EDISI 1 BULETIN KARDIOLOGI

DAFTAR PUSTAKA 1. Choi HM, Park MS, Youn JC. Update on heart failure management and future directions. Korean J Intern Med. 2019;34(1):11–43. 2. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heartfailure. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200m. 3. Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia (PERKI). Pedoman Tatalaksana Gagal Jantung. 20151;1. 4. Tsutsui H, Isobe M, Ito H, Okumura K, Ono M, Kitakaze M, et al. JCS2017/JHFS 2017 guideline on diagnosis and treatment of acute and chronic heartfailure ― digest version ―. Circ J. 2019;83(10):2084–184. 5. Berliner D, Bauersachs J. New drugs: Big changes in conservative heart failuretherapy? Eur J Cardio-thoracic Surg. 2019;55:I3–10. 6. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Colvin MM, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of Amer. Circulation. 2017;136(6):e137–61. 7. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart. 2007;93(9):1137–46. 8. Juzar DA. Tata Laksana Gagal Jantung dengan Penurunan Fraksi Ejeksi. In: Yuniadi Y, Hermanto DY, Rahajoe AU, editors. Buku Ajar Kardiovaskular. Jilid 1 Jakarta: Sagung Seto; 2017. p. 367–88. 9. Braunwald E, Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Mann DL, Tomaselli GF. Braunwalds Heart Disease. 11th editi. Braunwald E, editor. Philadelphia; 2019.490-522.e4 p. 10. Maddox TM, Januzzi JL, Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, et al. 2021Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimizationof Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues 188 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2021; 11. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): A randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376(9744):875–85. 12. G. Michael Felker, M.D., M.H.S., Kerry L. Lee, Ph.D., David A. Bull, M.D., Margaret M. Redfield, M.D., Lynne W. Stevenson, M.D., Steven R. Goldsmith,M.D., Martin M. LeWinter, M.D., Anita Deswal, M.D., M.P.H., Jean L. Rouleau, M.D., Elizabeth O. Ofili, M. MD. Diuretic Strategies in Patients with Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2011;364:797–805. 13. Mullens W, Damman K, Harjola VP, Mebazaa A, Brunner-La Rocca HP, Martens P, et al. The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019;21(2):137–55. 14. Sun W, Zhang H, Guo J, Zhang X, Zhang L, Li C, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Different ACE Inhibitors in Patients with Chronic HeartFailure. Med (United States). 2016;95(6):1–8. 15. Pitt B. Clinical trials of angiotensin receptor blockers in heart failure: What do we know and what will we learn? Am J Hypertens. 2002;15(1 II):22– 7. 16. Gattis WA, O’Connor CM, Gallup DS, Hasselblad V, Gheorghiade M. Predischarge initiation of carvedilol in patients hospitalized for decompensated heart failure: Results of the initiation management predischarge: Process for assessment of carvedilol therapy in heart failure (IMPACT-HF) trial. J Am CollCardiol [Internet]. 2004;43(9):1534– 41. Available from:http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2003.12.040 17. PITT B, ZANNAD F, REMME WJ, CODY R, CASTAIGNE A, PEREZ A, et al. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. Surv Anesthesiol. 2000;44(3):182. 189 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

18. Choi HM, Shin MS. Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor for the treatmentof heart failure: A review of recent evidence. Korean J Intern Med. 2020;35(3):498–513. 19. Williams DM, Evans M. Are SGLT-2 Inhibitors the Future of Heart Failure Treatment? The EMPEROR-Preserved and EMPEROR-Reduced Trials. Diabetes Ther [Internet]. 2020;11(9):1925–34. Available from: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00889-9 20. Packer M, Packer M. Are the benefits of SGLT2 inhibitors in heart failure and a reduced ejection fraction influenced by background therapy? Expectations and realities of a new standard of care. Eur Heart J. 2020;41(25):2393–6. 21. Lam CSP, Chandramouli C, Ahooja V, Verma S. SGLT-2 Inhibitors in Heart Failure: Current Management, Unmet Needs, and Therapeutic Prospects. J Am Heart Assoc. 2019;8(20):1–12. 22. Kaplinsky E. DAPA-HF trial: dapagliflozin evolves from a glucose- lowering agent to a therapy for heart failure. Drugs Context. 2020;9:1–7. 23. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, McMurray JJV, Metra M, Solomon SD, et al. Omecamtiv Mecarbil in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction:Rationale and Design of GALACTIC-HF. JACC Hear Fail. 2020;8(4):329–40. 24. Planelles-Herrero VJ, Hartman JJ, Robert-Paganin J, Malik FI, Houdusse A. Mechanistic and structural basis for activation of cardiac myosin force production by omecamtiv mecarbil. Nat Commun [Internet]. 2017;8(1). Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-017-00176-5 25. Paul W. Armstrong, M.D., Burkert Pieske, M.D., Kevin J. Anstrom, Ph.D., Justin Ezekowitz, M.B., B.Ch., Adrian F. Hernandez, M.D., M.H.S., Javed Butler, M.D., M.P.H., M.B.A., Carolyn S.P. Lam, M.B., B.S., Ph.D., Piotr Ponikowski, M.D., Adriaan A. Voors, M. for the VSG. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 382. 190 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

26. Armstrong PW, Roessig L, Patel MJ, Anstrom KJ, Butler J, Voors AA, et al. AMulticenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of the Efficacy and Safety of the Oral Soluble Guanylate Cyclase Stimulator: The VICTORIA Trial. JACC Hear Fail. 2018;6(2):96–104. 27. Inomata T, Ikeda Y, Kida K, Shibagaki Y, Sato N, Kumagai Y, et al. Effects ofadditive tolvaptan vs. Increased furosemide on heart failure with diuretic resistance and renal impairment ― Results from the K- STAR study ―. Circ J. 2018;82(1):159–67. 28. Felker GM, Mentz RJ, Adams KF, Cole RT, Egnaczyk GF, Patel CB, et al. Tolvaptan in Patients Hospitalized with Acute Heart Failure. Circ Hear Fail. 2015;8(5):997–1005. 29. Vinod P, Krishnappa V, Chauvin AM, Khare A, Raina R. Cardiorenal Syndrome: Role of Arginine Vasopressin and Vaptans in Heart Failure. CardiolRes. 2017;8(3):87–95. 30. Saǧ S, Kaderli AA, Yildiz A, Gül BC, Özdemir B, Baran I, et al. Use of tolvaptanin patients hospitalized for worsening chronic heart failure with severe hyponatremia: The initial experience at a single-center in Turkey. Turk KardiyolDern Ars. 2017;45(5):415–25. 31. Ambrosy AP, Khan H, Udelson JE, Mentz RJ, Chioncel O, Greene SJ, et al. Changes in dyspnea status during hospitalization and postdischarge health- related quality of life in patients hospitalized for heart failure: Findings from the EVEREST trial. Circ Hear Fail. 2016;9(5):1–7. 32. DiNicolantonio JJ, Bhutani J, McCarty MF, O’Keefe JH. Coenzyme Q10 for thetreatment of heart failure: a review of the literature. Open Hear. 2015;2(1):e000326. 33. Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemial rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. ProcNatl Acad Sci U S A. 1985;82(3):901–4. 34. Di Lorenzo A, Iannuzzo G, Parlato A, Cuomo G, Testa C, Coppola M, et al. Clinical Evidence for Q10 Coenzyme Supplementation in Heart 191 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Failure: From Energetics to Functional Improvement. J Clin Med. 2020;9(5):1266. 35. McMurray JJV, Dunselman P, Wedel H, Cleland JGF, Lindberg M, HjalmarsonK, et al. Coenzyme Q10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: A pre-specified substudy of CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure). J Am Coll Cardiol [Internet]. 2010;56(15):1196–204. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2010.02.075 36. Sharma A, Fonarow GC, Butler J, Ezekowitz JA, Felker GM. Coenzyme Q10 and heart failure. Circ Hear Fail. 2016;9(4):1–8. 37. Williams ML, Hata JA, Schroder J, Rampersaud E, Petrofski J, Jakoi A, et al. Targeted β-Adrenergic Receptor Kinase (βARK1) Inhibition by Gene Transfer in Failing Human Hearts. Circulation. 2004;109(13):1590–3. 38. Machaj F, Dembowska E, Rosik J, Szostak B, Mazurek-Mochol M, Pawlik A. New therapies for the treatment of heart failure: A summary of recent accomplishments. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:147–55. 39. Jessup M, Greenberg B, Mancini D, Cappola T, Pauly DF, Jaski B, et al. Calcium upregulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiacdisease (CUPID): A phase 2 trial of intracoronary gene therapy of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in patients with advanced heart failure. Circulation. 2011;124(3):304–13. 40. Zsebo K, Yaroshinsky A, Rudy JJ, Wagner K, Greenberg B, Jessup M, et al. Long-term effects of AAV1/SERCA2a gene transfer in patients with severe heart failure: Analysis of recurrent cardiovascular events and mortality. Circ Res. 2014;114(1):101–8. 41. Greenberg B, Butler J, Felker GM, Ponikowski P, Voors AA, Desai AS, et al. Calcium upregulation by percutaneous administration of gene therapy in patients with cardiac disease (CUPID 2): A randomised, multinational, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2016;387(10024):1178–86. 192 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

INTOKSIKASI DIGITALIS BAGIAN Juslan Kasmar JS, Pendrik Tandean VI BAB I PENDAHULUAN Digitalis atau glikosidas jantung telah digunakan untuk tujuan pengobatan lebih dari 200 tahun, Pada tahun 1785, Sir William Withering menyarankan bahwa digitalis mungkin bermanfaat pada pasien dengan keluhan jantung. Saat ini, digoxin adalah satu-satunya glikosida jantung tersedia secara komersial di Amerika Serikat, meskipun digitoxin juga tersedia tersedia secara internasional. Digitalis masih diresepkan secara teratur untuk manajemen fibrilasi atrium dan gagal jantung, meskipun utilitas klinisnya terus menurun dan indeks terapinya yang sempit membuat obat ini berisiko tinggi menimbulkan intoksikasi yang serius..(1) Dua indikasi utama penggunaan digoxin adalah pengobatan gagal jantung simptomatik pada pasien dengan gangguan fungsi ventrikel kiri dan pasien fibrilasi atrium . Digoxin memiliki efek terapeutik yang sempit dan dapat berinteraksi dengan obat-obat yang lain ,hal tersebut dapat menyebabkan bahaya jika tidak diberikan secara hati-hati,sehingga diperlukan pengukuran kadar digoxin serum secara teratur.(2) Menurut National Center for Health Statistics Amerika Serikat, pada tahun 2004 intoksikasi digoxin menyumbang delapan kasus per 100.000 penduduk, turun dari 23 per 100.000 193 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

pada tahun 1991. Meskipun tren ini menurun, toksisitas kronis pada pasien yang menggunakan digoxin relatif umum - dari 3391 pasien yang diresepkan digoxin untuk mengobati gagal jantung dalam Uji Coba Digitalis Investigators Group (DIG), 12% diduga mengalami intoksikasi.(3) Sedangkan menurut National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance project and the National Ambulatory Medical Care Surveys dari tahun 2005 -2010 sebanyak 443 kasus.(4) II. Epidemiologi Menurut National Discharge Survey National (NHDS),Tingkat rawat inap dengan diagnosis intoksikasi digoxin menurun dari 23 hingga 8 kasus per 100.000 penduduk sipil AS dari tahun 1991 hingga 2004.Sedangkan jumlah kasus intoksikasi digoxin yang diidentifikasi dalam rawat inap di Inggris oleh The Health Database Improvement Network (THIN) berkisar dari satu hingga tujuh kasus per tahun.Sedangkan Survei Perawatan Medis Ambulatory Nasional (NAMCS)dan Survei Perawatan Medis Ambulatory Rumah Sakit Nasional(NHAMCS) di AS berkisar antara 6 hingga 10 kasus per 100.000 populasi per tahun. Hasil tersebut menunjukkan bahwa intoksikasi digoksin telah menurun secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir di kedua negara Amerika Serikat dan Kerajaan Inggris.Di Amerika Serikat, penurunan dramatis dalam intoksikasi digoxin terjadi dengan pengurangan penggunaan dan pengurangan 194 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

dosis digoksin. Di Inggris, penurunan tampaknya disebabkan oleh pengurangan dalam dosis, tanpa pengurangan penggunaan digoksin. (5) Studi tentang Intoksikasi digoxin yang di rawat inap dalam Periode dari tahun 1969 hingga 1983 berdasarkan Klasifikasi Internasional intoksikasi setinggi 11-30%.Sedangkan dalam penelitian lain , menunjukkan bahwa jumlah kasus keracunan digoxin yang membutuhkan rawat inap di Belanda antara tahun 2001 dan 2004 agak rendah sekitar 2 per 1000 orang/tahun.(6) III. Faktor Resiko Usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan, Underweight, Interaksi obat juga bisa meningkatkan konsentrasi digoxin dan gangguan ginjal berkontribusi pada peningkatan kadar serum yang lebih tinggi sehingga meningkatkan resiko intoksikasi.(2,7,,8) Tabel 1,Obat obat yang berinteraksi dengan digoksin (9) 195 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

IV. Mekanisme kerja Dasar kerja dengan cara inhibisi secara reversibel dari kanal Na+,K+-ATPase dalam miosit jantung, menyebabkaan peningkatkan konsentrasi natrium intraseluler dan peningkatan kalium extraseluler, hal tersebut menyebabkan peningkatan potensial membran istirahat,yang menyebabkan teraktivasinya voltage-gated calcium channel exchanger sehingga terjadi peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler yang mengaktifkan pelepasan kalsium lebih lanjut dari retikulum sarkoplasma dan bertanggung jawab untuk meningkatkan inotropi positif, Mekanisme lain dari sebuah perspektif elektrofisiologi, aktivitas kronotropik negatif glikosida jantung sebagian besar disebabkan oleh peningkatan tonus vagal, yang menurunkan depolarisasi sinus nodus sinoatrial dan peningkatan periode refrakter atrioventrikular node. (1,9) Gambar 1 : Molekular mekanisme kerja digoksin (11) 196 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Digoxin adalah glikosida jantung yang mengikat dan menghambat ikatan sarcolemma- (Na+ / K-) Mg+2- ATPase.ATPase ini mengkatalisasi baik influs 2 kalium dan efflux 3 natrium terhadap masing-masing gradien konsentrasi.adanya inhibisi dari digoksin menyebabkan meningkatnya natrium intrasel dan kalium extrasel yang menginduksi peningkatan kalsium bebas lewat jalur kanal natrium,kalsium exchanger yang bertanggung jawab untuk aksi inotropik dari digoxin.(11) Digitalis juga memiliki efek neurohormonal yang signifikan pada gagal jantung; memiliki aktivitas simpatolitik dengan menghambat aktivitas saraf simpatis eferen, menghasilkan konsentrasi epinefrin dan renin yang rendah, dan juga menormalkan respon baroreseptor yang bertanggung jawab terhadap peningkatan aktivitas saraf simpatis dan menurunkan reseptor beta dijantung (10) Eliminasi digoxin terutama oleh ginjal dan Transportasi oleh P-glikoprotein juga berkontribusi terhadap eliminasi obat tersebut. Akibatnya, konsentrasi digoxin serum yang lebih tinggi untuk dosis tertentu terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal, berat badan lebih rendah dan pada mereka yang menggunakan amiodaron, verapamil, makrolida, antijamur azole dan siklosporin, yang menghambat transportasi P-glikoprotein.(12) Digitalis menghambat pompa natrium kalium adenosine triphosphatase (ATP-ase) dan meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler di miocite.yang menyebabkan peningkatan kontraktilitas. Dalam hal konduksi, perubahan intraseluler ini 197 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

,merusak konduksi yang melalui AV node dan secara bersamaan meningkatkan otomatisitas jantung, khususnya pada serat Purkinje. Hasil akhirnya adalah kecendrungan peningkatan otomatisitas sementara pada saat yang sama memperlambat konduksi melalui AV node.Efek menguntungkan dari digoxin pada HF mungkin terkait sebagian dengan efek modulasi pada kelainan neurohormonal.Administrasi digoxin menghasilkan perbaikan dalam fungsi baroreseptor yang terdapat di sinus karotis yang menghasilkan penurunan aktivasi sistem saraf simpatis.(13) V. Manifestasi Klinis 3 (TIGA) keadaan yang paling berpengaruh pada terjadinya intoksikasi digitalis adalah : (1) konsumsi akut baik disengaja atau tidak disengaja yang menyebabkan toksisitas akut, (2) akumulasi sekunder akibat adanya disfungsi hati atau ginjal, dan (3) akumulasi sistemik sekunder terhadap interaksi obat.(1) Gejala utama dari intoksikasi akut terdiri dari gejala gastrointestinal seperti mual, muntah, nyeri perut dan diare dan gejala neurologis seperti kebingungan, kelemahan, lesu, delirium, disorientasi .Gejala lain dapat juga terjadi seperti hiperkalemia, kelemahan umum serta kardiotoksisitas berupa bradikardia,AV blok,disritmia.Sedangkan gejala kronik berupa Perubahan penglihatan (gangguan penglihatan warna hijau / kuning), kelainan elektrolit. (1) 198 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Pembagian lain membagi menjadi menifestasi kardiak dan ektrakardiak. manifestasi kardiak seperti paroxysmal atrial tachycardia,blok dan ventrikel takikardi. (1) Sedangkan manifestasi extrakardiak seperti Anoreksia, mual dan muntah, serta gejala gastrointestinal nonspesifik dapat terjadi pada 70% dari pasien yang yang mengalami intoksikasi digitalis. Gejala lain dapat berupa gangguan visual, termasuk penglihatan kabur , penglihatan seperti lampu yang berkedip kedip, lingkaran cahaya/halos, dan gangguan warna hijau atau pola kuning. Klasifikasi aritmia terkait intoksikasi digitalis dirancang dan diperkenalkan oleh Fisch dan Knoebel.(7) Tabel 2,Klasifikasi Aritimia yang diinduksi intoksikasi Digitalis (7) 199 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

VI. Laboratorium Kelainan Elektrolit: Hiperkalemia adalah manifestasi utama dari intoksikasi dan merupakan hasil dari penghambatan Na-K-ATPase .Pada Intoksikasi akut, ada korelasi yang kuat antara tingkat hiperkalemia dan mortalitas akibat overdosis digoxin. Sebuah studi penting diterbitkan pada tahun 1973 dari 91 pasien dengan intoksikasi digitalis akut menunjukkan angka kematian 100% ,rata rata kadar kalium lebih besar dari 5,5 mEq / L (atau 5,5 mmol / L).(1) Hipokalemia lebih mengkhawatirkan. Hipokalemia, hipomagnesemia, dan hiperkalsemia semuanya telah terbukti meningkatkan toksisitas digoxin (bahkan pada konsentrasi serum terapi). Dalam keadaan ini, kelainan elektrolit ini biasanya diakibatkan oleh penggunaan diuretik loop untuk terapi gagal jantung tetapi bisa juga merupakan akibat dari diare atau muntah yang persisten.(1) Pengukuran Serum Digoxin : Pengukuran serum digoxin adalah kunci untuk membedakan intoksikasi digoxin dari keadaan lain yang memberikan presentasi klinis yang serupa seperti , overdosis antagonis beta-adrenergik, overdosis CCB, sick sinus syndrome, hipotermia, hipotiroidisme.pengukuran serum digoksin dapat diukur dengan digoksin assay test. Pada intoksikasi klinis, 200 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Pengukuran serum digoxin seringkali hanya sedikit meningkat dari range terapuetik (0,8-2,0 ng / mL atau 1,0-2,6 nmol / L).(1,14) VII.Gambaran EKG Kunci untuk diagnosis digitalis adalah mengenali bahwa obat ini meningkatkan otomatisitas, memperlambat konduksi, dan sering terjadi pada saat yang bersamaan. Meskipun frekuensi aktual disritmia yang diinduksi digitalis masih bisa diperdebatkan, data paling lengkap yang menggambarkan kejadian berbagai disritmia dipaparkan oleh Irons dan Orgain dalam tabel berikut (15) Tabel 3, disritmia yang disebabkan intoksikasi digitalis 201 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Secara terapi, turunan digitalis digunakan untuk meningkat kontraktilitas miokard atau memperlambat konduksi AV node. Namun, tindakan ini dapat menyebabkan gangguan jantung yang signifikan dan kelainan EKG akibat adanya intoksikasi. Kelainan elektrokardiografi dengan intoksikasi glikosida jantung merupakan Hasil dari peningkatan otomatisitas (dari peningkatan intraseluler kalsium) disertai dengan perlambatan konduksi yang melalui AV node.akibatnya intoksikasi glokosida jantung dapat menyebabkan beragam disritmia. (16) Gambar 2, EKG Bradidisrtimia (16) Dikutip dari : ECG Manifestations: The Poisoned Patient Gambar 3, EKG bidirectional Ventrikel Takikardi(15), 202 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Dikutip dari :Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity Gambar 4,EKG Junctional Takikardi (15), Dikutip dari :Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity Gambar 5, AV Block Derajat 3 (15), 203 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Dikutip dari :Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity Gambaran EKG berubah dalam dosis terapi atau intoksikasi ringan seperti T inverted dan ST depresi. Intoksikasi sedang bermanifestasi sebagai interval PR yang memanjang (Blok jantung tingkat I) atau sinus bradikardia. Manifestasi Intoksikasi berat berupa AV blok derajat 2 atau 3, karena penghambatan dari simpul atrioventrikular. Sinus arrest dan exit blok juga dilaporkan. Kematian terjadi karena fibrilasi ventrikel yang resisten terhadap kardioversi elektrik atau henti jantung asistolik. (14) Tabel 4,Aritmia dan gangguan konduksi akibat intoksikasi digitalis (17) Arrhythmias and Conduction Disturbances Caused by Digitalis Toxicity Bradycardias Sinus bradycardia (including sinoatrial block) Junctional (nodal) escape rhythms* Atrioventricular (AV) heart block, including Mobitz type I (Wenckebach) AV block and complete heart block* Tachycardias Accelerated or junctional rhythm such as nonparoxysmal or junctional tachycardia* Atrial tachycardia with block Ventricular ectopy, including ventricular premature beats, monomorphic ventricular tachycardia, bidirectional ventricular tachycardia, and ventricular fibrillation 204 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Gambar 6 ,Atrial takikardi dengan blok (17), Dikutip dari : Clinical Electrocardiography: A Simplified Approach Digitalis Intoxication VIII.TERAPI Kunci keberhasilan perawatan intoxikasi digitalis adalah pengenalan dini. Pilihan pengobatan tergantung pada temuan EkG, presentasi klinis, dan status kardiovaskular pasien. Ketika pasien hemodinamik stabil, adanya manifestasi yang umum, seperti blok jantung derajat pertama dan kedua, bradikardia, dan ektopi ventrikel, dapat diobati dengan hanya menghentikan obat dan pemantauan ketat.(15) Pasien dengan bukti perburukan klinis dan ketidakstabilan hemodinamik membutuhkan perawatan yang lebih agresif dan pedoman ALS berlaku dengan beberapa peringatan. Alat pacu jantung sementara mungkin diperlukan untuk bradikardia dan blok jantung yang signifikan yang tidak responsif terhadap atropin. Takidisritmia ventrikel dapat merespons lidokain. tetapi quinidine, procainamide dan bretyllium harus dihindari. Kalsium chanel bloker dikontraindikasikan karena dapat meningkatkan kadar digoksin, dan b-bloker harus digunakan dengan hati-hati karena dapat memperburuk blok konduksi. Kardioversi 205 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

dikontraindikasikan secara relatif karena dapat menyebabkan asistol atau Ventrikel fibrilasi.(15) Perhatian yang hati-hati untuk memperbaiki gangguan kalium dan magnesium sangat penting karena ketidakseimbangan elektrolit sering memperburuk disritmia terkait digoxin. Hiperkalemia jangan diobati dengan kalsium karena hal ini dapat memperburuk disritmia ventrikel dan merangsang terjadinya VT atau fibrilasi ventrikel. Dekontaminasi dengan Charcoal telah terbukti sangat efisien, sementara hemodialisis atau hemoperfusi tidak efektif karena volume distribusi yang besar.(15) Dekontaminasi : Dosis tunggal Charcoal aktif 50-100 g harus diberikan kepada semua pasien dengan konsumsi akut digitalis yang berpotensi mengalami intoksikasi , terlepas dari waktu konsumsi dari digitalis.pemberian charcoal tersebut berfungsi sebagai dekontaminasi.(14) Kelainan elektrolit : Pengobatan hiperkalemia masih kontroversial, Insulin dapat berinteraksi langsung dengan Na + -K + -ATPase, mengubah efek digoxin serta mengoreksi hiperkalemia dengan mendorong kalium ke dalam sel. (14) 206 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Hipokalaemia dapat ditemukan pada pasien yang mengalami intoksikasi digitalis yang disertai dengan diare yang berlebihan atau muntah atau penggunaan obat-obatan seperti diuretik. (14) Tabel 5 Ringkasan pengobatan intoksikasi digitalis (14) Ditemukannya fragmen Fab yang spesifik digoxin telah merevolusi pengobatan pasien yang mengalami intoksikasi digitais berat. Ketika diberikan fragmen Fab ,dengan cepat dapat memperbaiki gangguan konduksi, mengembalikan kontraktilitas, dan menstabilkan aktivitas ATP-ase natrium-kalium dengan mengikat digoksin.(15) Antibodi digoxin pertama kali digunakan pada manusia untuk mengobati intokskasi digitalis pada tahun 1976 tetapi 207 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

DSFab belum banyak tersedia secara luas hingga pertengahan 1980-an. Antibodi spesifik digoxin diproduksi dari domba.(1) Karena manifestasi serius dari intoksikasi digoxin adalah gangguan irama jantung, terapi tradisional telah berfokus pada gangguan ini.Seperti AV block,penanganan yang direkomendasikan atropin intravena dan temporary pacing. aritmia ventrikel simtomatik,penanganan direkomendasikan lidokain intravena, dan fenitoin .fragmen antibodi spesifik digoxin (DSFab) direkomendasikan,selain itu Terapi bersamaan dengan agen seperti charcoal, colestyramine, or colestipol juga telah direkomendasikan dalam upaya untuk mengikat digoxin di usus.mengeleminasi di gastrointestinal serta meningkatkan pemberisihan sistemik dari digoksin. Melalui difusi pasif dan enterohepatik recyling dari digoksin, usus bertindak sebagai membran dialisis, dengan resin pengikat atau charcoal membantu menghilangkan digoksin. digoxin memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk mengikat fragmen antidigoksin Fab dibandingkan dengan reseptor fisiologisnya yang bertanggung jawab atas tanda dan gejala toksik.Oleh karena itu, fragmen Fab dengan cepat mengikat digoxin dalam darah dan cairan interstitial, menyebabkan redistribusi dari penyimpanan jaringan intraseluler ke kompartemen pusat. Dengan demikian, meskipun volume distribusi digoxin besar,tetapi aksi fragmen antidigoxin Fab dalam memperbaiki toksisitas digoxin berlangsung cepat (menit). Pemberian antidigoxin Fab pada pasien dengan toksisitas digoxin sangat efektif. Dalam uji coba multicenter 208 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

besar, antidigoxin Fab telah terbukti 80-90% efektif secara cepat dan sepenuhnya membalikkan semua tanda dan gejala intoksikasi digoxin .(10) Ada dua sediaan komersial antidigoxin Fab yang tersedia di AS (DIGIBIN 38 mg/vial dan DigiFab 40 mg/vial) dan keduanya memiliki dosis yang sama. Dalam kasus konsumsi akut di mana jumlah yang dicerna diketahui, orang dapat memperkirakan jumlah antidigoksin Fab dengan persamaan : Dosis (jumlah vial ) = Total jumlah yang dicerna (mg) / 0,5 * Atau, estimasi dosis Fab antidigoksin dapat diselesaikan dengan menggunakan konsentrasi digoxin serum dengan cara berikut : Dosis (jumlah vial ) = Konsentrasi serum digoxin (μg / L) × berat (kg) /100. Gambar 7,dosis Digiband : (18) 209 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Dikutip dari : Digoxin-Specific Antibody Fragments. Toxicological Reviews Gambar 8 : Algoritme pendekatan klinis intoksikasi digitalis (10) Dikutip dari : Mechanisms, Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity in the Modern Era. American Journal of Cardiovascular Drugs IX PENCEGAHAN Lebih baik mencegah intoksikasi digoxin daripada mengobatinya. Kejadian obat yang merugikan, termasuk intoksikasi digoxin, sering diakibatkan oleh kesalahan dalam pemesanan obat, menyalin, mengeluarkan, memberikan, atau memantau pemberian obat. Diperkirakan bahwa 20-69% dari semua efek samping obat dapat dicegah. Mengingat bahwa sebagian besar episode intoksikasi digoxin dihasilkan dari 210 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

kegagalan untuk menyesuaikan dosis karena adanya kerusakan ginjal atau interaksi obat . Ada beberapa pedoman kategori penentuan dosis sederhana yang dapat digunakan dokter untuk mencegah kemungkinan intoksikasi digoxin. Misalnya,metode Jellife seseorang harus memulai hanya 50% dari dosis (mis. 0,125 mg / hari alih-alih 0,25 mg / hari) .(10) X.PROGNOSIS Pada pasien ini dengan intoksikasi digoxin kronis, peningkatan kalium serum awal dikaitkan dengan kematian. Selain itu, bradikardia dikaitkan dengan kematian bahkan dalam kasus dengan dosis Fab yang sesuai. Kombinasi hiperkalemia dan bradikardia berkorelasi dengan prognosis yang sangat buruk pada pasien ini. (3) XI. RINGKASAN Digoxin memiliki efek terapeutik yang sempit dan dapat berinteraksi dengan obat-obat yang lain ,hal tersebut dapat menyebabkan intoksikasi jika tidak diberikan secara hati- hati,sehingga diperlukan pengukuran kadar digoxin serum secara teratur.Adapun faktor resiko yang bisa meningkatkan kejadian intoksikasi digoksin seperti usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan, underweight, interaksi antar obat dan gangguan ginjal berkontribusi pada peningkatan kadar serum yang lebih tinggi sehingga meningkatkan resiko intoksikasi.Manifestasi klinis intoksikasi digitalis dapat berupa 211 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

kardiak dan extrakardiak. manifestasi kardiak seperti paroxysmal atrial tachycardia,blok dan ventrikel takikardi. Sedangkan manifestasi extrakardiak terdiri dari gejala gastrontestinal seperti anoreksia, mual dan muntah. gejala neurologis seperti kebingungan, kelemahan, lesu, delirium, disorientasi .Adapun gejala lain dapat berupa gangguan visual, termasuk penglihatan kabur , penglihatan seperti lampu yang berkedip kedip, lingkaran cahaya/halos, dan gangguan warna hijau atau pola kuning Ditemukannya fragmen Fab yang spesifik digoxin telah merevolusi pengobatan pasien yang mengalami intoksikasi digoksin. Ketika diberikan fragmen Fab ,dengan cepat dapat memperbaiki gangguan konduksi, mengembalikan kontraktilitas, dan menstabilkan aktivitas ATP-ase natrium-kalium dengan mengikat digoksin. 212 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

DAFTAR PUSTAKA 1. Kanji, S., & MacLean, R. D.2012. Cardiac Glycoside Toxicity. Crit care clin, 28(4): 527–535. 2. Vamos, M., Erath, J. W., & Hohnloser, S. H. 2015. Digoxin- associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. EHJ, 36(28):1831–1838. 3. Manini, A. F., Nelson, L. S., & Hoffman, R. S. 2011. Prognostic Utility of Serum Potassium in Chronic Digoxin Toxicity. AM J Cardiovasc Drugs, 11(3): 173–178. 4. See, I., Shehab, N., Kegler, S. R., Laskar, S. R., & Budnitz, D. S. 2013. Emergency Department Visits and Hospitalizations for Digoxin Toxicity: United States, 2005 to 2010. Circ Heart Fail, 7(1): 28–34. 5. Haynes, K., Heitjan, D., Kanetsky, P., & Hennessy, S. 2007. Declining Public Health Burden of Digoxin Toxicity From 1991 to 2004. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 84(1): 90–94. 6. Aarnoudse, A. L. H. J., Dieleman, J. P., & H.Ch. Stricker, B. 2007. Age- and Gender-Specific Incidence of Hospitalisation for Digoxin Intoxication. Drug Safety, 30(5): 431–436. 7. Yang, E. H., Shah, S., & Criley, J. M. 2012. Digitalis Toxicity: A Fading but Crucial Complication to Recognize. J.Amjmed, 125(4) : 337–343. 8. Shih, H.-Y., Chen, Y.-C., & Chuang, M.-H. 2011. Digoxin intoxication–induced encephalopathy in a patient with chronic kidney disease. Tzuchi Medjnl, 23(4):139–141. 9. Maury, P., Rollin, A., Galinier, M., & Juilliere, Y. 2014. Role of digoxin in controlling the ventricular rate during atrial fibrillation: a systematic review and a rethinking. Amjcardiovasc, 93. 10. Bauman, J. L., DiDomenico, R. J., & Galanter, W. L. 2006. Mechanisms, Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity in the Modern Era. Amjcardiovasc Drugs, 6(2):77–86. 213 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

11. Lelievre, Lionel G, and Philippe Lechat.2007.Mechanisms, Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity.Heart metab,35 :9-11. 12. Pincus, M. 2016. Management of digoxin toxicity. Australian Prescriber, 39(1):18–20. 13. Gheorghiade, M.2004. Digoxin in the Management of Cardiovascular Disorders. Circ.ahajournals, 109(24): 2959–2964. 14. Roberts, D. M., Gallapatthy, G., Dunuwille, A., & Chan, B. S. 2015. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Br J Clin Pharmacol, 81(3): 488–495. 15. Ma, G., Brady, W. J., Pollack, M., & Chan, T. C. (2001). Electrocardiographic manifestations: Digitalis toxicity. Am.J.Emerg.Med, 20(2):145–152. 16. Holstege, C. P., Eldridge, D. L., & Rowden, A. K. 2006. ECG Manifestations: The Poisoned Patient. Emerg med clin, 24(1): 159– 177. 17. Ary L. Goldberger MD.2006. Clinical Electrocardiography: A Simplified Approach Digitalis Intoxication an overview. 18. Bateman, D. N. 2004. Digoxin-Specific Antibody Fragments. Toxicol Rev, 23(3):135–143. 214 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

LARGE DISTAL LEFT MAIN CORONARY BAGIAN ARTERY ANEURYSM :A RARE CASE VII Mardhiyah YamaniAbdul Hakim Alkatiri BAB I PENDAHULUAN Aneurisma arteri koroner (coronary artery aneurysm, CAA) merupakan dilatasi abnormal terlokalisir dari arteri koroner yang melebihi 1,5 kali lipat diameter lumen arteri koroner normal yang berdekatan atau lumen arteri koroner terbesar, dengan prevalensi 0,3 – 4,9% berdasarkan beberapa studi angiografi. Arteri yang paling sering terkena adalah arteri koroner kanan (right coronary artery-RCA), diikuti oleh bagian proksimal dari left anterior descending (LAD) dan left circumflex (LCX). Sedangkan aneurisma left main coronary artery (LMCA) sangat jarang, dengan insidensi 0,1% pada studi angiografik besar. Kondisi ini merupakan faktor risiko penting bagi pasien dalam hal morbiditas dan mortalitas. Aterosklerosis merupakan penyebab utama CAA pada orang dewasa dimana hampir semua CAA yang diamati pada orang dewasa yang berusia lebih dari 56 tahun disebabkan oleh aterosklerosis; sedangkan penyakit Kawasaki merupakan penyebab utama CAA pada anak dan remaja. Penyebab lain termasuk trauma, poliarteritis nodosa, lupus eritematosus sistemik, sifilis, dan idiopatik. Kebanyakan CAA tidak bergejala, tetapi hingga sepertiga kasus dapat muncul dengan angina, infark miokard, kematian mendadak, dan gagal jantung kongestif. CAA dapat menimbulkan banyak komplikasi seperti ruptur, trombosis, embolisasi, diseksi, dan obstruksi mekanis pada struktur yang berdekatan. Angiografi koroner tetap menjadi standar emas untuk mendiagnosis 215 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

CAA. Namun, CT angiografi adalah teknik non-invasif, cepat dan relatif murah, tersedia di sebagian besar pusat kesehatan, yang memungkinkan dilakukannya rekonstruksi anatomi 2D-3D. Penatalaksanaan aneurisma LMCA masih kontroversial karena kasusnya sangat jarang dan perjalanannya yang tidak dapat diprediksi. Pendekatan terapeutik CAA dapat meliputi prosedur pembedahan, intervensi koroner perkutan (percutaneous coronary intervention, PCI), dan terapi medikamentosa. Karena kelangkaan data pendukung atau rekomendasi formal, para klinisi berada dalam dilema bagaimana mengelola pasien dengan CAA. (Açar et al., 2018) (Zhu et al., 2020) (Wakeyama et al., 2004) (Hernández-Mejía, Espinoza-Saquicela and Saquicela, 2020) Tujuan dari laporam kasus ini untuk membahas presentasi klinis, pemeriksaan, dan pilihan penanganan pasien dengan aneurisma LMCA. 216 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

BAB II LAPORAN KASUS Laki-laki usia 72 tahun masuk rumah sakit dengan keluhan nyeri dada hilang timbul yang dialami sejak 2 bulan terakhir, durasi kurang dari 10 menit, memberat dengan aktivitas dan berkurang dengan istirahat. Riwayat nyeri dada sebelumnya tidak ada. Riwayat sesak napas saat aktivitas ada, riwayat sesak saat berbaring telentang ada, riwayat terbangun di malam hari karena sesak napas tidak ada. Berdebar-debar tidak ada, Batuk tidak ada, demam tidak ada. Riwayat hipertensi ada sejak 15 tahun sebelumnya, berobat teratur dengan amblodipin 10 mg. Riwayat diabetes mellitus ada sejak 12 tahun sebelumnya, berobat teratur dengan gliclazide 60 mg. Riwayat penyakit jantung dalam keluarga tidak ada. Riwayat merokok ada selama lebih dari 25 tahun sebanyak 1-2 bungkus/hari, dan baru berhenti sejak 2 bulan yang terakhir. Pasien riwayat dirawat di Rumah Sakit Kabupaten Takalar 2 bulan sebelumnya dengan keluhan nyeri dada. Riwayat berobat di Poliklinik dan diberikan terapi farsorbid 10 mg, amlodipin 10 mg, candesartan 8 mg, furosemide 20 mg, clopidogrel 75 mg, atorvastatin 20 mg, dan gliclazide 60 mg. Dari pemeriksaan fisik didapatkan kesadaran composmentis, tekanan darah 120/95 mmHg, nadi 82 kali per menit reguler, pernapasan 20 kali per menit, suhu 36.6oC,dengan saturasi oksigen 99 % tanpa modalitas, konjungtiva tidak anemis, sklera tidak ikterus, DVS R+2 cmH2O, bunyi nafas vesikuler, rhonki dan wheezing tidak ada, bunyi jantung S1 S2 reguler, murmur tidak ada, edema ekstremitas tidak ada, akral hangat. Dari pemeriksaan elektrokardiografi didapatkan irama sinus, HR 83 kali/menit, reguler, axis 70°, durasi gelombang P 0.08 217 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

detik, interval PR 0.16 detik, durasi kompleks QRS 0.08 detik, T- inverted II, III, aVF, dengan kesimpulan sinus ritme, HR 83 kali/menit,reguler, normoaxis, iskemik inferior wall. Gambar 1. Elektrokardiografi Dari pemeriksaan laboratorium ditemukan hasil sebagai berikut. Parameter Hasil Nilai normal Satuan 4-10 x 103/mm3 WBC 7.2 g/dl Diff Count 59.3/22.4/12.4/5.2/0. x 103/mm3 % (N/L/M/E/B) 7 mg/dl mg/dl HGB 11.3 12-16 mg/dl mmol/l PLT 238 150-400 mmol/l mmol/l HCT 32 37-48 detik GDS 159 140 detik Ureum 46 10-50 Creatinin 1.08 <1.3 U/L Natrium 137 136 – 145 U/L Kalium 4.8 3.5 – 5.1 Klorida 109 97 – 111 PT 11.6 10-14 APTT 29.5 22-30 INR 1.12 SGOT 21 <38 SGPT 16 <41 HBsAg Non reactive Non reactive Anti HCV Non reactive Non reactive Swab Negatif Negatif nasofaring RT- PCR SARS CoV-2 Tabel 1. Hasil Laboratorium Dari pemeriksaan ekokardiografi transthorakal didapatkan 218 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

hasil severely abnormal LV systolic function EF 34% (TEICH), 30% (Biplane); fungsi sistolik RV normal, TAPSE 2.0 cm, S’ lateral velocity 12 cm/s; akinetik dan hipokinetik segmental, hipertrofi ventrikel kiri eksentrik, disfungsi diastolik ventrikel kiri derajat I. Gambar 2. Ekokardiografi transthorakal Dari pemeriksaan angiografi koroner didapatkan : left main : distal stenosis 80%, aneurisma di distal LM dengan ukuran 11,86 mm x 9,10 mm; left anterior descending : proximal stenosis 80%, aneurismatik di proximal LAD ukuran 5,18 mm x 4,44 mm; left circumflex: proximal subtotal oklusi 99%; right coronary artery : non-dominant; dengan kesimpulan : coronary artery disease 2 vessels disease + left main disease (SYNTAX score 30), multiple coronary artery aneurysm. 219 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

LAO Cranial LAO Caudal RAO Cranial RAO Caudal LAO Caudal RAO Cranial Gambar 3. Angiografi Koroner Dari pemeriksaan MSCTA Coronary didapatkan kesan total calcium score 857 (high evidence of CAD), mix plaque pada LMCA yang menyebabkan stenosis 30-50%, aneurisma pada distal LMCA dengan ukuran 12,08 mm x 9,32 mm, eccentric calcified plaque pada proximal LAD yang menyebabkan stenosis 30-50%, mix 220 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

plaque pada mid LAD yang menyebabkan stenosis >50%, eccentric calcified plaque pada distal LAD, calcified plaque pada proximal LCX yang menyebabkan stenosis 30-50%, bridging ringan mid LAD. LM-CAA Gambar 4. MSCTA Coronary Berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik dan penunjang, pasien kami diagnosa dengan angina pektoris stabil CCS III, multiple coronary artery aneurysm, coronary artery disease 2 vessels disease + left main disease, heart failure reduced ejection fraction, hypertensive heart disease, dan DM tipe 2 non obese. Sebagai tatalaksana, pasien diberikan natrium chlorida 0.9% 500 cc/intravena, clopidogrel mg/24jam/oral, warfarin 2 mg/24jam/oral, farsorbid 10 mg/12 jam/oral, amlodipin 10 mg/24 jam/oral, candesartan 8 nmg/24 jam/oral, furosemide 40 mg/12 jam/oral, spironolaktone 25 mg/24 jam/oral, atorvastatin 20 mg/24 jam/oral, dan gliclazide 60 mg/24 jam/oral. 221 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Selanjutnya pasien dikonferensikan bersama bagian Bedah Thorax Kardiovaskular (BTKV) dan disarankan untuk dilakukan tindakan revaskularisasi dengan CABG dan eksisi aneurisma LMCA. Namun pasien belum setuju untuk menjalani tindakan pembedahan, sehingga terapi medikamentosa dilanjutkan. Pada follow up 3 bulan kemudian, ditemukan bahwa pasien dapat beraktivitas sehari - hari tanpa keluhan angina yang bermakna. Pasien juga tidak pernah mengalami rehospitalisasi. 222 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

BAB III PEMBAHASAN III.1 Definisi dan Klasifikasi Aneurisma arteri koroner pertama kali dijelaskan dalam publikasi pada tahun 1812, oleh seorang dokter Prancis, Dr. Charles Bougon. Sampai saat ini terdapat dua istilah yang digunakan secara bergantian untuk menunjukkan adanya dilatasi arteri koroner aneurismatik, yaitu aneurisma arteri koroner (coronary artery aneurysms-CAA) dan ektasia arteri koroner (coronary artery ectasia- CAE), dimana kedua istilah yang digunakan secara sinonim ini sebenarnya merujuk pada 2 fenotipe yang berbeda. (Zhu et al., 2020) (Kawsara et al., 2018) Saat ini, CAA biasanya didefinisikan sebagai dilatasi terlokalisir segmen koroner ≥ 1,5 kali lipat dari segmen arteri normal yang berdekatan atau arteri koroner terbesar atau tiga kali diameter kateter arteri koroner (pada kasus LMCA ≥ 1,5 kali diameter arterikoroner terbesar pasien). Pada orang dewasa, dikatakan giant CAA jika diameternya lebih dari 4 kali lipat melebihi diameter segmen arteri normal, atau jika diameternya ≥ 20 mm,sedangkan pada anak-anak, giant CAA didefinisikan ketika dimensi absolut berdiameter ≥ 8 mm. Istilah CAE digunakan untuk menggambarkan lesi yang mirip dengan CAA, tetapi lebih difus, melebihi lebih dari sepertiga panjang arteri koroner. (Zhu et al., 2020) (Kawsara et al., 2018) (Guérios et al., 2000) (Varda, Chitimilla and Lalani, 2012) CAA kemudian diklasifikasikan sebagai aneurisma sakular jika diameter transversal melebihi diameter longitudinal (dilatasi berbentuk bulat) atau aneurisma fusiform jika diameter longitudinal 223 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

melebihi diameter transversal atau sekurang- kurangnya dua kali diameter transversal (dilatasi berbentuk spindel). (Zhu et al., 2020) (Kawsara et al., 2018) Gambar 5. Tipe Aneurisma Arteri Koroner (Zhu et al., 2020) Subtipe CAA dan CAE berdasarkan morfologi pencitraan dan intravascularultrasound (IVUS) juga telah direkomendasikan.(Kawsara et al., 2018) Tabel 2. Klasifikasi dilatasi aneurismatik pada arteri koroner (Kawsara et al., 2018) 224 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Gambar 6. Ilustrasi klasifikasi morfologis dan manifestasi klinis aneurisma arteri koroner (Zhu et al., 2020) Dari hasil angiografi koroner, pada pasien kami didapatkan aneurisma pada distal left main coronary artery (LMCA) dengan ukuran 11,86 mm x 9,10 mm disertai stenosis 80%, aneurisma pada segmen proximal LAD dengan ukuran 5,18 mm x 4,44 mm disertai stenosis 80%, dan subtotal oklusi pada segmen proximal LCX. Dilatasi arteri koroner pada pasien ini kami definisikan sebagai CAA dan bukan CAE karena dilatasi segmen koroner yang ditemukan terlokalisir dan tidak lebih dari sepertiga panjang arteri koroner pasien. Berdasarkan morfologi CAA, aneurisma pada LMCA diklasifikasikan sebagai aneurisma sakular, sedangkan aneurisma pada proximal LAD diklasifikasikan sebagai aneurisma fusiform. III.2 Epidemiologi dan Patofisiologi Insiden CAA bervariasi dari 0,3% hingga 4,9% dengan kecenderungan lebih banyak pada laki-laki daripada perempuan, dan lebih banyak mengenai segmen proksimal daripada segmen distal 225 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

koroner. Dalam studi postmortem terhadap 694 pasien, Daoud dkk menemukan 1,4% kejadian CAA. Seri antemortem terbesar dari CAA dilaporkan oleh registri Coronary Artery Surgery Study (CASS). Registri ini menemukan kejadian 4,9% didiagnosis dengan angiografi koroner. Ini lebih tinggi dari studi angiografi lain tentang CAA yang melaporkan kejadian 0,37% hingga 2,53%.(Syed and Lesch, 1997) (Kawsara et al., 2018) (Hernández-Mejía, Espinoza- Saquicela and Saquicela, 2020) Arteri koroner yang paling sering terlibat adalah RCA 40,4% kasus, diikuti oleh arteri LAD 32,3% kasus, LCX 23,4%, dan LMCA 3,5% kasus. Menariknya, aneurisma sakular ditemukan lebih umum di LAD daripada di arteri koroner lainnya. (Syed and Lesch, 1997) Seri angiografi terbesar dilaporkan oleh Topaz dkk dan terdiri dari 20.322 pasien yang menjalani kateterisasi jantung. Dalam seri ini dilaporkan aneurisma LMCA didiagnosis pada 22 pasien (0,1%). Para penulis mendefinisikan aneurisma sebagai pembesaran luminal yang signifikan, permanen, dan abnormal dari arteri koroner utama kiri yang sama dengan atau lebih dari dua kali diameter pembuluh darah terbesar pasien, atau 3 kali diameter kateter koroner standar. Dalam seri ini semua pasien menunjukkan gejala iskemia miokard dan memiliki penyakit arteri koroner signifikan yang dikonfirmasi secara angiografis; aneurisma LMCA isolated ditemukan pada 10 pasien (45%) sedangkan 55% sisanya aneurisma LMCA juga melibatkan cabang koroner lainnya.(Topaz et al., 1991) Registri CASS merupakan seri terbesar lainnya dengan 978 (4,9%) dari 20.087 pasien yang diidentifikasi memiliki penyakit arteri koroner aneurisma. Tak satu pun dari pasien ini memiliki penyakit aneurisma yang melibatkan LMCA. Tunick dkk mengevaluasi 8.422 226 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

pasien yang dirujuk untuk angiografi dan hanya menemukan satu aneurisma LMCA di antara 22 kasus. (Enar et al., 2001) Berdasarkan data insiden CAA yang ada hingga saat ini menunjukkan bahwa kasus kami sangat jarang dimana insiden untuk kejadian CAA sendiri berkisar 0.3-4.9%, dan berdasarkan lokasi CAA, LMCA merupakan arteri yang paling jarang mengalami CAA dengan insiden hanya 0,1%. Berdasarkan gambaran patologi, CAA diklasifikasikan menjadi tiga kelompok: aterosklerotik, inflamasi, dan non-inflamasi. Meskipun CAA dapat terjadi pada semua usia, aneurisma yang terkait dengan aterosklerosis biasanya muncul pada usia lanjut, sedangkan aneurisma yang bersifat bawaan atau inflamasi biasanya terjadi pada usia muda. Aneurisma koroner aterosklerotik atau inflamasi biasanya multipel dan melibatkan lebih dari satu arteri koroner, sedangkan aneurisma kongenital, traumatis, atau akibat pembedahan (iatrogenik) sebagian besar hanya melibatkan satu arteri koroner.(Syed and Lesch, 1997) (Zhu et al., 2020) (Kawsara et al., 2018) Pada pasien kami ditemukan CAA multipel dan melibatkan lebih dari satu arteri koroner yaitu LMCA dan LAD sehingga etiologi CAA pada pasien ini dapat diduga berasal dari penyebab aterosklerotik atau inflamasi. Menurut Lenihan dkk, CAA pada pasien berusia di bawah 33 tahun bersifat bawaan, dan mereka memiliki arteri koroner normal. Pada kebanyakan pasien yang berusia lebih dari 33 tahun dan pada semua pasien yang berusia lebih dari 56 tahun, CAA disebabkan oleh aterosklerosis.(Lenihan, Zeman and Collins, 1991) 227 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Penyebab tersering CAA pada orang dewasa adalah aterosklerosis, diperkirakan 50% CAA disebabkan oleh aterosklerosis dengan atau tanpa stenosis arteri koroner. Proses ini terjadi akibat hialinisasi dan deposisi lipid intima, kerusakan tunika media, kalsifikasi fokal dan fibrosis, kristal kolesterol, serta kerusakan komponen elastis otot, disertai dengan peningkatan tekanan dinding dan dilatasi pembuluh darah secara progresif. Pada aneurisma aterosklerotik, terjadi proliferasi intimal dengan infiltrasi material plak ke dalam tunika media pembuluh darah. Selain itu, pada pasien dengan penyakit aterosklerotik koroner, polimorfisme dari gen matriks metaloproteinase-3 secara independen terkait dengan risiko terjadinya CAA. Hal ini mungkin karena peningkatan proteolisis protein matriks ekstraseluler di dinding pembuluh darah. Daoud dkk mengusulkan patogenesis aneurisma sebagai akibat dari transformasi energi kinetik poststenotik menjadi energi potensial atau tekanan lateral. Namun, CAA juga dapat terjadi tanpa adanya stenosis proksimal. Berkoff dan Rowe mendalilkan adanya penipisan dan degenerasi tunika media yang berdekatan dengan plak intimal sebagai persyaratan patologis utama yang menyebabkan pecahnya plak. Plak yang telah lepas ini kemudian menjadi tempat pembentukan aneurisma. Befeler dkk juga berspekulasi adanya tunika media pembuluh darah yang abnormal secara intrinsik dan cedera intimal pada atau sekitar plak yang mengakibatkan ulserasi dan perdarahan sehingga menimbulkan dilatasi dan pembentukan aneurisma. Teori lain yang dikemukakan oleh Markis dkk mengemukakan kemungkinan penyebabnya karena tekanan intraluminal terhadap dinding pembuluh yang elastis dengan toleransi tegangan yang menurun akibat rusaknya tunika media. Semua penulis ini setuju bahwa komponen penting dalam 228 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

pembentukan aneurisma koroner adalah tunika media pembuluh darah yang abnormal yang mungkin merupakan akibat dari perluasan proses arteriosklerotik intimal. (Syed and Lesch, 1997) (Lamblin et al., 2002) (Villines, Avedissian and Elgin, 2005) (Nichols, Lagana and Parwani, 2008) (Doustkami, Maleki and Tavosi, 2014) (Sheikh et al., 2019) Tabel berikut mencantumkan etiologi beragam untuk CAA yang dikumpulkan dari berbagai laporan yang dipublikasikan. (Syed and Lesch, 1997) (Zhu et al., 2020) Gambar 7. Etiologi umum dan mekanisme patologis aneurisma arteri koroner (Zhu et al., 2020) Dalam studi Coronary Artery Aneurysm Registry (CAAR) yang melibatkan 1565 pasien dengan CAA, dengan median follow up adalah 37,2 bulan menunjukkan 240 pasien (15,3%) meninggal selama masa follow up, 31 pasien (2,0%) di antaranya meninggal dalam 30 hari pertama. Delapan puluh lima pasien meninggal karena penyebab kardiovaskular. Empat ratus delapan puluh lima pasien (31,0%) menunjukkan kejadian major adverse cardiac events (MACE). Dimana MACE didefinisikan sebagai kombinasi dari semua 229 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

penyebab kematian atau gagal jantung, angina pektoris tidak stabil dan reinfark). (Núñez-Gil et al., 2020) Etiologi terjadinya aneurisma LMCA pada pasien kami yang paling mungkin adalah aterosklerosis karena pasien kami berusia lanjut (72 tahun) dimana berdasarkan data epidemiologi yang ada menunjukkan bahwa CAA pada usia lanjut sebagian besar berasal dari penyebab aterosklerosis. III.3 Manifestasi Klinis dan Penilaian Diagnostik CAA biasanya bersifat asimptomatik dan hanya terdeteksi secara kebetulan selama angiografi koroner atau computed tomography. Kasus aneurisma LMCA yang paling banyak dilaporkan dalam literatur digambarkan sebagai temuan insidental pada pasien dengan tanda atau gejala yang menunjukkan penyakit arteri koroner dan iskemia miokard. Gejala klinis pada CAA dapat berkembang karena salah satu alasan berikut: (Kawsara et al., 2018) 1) adanya penyakit aterosklerotik obstruktif yang terjadi bersamaan dapat menyebabkanangina saat latihan atau sindrom koroner akut; 2) trombosis lokal di lumen aneurisma besar dapat menyebabkan embolisasi distal daninfark miokard 3) pembesaran berlebihan CAA dapat mengakibatkan kompresi struktur yang berdekatan 4) ruptur aneurisma, meskipun jarang, dapat menyebabkan tamponade jantung akut; dan 5) stres akibat iskemia miokard akibat disfungsi mikrovaskular telah didokumentasikan bahkan tanpa adanya stenosis koroner yang signifikan. (Kawsara et al., 2018) Aneurisma LMCA sangat terkait dengan komplikasi serius. 230 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Aliran darah yang lambat di aneurisma itu sendiri menyebabkan kecenderungan yang lebih tinggi untuk pembentukan trombus diikuti embolisasi arteri koroner distal. Selain itu, dinding arteri yang melemah membuat pasien berisiko tinggi mengalami diseksi dan ruptur pembuluh darah, yang menyebabkan angina pektoris, iskemia miokard dan / atau infark, dan kematian jantung mendadak.(Alhamaydeh et al., 2020) Pasien kami datang dengan presentasi klinis angina pektoris stabil yang dialami sejak 2 bulan terakhir. Dari hasil angiografi koroner menunjukkan adanya CAA LMCA dan LAD, disertai lesi obstruktif koroner pada distal LMCA, proximal LAD, dan proximal LCX. Pencitraan vaskular dioptimalkan untuk penilaian diagnostik CAA, yang terdiri dari teknik invasif dan non-invasif. CAA biasanya didiagnosis secara kebetulan selama angiografi koroner atau IVUS atau selama postmortem. Sebagai modalitas pencitraan invasif, angiografi koroner tetap menjadi standar emas yang paling umum digunakan untuk diagnosis dan evaluasi CAA, karena dapat memberikan informasi tentang bentuk (fusiform atau sakular), ukuran, lokasi, dan potensi komplikasi seperti gangguan perfusi miokard, pembentukan fistula, dan kompresi massa ekstrinsik. Lebih penting lagi, angiografi koroner sangat membantu untuk mengembangkan strategi penanganan. IVUSmemberikan gambaran transmural dari arteri koroner, termasuk informasi tentang struktur dinding arteri, kemungkinan komposisi luminal, dan berkontribusi untuk membedakan antara true aneurysm, pseudoaneurisma, dan tampilan aneurisma yang dihasilkan dari pecahnya plak, serta memungkinkan ukuran stent yang tepat jika PCI direncanakan. 231 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Modalitas pencitraan noninvasif seperti multi-slice computed tomography (MSCT) angiogram koroner dan magnetic resonance imaging (MRI) angiogram koroner bila dilakukan secara elektif dapat meningkatkan kemungkinan deteksi pada pasien asimtomatik. Kedua modalitas ini dapat memberikan evaluasi yang lebih tepat mengenai ukuran aneurisma, trombus, dan kalsifikasi dibandingkan angiografi invasif, selain evaluasi komplikasi CAA. MSCT sangat membantu pada pasien dengan giant CAA, karena menghindari perangkap angiografi luminal dan memberikan penilaian yang tepat dari komplikasi mekanis CAA. (Zhu et al., 2020) (Vinod et al., 2020) . (Kawsara et al., 2018) Angiografi koroner pada pasien kami menunjukkan adanya distal stenosis 80% disertai aneurisma di distal LMCA dengan ukuran 11,86 mm x 9,10 mm; proximal stenosis 80% dan aneurismatik di proximal LAD ukuran 5,18 mm x 4,44 mm; dan proximal subtotal oklusi 99% pada LCX. Hasil ini didukung oleh MSCT Coronary dimana didapatkan hasil aneurisma pada distal LMCA dengan ukuran 12,08 mm x 9,32mm. Pada pasien ini modalitas pencitraan tambahan yang dipilih adalah MSCT Coronary karena pertimbangan: 1. Untuk mengurangi intervensi invasif pada segmen yang mengalami aneurismatik 2. Untuk mengurangi cost terkait prosedur perkutan sehubungan dengan rencana pasien yang akan dilakukan tindakan pembedahan dan bukan dilakukan PCI. III.4 Strategi Penatalaksanaan Manajemen pasien CAA menimbulkan tantangan yang cukup 232 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

besar. Hal ini dikarenakan kurangnya pemahaman yang memadai tentang natural history dan patofisiologi CAA serta kelangkaan uji coba acak atau data skala besar pada pasien CAA baik yang simptomatik maupun asimtomatik. Selain itu untuk pasien dengan angina atau infark miokard akut akibat aneurisma, yang memerlukan intervensi, revaskularisasi perkutan dan bedah dikaitkan dengan tantangan teknis.(Zhu et al., 2020) (Kawsara et al.,2018) Dalam studi Coronary Artery Aneurysm Registry (CAAR), yang melibatkan 1565pasien dengan CAA, kateterisasi lanjutan dilakukan pada 395 kasus (25,2%) setelah median follow up 12,6 bulan. Pertumbuhan yang signifikan pada aneurisma sebelumnya ditemukan pada 25 kasus (setelah rata-rata follow up 41,2 bulan) dan perkembangan aneurisma baru ditunjukkan pada 16 pasien (median follow up: 24,2 bulan). Komplikasi aneurisma terlihat pada 32 kasus (8,1%) dengan 19 trombosis, 9 perkembangan stenosis koroner atau in-stent restenosis dan hanya 1 ruptur. Ruptur didokumentasikan 30,9 bulan setelah indeks angiografi. (Núñez-Gil et al., 2020) III.4.1 Terapi Medikamentosa Terapi medikamentosa CAA terdiri dari antiplatelet dan antikoagulan untuk mencegah komplikasi tromboemboli pada segmen koroner distal, dan modifikasi faktor risiko. Namun, peran antiplatelet atau antikoagulan dalam penatalaksanaan pasien dengan CAA atau CAE, terutama yang ditemukan secara kebetulan, masih menjadi perdebatan. Sayangnya, tidak ada bukti yang kuat untuk mendukung atau bertentangan dengan penggunaan antiplatelet atau antikoagulan pada pasien CAA. Sebuah studi terbaru menunjukkan kemungkinan manfaat dari antikoagulan pada 233 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

pasien dengan CAE dan sindrom koroner akut. Dalam penelitian ini, 51 pasien dengan CAE (3%) diidentifikasi dari 1698 pasien dengan IMA; dan CAE dikaitkan dengan kemungkinan MACE, kematian jantung, dan infark miokard nonfatal 4,92 kali lipat lebih besar pada follow up 49 bulan. Meskipun demikian, pasien CAE yang diobati dengan terapi antikoagulan oral (warfarin) yang mencapai persentase waktu dalam target therapeutic range (% TTR ≥ 60%), memiliki 0% kejadian major adverse cardiac events (MACE), bila dibandingkan dengan 33% pada pasien dengan % TTR <60% atau tanpa terapi antikoagulasi (p ¼ 0,03), di mana MACE didefinisikan sebagai kematian jantung dan infark miokard nonfatal. (Kawsara et al., 2018) (Zhu et al., 2020) Pemberian terapi farmakologis seperti antiplatelet, beta- blocker dan statin diindikasikan untuk penyakit arteri koroner aterosklerotik yang menyertai CAA. Selain itu, obat lain memiliki indikasi yang berbeda yaitu antikoagulan untuk pencegahan sekunder trombosis lebih lanjut; CCB dihidropiridin untuk pencegahan vasospasme; dan ACE inhibitor untuk mengurangi peradangan. Dalam sebuah penelitian retrospektif, yang melibatkan 1397 pasien yang didiagnosis dengan CAA, Lu dkk melaporkan bahwa aspirin adalah antitrombotik yang paling umum digunakan setelah diagnosis CAA pada orang dewasa dan anak-anak (masing- masing 70,9% dan 31,1%) dan diikuti oleh clopidogrel pada populasi orang dewasa ( 31,6%).(Lu et al., 2019) Merchán dkk. melaporkan kasus giant aneurysm pada LMCA dengan diameter 27,7 mm x 18,6 mm (terbesar yang dilaporkan hingga saat ini) tanpa stenosis arteri koroner, yang ditangani secara konservatif dengan antikoagulan oral saja yang menunjukkan hasil 234 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

yang sangat baik, baik selama perawatan di rumah sakit dan pada follow up 5 tahun.(Merchán et al., 2002) Beberapa penulis menyarankan peran potensial penghambat ACE dalam mencegah atau memperlambat perkembangan CAA. Namun, hal ini belum dibuktikan dalam penelitian jangka panjang. Sebagai catatan, vasodilator seperti nitrat telah terbukti memperburuk iskemia miokard pada pasien dengan isolated CAA atau CAE yang besar, dan oleh karena itu dianjurkan untuk menghindarinya. (Kawsara et al., 2018) Pada pasien kami terapi medis yang diberikan adalah clopidogrel 75 mg dan warfarin 2 mg dengan tujuan untuk mencegah terjadinya komplikasi tromboemboli. Atorvastatin 20 mg diberikan untuk menstabilkan plak dan sebagai antiinflamasi, dan amlodipin untuk mencegah vasospasme. Pada pasien ini juga telah diberikan antagonis sistem RAA berupa ARB (candesartan 8 mg) untuk mencegah remodelling lebih lanjut dinding arteri koroner dan juga sebagai antiinflamasi. III.4.2 Intervensi Koroner Perkutan Manajemen CAA yang optimal masih tidak jelas; hanya ada sedikit bukti yang mendukung terapi medis versus penatalaksanaan invasif. Kriteria yang diusulkan untuk penatalaksanaan invasif yang terdiri dari TIMI Flow ≤1 di dalam pembuluh darah, angina atau iskemia berulang, takikardia ventrikel berkelanjutan, ketidakstabilan hemodinamik, dan kegagalan terapi medis belum diadopsi secara luas. Pilihan pengobatan utama adalah intervensi koroner perkutan (percutaneous coronary intervention, PCI) dan revaskularisasi bedah. (Villano, Kwon and Ardehali, 2018) 235 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

Data hasil PCI pada pasien dengan CAA atau CAE masih jarang. Mayoritas penelitian yang dipublikasikan menilai hasil PCI pada pasien simptomatik dengan infark miokard akut. Hasil PCI pada pasien asimtomatik dengan CAA atau CAE terbatas pada seri kasus kecil. Beberapa penelitian retrospektif menunjukkan bahwa PCI pada culprit vessel aneurismal dalam kondisi infark miokard akut dikaitkan dengan tingkat kegagalan yang lebih tinggi (kegagalan prosedural, no reflow, dan embolisasi distal) serta tingkat adverse event yang lebih tinggi, jika dibandingkan dengan culprit vessel nonaneurismal. Pasien yang bertahan hidup dari STEMI setelah PCI dari pembuluh aneurisma / ektatik memiliki mortalitas, tingkat trombosis stent, revaskularisasi pembuluh target, dan infark miokard yang lebih tinggi selama masa follow up jangka menengah. (Kawsara et al., 2018) (Zhu et al., 2020) Aplikasi perkutan covered stent polytetrafluoroethylene (PTFE) telah mendapatkan popularitas karena kemampuannya untuk secara efektif membatasi perluasan CAA dengan mengurangi aliran darah ke dalam aneurisma, sehingga mencegah rupturnya aneurisma. Strategi perkutan juga termasuk coil embolization, covered stent vena saphena autolog, dan satu laporan kasus implantasi stent DES diatas covered stent PTFE. (Doustkami, Maleki and Tavosi, 2014). Dalam perbandingan retrospektif antara operasi versus covered stent, pemasangan stent hanya bermanfaat pada pasien yang diameter aneurisma <10 mm.(Villano, Kwon and Ardehali, 2018) Keputusan untuk mengintervensi CAA pada pasien tanpa sindrom koroner akut agak rumit, karena kurangnya data yang mendukung. Namun demikian, bila intervensi dipertimbangkan karena gambaran klinis atau anatomi tertentu yang berisiko tinggi, 236 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021

modalitas pengobatan dapat berbeda menurut bentuk dan luas aneurisma. Beberapa ahli jantung juga merekomendasikan PCI untuk pasien dengan anatomi yang sesuai: (Kawsara et al., 2018) (Zhu et al., 2020) 1) CAA berukuran kecil (diameter <10 mm) direkomendasikan untuk menggunakan stent berlapis polytetrafluoroethylene. 2) Aneurisma sakular dan pseudoaneurisma kecil yang tidak melibatkan side branch mayor dapat ditangani dengan covered stent. Ringkasan covered stent yang sesuai untuk pengobatan CAA disajikan pada Tabel berikut. Tabel 3. Ringkasan covered stent yang sesuai untuk penanganan aneurisma arterikoroner (Kawsara et al., 2018) 3) Aneurisma sakular atau fusiform yang melibatkan side branch mayor (bifurcatio) dan CAA berleher lebar (wide-necked) dapat ditangani dengan stent-assisted coil embolization atau dengan eksklusi bedah. 237 | BULETIN KARDIOLOGI, 1-2021