. Антигенная презентация ведет к проявлению толерантности к пищевым антигенам, устраняя определенные клоны Т-лимфоцитов, анергию, индукцию регуляторного или подавляющего эффекта на Т-лимфоциты. В: Обычная презентация антигенов происходит в результате экспрессии костимуляторных молекул и активирования Т-лимфоцитов. явлению пищевой толерантности. Происходит клонирование эффекторных T-лимфоцитов, присут- ствующих в кишечнике здоровых животных: увеличивается относительное количество T-хелперов типа 2 и 3. В результате повышается синтез соответствующих цитокинов, особенно IL-10 и трансформирую- щего фактора роста бета (TGF-␤). В итоге также происходит переключение активности изотипов B-лим- фоцитов: доминирующими становятся плазмоциты, которые секретируют IgA-антитела. Одновременно ингибируется развитие Т-хелперов типа 1 и образование IgG-антител. Важно отметить, что иммунная система сохраняет способность быстро реагировать на проникно- вение в организм патогенных возбудителей. Эту способность обеспечивают рецепторы PAMP (в том числе Toll-подобные рецепторы), подающие сигналы опасности при обнаружении инфекционных агентов. Уровень экспрессии клетками слизистой оболочки пищеварительного тракта здоровых людей рецепторов TLR-2 и TLR-4 невысок, а часть клеток вообще их не имеет. Однако в ответ на действие воспалительных цитокинов эпителиальные клетки начинают интенсивно их образовывать (Abreu et al., 2001). При отсутствии таких сигналов «опасности» процессинг антигенов APC кишечника малоэффективен: в них значительно понижен или вообще отсутствует синтез TNF-␣ и IL-1 и IL-12, а также не экспрессируются костимуляторные молекулы CD80 и CD86. T-лимфоциты, которые акти- вируют APC, делятся медленнее, образуя большее количество клонов, которые преждевременно устраняются в результате апоптоза, в то время как выжившие клетки памяти проявляют тенденцию секретировать IL-10, TGF-␤ или вообще не образуют цитокинов (Jenkins et al., 2001). При таком соче- тании апоптоза с нарушениями функций выживших клонов Т-лимфоцитов, последние секретируют противовоспалительные и IgA-поддерживающие цитокины, что и лежит в основе переносимости пищевых антигенов (см. илл. 12). Таким образом, пищевая толерантность формируется в результате неустойчивого равновесия между индукцией синтеза иммуноглобулинов IgA, устранением определенных клонов T-лимфоцитов, анер- гией, иммунодепрессией и задержкой в слизистой оболочке антигенспецифических лимфоцитов. Эти лимфоциты обеспечивают иммунный ответ при инвазии патогенных микроорганизмов, переключа- ясь на синтез IgM-, IgE- или IgG-антител и образуя воспалительные цитокины (IFN-␥, IL-12 и IL-6).Иммунитет 494

Утрата толерантности к пищевым антигенам 6 - Иммунный ответ на пищевые антигены (пищевая толерантность)Утрата толерантности к пищевым антигенам индуцирует обычный, но небезопасный для здоровьяживотных иммунный ответ в отношении пищевых антигенов. В результате у кошек может разви-ваться местный воспалительный процесс или воспаление поражает отдаленные от пищеварительнойсистемы органы и ткани. Такой иммунный ответ характеризуется следующими проявлениями(отдельными или их комбинацией):- местным клеточно-ассоциированным воспалением: если оно принимает хронический характер, то может приводить к формированию в стенке пищеварительного тракта инфильтратов, что харак- терно для воспалительных болезней кишечника;- местным образованием изотипов антител, не относящихся к иммуноглобулинам IgA: образование иммуноглобулинов IgE ведет к сенсибилизации и активированию тучных клеток и развитию кишеч- ной гиперчувствительности, то есть пищевой аллергии, проявляющейся клиническими признака- ми поражения желудочно-кишечного тракта (рвотой и/или диареей);- системным образованием антител: циркулирующие IgE приводят к сенсибилизации и активирова- нию тучных клеток, находящихся в дистальных отделах кишечника. В результате развиваются такие патологические процессы, как кожная гиперчувствительность, то есть пищевая аллергия, клиниче- ски проявляющаяся кожным зудом.Что именно инициирует утрату организмом кошек пищевой толерантности или мешает ее про-явлению, в настоящее время пока не установлено (впрочем этот вопрос не изучен и у животных дру-гих видов). Предполагается, что это может происходить в результате:- повышения проницаемости стенки кишечника: после повреждения слизистой оболочки у взрослых животных или у новорожденных котят;- одновременного действия на слизистую оболочку кишечника нескольких адъювантов: они активируют и изменяют фенотип дендритных клеток кишечника, например бактериальных энтеротоксинов;- паразитарной инвазии: паразиты кишечника кошек нередко чрезвычайно усиливают систем- ный гуморальный ответ, что сопровождается образованием IgE в высоком титре (Gilbert & Halli- well, 2005).В настоящее время существует гипотеза о важном значении инфекции в стимулировании иммун-ного ответа, ассоциированного с Т-хелперами типа 1, который предотвращает у людей развитиегиперчувствительности типа 1. Эта гипотеза получила название «гигиенической». Она основана напредположении о том, что замедленное созревание иммунной системы новорожденных, котороев норме сопровождается переходом основной роли в иммунном ответе с T-хелперов типа 1 и 2,может быть обусловлено меньшим уровнем стимуляции иммунокомпетентных клеток микроорга-низмами у людей, живущих в развитых странах (Romagnani, 2004). Это означает, что на ранних эта-пах постнатального развития дети подвергаются менее интенсивному воздействию бактерий ивирусов, которое обеспечивает созревание иммунной системы, направленное на усиление реакто-генности T-хелперов типа 1 и снижение иммунного ответа Т-хелперов типа 2, сопряженного с рис-ком аллергических реакций. Предполагаемое уменьшение общей микробной нагрузки на иммун-ную систему новорожденных, по всей видимости, обеспечивает персистенцию T-хелперов типа 2,что повышает склонность к аллергиям.Вопрос об особой роли паразитов в модулировании аллергического ответа на пищевые и другиеаллергены является предметом споров специалистов, которые не прекращаются уже полвека. В рядедовольно давних публикаций высказывалось предположение, что у людей, так же как у кошек, кишеч-ные гельминтозы создают предрасположенность к аллергическим заболеваниям (Warrell et al., 1975;Carswell et al., 1977; Kayhan et al., 1978). Однако этому противоречит высокая инцидентность аллер-гических заболеваний у населения западных стран и ее рост в развивающихся странах. Установле-но, что усиление образования противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, при хроническойинвазии гельминтами находится в обратно-пропорциональной зависимости от предрасположен-ности к аллергическим заболеваниям. Совсем недавно появилось предположение, что иммунныйответ хозяина на паразитических гельминтов определяет его предрасположенность к аллергическимзаболеваниям и что формирование напряженного противовоспалительного регуляторного ответа(например, посредством синтеза IL-0) индуцирует продолжительная сенсибилизация иммуннойсистемы. Такая гипотеза позволяет объяснить причины обратно-пропорциональной зависимостиинцидентности инфекционных и аллергических патологий (Yazdanbakhsh et al., 2002). У кошекзначение гельминтозов и других инвазий, а также инфекций, которым отводится основная роль вгигиенической гипотезе, в настоящее время экстраполируется рядом исследователей на патогене-тические механизмы пищевой гиперчувствительности. Поскольку иммунологические механизмыбольшинства проявлений пищевой гиперчувствительности могут оказаться несвязанными с имму-ноглобулинами IgE, то их патогенез представляется еще более сложным. 495 Иммунитет

6 - Иммунный ответ на пищевые антигены (пищевая толерантность) Пищевая аллергия © Y. Lanceau/Royal Canin Являясь облигатными Нежелательные побочные реакции организма на пищу широко распространены у кошек: как сообща- плотоядными животными, кошки лось, они проявляются у этих животных приблизительно в 29% случаев хронического гастроэнте- в процессе эволюции привыкли рита (Guilford et al., 2001). потреблять Кроме того, воспалительное заболевание кишечника — единственная наиболее распространенная высокоперевариваемую пищу. причина гастроэнтерита кошек. Поступает все больше сообщений об эффективности применения при данной патологии рационов на основе незнакомых для больных кошек пищевых антигенов и гид- 496 ролизатов белков (Guilford & Matz, 2003; Nelson et al., 1984). Хотя и предполагается участие иммуно- логических механизмов в некоторых случаях таких нежелательных пищевых реакций, однако это остается гипотезой. Нормальный иммунологический ответ организма кошек на потребление пище- вых антигенов описан (и то лишь частично) совсем недавно (Cave & Marks, 2004). К сожалению, у кошек развивается выраженный IgG- и IgA-антительный ответ на пищевые белки, независимо от того, получают ли их животные в виде водных суспензий или как компоненты консервированного корма. Предполагается, что относительно короткий кишечный тракт кошек плохо приспособлен для труд- ноперевариваемых кормов (Morris, 2002). Хорошо известно, что в процессе производства готовых кор- мов для мелких домашних животных снижается перевариваемость источников белков, входящих в их состав, что оказывает на организм кошек существенное биологическое действие (Kim et al., 1996). У грызунов и кроликов интактные частицы и нерастворимые антигены абсорбируются на протяже- нии всего кишечника преимущественно M-клетками, покрывающими снаружи пейеровы бляшки (Frey et al., 1996). В типичных ситуациях эти антигены индуцируют такой же активный иммунный ответ, как и микроорганизмы. Установлено, что растворимые антигены, напротив, ассоциированы с формированием пищевой переносимости (Wikingsson & Sjoholm, 2002). Также было установлено, что пищевая толерантность может быть нарушена, если кормить животных растворимыми белками в виде водно-масляной эмульсии, что ведет к усилению системного гуморального иммунного ответа на такие антигены (Kaneko et al., 2000). Это важно учитывать при производстве готовых сухих и влаж- ных кормов для мелких домашних животных. В процессе их изготовления обрабатываемые белки и липиды могут вступать во взаимодействие, что нередко ведет к образованию пищевых антигенов, обладающих свойствами, отличными от тех, которые проявляют исходные источники сырья. Иммунная система кишечника у цыплят функционирует совсем не так, как у грызунов: корпуску- лярные антигены индуцируют в ней толерантность, а растворимые антигены — активный иммуни- тет (Klipper et al., 2001). Если физические свойства белков естественного рациона животных раз- личных видов определяют, каким образом будет развиваться их иммунная система, то это может быть особенно важно для животных, которые обычно получают рацион, отличающийся от того, которым питались их предки. Компоненты готовых кормов для мелких домашних животных в процессе приготовления подвер- гаются значительному воздействию повышенной температуры. Термообработка чаще всего приводит к изменению трехмерной структуры белков. При этом часть антигенных детерминант разрушается, но вместо них появляются новые, ранее пассивные. При повышенной температуре в смеси кормово- го сырья происходят и другие изменения, в том числе реакция Майларда. В результате взаимодействия аминокислот и углеводов образуются меланоидины, придающие готовому корму коричневый цвет. Меланоидины растворяются и перевариваются хуже углеводов, а некоторые из них обладают большей аллергенностью, чем сырые источники белка (Maleki et al., 2000; 2003). Влияние прогревания компонентов кормов в процессе приготовления на их иммуноген- ность детально изучено на кошках (Cave & Marks, 2004). В готовых кормах на основе сое- вого белка и казеина обнаружили новые антигены, которые отсутствовали в исходных продуктах до их термической обработки. Кроме того, казеин после такой обработки индуцировал у кошек появление в слюне специфических IgA-антител, которые отсут- ствовали у животных, получавших с кормом сырой казеин. Таким образом, технологии, применяемые при изготовлении кормов для мелких домашних животных, могут вызы- вать как количественные, так и качественные изменения степени иммуногенности пищевых белков. Хотя в настоящее вре- мя невозможно в полной мере оценить значение таких наблюдений, однако производители готовых кормов признали необходимость включения в рацион кошек источников высокопереваривае- мых белков или их гидролизатов. Особенно важен рацион с такими источниками белка для животных, больных энтеритом.Иммунитет

Илл. 13. Механизмы модуляции иммунитета полиненасыщенными жирными кислотами рациона 7 - Нутриционная модуляция иммунитета Эйкозапентаеновая кислота (EPA) Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) могут Уменьшение модулировать иммунный хемотаксической ответ посредством ряда активности Уменьшение механизмов: нейтрофилов способности 1. Oмега-3 ПНЖК (EPA и DHA) к дилятации способны непосредственноEPA и проницаемости ингибировать сигналы,DHA LPS Рецептор LTB5 исходящие из Toll-подобных TLR 4 Т-клеток EPA Перенос липидов PGE3 рецепторов TLR4, к которым прикрепились LPS. 5-LTs 2. 20-углеводные ПНЖК (EPA и ARA) метаболизируются PLA2 Cox-1 3-PGs с образованием эйкозаноидов, проявляющих различную Ослабление EPA Cox-2 биологическую активность. сигнала 3. Изменения физических свойств липидов клеточных EPA мембран ведет к снижению интенсивности сигналов, Прикрепление Предотвращение исходящих от рецепторов к Т-хелперам (?) Прикрепление транскрипции T-лимфоцитов. генов-мишеней 4. EPA способна связываться к рецепторам с цитозольным белком PPAR-y, PRAR ЦИТОЗОЛЬ который затем диффундирует в ядро клетки, где соединяется ЯДРО с аффинными молекулами и ингибирует транскрипцию генов, продукты которых способны активировать NF-kB (например, после получения сигналов с рецепторов TLR).7. Нутриционная модуляция иммунитета Полиненасыщенные жирные кислотыПищевые полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) влияют на иммунный ответ посредствомряда механизмов (см. илл. 13).> Образование эйкозаноидовОб обеспечении потребностей животных в ПНЖК судят по соотношению содержания в фосфоли-пидных мембранах лейкоцитов и других типов клеток 20-углеродных ПНЖК — Омега-6 арахидо-новой (ARA), дигомо-гамма-линоленовой (DGLA) и Омега-3 эйкозапентеновой (EPA). Когда суб-стратом служит ARA, то из нее в процессе метаболизма образуются простагландины E2 (PGE2) итромбоксан A2 (TXA2), а также лейкотриены B4 (LTB4). В процессе метаболизма EPA образуются про-тстагландины E3 (PGE3), тромбоксан A3 (TXA3) и лейкотриены В5 (LTB5) (см. илл. 6). EPA и ARA —конкурирующие субстраты для образования циклооксигеназ (COX) и липооксигеназ (LOX). EPA каксубстрат для образования COX уступает ARA, поэтому из нее образуется меньше простагландинов.Однако как субстрат для липооксигеназ EPA превосходит ARA. Когда доступны обе кислоты, то основ-ным продуктом, который образуется в процессе их метаболизма, являются лейкотриены В5.Корма, обогащенные Омега-3 ПНЖК (прежде всего EPA), способны на 75% снижать уровень обра-зования эйкозаноидов из ARA.Значительной конверсии 18-углеводной альфа-линоленовой кислоты (␣-LA) в EPA у кошек не про-исходит. Поэтому рацион, обогащенный ␣-LA, оказывает незначительное влияние на их иммунитет. 497 Иммунитет

7 - Нутриционная модуляция иммунитета Тромбоксан TXA3, образуемый из EPA, проявляет значительно меньшую способность образовывать агрегаты тромбоцитов и вызывать сужение кровеносных сосудов по сравнению с тромбоксаном Илл. 14. Структура клеточных TXA2. Простагландины PGI2 и PGI3 индуцируют оба эти эффекта (сужение кровеносных сосудов и мембран агрегацию тромбоцитов) приблизительно одинаково. Таким образом, корма, обогащенные Омега-3 ПНЖК, предотвращают формирование тромбов в кровеносных сосудах и улучшают микроциркуля- Все клеточные мембраны имеют цию крови в активированных участках эндотелия. одинаковую структуру: ее основу составляет двойной фосфолипидный слой. Образуемые из EPA лейкотриены LTB5 по способности вызывать сужение кровеносных сосудов и ока- Их общая толщина равна 6-10 нм. зывать на нейтрофилы хемотаксический эффект значительно уступают LTВ4, которые образуются в результате метаболизма ARA. Аналогично этому, PGE3 проявляют меньшую биологическую актив- 498 ность, чем PGE2, и не так эффективно индуцируют лихорадку, повышение проницаемости крове- носных сосудов и их дилятацию. Однако PGE2 и PGE3 в одинаковой степени снижают образование цитокинов Т-хелперами типа 1 и смещают в лимфоцитах человека равновесие между Т-хелперами типов 1 и 2 в сторону последних (Dooper et al., 2002). Таким образом, получаемая с кормом EPA служит предшественником эйкозаноидов, образующихся в результате ее метаболизма, которые проявляют антагонизм к сходным соединениям, образую- щимся из ARA. Общее воздействие ПНЖК на иммунитет нельзя объяснить одним только снижени- ем эффективности эйкозаноидов, образуемых из EPA. В настоящее время выяснилось, что биологическая активность эйкозаноидов и механизмы воздей- ствия на иммунную систему этих липидов, содержащихся в рационе, носят сложный характер. Эйко- заноиды кошек плохо изучены, хотя есть немало данных, свидетельствующих о том, что корма, обо- гащенные Омега-3 ПНЖК, оказывают более выраженное противовоспалительное действие, чем аналогичные корма, в которых содержится большое количество Омега-6 ПНЖК. Неясно, насколько влияет изменение образования эйкозаноидов из Омега-3 ПНЖК на иммунитет, и возможно, что существуют другие механизмы, оказывающие на него еще большее влияние. > Транскрипция генов Взаимодействуя с ядерными рецепторами, ПНЖК способны оказывать непосредственное воздействие на транскрипцию генов. Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR) представляют собой семейство цитозольных белков, которые после прикрепления к соответствующему лиганду диф- фундируют в ядро. В нем они способствуют транскрипции генов или, наоборот, ингибируют ее. PPAR экспрессируют макрофаги, T- и В-лимфоциты, дендритные и эндотелиальные клетки, а также клетки дру- гих типов (Glass & Ogawa, 2006). Как EPA, так и DHA являются лигандами для PPAR, относящихся к типам альфа, гамма и дельта (Kliewer et al., 1997). Установлено, что агонисты рецепторов PPAR-␣ ингибируют образование TNF-␣, IL-6 и IL-1, iNOS, матриксной металлопротеазы-9, а также рецепторов активиро- ванных макрофагов (Kostadinova et al., 2005). В Т-лимфоцитах агонисты рецепторов PPAR-␣ ингибируют синтез IL-2 и тем самым косвенно угнетают пролиферацию лимфоцитов (Glass & Ogawa, 2006). Омега-3 ПНЖК снижают в хондроцитах экспрессию циклооксигеназ COX-2, а также липоксигеназ 5-LOX и 5-LOX. Таким образом, ПНЖК оказывают влияние на синтез эйкозаноидов на уровне экспрессии генов, а также обеспечивают субстраты, из которых они образуются. > Мембранные структуры (см. илл. 14) Включение EPA в фосфолипидные мембраны вместо ARA ведет к изменению физических и структурных свойств плазмалеммы и внутренних мембран лимфоцитов. Этот эффект в первую очередь отражается на липидных компонентах клеточных мембран, в которых локализуется большая часть поверхностных рецепторов клеток. В T-лимфоцитах in vitro его последствием становится снижение передачи сигналов рецепторов, что тормозит активирование этих клеток иммунной системы (Geyeregger et al., 2005). > Ингибирование сигналов, ассоциированных с липополисахаридами В организме животных, которые получают рацион, богатый EPA и DHA, снижается уровень образо- вания воспалительных цитокинов. На этом фоне уменьшается тяжесть клинических проявлений сеп- сиса, вызванного грамотрицательными бактериями или их липополисахридами, а также инцидент- ность летального исхода при септических патологиях. Кроме того, эмульсии липидов, вводимые людям с сепсисом, приводят к уменьшению системного воспалительного ответа, что является след- ствием ингибирования образования TNF-␣, а также IL-1, IL-6 и IL-8 в макрофагах, сенсибилизиро- ванных бактериальными LPS (Mayer et al., 2003). EPA и DHA ингибируют агонисты рецепторов TLR4 (липополисахариды) и индуцируют усиление образования костимуляторных молекул, белков основного комплекса гистосовместимости класса II,Иммунитет

циклооксигеназ COX-2 и цитокинов посредством угнетения процесса активирования Т-киллеров. 7 - Нутриционная модуляция иммунитетаАгонисты TLR2 и TLR4, напротив, усиливают экспрессию COX-2 под действием насыщенной жирнойкислоты — лауриновой (Lee et al., 2004; Weatherill et al., 2005). Илл. 15. Структурные диаграммы генистеина и 17␤-эстрадиола> Содержание в корме ПНЖК, их соотношение и обогащение ими рациона Генистеин:Анализ комплексного влияния факторов на образование эйкозаноидов и их многообразных воз- Эстрадиол:действий на организм еще больше затрудняется сложностью взаимодействий и метаболизма жирныхкислот, содержащихся в корме. Чтобы определить, какое влияние на иммунную систему окажетрацион, необходимо учесть:- общее содержание жира в рационе;- соотношение содержания в нем 18-углеродных Омега-3 ПНЖК и Омега-6 ПНЖК (ALA, GLA и LA — лауриновой);- соотношение содержания в рационе 20-углеводных Омега-3 и Омега-6 ПНЖК (ARA, DGLA и EPA);- абсолютное количество в рационе каждой из Омега-3 и Омега-6 ПНЖК ;- данные анамнеза о том, как и чем кормили животное раньше;- информацию о длительности получения кошкой «проблемного» корма.Ограничение характеристики рациона одними только данными о соотношении содержания в немОмега-3 и Омега-6 ПНЖК дает лишь весьма отдаленное представление о нем, и такая информацияможет стать основой для неправильных выводов. Кроме того, следует отметить, что обогащениерациона источниками Омега-3 ПНЖК (например, жиром морских рыб) оказывает весьма вариатив-ный эффект, что во многом зависит от состава основного рациона и особенностей животного. Боль-шая часть готовых кормов содержит линолевую кислоту в очень высокой концентрации, поэтомудобавление в них небольшого количества Омега-3 ПНЖК даст лишь незначительное преимущество.> РекомендацииМы не располагаем достаточной информацией, чтобы давать определенные рекомендации по дие-тотерапии болезней кошек с помощью ПНЖК. Используя рацион, содержавший около 70 г жира/кгDMB, было установлено, что, добиваясь в нем с помощью кукурузного масла, животного жира и жиратрески доведения соотношения жирных кислот Омега-6 и Омега-3 до уровня 1,3:1, можно значительноснизить интенсивность агрегации тромбоцитов (Saker et al., 1998). Эти параметры позволяют оценить(очень приблизительно) необходимое соотношение различных жирных кислот для эффективногоконтроля образования эйкозаноидов (хотя в этом исследовании содержание в рационе ARA и EPA спе-циально не анализировалось). Кроме того, в настояшее время неизвестно, какой должна быть кон-центрация жирных кислот Омега-3, чтобы проявились и другие их биологические эффекты. ГенистеинГенистеин — изофлавоновое соединение, присутствующее в наибольших количествах в растенияхсемейства бобовых (Leguminosae), в том числе в сое, клевере и люцерне (Dixon & Ferreira, 2002).Структурно он похож на 17␤-эстрадиол, о чем можно судить по илл. 15. Генистеин относят к фито-эстрогенам, поскольку он увеличивает массу матки, ускоряет развитие молочных желез и стимули-рует секрецию пролактина у овариоэктомированных крыс, а также проявляет эстрогенную актив-ность на эстроген-зависимые линии клеток (Santell et al., 1997; Morito et al., 2001). Однако из-засложности механизмов действия эстрогенов на различные типы клеток, у генистеина она про-является по-разному: может быть выраженной или отсутствовать, а иногда оказывает противопо-ложное (антиэстрогенное) действие (Diel et al., 2001).> Ингибирование тирозинкиназы и топоизомеразы IIПомимо эстрогенной активности, генистеин ингибирует активность тирозинкиназы посредствомконкурентного связывания с АТФ-сайтом, к которому прикрепляется данный фермент. При этом гени-стеин образует непродуктивный ферментативно-субстратный комплекс (Akiyama et al., 1987). Инги-бирование тирозинкиназы в свою очередь приводит к ослаблению многочисленных сигнальных кас-кадов лейкоцитов, посредством которых осуществляется активирование лимфоцитов и ускоряется ихпролиферация, активирование нейтрофилов и образование ими супероксида, усиление фагоцитозабактерий макрофагами, индукция антительного иммунного ответа и запуск механизмов гиперчув-ствительности замедленного типа (Trevillyan et al., 1990; Atluru et al., 1991; Atluru & Atluru, 1991; Atlu-ru & Gudapaty, 1993; Yellayi et al., 2002; 2003). Генистеин также ингибирует активность ДНК топоизо-меразы II, что приводит к двойному разрыву цепочек клеточной ДНК; предполагается, что этообеспечивает эффективность химиотерапии злокачественных опухолей и прерывания пролифера-ции лимфоцитов (Markovits et al., 1989; Salti et al., 2000). 499 Иммунитет

7 - Нутриционная модуляция иммунитета > Генистеин в рационе кошек Ингредиенты, получаемые из сои, довольно часто включают в состав готовых кормов для кошек: соя является источником белка, клетчатки и ПНЖК. Поэтому многие готовые корма содержат генистеин в концентрациях, при которых у кошек может развиться иммунодепрессия. В ряде исследований опре- деляли содержание изофлавона в готовых кормах: оказалось, что оно бывает настолько повышенным, что кошки ежедневно потребляют его до 8,13 мг/кг массы тела (Court & Freeman, 2002; Bell et al., 2006). Недавно было установлено, что даже однократный пероральный прием генистеина приводит к сни- жению количества циркулирующих CD8+ лимфоцитов, усилению феномена респираторного взры- ва в нейтрофилах и снижению интенсивности иммунных реакций, развивающихся по типу гипер- чувствительности замедленного типа. Непредсказуемые и порой противоречивые результаты применения генистеина означают, что его влияние на иммунный статус животных одного вида не следует экстраполировать на другие виды животных. Каротиноиды Кошки способны абсорбировать из перевариваемой пищи каротиноиды, в том числе бета-каротин и люте- ин (см. илл. 16). Оба компонента в значительном количестве входят в состав мембран органелл лимфо- цитов (особенно митохондрий) (Chew et al., 2000; Chew & Park, 2004). Высказывалось предположение, что способность адсорбировать и нейтрализовывать свободные радикалы (см. илл. 17) в сочетании с лока- лизацией в митохондриях делает их эффективными антиоксидантами, которые обеспечивают надежную защиту от эндогенных свободных радикалов. Локализация в мембранах органелл помогает им осуществ- лять защиту белков митохондрий, липидов мембран и ДНК. Кроме того, в условиях оксидативного стрес- са в лейкоцитах может активироваться ядерный NF-kB, а концентрирующиеся в них антиоксиданты это- му препятствуют. Вопрос в том, вызовет ли такое действие антиоксидантов противовоспалительный и даже иммунодепрессивный эффект или антиоксидантная защита обеспечивает усиление иммунитета орга- низма. В большинстве исследований, которые были проведены до настоящего времени, обогащение рациона каротиноидами, одни из которых проявляли активность витамина А, а другие были ее лишены Илл. 16. Структура лютеина (например, бета-каротином или лютеином), отмечали усиление иммунитета (Chew & Park, 2004). Бета-каротин Показано также, что включение лютеина в рацион оказывает значительное влияние на иммунный ответ Илл. 17. Эффекторные сайты лютеина кошек (Kim et al., 2000). Гиперчувствительность замедленного типа после интрадермального введе- Ядро Клеточная мембрана ния вакцин проявлялась активнее, о чем свидетель- ствовало усиление пролиферации активированных лимфоцитов in vitro. Наконец, при проведении лече- ния лютеином общий IgG-антительный ответ после вакцинации усиливался (Kim et al., 2000). Обобщая все вышесказанное, можно констатировать, что каротиноиды способны усиливать иммунитет неза- висимо от того, обладают они активностью витами- на А или нет. Проявляют ли они такой эффект за счет антиоксидантных или других своих биологических свойств неизвестно. Лютеин стабилизирует Аргинин клеточные мембраны Для кошек аргинин является незаменимой амино- Свободные кислотой, так как во время голодания они не могут радикалы синтезировать его в достаточном количестве. Дав- но известно, что эта аминокислота не только важ- ный участник цикла орнитина, но она также акти- визирует определенные проявления иммунитета. Окисляясь, L-аргинин превращается в L-цитрулин + NO — этот процесс происходит при каталитическом участии NOS (см. илл. 18). Индуцибельная форма этого фермента (iNOS), синтезируемая в лейкоцитах, обеспечивает образование значительно большего количества оксида азота (NO), чем его эндотелиаль-Иммунитет 500

ная (eNOS) и нейронная (nNOS) формы. Интенсивность образования Илл. 18. Источники образования оксида азота 7 - Нутриционная модуляция иммунитетаNO под действием iNOS в активированных фагоцитах зависит толькоот количества доступного аргинина. Поэтому любое повышение егозапасов в фагоцитах ведет к усилению продуцирования закиси азотав ответ на поступление воспалительных сигналов (Eiserich et al., 1998).NO – свободный радикал. Однако в отличие от других свободныхрадикалов его молекула в нормальных физиологических условияхотносительно стабильна и вступает в реакцию только с кислородом,некоторыми другими радикалами и переходными металлами. Такая NO-синтазанизкая реактивность в сочетании с липофильностью позволяет моле- (NOS)кулам оксида азота диффундировать из места своего образования,выполняя при этом функцию сигнальных молекул на внутриклеточ-ном, межклеточном и, вероятно, системном уровнях. Оксид азота Аргинин + O2 NO + цитрулиннеобходим для нормального созревания кишечного эпителия. Веро- Кислородятно, он также является основным ингибитором нейротрансмитте- Азотров, регулирующих моторику кишечника. Кроме того, он необходим Углероддля поддержания нормального кровообращения в слизистых обо- Водородлочках. NO ингибирует экспрессию клеточных адгезинов, ограничи-вая миграцию лейкоцитов (особенно в слизистые оболочки). Реакция катализируется ферментом - NO-синтазой (NOS). Известны три ее формы:NO ингибирует деление Т-лимфоцитов, препятствует активирова- • эндотелиальная NOS (eNOS): обеспечивает поддержаниению ядерного транскрипционного фактора и стимулирует участиеТ-хелперов типа 2 в местных иммунных ответах. Однако в отличие нормального тонуса кровеносных сосудов и являетсяот широко распространенного мнения, что NO ингибирует физиологическим сигналом;ключевой провоспалительный транскрипционный фактор NF-kB, • нейронная NOS (nNOS): как и эндотелиальная формав ряде исследований были сделаны наблюдения, указывающие, что фермента, является структурным клеточныминдуцибельная форма NOS повышает образование провоспали- компонентом; обе формы образуются в небольшомтельных цитокинов. количестве; • индуцибельная NOS (iNOS): ее образование индуцируется различными воспалительными медиаторами, в том числеКак уже отмечалось, NO относительно малореактивен по отноше- цитокинами, (TNF-а) и IL-1, а также свободныминию к другим радикалам. Однако он все же реагирует с суперокси- радикалами.дом (O2•-), образуя пероксинитрит (ONOO-). Пероксинитрит неотносится к числу свободных радикалов, хотя и обладает мощнымокислительным потенциалом. Установлено, что он проявляет широкий спектр токсических воздей-ствий в результате способности вызывать окисление липидов и белков, ингибировать активность фер-ментов и ионных каналов, повреждать ДНК и ингибировать дыхание митохондрий (Virag et al., 2003).Тяжесть последствий окислительного действия ONOO- на клетки определяется его концентрацией.Например, при очень низкой концентрации он в основном оказывает влияние на обмен белков и липи-дов, а также повреждает ДНК; при высокой его концентрации развивается некроз. Поскольку NO и O2•-образуются в больших количествах в очагах воспаления, то вполне оправдано предположение, чтоONOO- очень часто задействован в патологических процессах. Различия радиуса действия супероксидаи оксида азота и присутствия обоих соединений в одних и тех же клетках позволяют предположить,что они являются важными патогенетическими факторами. В таком контексте большое значение име-ет факт, что NOS способна генерировать супероксид при наличии аргинина. Такая возможность под-тверждена при изучении макрофагов: при ограниченной доступности аргинина происходило одно-временное образование в больших количествах супероксида и оксида азота, а также пероксинитритакак промежуточного продукта химических реакций, происходящих в этих клетках (Xia & Zweier, 1997).Многочисленные исследования по изучению роли NO в патогенезе заболеваний, сопровождающихсявоспалительными процессами, дали противоречивые результаты, что привело к поляризации мненийспециалистов: одни отводили оксиду азота роль защитного фактора, другие считали его ответственнымза развитие патологических процессов. Сейчас можно сказать, что споры эти были напрасными, таккак обе точки зрения оказались верными. Роль, которую это соединение играет в патогенезе болезней,предопределена целым рядом параметров, в том числе:- местом образования NO;- совпадением времени образования NO и развития патологического процесса;- интенсивностью образования NO;- окислительно-восстановительным статусом среды, в которой это происходит;- продолжительностью течения болезни.В целом, по-видимому, при дополнительном получении животным аргинина (неважно каким путем –пероральным или парентеральным), происходит угнетение иммунного ответа при травмах тканей(спонтанных или полученных в результате хирургических манипуляций), недополучении питательныхвеществ и инфекциях. К таким последствиям предположительно ведет интенсивное образование окси- 501 Иммунитет

7 - Нутриционная модуляция иммунитета Илл. 19. Обогащение L-лизином рациона кошек, да азота в активированных нейтрофилах и макрофа- инфицированных герпесвирусом гах под действием индуцибельной формы NOS. Однако при тяжелом сепсисе (то есть инфекциях, сопровождающихся системным воспалительным процессом), увеличение уровней образования окси- да азота может оказаться вредным, поскольку он ока- зывает негативное ино- и хронотропное действие на сердце, ухудшает свертываемость крови и способен расширять вены и артерии (Suchner et al., 2002). Большинство готовых питательных растворов, пред- назначенных для энтерального введения кошкам, содержат в 1,5-2 раза больше аргинина, чем требуется клеткам для нормального роста. При проведении интенсивной терапии людей для усиления иммуни- тета эту аминокислоту обычно рекомендуется вклю- чать в состав питательных смесей в количестве, значительно превышающем минимальные потреб- ности в ней. Хотя некоторые исследователи сообща- ли об улучшении клинического состояния при при- менении аргинина в повышенной концентрации, однако у тяжелобольных пациентов с SIRS, сепсисом и недостаточностью различных органов оно могло ухудшаться (Stechmiller et al., 2004). Таким образом, добавление аргинина в больших количествах может Илл. 19A. Нормальная репликация Илл. 19B. Ингибирование репликации быть не только полезным, но и пагубным. герпесвируса кошек при наличии герпесвирусов лизином, лизина обусловленная конкуренцией этой аминокислоты и аргинина при Лизин Аргинин проникновении в клетки L-лизин Как показано на илл. 2, рацион животных может непосредственно влиять на патогенные микроорга- Герпесвирус низмы. Одним из примеров такого влияния является Когда концентрация L-лизина ингибирование лизином репродукции герпесвиру- становится ниже определенного сов (см. илл. 19). уровня, репликация герпесвируса кошек in vivo и in vitro ингибируется. Геном герпесвируса кошек (FHV-1) сходен с геномом других альфа-герпесвирусов; у этих агентов определен химический состав нескольких белков (Mijnes et al., 1996). Герпесвирусы утилизируют 20 аминокислот, и в том числе L-лизин (Pellett et al., 1985). При размножении этих вирусов в культурах клеток in vitro в питательные среды обычно не добавляют лизин. Возможность репродукции герпесвирусов при отсут- ствии лизина в питательных средах свидетельствует о том, что эта аминокислота не очень важна для них и свои потребности в ней они удовлетворяют за счет ее запасов в культивируемых клетках (Maggs et al., 2000). Отсутствие в питательных средах аргинина и гистидина, напротив, ингибирует репродукцию гер- песвирусов, причем это происходит интенсивнее, чем при дефиците других аминокислот (Tankersley, 1964). Включение лизина в питательные среды в больших количествах ингибирует репликацию герпе- свирусов, но концентрация аминокислоты, при которой начинает проявляться такой эффект, точно не установлена. Было определено, что герпесвирусы продолжают нормально размножаться при содержа- нии лизина в питательной среде в концентрации 70 мг/мл, но если данный показатель равен 180 мг/мл, репликация в значительной степени ингибируется (Tankersley, 1964). Следует отметить, что у животных, которые получают рацион с адекватным содержанием лизина, соответствующим нормам NRC для бере- менных кошек (1,1% в рационах с калорийностью 4000 ккал/кг), концентрация этой аминокислоты в плазме крови составляет 14 ± 2,2 мкг/мл (Fascetti et al., 2004). Высказывалось предположение, что лизин может находиться в антагонистических отношениях с аргинином. Это подтверждают результаты экспериментов, проведенных in vitro и in vivo, которые показали, что такой антагонизм реализуется в процессе проникновения этих аминокислот в клетки (см. илл. 19). Однако исследователи установили, что даже при очень высоком содержании лизина в корме, который давали кошкам на протяжении двух недель, не происходило заметных изменений концентрации аргинина в плазме крови (Fascetti et al., 2004). - Когда монохлорид L-лизина давали кошкам в дозе 500 мг 2 раза в день (первый раз — за 6 часов до заражения герпесвирусом кошек FHV-1), то его концентрация в плазме крови поддерживалась на уровне 97 мг/мл. Клинические признаки, ассоциированные с острой вирусной инфекцией, были менее тяжелыми, однако репродукция возбудителя в организме экспериментально зараженных животных не уменьшалась (Stiles et al., 2002).Иммунитет 502

- Однократное ежедневное получение L-лизина в дозе 400 мг латентно инфицированными кошками 8 - Влияние способа кормления на иммунитет приводило к поддержанию концентрации этой аминокислоты в плазме крови на уровне 65 мг/мл. В таких условиях снижалась интенсивность репликации вируса, но клиническое состояние живот- ных в период рецидивов болезни не улучшалось (Maggs et al., 2003).- Когда в рационе (с калорийностью 4000 ккал/кг) содержалось 5,1% лизина, то средняя концентрация этой аминокислоты в плазме крови кошек поддерживалась на уровне 44 мг/мл. Такой рацион давали группе латентно инфицированных кошек, которые незадолго до этого перенесли рецидив болезни, сопровождавшийся поражениями верхнего отдела респираторного тракта. Существенных изменений клинического состояния животных и интенсивности репликации герпесвируса в их организме не отметили (Maggs et al., 2006). Более того, в одной из групп, состоящей из самцов, рацион, обогащен- ный лизином, напротив, вызвал ухудшение их клинического состояния (по сравнению с животными из других групп, получавших аналогичный или стандартный корм), что сопровождалось усилением выделения герпесвируса. По всей видимости, это скорее было обусловлено стрессом и инфекциями других патогенных агентов (Mycoplasma felis, Bordetella bronchiseptica), а не влиянием рациона.Таким образом, вопрос эффективности обогащения L-лизином рациона кошек, инфицированныхгерпесвирусом, остается открытым. Однако следует отметить, что ни в одном из проводившихся накошках исследовании L-лизин не проявил токсичности. Кошки нормально переносят даже 13%-ноесодержание этой аминокислоты в рационе (с калорийностью 4000 ккал/кг), что значительно пре-восходит ее концентрацию в обычных готовых кормах (Fascetti et al., 2004).8. Влияние способа кормления на иммунитетНа врожденный и приобретенный иммунитет оказывают влияние не только состав и количество кор-ма, но также и способ кормления (энтеральный или парентеральный) (Kudsk, 2002). Отсутствие энте-ральной стимуляции ведет к снижению образования IgA-антител к вирусам и бактериям в кишечникеи респираторном тракте (Renegar et al., 2001a). При парентеральном кормлении наблюдается повы-шение проницаемости стенки кишечника и интенсивная миграция условно-патогенных бактерий изпросвета органов пищеварения в мезентериальные лимфатические узлы, печень и селезенку (Kudsk,2003a). У здоровых кошек парентеральное кормление на протяжении двух недель приводит к атро-фии и слиянию ворсинок тонкого отдела кишечника, а также к увеличению количества воспали-тельных клеток (Lippert et al., 1989). Эти изменения носят обратимый характер и исчезают после пре-кращения энтерального кормления.Отсутствие питательных веществ в просвете кишечника повышает экспрессию провоспалительныхадгезинов, особенно ICAM-1. Отсутствие энтерального кормления также приводит к инфильтрациилимфоцитами базальной мембраны, что обусловлено задержкой в ней мигрирующих лимфоцитов.После возобновления кормления животного инфильтрационные изменения кишечника спонтанноисчезают (Ikeda et al., 2003). Кроме того, в период голодания нейтрофилы активируются и аккуму-лируются в кровеносных сосудах кишечника (Kudsk, 2002; 2003b).Из пищеварительного тракта большое количество нейтрофилов проникает в кровеносные сосуды. Ониприкрепляются к эндотелиальным клеткам и индуцируют оксидативно-ферментативные повреждениятканей. Голодание или парентеральное кормление значительно повышают экспрессию провоспали-тельного адгезина ICAM-1 в кишечнике и печени: через 3 часа после внутривенного введения пита-тельных смесей этот эффект проявляется так же, как после энтерального кормления. Голодание и парен-теральное кормление вызывают уменьшение синтеза IL-4 и IL-10, интенсивность которого коррелируетс уровнями снижения титра IgA-антител и повышения интенсивности экспрессии адгезина ICAM-1.Отсутствие энтерального кормления негативно сказывается на координации процессов сенсибилиза-ции, распределения и взаимодействия T- и B-лимфоцитов (нарушение функций этих лимфоцитов осо-бенно опасно, так как оно сопровождается снижением образования IgA-антител), на поддержании син-теза цитокинов в кишечнике на нормальном уровне, а также на регулировании воспалительногопроцесса в эндотелии. Таким образом, отсутствие питательных веществ в пищеварительном тракте мож-но назвать «первым ударом», способствующим усилению воспалительного ответа на вторичные пора-жения желудочно-кишечного тракта, легких, печени и, по всей видимости, других органов.Тяжелый инсульт слизистой оболочки кишечника, пожалуй, лучше всего иллюстрирует влияние энте-рального кормления на целостность этого органа. При парвовирусном энтерите собак раннее нача-ло энтерального кормления приводит к более быстрой нормализации аппетита и ускоряет прекра-щение рвоты и диареи (Mohr et al., 2003). На модели энтерита кошек, экспериментально вызванногометотрексатом, установили, что получение комплексного рациона больными животными гораздоэффективнее, чем содержание их на голодной диете или на рационе из очищенных компонентов. 503 Иммунитет

Заключение Клиническое выздоровление при этом наступало быстрее, целостность пищеварительного тракта сохранялась лучше и минимизировалась миграция условно-патогенной микрофлоры из просветаИммунитет пищеварительного тракта в мезентериальные лимфатические узлы (Marks et al., 1997; 1999). Кишечный иммунитет может оказывать выраженное негативное или позитивное влияние на развитие системного воспалительного ответа организма при тяжелых травмах тканей (спонтанных или полу- ченных при проведении хирургических операций), а также при инфекционных заболеваниях. У людей, получивших травмы, энтеральное кормление снижает инцидентность пневмонии по сравнению с общим парентеральным кормлением или голоданием. Энтеральное кормление повышает образование секреторных IgA-антител во всех слизистых оболочках, а отсутствие энтеральной стимуляции значи- тельно снижает напряженность местного гуморального иммунитета. Это бывает хорошо заметно при вирусных инфекциях верхнего отдела респираторного тракта (калицивирусной и герпесвирусной инфекциях), когда у кошек при отсутствии адекватного энтерального питания увеличиваются сроки выздоровления и элиминации возбудителей из организма (Renegar et al., 2001b; Johnson et al., 2003). При отсутствии поступления пищи в пищеварительный тракт повышается риск нарушения целостности слизистой оболочки кишечника, миграции бактерий из кишечника в регионарные лимфатические узлы, а в дальнейшем в кровь, что приводит к сепсису. Все эти осложнения возникают не так уж редко при полном голодании кошек или при проведении парентерального кормления. Таким образом, если больное животное перестает получать корм, то усиливается ответ на сопут- ствующие или возникающие позднее воспалительные поражения и повышается опасность для мик- рофлоры кишечника. С другой стороны, энтеральное кормление — это один из наиболее важных способов профилактики и уменьшения тяжести системных воспалительных реакций, включая сеп- тицемию. Энтеральное кормление значительно полезнее для тяжелобольных людей, чем паренте- ральное. У пациентов, которых обеспечивают энтеральным кормлением (при отсутствии септиче- ского шока) реже развиваются тяжелый сепсис и сопутствующий шок, а продолжительность их пребывания в реанимационных отделениях сокращается по сравнению с теми, кто получает пита- тельные вещества парентерально (Radrizzani et al., 2006). Эти различия столь значительны, что мно- гие авторы стали рекомендовать отказываться от парентерального кормления в случаях тяжелых заболеваний, когда возможно применение энтерального кормления (даже если поначалу оно не обеспечивает полностью потребности пациентов в энергии). Заключение Взаимодействие питания и иммунитета носит комплексный двусторонний характер, и многие его аспек- ты до настоящего времени до конца не изучены. С помощью питания можно влиять на иммунный ста- тус пациентов, усиливая или делая менее напряженным иммунный ответ, или же изменяя его характер. На иммунную систему рацион начинает влиять еще в период внутриутробного развития. Такое воздей- ствие сохраняется на протяжении всей жизни кошек. К числу питательных веществ, которые оказывают наиболее выраженное влияние на иммунитет этих животных, относятся глютамин, аргинин, ПНЖК, каротиноиды и генистеин. Питательные вещества могут быть источником энергии; часть из них служит предшественниками медиаторов иммунных процессов, другие проявляют антиоксидантную активность, регулируют транскрипцию генов, ингибируют те или иные клеточные функции. Дефицит практически любого питательного вещества может отразиться на иммунном статусе организма, а их переизбыток сопряжен с риском развития ожирения. Что именно необходимо больному животному — укрепление его иммунитета или, наоборот, снижение интенсивности иммунной реактивности, — в первую очередь зависит от его индивидуальных особенностей и характера заболевания. Иммунный ответ также может вызывать нарушения обмена веществ, приема корма, его переваривания и усвоения. При тяжелых хронических иммунных нарушениях нередко развивается кахексия, которую обычно не удается устранить с помощью одной лишь диетотерапии. Изменения обмена веществ, ассо- циированные с системным воспалительным ответом, приводят к развитию устойчивости тканей к инсу- лину и гипергликемии. В таких случаях принудительное кормление сопряжено с риском ухудшения кли- нического состояния пациентов и даже с летальным исходом. Тщательный контроль содержания глюкозы в крови, по-видимому, имеет большее значение, чем удовлетворение потребностей в энергии тяжелобольных пациентов. Для обеспечения оптимального местного и системного иммунитета пред- почтительнее применять энтеральное, а не парентеральное кормление. К числу болезней кошек, при которых необходимо снижать интенсивность иммунных реакций, отно- сятся воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунные заболевания. Определить, когда стиму- ляция иммунитета принесет больше пользы, бывает довольно сложно. До тех пор, пока не будет обшир- ной и точной информации об особенностях пациента и его заболевании, нутриционную поддержку следует направлять в первую очередь на предотвращение дефицита питательных веществ (избегая при этом перекармливания животного), а не на корректировку иммунитета. 504

Часто задаваемые вопросы Часто задаваемые вопросыо питании и иммунитетеВОПРОС ОТВЕТЧто такое Любые приемы диетотерапии, позволяющие корректировать активность иммуннойиммунокорректирующее системы в нужном направлении, можно называть иммунокорректирующим пита-питание? нием. Однако в ветеринарии чаще всего этот термин используют при описании приемов корм- ления, которые направлены на улучшение клинического состояния тяжелобольных животных и изменение их иммунного статуса. Чтобы достичь этой цели, для каждого животного при любом патологическом процессе должен быть выбран оптимальный рацион. Для разных живот- ных с одним и тем же заболеванием он может значительно различаться, однако не исключена возможность эффективного применения одного и того же рациона при различных патологи- ческих процессах. Неоднозначность этого термина обусловлена довольно упрощенным пред- ставлением, что с помощью одной лишь диеты или ее компонентов можно добиться успеха при лечении серьезных воспалительных заболеваний, сопровождающихся нарушениями иммуни- тета (например, парентеральным введением растворов глютамина, аргинина и Омега-3 ПНЖК при различных формах сепсиса).Что означает Этот термин означает повышение интенсивности или эффективности иммунного ответа. Одна-повышение иммунитета? ко не следует считать, что это всегда полезно для животного и благоприятно сказывается на его здоровье. Нормализация клеточного иммунного ответа у недополучающих питательные вещества животных с помощью адекватного питания также обеспечивает повышение иммунитета. Но при тяжелом сепсисе обычно активируется большое количество макрофагов и нейтрофилов, что при- водит к тяжелому повреждению жизненно важных органов и кровеносной системы. Поэтому акти- визация этих иммунокомпетентных клеток может стать причиной более тяжелого течения болез- ней и повышения смертности. Наиболее яркий пример — негативный опыт применения аргинина при лечении тяжелобольных людей. Существует немало ситуаций (например, аутоиммунные болезни), когда снижение выраженности иммунного ответа приносит пользу животным. Чаще всего рацион обогащают Омега-3 ПНЖК, чтобы снизить тяжесть воспаления. Наконец, бывает и так, что повышение иммунитета не приносит ни пользы, ни вреда.Может ли питание оказывать Неполноценный или несбалансированный рацион — это потенциальная причина нарушенийнеблагоприятное влияние функций различных органов и их систем, в том числе и иммунной. Кроме того, получение живот-на иммунитет? ным с системным воспалительным синдромом энергии в большем количестве, чем ему требуется в состоянии покоя, может привести к гипергликемии и нарушению функций иммунной системы.Какой рацион следует считать Определенный ответ на этот вопрос дать трудно, так как в некоторых ситуациях конкретныеидеальным для кошек с тяжелым рекомендации могут только навредить. Основная цель диетотерапии госпитализированныхсепсисом? пациентов с сепсисом — это обеспечение их необходимыми питательными веществами и энер- гией, избегая при этом перекорма и обезвоживания организма. При тяжелом сепсисе следует стремиться только к обеспечению пациента энергией на уровне его потребностей в ней в состоя- нии покоя. Для этого используют сбалансированный рацион и по возможности применяют энте- ральное кормление. В настояшее время еще не установлена идеальная пропорция макропита- тельных веществ в рационе животных с тяжелым сепсисом, но известно, что все три макропитательных компонента корма (углеводы, белки и жиры) при их чрезмерном потребле- нии могут приносить таким пациентам вред. При тяжелом сепсисе некоторые кошки особенно плохо переносят углеводы, поэтому идеальной может оказаться диета с низким содержанием углеводов (менее 20% энергии) и высоким содержанием жиров. Идеальным рационом будет тот, при котором уровень потребления питательных веществ и энергии не превышает потребностей больного животного. 505 Иммунитет

Часто задаваемые вопросы ВОПРОС ОТВЕТ Почему анорексия может Возможно, это объясняется тем, что анорексия способствует катаболизму мышечной тка- оказывать благоприятное ни и высвобождению незаменимых аминокислот, в том числе и глютамина, которые воздействие при сепсисе? обеспечивают оптимальное функционирование лейкоцитов. Кроме того, усиление тка- невого катаболизма повышает эффективность деятельности иммунной системы за счет большей презентации пептидов на молекулах основного комплекса гистосовместимости. Аналогично несбалансированный рацион может усилить иммунный ответ лейкоцитов, но при этом неред- ко снижается эффективность уничтожения патогенных микроорганизмов. Однако при про- ведении антибактериальной терапии поддерживающее питание предпочтительнее голодания. Высокоперевариваемый рацион с умеренным или низким содержанием углеводов, с адекватным содержанием глютамина и аргинина, а также с повышенной концентрацией анти- оксидантов (особенно аскорбатов и токоферола) приносит большую пользу, если не допускать перекармливания пациентов. По данному вопросу проводилось слишком мало исследований, чтобы делать какие-либо опре- деленные выводы и давать соответствующие рекомендации. Кроме того, количество рыбьего жира, которое следует добавлять в рацион кошек с такой целью, зависит от типа и тяжести болезни, а также от общего содержания жиров в корме. Однако мы считаем, что наилучший эффект дает включение в рацион такого количества Омега-3 ПНЖК, чтобы их соот- ношение с Омега-6 ПНЖК составляло 1:1,3. Рассмотрим следующий пример. В обычном сухом корме для взрослых кошек содержатся такие компоненты: куриное мясо, субпродукты куриные, куриный жир, яичный порошок, рыбная мука и свекольный жом. Общее содержание полиненасыщенных жирных кислот Омега-6 в рационе составляет 2,6%, а полиненасыщенных жирных кислот Омега-3 — 0,23%. Сколько рыбьего жира необходи- Калорийность рациона — 4 ккал/г (16,8 кДж/г). Поэтому кошка с массой тела 4 кг, нуждающая- мо добавлять в рацион кошки для ся в суточном потреблении 200 ккал (842 кДж) энергии, чтобы удовлетворить такую потребность, обеспечения иммуносупрессии? должна съедать ежедневно по 50 г корма, который содержит 1,3 г Омега-6 и 0,115 г Омега-3 ПНЖК (то есть их соотношение в данном корме составляет 1 : 1,3) Для того, чтобы снизить это соотношение до уровня ниже 1,3, необходимо включить в состав рацио- на дополнительное количество (0,9 г) полиненасыщенных жирных кислот Омега-3. Лососевый жир содержит приблизительно 34% полиненасыщенных жирных кислот Омега-3, а также насыщенные, мононенасыщенные и небольшое количество Омега-6 ПНЖК. Таким образом, 2,6 г (2,9 мл) лососе- вого жира необходимо добавить в рацион, чтобы уменьшить соотношение Омега-3 и Омега-6 ПНЖК до уровня 1,3. Такая добавка даст дополнительные 22 ккал (92 кДж), что на 11% выше, чем необходимо животному. Как уже говорилось, в настоящее время неизвестно, какой компонент рациона играет наибольшую роль в регулировании иммунитета кошек, но возможно, это соотно- шение содержания в корме ARA и EPA. Данный пример иллюстрирует, с чего следует начинать внесение изменений в состав рациона, чтобы добиться максимального эффекта.Иммунитет 506

ЛИТЕРАТУРА ЛитератураAbreu MT, Vora P, Faure E, et al. Decreased Cave NJ, Marks SL. Evaluation of the Fascetti AJ, Maggs DJ, Kanchuk ML, et al. Excessexpression of Toll-like receptor-4 and MD-2 immunogenicity of dietary proteins in cats dietary lysine does not cause lysine-argininecorrelates with intestinal epithelial cell protection and the influence of the canning process. antagonism excess in adult cats. J Nutr 2004; 134:against dysregulated proinflammatory gene expression Am J Vet Res 2004; 65: 1427-33. 2042S-2045S.in response to bacterial lipopolysaccharide.J Immunol 2001; 167: 1609-1616. Chandler ML, Gunn-Moore DA. Nutritional status Frey A, Giannasca KT, Weltzin R, et al. Role of the of canine and feline patients admitted to a referral glycocalyx in regulating access of microparticles toAkira S. Mammalian Toll-like receptors. Curr Opin veterinary internal medicine service. J Nutr 2004; apical plasma membranes of intestinal epithelial cells:Immunol 2003; 15: 5-11. 134: 2050S-2052S. implications for microbial attachment and oral vaccine targeting. J Exp Med 1996; 184: 1045-Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, et al. Genistein, Chew BP, Park JS, Weng BC, et al. Dietary 1059.a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. beta-carotene absorption by blood plasma andJ Biol Chem 1987; 262: 5592-5595. leukocytes in domestic cats. J Nutr 2000; 130: Fuentes-Orozco C, Anaya-Prado R, Gonzalez- 2322-2325. Ojeda A, et al. L-alanyl-L-glutamine-supplementedAndersen SK, Gjedsted J, Christiansen C, et al. The parenteral nutrition improves infectious morbidity inroles of insulin and hyperglycemia in sepsis pathoge- Chew BP, Park JS. Carotenoid action on the secondary peritonitis. Clin Nutr 2004; 23: 13-21.nesis. J Leukoc Biol 2004; 75: 413-21. immune response. J Nutr 2004; 134: 257S-261S. Fukuda K, Hirai Y, Yoshida H, et al. Free aminoAtluru D, Jackson TM, Atluru S. Genistein, Court MH, Freeman LM. Identification and concen- acid content of lymphocytes nd granulocytesa selective protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits tration of soy isoflavones in commercial cat foods. compared. Clin Chem 1982; 28: 1758-1761.interleukin-2 and leukotriene B4 production from Am J Vet Res 2002; 63: 181-185.human mononuclear cells. Clin Immunol Geyeregger R, Zeyda M, Zlabinger GJ, et al.Immunopathol 1991; 59: 379-387. Cunningham-Rundles S, McNeeley DF, Moon A. Polyunsaturated fatty acids interfere with formation Mechanisms of nutrient modulation of the immune of the immunological synapse. J Leukoc Biol 2005;Atluru D, Gudapaty S. Inhibition of bovine response. J. Allergy Clin Immunol 2005; 115: 77: 680-688.mononuclear cell proliferation, interleukin-2 1119-1128; quiz 1129.synthesis, protein-tyrosine kinase and leukotriene Gilbert S, Halliwell RE. The effects ofB4 production by a protein-tyrosine kinase inhibitor, DeLeo FR, Allen LA, Apicella M, et al. NADPH endoparasitism on the immune response to orallygenistein. Vet Immunol Immunopathol 1993; 38: oxidase activation and assembly during phagocytosis. administered antigen in cats. Vet Immunol113-122. J Immunol 1999; 163: 6732-6740. Immunopathol 2005; 106: 113-120.Atluru S, Atluru D. Evidence that genistein, Diel P, Olff S, Schmidt S, et al. Molecular Glass CK, Ogawa S. Combinatorial roles of nucleara protein-tyrosine kinase inhibitor, inhibits CD28 identification of potential selective estrogen receptor receptors in inflammation and immunity. Nat Revmonoclonal-antibody-stimulated human T cell modulator (SERM) like properties of phytoestrogens Immunol 2006; 6: 44-55.proliferation. Transplantation 1991; 51: 448-450. in the human breast cancer cell line MCF-7. Planta Med 2001; 67: 510-514. Gruys E, Toussaint MJ, Niewold TA, et al. AcuteBell KM, Rutherfurd SM, Hendriks WH. The phase reaction and acute phase proteins. J Zhejiangisoflavone content of commercially-available feline Dionigi R, Ariszonta, Dominioni L, et al. Univ Sci B 2005; 6: 1045-1056.diets in New Zealand. N Z Vet J 2006; 54: The effects of total parenteral nutrition on103-138. immunodepression due to malnutrition. Ann Surg Guilford WG, Jones BR, Markwell PJ, et al. 1977; 185: 467-474. Food sensitivity in cats with chronic idiopathicBoza JJ, Maire J-C, Bovetto L, et al. Plasma gastrointestinal problems. J Vet Intern Med 2001;glutamine response to enteral administration of Dixon RA, Ferreira D. Genistein. Phytochemistry 15: 7-13.glutamine in human volunteers (free glutamine 2002; 60: 205-211.versus protein-bound glutamine). Nutrition 2000; Guilford WG, Matz ME. The nutritional16: 1037-1042. Dooper MM, Wassink L, M’Rabet L, et al. The management of gastrointestinal tract disorders in modulatory effects of prostaglandin-E on cytokine companion animals. N Z Vet J 2003; 51: 284-291.Brandtzaeg P. Nature and function of production by human peripheral blood mononucleargastrointestinal antigen-presenting cells. Allergy cells are independent of the prostaglandin subtype. Harris SG, Padilla J, Koumas L, et al.2001; 56 Supp 67: 16-20. Immunology 2002; 107: 152-159. Prostaglandins as modulators of immunity. Trends Immunol 2002; 23: 144-150.Camps C, Iranzo V, Bremnes RM, et al. Eiserich JP, Patel RP, O’Donnell VB.Anorexia-Cachexia syndrome in cancer: implications Pathophysiology of nitric oxide and related species: Ikeda S, Kudsk KA, Fukatsu K, et al. Enteralof the ubiquitin-proteasome pathway. Support. Care free radical reactions and modification of feeding preserves mucosal immunity despite in vivoCancer. 2006; 14: 1173-83. biomolecules. Mol Aspects Med 1998; 19: MAdCAM-1 blockade of lymphocyte homing. 221-357. Ann Surg 2003; 237: 677-685.Carswell F, Merrett J, Merrett TG, et al. IgE,parasites and asthma in Tanzanian children. Esper DH, Harb WA. The cancer cachexia syndrome: Jenkins MK, Khoruts A, Ingulli E, et al. In vivoClin. Allergy. 1977; 7: 445-53. a review of metabolic and clinical manifestations. Nutr activation of antigen-specific CD4 T cells. Annu Clin Pract 2005; 20: 369-376. Rev Immunol 2001; 19:23-45: 23-45. 507 Иммунитет

Литература Johnson CD, Kudsk KA, Fukatsu K, et al. Route Kudsk KA. Effect of route and type of nutrition on Marks SL, Cook AK, Reader R, et al. Effects of glu- of nutrition influences generation of antibody-forming intestine-derived inflammatory responses. Am J Surg tamine supplementation of an amino acid-based puri- cells and initial defense to an active viral infection 2003a; 185: 16-21. fied diet on intestinal mucosal integrity in cats with in the upper respiratory tract. Ann Surg 2003; methotrexate-induced enteritis. Am J Vet Res 1999; 237: 565-573. Kudsk KA. Effect of route and type of nutrition on 60: 755-763. intestine-derived inflammatory responses. Am J Surg Kaneko T, Terasawa Y, Senoo Y, et al. Enhancing 2003b; 185: 16-21. Mayer K, Meyer S, Reinholz-Muhly M, et al. Short- effect of dietary oil emulsions on immune responses to time infusion of fish oil-based lipid emulsions, appro- protein antigens fed to mice. Int Arch Allergy Langhans W. Anorexia of infection: current ved for parenteral nutrition, reduces monocyte proin- Immunol 2000; 121: 317-323. prospects. Nutrition 2000; 16: 996-1005. flammatory cytokine generation and adhesive interac- tion with endothelium in humans. J Immunol 2003; Kayhan B, Telatar H, Karacadag S. Bronchial Langweiler M, Sheffy BE, Schultz RD. Effect of 171: 4837-4843. asthma associated with intestinal parasites. Am. J. antioxidants on the proliferative response of canine Gastroenterol. 1978; 69: 605-6. lymphocytes in serum from dogs with vitamin E Meyers JA, McTiernan A, Ulrich CM. Leptin and deficiency. Am J Vet Res 1983; 44: 5-7. immune function: integrating the evidence. Nutr Res Kellermann SA, McEvoy LM. The Peyer’s patch 2005; 25: 791-803. microenvironment suppresses T cell responses to Lee JY, Zhao L, Youn HS, et al. Saturated fatty chemokines and other stimuli. J Immunol 2001; acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Mijnes JDF, vanderHorst LM, vanAnken E, et al. 167: 682-690. Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 Biosynthesis of glycoproteins E and I of feline or 1. J Biol Chem 2004; 279: 16971-1699. herpesvirus: gE-gI interaction is required for Kenny MJ, Baxter KJ, Avery NC, et al. Altered intracellular transport. J Virol 1996; 70: 5466-5475. tryptophan metabolism in FIV-positive cats. Lippert AC, Faulkner JE, Evans AT, et al. Total In. Pp 539-541. 2007 parenteral nutrition in clinically normal cats. J Am Mohr AJ, Leisewitz AL, Jacobson LS, et al. Effect of Vet Med Assoc 1989; 194: 669-676. early enteral nutrition on intestinal permeability, Kim HW, Chew BP, Wong TS, et al. Modulation intestinal protein loss, and outcome in dogs with seve- of humoral and cell-mediated immune responses Maggs DJ, Collins BK, Thorne JG, et al. Effects re parvoviral enteritis. J Vet Intern Med 2003; 17: by dietary lutein in cats. Vet Immunol of L-lysine and L-arginine on in vitro replication of 791-8. Immunopathol 2000; 73: 331-341. feline herpesvirus type-1. Am J Vet Res 2000; 61: 1474-1478. Morito K, Hirose T, Kinjo J, et al. Interaction of Kim SW, Rogers QR, Morris JG. Maillard reaction phytoestrogens with estrogen receptors alpha and products in purified diets induce taurine depletion in Maggs DJ, Nasisse MP, Kass PH. Efficacy of oral beta. Biol Pharm Bull 2001; 24: 351-356. cats which is reversed by antibiotics. J Nutr 1996; supplementation with L-lysine in cats latently 126: 195-201. infected with feline herpesvirus. Am J Vet Res 2003; Morris JG. Idiosyncratic nutrient requirements 64: 37-42. of cats appear to be diet-induced evolutionary Kitoh T, Asai S, Akiyama Y, et al. The inhibition adaptations. Nutr Res 2002; 15: 153-168. of lymphocyte blastogenesis by asparaginase: critical Maggs DJ, Sykes JE, Clarke HE, et al. Effects of role of glutamine in both T and B lymphocyte dietary lysine supplementation in cats with enzootic Murray MJ, Murray AB. Anorexia of infection as a transformation. Acta Paediatr. Jpn 1992; 34: upper respiratory disease. J Feline Med Surg 2007; mechanism of host defense. Am J Clin Nutr 1979; 579-583. 9: 97-108. 32: 593-596. Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, et al. Fatty Maleki SJ, Chung SY, Champagne ET, et al. The Nelson RW, Dimperio ME, Long GG. Lymphocytic- acids and eicosanoids regulate gene expression through effects of roasting on the allergenic properties of plasmacytic colitis in the cat. J Am Vet Med Assoc direct interactions with peroxisome peanut proteins. J Allergy Clin Immunol 2000; 1984; 184: 1133-1135. proliferator-activated receptors alpha and gamma. 106: 763-768. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 4318-4323. Newsholme P, Gordon S, Newsholme EA. Rates of Maleki SJ, Viquez O, Jacks T, et al. The major utilization and fates of glucose, glutamine, pyruvate, Klipper E, Sklan D, Friedman A. Response, peanut allergen, Ara h 2, functions as a trypsin fatty acids and ketone bodies by mouse macrophages. tolerance and ignorance following oral exposure to a inhibitor, and roasting enhances this function. Biochem J 1987; 242: 631-636. single dietary protein antigen in Gallus domesticus. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 190-195. Vaccine 2001; 19: 2890-2897. Newsholme P, Newsholme EA. Rates of utilization of Markovits J, Linassier C, Fosse P, et al. Inhibitory glucose, glutamine and oleate and formation of end- Kostadinova R, Wahli W, Michalik L. PPARs in effects of the tyrosine kinase inhibitor genistein on products by mouse peritoneal macrophages in culture. diseases: control mechanisms of inflammation. Curr mammalian DNA topoisomerase II. Cancer Res Biochem J 1989; 261: 211-218. Med Chem 2005; 12: 2995-3009. 1989; 49: 5111-5117. Oehler R, Roth E. Regulative capacity of glutamine. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med 2000; 133: Marks SL, Cook AK, Griffey S, et al. Dietary Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6: 622-634. modulation of methotrexate-induced enteritis in cats. 277-282. Am. J. Vet. Res. 1997; 58: 989-96. Kudsk KA. Current aspects of mucosal immunology and its influence by nutrition. Am J Surg 2002; 183: 390-398.Иммунитет 508

ЛитератураPellett PE, McKnight JLC, Jenkins FJ, et al. Saker KE, Eddy AL, Thatcher CD, et al. Trevillyan JM, Lu YL, Atluru D, et al. DifferentialNucleotide-sequence and predicted amino-acid Manipulation of dietary (n-6) and (n-3) fatty acids inhibition of T cell receptor signal transduction andsequence of a protein encoded in a small alters platelet function in cats. J Nutr 1998; 128: early activation events by a selective inhibitor ofherpes-simplex virus-DNA fragment capable 2645S-2647S. protein-tyrosine kinase. J Immunol 1990; 145:of trans-inducing alpha-genes. Proc Natl Acad 3223-3230.Sci USA 1985; 82: 5870-5874. Salti GI, Grewal S, Mehta RR, et al. Genistein induces apoptosis and topoisomerase II-mediated Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al.Plantinga EA, Hovenier R, Beynen AC. Qualitative DNA breakage in colon cancer cells. Eur J Cancer Intensive insulin therapy in the critically ill patients.risk assessment of chronic renal failure development 2000; 36: 796-802. N Engl J Med 2001; 345: 1359-1367.in healthy, female cats as based on the content ofeicosapentaenoic acid in adipose tissue and that of Santell RC, Chang YC, Nair MG, et al. Dietary Virag L, Szabo E, Gergely P, et al.arachidonic acid in plasma cholesteryl esters. Vet Res genistein exerts estrogenic effects upon the uterus, Peroxynitrite-induced cytotoxicity: mechanism andCommun 2005; 29: 281-286. mammary gland and the hypothalamic/pituitary axis opportunities for intervention. Toxicol Lett 2003; in rats. J Nutr 1997; 127: 263-269. 140-141: 113-124.Preiser JC, Peres-Bota D, Eisendrath P, et al.Gut mucosal and plama concentrations of glutamine: Schuller-Levis G, Mehta PD, Rudelli R, et al. Weatherill AR, Lee JY, Zhao L, et al. Saturated anda comparison between two enriched enteral feeding Immunologic consequences of taurine deficiency polyunsaturated fatty acids reciprocally modulatesolutions in critically ill patients. in cats. J Leukoc Biol 1990; 47: 321-331. dendritic cell functions mediated through TLR4.Nutr J 2003; 2: 13. J Immunol 2005; 174: 5390-5397. Stechmiller JK, Childress B, Porter T. ArginineRadrizzani D, Bertolini G, Facchini R, et al. Early immunonutrition in critically ill patients: a clinical Wikingsson L, Sjoholm I. Polyacryl starchenteral immunonutrition vs. parenteral nutrition dilemma. Am J Crit Care 2004; 13: 17-23. microparticles as adjuvant in oral immunisation,in critically ill patients without severe sepsis: inducing mucosal and systemic immune responsesa randomized clinical trial. Intensive Care Med Stephensen CB. Vitamin A, infection, and immune in mice. Vaccine. 2002; 20: 3355-3363.2006; 32: 1191-2118. function. Annu Rev Nutr 2001; 21: 167-192. Xia Y, Zweier JL. Superoxide and peroxynitriteRenegar KB, Johnson CD, Dewitt RC, et al. Stiles J, Townsend WM, Rogers QR, et al. Effect generation from inducible nitric oxide synthase inImpairment of mucosal immunity by total parenteral of oral administration of L-lysine on conjunctivitis macrophages. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:nutrition: requirement for IgA in murine caused by feline herpesvirus in cats. Am J Vet Res 6954.nasotracheal anti-influenza immunity. J Immunol 2002; 63: 99-103.2001a; 166: 819-825. Yazdanbakhsh M, Kremsner PG, van Ree R. Suchner U, Heyland DK, Peter K. Immune- Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis.Renegar KB, Johnson CD, Dewitt RC, et al. modulatory actions of arginine in the critically ill. Science. 2002; 296: 490-4.Impairment of mucosal immunity by total parenteral Br J Nutr 2002; 87 Suppl 1: S121-132.nutrition: requirement for IgA in murine Yellayi S, Naaz A, Szewczykowski MA, et al.nasotracheal anti-influenza immunity. J Immunol Tankersley RV. Amino acid requirements of herpes The phytoestrogen genistein induces thymic and2001b; 166: 819-825. simplex virus in human cells. J Bacteriol 1964; 87: immune changes: a human health concern? 609. Proc Natl Acad Sci 2002; 99: 7616-7621.Romagnani S. The increased prevalence of allergyand the hygiene hypothesis: missing immune Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators Yellayi S, Zakroczymski MA, Selvaraj V, et al.deviation, reduced immune suppression, or both? linking adipose tissue, inflammation and immunity. The phytoestrogen genistein suppresses cell-mediatedImmunology. 2004; 112: 352-63. Nat Rev Immunol 2006; 6: 772-783. immunity in mice. J Endocrinol 2003; 176: 267-274. Torre DM, deLaforcade AM, Chan DL. Incidence and clinical relevance of hyperglycemia in critically ill dogs. In. Pp 971-975. 2007 509 Иммунитет

Предметный указатель Предметный указатель L глава 4: 141, 144-147, 149, 151, 153, глава 11: 396 155-160, 163-164, 166, 171, 176, глава 12: 408-409, 411, 416-419 L-карнитин 178 глава 13: 442 глава 1: 26, 38-39, 44, 48 глава 14: 481, 487, 500-502, 504-506 глава 4: 147, 151, 154, 157 глава 5: 219-220 Аромат глава 5: 221 глава 7: 274, 276, 283 глава 11: 395 глава 9: 343 глава 8: 290 глава 12: 420 глава 9: 329, 339, 343 глава 13: 442-443, 446, 453, 455-456, 460, L-лизин глава 11: 386, 388, 393, 395-397, 400 глава 14: 502-503 глава 12: 406-407, 409-412, 414-415, 419- 476-477 P 424, 431-432, 435, 437 Артериальная гипертония глава 13: 443, 446, 458, 464-466 глава 7: 254 pH мочи глава 14: 489-490, 506 глава 9: 325, 328-329, 339, 346 глава 8: 302, 305, 310 Антиоксидант глава 13: 467 глава 1: 39 Атеросклероз глава 2: 54 глава 6: 226, 232, 235, 239 S глава 3: 128 глава 4: 145-147, 150-152, 155-156, Б S-аденозилметионин (SAMe) глава 4: 139, 145, 152, 156, 159 158-159, 164-165 Балльная оценка упитанности глава 5: 210-211 глава 1: 3, 15-16, 21-22, 46 A глава 6: 246 глава 7: 277 глава 7: 272, 283 Азотемия глава 9: 343-345, 352 Белок глава 4: 160, 161 глава 10: 383 глава 1: 3, 13, 15-16, 26, 28, 35, 37-38, 40, глава 5: 211 глава 12: 408, 418-419, 436 45, 48-49 глава 7: 250, 254, 278 глава 13: 476-477 глава 2: 54-55, 57, 59, 62-68, 74-75 глава 8: 296, 301 глава 14: 481, 483, 488, 500, 504, 506 глава 3: 77, 79-81, 83, 91, 93, 95, 104, глава 9: 327 Аппетит 109-110, 114, 117-119, 124, глава 12: 425, 430 глава 1: 7, 12-14, 24, 39-40 128-129 глава 3: 85, 95, 98, 102, -103, 105-106, глава 4: 141-142, 145-159, 163-166, 168- Аллергия 171, 175, 177-178 глава 2: 52, 53, 58-61, 63, 66-67, 69 111-112, 115, 126, 128, 135 глава 5: 181-182, 184-185, 187-188, 200, глава 3: 89-91, 104, 117-118, 128-129 глава 4: 147, 153, 157, 159, 164, 165 201-203, 205-213, 218, 221 глава 13: 461 глава 5: 184, 211, 221 глава 6: 223, 225, 228, 232, 236, 238 глава 14: 495-496 глава 7: 266, 274-275, 277, 279, 283 глава 7: 249, 251-252, 254-255, 258, глава 10: 371 266-271, 273-274, 276-277, 279, Алопеция глава 11: 388-389, 391-392, 394-400 282-283 глава 1: 9 глава 12: 406-407, 410-412, 419-420, 424, глава 8: 290-291, 302, 305-306, 308, 310, глава 2: 54, 57-58, 60-61, 64-65, 69 312 431, 435-436 глава 9: 330, 333, 335-336, 339-340, 345 Амилин глава 13: 441, 446-447, 450, 453, 456, глава 11: 389, 392, 395-396 глава 1: 13 глава 12: 407-417, 419-420, 425, 428-430, глава 5: 186, 189, 191, 196-198, 206 458-459, 462-465, 469, 474 436 глава 14: 489, 503 глава 13: 442, 454-457, 467, 469, 474, 477 Анорексия Аргинин глава 14: 481-482, 485, 487-492, 496, глава 2: 57 глава 2: 74 495-498, 500-502, 505 глава 3: 86, 95, 101, 106, 109, 125 глава 3: 82, 128 глава 4: 149, 151, 157, 178 510 глава 5: 181, 185, 188, 196, 200, 203-204, 209, 211, 218, 221 глава 7: 264, 272 глава 8: 310 глава 9: 331, 340, 346

Беспокойство Гингивит Гликозилированный гемоглобин Предметный указатель глава 1: 8, 10, 45, 49 глава 2: 64 глава 5: 202-203 глава 9: 328 глава 10: 362, 365-366, 368, 370, 372, 382 глава 6: 231 глава 13: 462, 465, 469 глава 13: 468 ГлотаниеБиоэлектрическое сопротивление Гиперадренокортицизм глава 3: 84-85, 97-103 глава 1: 15, 19 глава 1: 8 глава 12: 421 глава 2: 64Болезни органов ротовой полости глава 4: 163 Глютамин глава 10: 357, 362-363, 371 глава 6: 229, 231-232, 238-239 глава 2: 74 глава 9: 325 глава 3: 93В глава 13: 469 глава 4: 152-153 глава 8: 305Витамин A Гипервитаминоз глава 12: 405, 408, 417-419 глава 1: 48 глава 2: 57 глава 14: 481, 486-489, 504-506 глава 2: 56-57 глава 9: 333 глава 4: 141, 149-152, 155, 169 Глюкагон глава 12: 408 Гипергликемия глава 1: 3, 13 глава 14: 481, 485, 489-490, 500 глава 3: 95 глава 5: 181, 189, 196-197, 200, 203, 206, глава 4: 150-151, 160 218Витамины группы B глава 5: 189, 191, 194-195, 199, 201-203, глава 12: 409, 411 глава 4: 147, 150, 152, 155, 159 206, 208, 213, 220 глава 9: 343 глава 12: 409, 411, 426, 430, 432 Глюкагоноподобный пептид-1 глава 14: 489, 491-492 глава 5: 181, 188, 206Вкусовые качества глава 1: 7, 24, 26, 35, 38, 40 Гиперлипидемия Глюкозотоксичность глава 3: 125 глава 1: 8, 36 глава 5: 186, 189, 191, 194-195, 201, 204, глава 4: 153-154, 158, 164, 171 глава 6: 223-247 207, 211-212 глава 7: 275-276, 283 глава 14: 489, 492 глава 10: 358 Глюкозурия глава 12: 420, 436 Гиперлипопротеинемия глава 4: 160 глава 13: 440, 442, 446, 451, 453-456, 462, глава 2: 65 глава 5: 195, 199-200, 202, 212, 220-221 474-477 глава 6: 224 глава 12: 430Воспалительное заболевание Гипертриглицеридемия Голодкишечника (IBD) глава 6: 224, 230-231 глава 1: 12-13, 24, 30, 45 глава 12: 429-430 глава 13: 446, 448, 450-451, 455-456, глава 3: 77, 89, 90, 103, 114-116 461-462, 465-466 глава 4: 144-145, 147, 162, 164-165, 167, Гиперхиломикронемия глава 6: 231, 234-235 Голодание 170 глава 1: 6, 11, 44 глава 11: 396 Гиперхолестеринемия глава 4: 146, 148, 151, 156-157, 165, глава 14: 495-496, 504 глава 1: 29 176-177Врожденный иммунитет глава 4: 151 глава 5: 184, 196, 202 глава 14: 481-482, 484-486, 503 глава 6: 224, 231, 233 глава 6: 229, 233, 239 глава 7: 270 глава 9: 338Г глава 12: 430 глава 12: 405, 407-411, 425 глава 14: 488-491, 500, 503-504, 506Гамма-линоленовая кислота (GLA) Гиперфосфатемия глава 2: 72 глава 7: 254, 257-259, 275-276, 283 Д глава 14: 499 Гипокалиемия Двойная энергетическаяГепатит глава 4: 147, 155, 158, 160-161 рентгеновская абсорбциометрия глава 4: 144 глава 7: 264-267, 275, 277, 279, 283 (DEXA) глава 9: 331-332, 342, 345-347 глава 12: 411, 417, 430 глава 1: 3, 18, 20 511

Предметный указатель Диарея глава 12: 405, 408-411, 417-418, 427 Зубная формула глава 1: 9-10, 24, 36 глава 13: 455, 476 глава 10: 359 глава 2: 58, 61 глава 14: 481 глава 3: 89-93, 107-115, 117, 120-121, Жирные кислоты Омега-3 Зубной камень 123-124, 126-127, 129, 135 глава 1: 36 глава 10: 362, 365, 373-374, 376, 379-380, глава 4: 141, 155, 157, 166-168, 171, 178 глава 2: 55-56, 66 382 глава 5: 220 глава 6: 237-238, 244-246 глава 7: 274 глава 9: 340-342, 344-346, 349, 351 Зубной налет глава 11: 388, 393-394, 396 глава 12: 418 глава 10: 357, 363-367, 371-376, 379-383 глава 12: 414-415, 421, 423, 435 Жировая клетчатка глава 13: 467 глава 1: 14, 16-17, 19-20, 35 И глава 14: 485, 495, 503 глава 5: 190-194 глава 11: 389, 392 Идиопатический цистит кошек Дилятационная кардиомиопатия глава 12: 409, 413 глава 8: 285, 287-290, 292-293, 295-296, глава 9: 323, 332-334, 338, 347, 353-354 глава 14: 489 312-313 Жировая масса Диурез глава 1: 3, 15-16, 18-19, 31, 34 Иммунная система глава 7: 252 глава 6: 234-235 глава 2: 63, 66, 68 глава 8: 298-303, 308, 312 глава 14: 489 глава 3: 77, 83-84, 108, 115, 119 глава 13: 467 глава 12: 418 З глава 14: 479-481, 483-487, 493-496, 498- Докозагексаеновая кислота 499, 504, 505-506 глава 1: 36 Заживление глава 2: 51, 56, 66 глава 2: 54, 56, 66 Иммунный ответ глава 6: 223, 237, 244-245 глава 3: 87, 102 глава 2: 52, 56 глава 7: 271, 283 глава 11: 394 глава 3: 83-84 глава 9: 340-341 глава 12: 409-410, 418-419 глава 4: 153 глава 12: 405, 408, 413, 418 глава 14: 479, 481, 483-485, 487-490, глава 14: 479 Запор 493-497, 499-501, 504-506 глава 1: 4, 10, 37 Ж глава 3: 108, 115, 119-121, 128, 135-137 Иммуногенность глава 4: 154, 157-158 глава 14: 496 Желтуха глава 7: 274-276 глава 4: 141-143, 145-146, 150-151, 160 глава 11: 396 Иммунологическая толерантность глава 14: 494 Желудок Застойная сердечная недостаточность глава 1: 13, 24-25, 35, 49 глава 4: 142 Инородное тело глава 3: 77, 79-81, 85-88, 91, 93-94, 98- глава 5: 199 глава 3: 85-88, 93, 97-99, 101-102, 100, 102-107, 115-116, 125-126, глава 7: 272 104-105, 136 128, 135-137 глава 9: 334-336, 338, 342 глава 12: 423 глава 4: 155, 159, 165-166, 169 глава 12: 430 глава 5: 189, 196-197, 206, 209-210, 221 глава 13: 468 Интенсивная терапия глава 10: 362, 381 глава 6: 236 глава 12: 415-416, 421-424 глава 12: 405, 431-432, 436 глава 13: 444, 446, 449, 456-457, 466-467 глава 14: 502 Жирные кислоты Захват корма Инфекция мочевого тракта глава 1: 3, 26, 35-36, 38-39, 44, 48 глава 10: 358-361 глава 5: 199, 220 глава 2: 51-52, 55-57, 65-69, 72 глава 13: 452-453, 475 глава 8: 288, 291-292, 310, 313 глава 3: 77, 79, 82-83, 92-94, 117, 120, 124, 128 Злокачественная опухоль Исключающий рацион глава 4: 146, 151, 154, 157, 161, 166, 176 глава 1: 11 глава 2: 62-64 глава 5: 181, 187-188, 192-196, 198, 210, глава 3: 102-103, 105, 124, 127-128 глава 3: 117-118, 124, 129 221 глава 11: 385-399 глава 6: 225, 227, 231, 235-238, 244-246 глава 13: 464 глава 7: 249, 269-271, 283 глава 14: 490, 499 глава 9: 334, 340-346 512

К глава 3: 111-112, 121 глава 3: 82 Предметный указатель глава 6: 234 глава 4: 141, 146, 152, 176Калий глава 11: 387-389 глава 5: 192-193 глава 1: 15, 38 глава 12: 413, 422-423 глава 6: 223-235, 238-239 глава 4: 147, 155, 163, 178 глава 13: 443, 459, 467 глава 7: 249, 270 глава 7: 251-252, 263-267, 270, 273, 275, глава 14: 485, 488 глава 9: 344 277, 279, 283 Кожный барьер глава 14: 490-491 глава 8: 289-290, 297, 307-311, 318-319 глава 2: 67 Липопротеины высокой плотности глава 9: 331-332, 340, 342, 346-347 Кожный зуд (ЛПВП) глава 12: 418, 426-427, 429-430 глава 2: 56-58, 60-61, 63-64, 69 глава 1: 3, 30 глава 14: 495 глава 6: 223, 226-228, 232, 239Кардиомиопатия, вызванная Коренной зуб глава 14: 490дефицитом таурина глава 10: 366-367, 370, 373-374, 380 Липопротеины низкой плотности Корма на основе гидролизатов (ЛПНП) глава 9: 325, 332, 335, 354 глава 2: 63, 67 глава 4: 176Каротиноиды глава 3: 95, 117-118, 129 глава 6: 223, 226-227, 231-232, 235 Кофермент Q10 глава 7: 249, 270 глава 12: 418 глава 9: 344 глава 9: 344 глава 14: 481, 488, 500, 504 Креатинин глава 14: 490-491Катаболизм глава 5: 220 Липотоксичность глава 1: 37 глава 7: 249-250, 253-255, 262, 266-269, глава 5: 193-196 глава 4: 146, 149-151, 153-154, 156 Лютеин глава 5: 193 272, 274, 278-279, 283 глава 4: 156 глава 6: 232-233 глава 9: 329-330 глава 7: 272, 283 глава 7: 272, 274, 276 Ксантин глава 14: 481, 488, 500 глава 9: 336, 339, 341 глава 8: 291, 310-311 глава 11: 389 М глава 12: 409-412, 417, 436 Л глава 14: 486, 490-491, 506 МагнийКахексия Лептин глава 1: 38 глава 9: 339, 341, 345 глава 1: 6, 12-13 глава 7: 261 глава 11: 385, 389, 392-393, 395, 397-398 глава 13: 456 глава 8: 297, 302-304, 307-309, 312, 319 глава 12: 413 глава 14: 481, 488 глава 9: 342-343 глава 14: 490-491, 504 глава 12: 418, 426Кишечная микрофлора Лимфома глава 14: 485 глава 2: 68 глава 1: 11 глава 3: 78, 92-94, 113, 116-118 глава 2: 61 МальнутрицияКлык глава 3: 102, 105-107, 115, 125-127 глава 4: 153 глава 3: 79 глава 4: 144, 149 глава 14: 479, 487-488, 490 глава 10: 357, 359, 366-367, 373-375, глава 9: 332 глава 11: 387-388, 393-394, 396, 398-400 Масло огуречника 379-380 глава 2: 72 глава 13: 452 Липидоз печени у кошекКобаламин (витамин B12) глава 4: 141-142, 144, 146-147, 149-151, Масса тела без жировой ткани глава 3: 129 153-161, 163, 165, 171, 176-178 глава 1: 3, 15 глава 4: 147, 159-160, 166-167, 175 глава 12: 405, 411, 433 глава 9: 343 Мегаэзофагус глава 11: 396 Липопротеин глава 3: 96-99 глава 12: 408 глава 1: 3, 24, 30 глава 12: 423 глава 14: 487 глава 2: 65Кожа Меланин глава 1: 9-10, 18-19, 29, 35, 45, 48 глава 2: 53, 66, 75 глава 2: 52-57, 59-62, 64-69, 72-75 513

Предметный указатель Метаболический ацидоз Неофобия Оксалат кальция глава 7: 262, 266-267, 275, 277, 283 глава 13: 460, 474 глава 8: 287, 291-292, 297, 299-301, глава 8: 304-305, 308, 310 304-305, 307-309, 312-313 Нефротический синдром Моторика глава 6: 229, 231-232, 239 Оксидативный стресс глава 3: 78, 80, 84-87, 92, 96, 98-100, 106, глава 13: 468 глава 1: 39 119-120, 128 глава 4: 146, 152-153, 163, 165, 168 глава 7: 274-275 Низкокалорийный рацион глава 5: 194, 211 глава 12: 411, 414, 424 глава 1: 24-27, 35, 37, 39, 45, 48-49 глава 7: 272, 283 глава 14: 501 глава 9: 339, 343-344, 346 Нутриционная поддержка глава 12: 436 Мочевой цилиндр глава 3: 95 глава 14: 500 глава 8: 287-290, 296, 312 глава 4: 141, 145-147, 153, 157, 163-164, 171, 178 Опухоль Мочекаменная болезнь глава 12: 411-416, 420, 422, 424-428, глава 1: 8-9, 11 глава 1: 8, 11 430-432, 435 глава 2: 53-54, 56-57, 64-65 глава 4: 148 глава 3: 85-90, 93-94, 97, 100-103, глава 8: 287-288, 291-296, 298, 300-313 Нутриционный статус 105-107, 120, 122, 124-128 глава 11: 385-386, 388-389, 393-394, 400 глава 4: 142, 144, 149, 160, 162, 167 Мышечная масса глава 14: 479, 489-492 глава 5: 186, 199, 220 глава 1: 3, 14-16, 18, 25-29, 37-38, 48 глава 6: 232 глава 5: 191, 194, 208, 213, 221 О глава 8: 288, 290-291, 293 глава 9: 339, 341 глава 9: 325, 330, 332, 340 Ободочная кишка глава 10: 369 Мышечная слабость глава 1: 36 глава 11: 385-400 глава 9: 331, 342 глава 3: 81, 87, 89-91, 96, 115-116, 119- глава 12: 413, 418, 423 глава 12: 426 125, 127-129, 135 глава 13: 461, 464, 468 глава 9: 337 глава 14: 479, 481, 490, 499 Н Обоняние Отвращение к пище Насыщение глава 13: 442-443, 445, 454, 464, 476 глава 3: 129 глава 1: 8, 12-13, 24, 26-27, 35, 37, 40, 49 глава 4: 147, 153, 156, 159, 165, 178 глава 11: 396 Ограничение белка глава 11: 394-395, 397 глава 12: 420 глава 4: 148, 154, 157 глава 12: 419 глава 13: 443, 456-457 глава 7: 269-271, 273, 277, 279 глава 13: 442, 458, 461, 474 Насыщение мочи Ограничение энергетической Охотничье поведение глава 8: 297, 299, 303, 312, 319 ценности глава 13: 449 Натрий глава 1: 10, 13, 27-31, 39-40, 47-48 Оценка питания глава 1: 36 глава 9: 339 глава 11: 385, 388-391 глава 3: 93, 98, 114, 119, 123 Одонтокластические резорбтивные глава 4: 158 поражения (FORL) П глава 6: 230 глава 10: 357, 362, 368-371, 382 глава 7: 251-252, 256-258, 260-265, 271, Ожирение Панкреатит 273-275, 277, 283 глава 1: 2-49 глава 3: 86-88 глава 8: 297-301, 303, 305, 307, 309-312, глава 2: 54 глава 4: 139, 145, 147, 156, 160-171 318-319 глава 4: 146, 149, 151, 176-177 глава 5: 186 глава 9: 324-327, 331-332, 337, 339, глава 5: 182-187, 189-195, 200, 202, глава 6: 229, 231, 235-236, 238-239 341-342, 345-346 глава 12: 415, 418, 424, 427, 436 глава 10: 374, 379, 381, 383 206-210, 212-213, 219-221 глава 12: 417-418, 430 глава 6: 229, 231, 233, 237, 239, 246 Панкреатическая липаза глава 13: 456, 474 глава 8: 304 глава 4: 139, 160 глава 9: 325-326, 339, 346 Неотложная помощь глава 10: 358 Парадонт глава 12: 406-407, 411-412, 415, 422, глава 12: 411, 413, 416 глава 10: 363, 383 431-432 глава 13: 450-451, 455, 457, 461-464, 469 глава 14: 480, 489, 492, 504 514

Парентеральное питание Пищевое поведение глава 11: 386, 388-389, 391, 393 Предметный указатель глава 3: 77, 95 глава 1: 8, 24, 26, 38, 49 глава 13: 465 глава 4: 165, 171 глава 3: 100 Потребление корма глава 11: 395 глава 10: 357, 359-361, 373 глава 1: 8, 13, 21, 24, 26, 36, 38, 46, 49 глава 12: 405, 407, 411, 414-415, 420, 425, глава 13: 439-453, 458-460, 464 глава 3: 78, 116 427-432, 436 глава 4: 153, 177 глава 14: 486, 503-504 Пищевой антиген глава 5: 182, 185, 190, 194, 196, 208, 211 глава 3: 84, 89, 91, 114 глава 7: 279Перевариваемость глава 14: 479, 493-496 глава 11: 389-390, 392 глава 1: 37 глава 12: 408, 414, 416, 436 глава 3: 82, 91-92, 119, 124 Повышение массы тела глава 13: 439, 442, 445, 450-451, 453-458, глава 4: 154, 169 глава 1: 6-7, 11, 13, 21-22, 29, 47 глава 7: 277 глава 2: 64 461-463, 465467, 474-475 глава 8: 298 глава 4: 171 глава 14: 489-490 глава 12: 436 глава 5: 187, 190, 213 Почечный гиперпаратиреоидизм глава 14: 487, 496 глава 11: 396-397 глава 7: 256-257, 276, 283 глава 12: 412, 416 ПочкиПерекорм глава 13: 469 глава 1: 11 глава 12: 416, 425, 427 глава 3: 103 Повышенная чувствительность к корму глава 4: 142, 153Печеночная энцефалопатия глава 2: 59, 61 глава 5: 211 глава 4: 139, 141, 143, 146, 151-152, глава 3: 91 глава 6: 234 154-158 глава 7: 249-283 глава 12: 417 Подорожник глава 8: 287, 290-291, 304-305, 309, 313, глава 1: 24Печень глава 3: 92, 120-121, 135 318 глава 1: 22, 24, 36, 38, 44 глава 4: 155, 157 глава 9: 327, 331, 342, 347 глава 2: 54, 56, 64-65 глава 5: 209, 221 глава 14: 490 глава 3: 79, 82-83, 87, 91, 107, 110, 115, Пребиотик 121, 123 Полидипсия глава 3: 92-93, 110 глава 4: 139-178 глава 4: 157 Премоляр глава 5: 184-185, 193, 206, 220 глава 5: 184, 199, 204, 219 глава 3: 79 глава 6: 225-228, 232, 234, 238, 244-245 глава 7: 253 глава 10: 357, 359, 366-367, 374-375, глава 8: 310 глава 13: 468-469 глава 9: 335-337, 352 379-380 глава 10: 367, 372 Полиненасыщенные жирные кислоты глава 13: 452 глава 12: 407, 409-412, 416, 427, 436 (ПНЖК) Прием воды глава 13: 443, 468 глава 13: 468 глава 14: 486-488, 490-492, 503 глава 2: 51, 55, 69 Прием корма глава 5: 181, 196, 210 глава 1: 12-13, 49Пигментация глава 6: 244-245 глава 3: 85-86, 96, 104, 106, 114-115 глава 2: 53-54 глава 7: 249, 269-271, 283 глава 4: 143, 146, 153 глава 12: 408, 418, 427 глава 5: 197, 206-207, 212-213Пищевая аллергия глава 13: 476 глава 6: 231, 239 глава 2: 53, 58-59 глава 14: 481, 497, 506 глава 7: 267 глава 3: 89-91, 104, 117-118, 128-129 Полифагия глава 10: 361-362 глава 14: 495-496 глава 4: 166 глава 12: 409, 419, 426, 431, 435 глава 5: 184, 202, 219 глава 13: 445, 452-453, 457, 466Пищевая толерантность глава 13: 461-462 глава 2: 59 Полифосфат глава 3: 84, 91, 124-125 глава 10: 374-375, 379, 381, 383 глава 14: 479, 493-496Пищевод Портосистемный анастомоз Принудительное кормление глава 3: 77, 79-80, 84-85, 95-105, 108, 125 глава 4: 142-144, 148-149, 151, 157 глава 3: 95, 108 глава 12: 415-416, 421-424 глава 4: 147, 153, 159 Потеря в весе глава 11: 389, 392, 394-395 глава 1: 21, 27-28, 30, 32 глава 12: 414-415, 422, 425 глава 4: 150, 166 515

Предметный указатель Приобретенный иммунитет глава 5: 218-219 Силикатный уролит глава 14: 481, 484, 503 глава 7: 274-276 глава 8: 288, 294-295, 308, 311 глава 8: 290 Пробиотик глава 9: 329 Синдром перекорма глава 2: 68 глава 11: 388, 393-400 глава 12: 425, 427 глава 3: 83, 92, 110, 117 глава 12: 411, 413-415, 420-425, 427, 435 глава 13: 453, 458, 467 Систолическое давление крови Прорезывание зубов глава 14: 495, 503 глава 7: 255, 262-264, 266, 268 глава 10: 363 Резец глава 8: 301 глава 10: 357, 359-361, 366-367, 369, 375, глава 9: 325, 327, 329-331, 339 Протеинурия глава 6: 232 380 Соотношение концентрации в моче глава 7: 254-255, 265, 267-272, 277-279 Резистентность к инсулину белка и креатинина (UPC) глава 8: 291 глава 9: 330 глава 1: 6, 8-9, 31, 38, 48 глава 7: 249, 255, 267-271, 277, 279 глава 4: 150 Сосание шерсти Р глава 5: 186-187, 189-190, 192-193, 196, глава 13: 458-460 Рацион 199, 207, 209-210, 219-221 Состав тела глава 1: 3, 6-7, 10, 13-15, 17, 21-22, 24-40, глава 6: 236, 239 44-49 глава 9: 334 глава 1: 18-21 глава 7: 252-253, 256, 258-266, 269-279, глава 12: 410 глава 11: 388-390 282-283 глава 14: 486, 489, 491-492 Стеноз глава 9: 324-327, 331-332, 334, 336-347, Ренин-ангиотензиновая система глава 3: 85, 87-88, 95, 98-100, 127-128 354 глава 7: 254, 261 глава 12: 421, 423 глава 10: 359, 361-362, 373, 375-376, Стерилизация 379-381, 383 С глава 1: 6, 13-14, 21, 34 глава 12: 408, 411-412, 414-415, 417-420, глава 5: 183, 187, 190, 194, 207 424-426, 435-537 Сахарный диабет глава 13: 455, 461 глава 13: 444, 446-447, 449-457, 459-461, глава 1: 4, 8-9, 22, 28, 39 Стоматит 464, 466-468, 470-471, 474, глава 2: 64-65 глава 2: 64 476-477 глава 4: 160, 164-166, 168-169, 176 глава 5: 183-184, 199 глава 5: 181-221 глава 10: 362, 370-371, 376 Рацион с высоким содержанием белка глава 6: 229, 231-232, 236, 238-239 Стресс глава 1: 38 глава 7: 272 глава 1: 12, 37, 39 глава 4: 157 глава 8: 289 глава 3: 87, 108, 136 глава 5: 181, 184, 188, 206-209, 211-213, глава 9: 325-327 глава 4: 145-146, 152-153, 156, 163, 165, 218 глава 10: 367, 371 глава 12: 417 глава 12: 406 168 глава 13: 461-462, 467, 469 глава 5: 189, 194, 198-200, 202-203, 211, 220 Рацион с высоким содержанием глава 7: 272 белка и низким содержанием Сахарный диабет II типа (СД II) глава 8: 289, 291, 295 углеводов глава 1: 3, 9, 24 глава 9: 330, 339, 343-344, 346 глава 5: 181-182, 185-186, 194, 219 глава 12: 409, 411-412, 417, 432 глава 5: 182, 185, 200, 207, 209 глава 13: 446, 460-461, 464-465, 468, 474 Рацион с низким содержанием жира Себорея глава 14: 488, 500, 503 глава 2: 54, 57, 72 Стрессовое голодание глава 2: 65 глава 12: 409 глава 3: 117 Секреция инсулина Струвит глава 6: 229, 246 глава 1: 39 глава 4: 148 Рвота глава 5: 187-189, 191, 193-196, 199, 207, глава 8: 287-289, 291-292, 297, 300-305, глава 1: 24-25 209, 218-221 глава 2: 58, 61 глава 6: 236 308, 310, 312, 319, 321 глава 3: 85-88, 90, 93, 95-97, 99, 102-103, глава 12: 409 Стык десен глава 14: 490-491 105-107, 109, 111, 114-115, глава 10: 364-365 120-121, 126, 129, 136 Сердечная кахексия глава 4: 141, 144-147, 153, 155, 157, 160, глава 9: 339 164-166, 171, 178 516

Т Упитанность Химиотерапия Предметный указатель глава 1: 5-11, 16-17, 28-30, 40, 46-47 глава 3: 103, 107, 127-128Таурин глава 5: 190-192, 204, 206-208, 211, 213, глава 11: 386-388, 392-394, 396-397, глава 1: 38, 40 221 399-400 глава 2: 62 глава 7: 274, 276-277 глава 4: 145, 149, 151-152, 155-158, 164, глава 9: 339 Холангит/холангиогепатит 178 глава 11: 385, 387, 389-390, 392-393 глава 4: 141, 144 глава 5: 185 глава 12: 412-413 глава 6: 225 глава 13: 464, 470 Холестаз глава 7: 272, 283 глава 14: 488 глава 4: 142-143, 145, 152, 158 глава 9: 324-325, 332, 335-338, 340, глава 6: 229, 231, 233, 239 342-343, 345, 347, 352-354 Урат глава 12: 407, 411, 416, 418, 427, 436 глава 8: 288, 291, 301, 309-310, 312 Холестерин глава 14: 483, 488 глава 1: 24, 29, 36 Уремический синдром глава 2: 55Текстура глава 7: 253, 256, 273-275 глава 4: 141, 148, 151, 176 глава 10: 359, 373-376, 381, 383 глава 6: 223-228, 230-236, 238-239, 246 глава 11: 395 Уровень клубочковой фильтрации глава 7: 270, 272 глава 13: 446, 452-455, 460, 471 (GFR) глава 9: 337, 352Тирозин глава 7: 249, 252-253, 256-257, 270-271 Хроническая почечная глава 2: 53, 66, 68-69, 74-75 глава 8: 285, 301 недостаточность глава 3: 94 Уровень относительного глава 5: 187 перенасыщения (RSS) глава 6: 232 глава 13: 457 глава 8: 285, 296-297, 299-300, 302-303, глава 7: 250-251, 253-255, 257-258, 265 глава 14: 482 глава 8: 301 305-306, 308-309, 319, 321 глава 9: 326Тонкий отдел кишечника глава 3: 79-83, 89, 91-94, 105, 111-112, Ф Ц 115-116, 118, 123-128, 135 глава 4: 166, 168-170 Ферменты поджелудочной железы Цинк глава 6: 225 глава 4: 159-161, 164, 169 глава 1: 39, 48 глава 7: 256 глава 2: 56, 64-66, 69 глава 12: 408, 424 Флавонолы глава 3: 112, 128 глава 7: 272 глава 4: 141, 150, 152, 155-158Транзиторный диабет глава 10: 383 глава 5: 181, 196, 199, 204, 212 Фосфат кальция глава 12: 418-419 глава 8: 288, 301, 305 глава 14: 481, 485, 490Транскрипция генов глава 5: 187 Фосфор Цистин глава 14: 482, 497-498, 504 глава 1: 38, 40 глава 3: 94 глава 7: 258, 266, 276, 282-283 глава 8: 288, 291-292, 295, 301, 310-311Трипсиноподобная глава 8: 302, 304, 306-309иммунореактивность кошек (TLI) глава 9: 343, 346 Ч глава 12: 418, 427, 429 глава 3: 110, 129 Чистка зубов глава 4: 139, 160-161, 167, 170 Фруктозамин глава 10: 372-373, 379, 381, 383 глава 5: 220 глава 1: 22Трихобезоар (волосяной шар) глава 5: 202-203, 212, 220-221 Ш глава 3: 88, 136 Х ШерстьУ глава 1: 8-10, 17, 23, 29, 35, 45, 48 Хиломикрон глава 2: 52-57, 65-66, 73-75Угнетение иммунитета глава 2: 65 глава 3: 92, 113, 121, 136(иммуносупрессия) глава 3: 82-83 глава 4: 166 глава 6: 225-227, 229-231, 234-235, 239 глава 5: 220 глава 4: 165 глава 12: 427 глава 11: 388-389 517

Предметный указатель глава 12: 413, 423 глава 9: 340-341, 346 глава 11: 385, 390-391, 395, 396 глава 13: 446, 458-460, 463-465, 470, 474 глава 12: 405, 408 глава 12: 405, 415-417, 424, 426, 428-429, глава 14: 479, 484, 497-499, 506 Э Экзокринная недостаточность 431 поджелудочной железы Энергетический баланс Эйкозаноиды глава 3: 82, 89 глава 2: 55 глава 4: 139, 160, 164, 166-169, 171 глава 1: 12, 30, 39 глава 7: 271 глава 13: 459 глава 4: 156 глава 9: 341 Экзокринная часть поджелудочной глава 11: 392 глава 12: 418 железы глава 12: 412, 414, 419 глава 14: 481, 484-485, 497-499 глава 4: 159, 164 Энтеральное питание (энтеральное Энергетические потребности кормление) Эйкозапентаеновая кислота (EPA) (потребность в энергии) глава 3: 95, 103 глава 1: 36 глава 1: 3, 28, 30-31, 47 глава 4: 164-165, 171, 178 глава 2: 51, 56 глава 9: 339, 341 глава 12: 405, 407, 414-415, 419-426, глава 6: 223, 237 глава 7: 283 431-432, 436 глава 14: 487, 503-504 518

кЭлниц ни ик лчоепске од гиоя кошек «Смысл научного знания — стать всеобщим достоянием»Э та энциклопедия, так же как и аналогичное издание, посвященное кли- ническому питанию собак, выходит далеко за рамки своего жанра. Про-зрачный стиль изложения и красочные иллюстрации делают чтение книгилегким и увлекательным, что, однако, не умаляет ее практической ценности:здесь собраны новейшие научные данные, полученные в самых разныхобластях ветеринарии, так или иначе связанных со здоровьем кошек.Все главы энциклопедии построены по одному и тому же принципу: - сведения об авторах, - клинические и диетологические данные, - часто задаваемые вопросы, - список литературы, - полезная информация (подробные сведения о ценных питательных веществах и их применении в клиническом питании кошек, выдерж- ки из научных публикаций и описание исследований, проведенных ROYAL CANIN).Настоящее издание адресовано в первую очередь ветеринарным врачам,которым в своей практике часто приходится работать с кошками, а такжестудентам ветеринарных вузов. В составлении энциклопедии приняли уча-стие в общей сложности двадцать три автора. Каждая глава — результат тес-ного сотрудничества клиницистов и диетологов, такого же, каким онобывает при лечении животных, поскольку адекватная диета — залог успехаприменения медикаментозных средств.Эта публикация ROYAL CANIN уникальна тем, что для ее создания впервыев истории компании собрались специалисты из десяти (!) стран. Надеемся,что она окажется полезной ветеринарным врачам в самых различных угол-ках мира.