- Tắc động mạch phổi. - Nhiễm trùng. - Chèn ép tim. 2.2. Các yếu tố thúc đẩy: - Bệnh lý tại tim: viêm cơ tim cấp, lóc tách thành động mạch chủ… - Các bệnh lý ngoài tim: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, suy thận cấp, thiếu máu, bệnhchuyển hoá (cường giáp, suy giáp, nhiễm ceton máu do tiểu đường, suy thượng thận), thai kỳ và bất thường chu sinh. - Các yếu tố khác: chế độ ăn (ăn nhiều muối, lượng nước uống vào tăng), không tuân thủ điều trị (ngưng thuốc hoặc thay đổi liều thuốc), do thuốc và độc chất (thuốc kháng viêm nonsteroid, corticoid, thuốc ức chế co bóp cơ tim, hoá chất độc trên tim, rượu, chất kích thích) và các tổn thương tim do thầy thuốc gây ra khi làm can thiệp tim. 3. Chẩn đoán suy tim cấp Chẩn đoán suy tim cấp dựa vào kết hợp lâm sàng và cận lâm sàng. 3.1. Lâm sàng: Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của suy tim cấp thường gặp gồm: khó thở, mệt mỏi, ăn kém, sụt hoặc tăng cân và tiểu ít. Người bệnh cần được đánh giá lâm sàngtheo các triệu chứng sung huyết và tình trạng giảm tưới máu như sau: - Các triệu chứng sung huyết: khó thở khi nằm, phù phổi, phù ngoại biên, tĩnh mạchcổ nổi, gan to, cổ trướng và phản hồi gan – tĩnh mạch cổ dương tính. - Tình trạng giảm tưới máu: thay đổi tri giác, đầu chi lạnh và ẩm, tụt huyết áp, thiểuniệu và giảm chức năng thận. 3.2. Cận lâm sàng: Các xét nghiệm cận lâm sàng góp phần chẩn đoán xác định, tìm hiểu nguyên nhânvà tiên lượng suy tim cấp. Các xét nghiệm bao gồm: - Các xét nghiệm nên làm: điện tim, siêu âm tim, troponin, peptide bài niệu (BNP hoặcNT- proBNP), creatinin, điện giải đồ và tình trạng sắt huyết thanh. - Các xét nghiệm cân nhắc chỉ định gồm: X-quang tim phổi thẳng, siêu âm phổi. - Các xét nghiệm khác được chỉ định tuỳ theo bệnh cảnh lâm sàng: D-dimer, TSH, procalcitonin, lactat, bão hoà Oxy, khí máu. 449
Hình 6. Lưu đồ chẩn đoán xác định suy tim cấp a: Xét nghiệm cơ bản gồm troponin, creatinine máu, điện giải đồ, TSH, chức năng gan,D-dimer khi nghi ngờ tắc động mạch phổi và procalcitonin khi nghi ngờ nhiễm trùng, khí máu động mạch nếu có suy hô hấp và lactate máu nếu có giảm tưới máu cơ quan. b: Cận lâm sàng đặc biệt khác gồm: chụp động mạch vành nếu nghi ngờ hội chứng độngmạch vành cấp, chụp cắt lớp vi tính lồng ngực có cản quang nếu nghĩ đến tắc động mạchphổi. c: Giá trị chẩn đoán suy tim cấp của NT-proBNP khi >450 pg/mL nếu < 55 tuổi; > 900 pg/mL nếu từ 55 đến 75 tuổi; >1.800 pg/mL nếu >75 tuổi. 4. Điều trị suy tim cấp 4.1. Mục tiêu điều trị suy tim cấp: - Giai đoạn cấp: xác định nguyên nhân suy tim cấp, giảm triệu chứng, cải thiện sung huyết và tưới máu tạng, phục hồi ôxy, hạn chế tổn thương tạng (tim, thận, gan, ruột…) và phòng ngừa huyết khối. - Giai đoạn bán cấp: xác định nguyên nhân suy tim cấp, cải thiện triệu chứng và dấu hiệu suy tim, hạn chế tổn thương tạng, phòng ngừa huyết khối. - Trước khi ra viện và theo dõi lâu dài: cải thiện triệu chứng và chất lượng cuộc sống, cải thiện sung huyết hệ thống, phòng ngừa tái nhập viện sớm, cải thiện tử vong. 4.2. Nguyên tắc chung trong điều trị suy tim cấp: - Điều trị càng sớm càng tốt: tại thời điểm nhập viện, xử trí ngay nếu người bệnh cầnhỗ trợ 450
thông khí, tuần hoàn hoặc tiêm/truyền thuốc cấp cứu. Sau đó người bệnh được bắt đầu điều trị đặc hiệu theo nguyên nhân hoặc các biện pháp điều trị chuyên biệttheo các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau. - Xác định sớm nguyên nhân và các yếu tố thúc đẩy suy tim cấp: tốt nhất trong vòng60 – 120 phút kể từ khi người bệnh nhập viện. - Điều trị dựa theo các dấu hiệu/triệu chứng lâm sàng và bệnh cảnh lâm sàng. - Theo dõi sát tình trạng lâm sàng và xét nghiệm trong quá trình điều trị để thay đổiphác đồ xử trí kịp thời. 4.3. Những tình huống cần chuyển người bệnh đến đơn vị hồi sức hoặc chăm sóc timmạch đặc biệt: - Bệnh nhân cần đặt nội khí quản hoặc có nguy cơ phải đặt nội khí quản. - Dấu hiệu/triệu chứng của giảm tưới máu mô. - SpO2 < 90% (dù đang hỗ trợ bằng liệu pháp ôxy). - Co kéo các cơ hô hấp hoặc tần số thở > 25 chu kì/phút - Tần số tim < 40 hoặc > 130 chu kì/phút - Huyết áp tâm thu động mạch < 90 mmHg 4.4. Các biện pháp điều trị cụ thể: ▪ Oxy liệu pháp - Chỉ định thở ôxy khi SpO2 < 90% hoặc PaO2 < 60 mmHg. - Thông khí không xâm nhập áp lực dương: giúp cải thiện suy hô hấp, tăng oxy hoá máu, giảm PaCO2 và cải thiện pH máu được chỉ định khi thở ôxy kính mũi hoặc mask túi không đáp ứng. - Đặt nội khí quản và thở máy xâm nhập: khi người bệnh suy hô hấp tiến triển không đáp ứng với ôxy liệu pháp hoặc không đáp ứng với thở máy không xâm nhập áp lựcdương. ▪ Thuốc lợi tiểu - Thuốc lợi tiểu quai furosemid là nền tảng trong điều trị suy tim sung huyết. Thuốc lợi tiểu quai nên được sử dụng đường tĩnh mạch càng sớm càng tốt sau khi có chẩn đoán suy tim. - Liều khởi đầu furosemid tĩnh mạch nên tương đương 1 – 2 lần liều uống hàng ngàytrước khi nhập viện đối với người đang dùng lợi tiểu đường uống. Nếu người bệnh chưa dùng furosemid thì nên khởi đầu bằng liều 20 – 40 mg tiêm tĩnh mạch. Cần đánh giá natri niệu sau 2 giờ hoặc tổng lượng nước tiểu sau 6 giờ để điều chỉnh liềulượng thuốc lợi tiểu quai cho phù hợp (xem hình 7). Tránh dùng lợi tiểu quai liều quá cao vì có thể dẫn đến tổn thương thận cấp và kháng lợi tiểu. - Truyền tĩnh mạch liên tục không tốt hơn so với tiêm tĩnh mạch cách quãng lợi tiểu quai khi theo dõi trong vòng 72 giờ các thông số lâm sàng như khó thở, mức độ sunghuyết, thay đổi cân nặng, thay đổi nồng độ NT-proBNP. - Phối hợp lợi tiểu quai với lợi tiểu khác như thiazid hoặc tolvaptan… để tăng hiệu quả của lợi tiểu quai và cải thiện triệu chứng sung huyết. 451
Hình 7. Phác đồ sử dụng lợi tiểu trong điều trị suy tim cấp a: Liều tối đa hàng ngày của lợi tiểu quai (tĩnh mạch) thường 400 – 600 mg, cóthể lên đến 1.000 mg ở bệnh nhân suy chức năng thận nặng. b: Điều trị kết hợp thêm vào với lợi tiểu quai các thuốc lợi tiểu tác động ở nhữngvị trí khác nhau trên thận. C: Có, K: Không ▪ Thuốc dãn mạch - Thuốc dãn mạch đường tĩnh mạch chỉ nên được chỉ định trong trường hợp suy tim cấp do cơn tăng huyết áp hoặc suy tim cấp có huyết áp tâm thu ≥ 110 mmHg. Trongcác trường hợp khác, vai trò của thuốc dãn mạch không tốt hơn so với điều trị thườngquy bằng lợi tiểu quai đường tĩnh mạch. - Cần theo dõi huyết áp, tình trạng lâm sàng khi sử dụng thuốc dãn mạch đường tĩnh mạch. ▪ Thuốc tăng co bóp cơ tim và thuốc tăng co mạch - Mục đích sử dụng: cải thiện tưới máu các cơ quan, nâng huyết áp. - Thuốc tăng co bóp cơ tim và thuốc tăng co mạch được xem xét chỉ định trong thời gian ngắn. - Nên chỉ định thuốc sớm khi người bệnh có tụt huyết áp hoặc có dấu hiệu giảm tưới máu mô trong khi đủ khối lượng tuần hoàn. 452
- Không chỉ định thường quy các thuốc tăng co bóp cơ tim và thuốc tăng co mạch. Mặt khác sử dụng các thuốc này trong thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ gây tổnthương cơ tim. - Nên sử dụng liều thấp thuốc tăng co bóp cơ tim kết hợp với thuốc tăng co mạch hơnlà tăng liều đơn độc một thuốc. - Noradrenalin có thể ưu thế hơn so với dopamin trong trường hợp sốc tim. Bảng 8. Liều lượng thuốc tăng co bóp cơ tim và tăng co mạch trong suy tim cấp Thuốc Tốc độ truyền Dobutamine 2 – 20 µg/kg/min (beta������) Dopamine 3 – 5 µg/kg/min; inotropic (beta������) >5 µg/kg/min: inotropic (beta������), vasopressor (alpha������) Milrinone 0,375 – 0,75 µg/kg/min Norepinephrine 0,2 – 1,0 µg/kg/min Epinephrine 0,05 – 0,5 µg/kg/min Chú thích: beta������: tác động lên thụ thể beta; alpha������: tác động lên thụ thể alpha; inotropic: tăng co bóp cơ tim; vasopressor: tăng co mạch. ▪ Digoxin - Chỉ định khi bệnh nhân suy tim cấp có rung nhĩ đáp ứng tần số thất nhanh (>110 CK/phút). - Liều lượng: nếu bệnh nhân chưa sử dụng digoxin trước đó thì có thể tiêm luôn tĩnh mạch 0,25 – 0,5mg digoxin. Nếu bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh nội khoa kèm theo(ví dụ bệnh thận mạn tính) thì cân nhắc dùng liều digoxin thấp hơn. ▪ Morphin - Không sử dụng morphin thường quy trong điều trị suy tim cấp do thuốc làm tăng nguy cơ thở máy xâm nhập, tăng nguy cơ tử vong tại viện và tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân. - Morphin chỉ nên cân nhắc chỉ định trong trường hợp người bệnh khó thở hoặc đau nhiều và không cải thiện bằng các phương pháp điều trị khác. ▪ Hỗ trợ tuần hoàn cơ học ngắn ngày - Các biện pháp hỗ trợ cơ học ngắn ngày gồm: ECMO, IABP, LVAD… được chỉ địnhnhư là biện pháp bắc cầu nối chờ các can thiệp tích cực hơn hoặc chờ cơ tim hồi phục. - Được chỉ định trong trường hợp sốc tim hoặc suy tim nặng kém đáp ứng với các biệnpháp điều trị nội khoa thường quy. ▪ Thay thế thận - Siêu lọc thận (CRRT: continuous renal replacement therapy) không khuyến cáo thường quy, thường được chỉ định khi không đáp ứng với điều trị lợi tiểu, tăng kali 453
máu nặng (> 6,5 mmol/L), toan máu nặng (pH < 7,2), urea > 25 mmol/L và creatinine máu > 300 umol/L. ▪ Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch - Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bằng Heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc các thuốc chống đông khác trừ khi có chống chỉ định hoặc không cần thiết (bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông đường uống). ▪ Điều trị phẫu thuật hoặc can thiệp: nên được xem xét khi: - Hội chứng động mạch vành cấp có biến chứng cơ học (hở van hai lá cấp, thủng tim,thủng vách liên thất): bắc cầu mạch vành đồng thời sửa chữa biến chứng cơ học. - Hở van tim cấp: sửa van hoặc thay van tim nhân tạo. - Hẹp van hai lá khít: nong van hai lá bằng bóng qua da. - Hẹp van động mạch chủ nặng: thay van ĐMC qua da hoặc nong van ĐMC tạm thờitrong lúc chờ thay van. - Rối loạn nhịp chậm: đặt máy tạo nhịp tạm thời. ▪ Đánh giá trước khi ra viện và kế hoạch điều trị sau khi ra viện - Điều trị nội khoa tối ưu đóng vai trò quan trọng trong cải thiện tiên lượng gần ở người bệnh suy tim cấp. - Khởi trị SGLT2i sớm cho các bệnh nhân suy tim cấp giai đoạn ổn định trước khi raviện kèm hoặc không kèm đái tháo đường được chứng minh giảm sớm tổng biến cốtim mạch gồm tử vong, suy tim và cải thiện thang điểm chất lượng cuộc sống. - Khởi trị ARNI (sacubitril/valsartan) ở các bệnh nhân suy tim cấp có phân suất tống máu giảm giai đoạn ổn định trước khi ra viện được chứng minh giảm NT-proBNP. - Xem xét khởi trị sớm chẹn beta giao cảm giao cảm với liều lượng thấp khi lâm sàngkhông còn các dấu hiệu sung huyết. - Có kế hoạch hẹn khám lại sớm (sau 1- 2 tuần) đối với bệnh nhân suy tim cấp sau khira viện để đánh giá lại các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim, tình trạng sung huyết,huyết áp, tần số tim cũng như làm các xét nghiệm đánh giá chức năng gan, thận, điệngiải đồ và có thể peptide lợi tiểu. TÀI LIỆU THAM KHẢO Quyết định 4193/QĐ-BYT ngày 22/04/2015 của Bộ Y tế 454
CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ TRẠNG THÁI ĐỘNG KINH 1. ĐẠI CƯƠNG - Là trạng thái trong đó các cơn động kinh xuất hiện liên tiếp liền nhau mà trong giai đoạn giữa các cơn vẫn tồn tại các triệu chứng thần kinh và/hoặc rối loạn ý thức; hoặc một cơn động kinh kéo dài quá lâu gây nên một bệnh cảnh lâm sàng nặng nề. - Về thời gian kéo dài một hoạt động động kinh từ 30 phút trở lên với các triệu chứng khác nhau do các quá trình giải phẫu, sinh lý bệnh và nguyên nhân rất đa dạng. - Một số tác giả đưa ra định nghĩa phù hợp cho lâm sàng hơn: + Cơn co giật kéo dài trên 5 phút, hoặc + Có trên hoặc bằng 2 cơn co giật mà giữa các cơn không có sự phục hồi hoàn toàn ý thức. 2. NGUYÊN NHÂN 2.1. Tổn thương thần kinh trung ương cấp tính: - Viêm não hoặc viêm màng não. + Do vi khuẩn: não mô cầu, liên cầu, cúm, tụ cầu,… + Do vi-rút: vi-rút herpes, vi-rút adeno,… + Do nấm: Cryptococcus, aspergillus,.. + Do vi khuẩn lao. + Do kí sinh trùng: ấu trùng giun lươn, sán não,… - Huyết khối tĩnh mạch não:do nhiễm khuẩn, do rối loạn đông máu,… - Bệnh lí mạch máu não: + Nhồi máu não. + Xuất huyết não. + Xuất huyết dưới nhện. - Tổn thương não do chấn thương. - Bệnh não do tăng huyết áp. - Tổn thương não do giảm oxy và thiếu máu: + Sau ngừng tuần hoàn. + Ngừng thở. 2.2. Tổn thương thần kinh trung ƣơng mạn tính - Tiền sử tai biến mạch máu não. - U não. 2.3. Rối loạn chuyển hóa hoặc ngộ độc - Quá liều thuốc: amphetamine,… - Hội chứng cai thuốc (benzodiazepine, rượu) - Do các thuốc điều trị: betalactam, theophylline, - Tăng hoặc hạ đường máu. - Rối loạn điện giải: hạ natri máu hoặc hạ canxi máu - Sốt cao ở trẻ em. 2.4. Động kinh - Ngừng đột ngột hoặc thay đổi liều thuốc chống động kinh. - Động kinh tâm thần. 3. TRIỆU CHỨNG 3.1. Triệu chứng lâm sàng 3.1.1. Tình trạng động kinh toàn thể co giật – tăng trương lực (tonico – clonique) - Các cơn động kinh toàn thể nối tiếp nhau, không phục hồi ý thức giữa các cơn. - Đôi khi cơn động kinh chỉ biểu hiện kín đáo trên lâm sàng bằng co giật nhẹ ở mặt. - Có thể chỉ biểu hiện bằng hôn mê. 3.1.2. Cơn vắng ý thức kéo dài hoặc liên tiếp - Thường biểu hiện bằng tình trạng lẫn lộn. 455
- Có thể có co giật kín đáo mi mắt. - Nguy cơ di chứng trí tuệ vĩnh viễn nếu cơn kéo dài. 3.1.3. Tình trạng động kinh một phần - Nhiều hình thái. - Cơn co giật nối tiếp nhau với thiếu sót vận động giữa các cơn: + Rối loạn lời nói kéo dài. + Tình trạng lẫn lộn. - Nguy cơ có các tổn thương não không hồi phục. 3.2. Triệu chứng cận lâm sàng - Điện não đồ: xác định chẩn đoán trạng thái động kinh và phân loại tổn thương trên hệ thống thần kinh trung ương. - Các chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm khác: đánh giá nguyên nhân và biến chứng của trạng thái động kinh 4. CHẨN ĐOÁN 4.1. Chẩn đoán xác định - Lâm sàng: co giật kéo dài trên 30 phút hoặc co giật kéo dài trên 5 phút mà không có hồi phục thần kinh giữa các cơn - Cận lâm sàng: Điện não xác định các sóng động kinh kéo dài. 4.2. Chẩn đoán nguyên nhân 4.2.1. Chọc dịch não tủy: Phát hiện các tình trạng viêm màng não do vi khuẩn, virus, nấm, lao, kí sinh trùng. 4.2.2. Chụp cộng hưởng từ sọ não: xác định huyết khối tĩnh mạch, tổn thương não do thiếu oxy, do hạ đường máu. 4.2.3. Chụp CT sọ não: xác định tổn thương nhồi máu não, xuất huyết não, xuất huyết dưới nhện, các chấn thương sọ não, các tổn thương u não. 4.2.4. Điện não: Rất có giá trị chẩn đoán trạng thái động kinh mà biểu hiện lâm sàng không rõ ràng. 4.2.5. Các xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân - Tìm amphetamin, rượu, thuốc ngủ,…xét nghiệm máu và/hoặc nước tiểu. - Các rối loạn điện giải máu: hạ natri máu, hạ canxi máu. 5. XỬ TRÍ 5.1. Nguyên tắc xử trí - Đảm bảo chức năng sống cơ bản: hô hấp, huyết động, toan chuyển hóa, thân nhiệt, sơ cứu các chấn thương. - Cắt ngay các cơn co giật bằng mọi thuốc có sẵn, càng nhanh càng tốt. 5.2. Các thuốc cắt cơn co giật - Benzodiazepines:thuốc cắt cơn co giật đầu tay vì tác dụng cắt cơn co giật nhanh Thời gian tác Thời gian duy Ưu điểm Nhược dụng sau tiêm trì tác dụng điểm Diazepam Ổn định ở nhiệt độ (Valium) 10-20s <20 phút phòng Phân bố vào mô mỡ Lorazepam 2 phút 4-6h (Temesta) < 1 phút Ngắn Có thể truyền liên tục Midazolam trong điều trị trạng thái (Hypnovel) động kinh trơ Ít ảnh hưởng tim mạch Clonazepam Nhanh 2-4h (Rivotril) - Phenytoin (hoặc fosphenytoin) (Dyhydan, Dilantin) + Hiệu quả (60 -80%) đặc biệt với cơn động kinh cục bộ và dự phòng tái phát cơn co giật trong thời gian dài. 456
+ Liều tối đa: phenytoin đến 50mg/phút, fosfenyltoin đến 150mg/phút. + Tác dụng phụ: ức chế tuần hoàn và cần tiêm chậm. + Chống chỉ định: bệnh tim mất bù, rối loạn dẫn truyền. Không nên dùng ở người già, bệnh mạch vành. - Barbiturat: Tác động thông qua GABA receptor. Hai thuốc trong nhóm này hay được dùng nhất là Phenobarbital & Pentobarbital. + Phenobarbital: · Rất hiệu quả, tiêm tĩnh mạch tác dụng sau 5 phút và tác dụng kéo dài. · Nguy cơ: ức chế thần kinh (tăng lên khi phối hợp với benzodiazepam + Thiopental: · Tác dụng nhanh, hiệu quả; được dùng nhiều tại các khoa HSCC.· Nguy cơ: ức chế TK, ngừng thở, truỵ mạch, tổn thương gan. · Liều dùng: tấn công 3-5mg/kg sau đó 50mg/phút, duy trì 1-5mg/kg/giờ. - Propofol: + Thường dùng khi điều trị trạng thái động kinh trơ. + Tác dụng nhanh, thời gian tác dụng ngắn. Có thể gây tụt huyết áp hoặc ức chế hô hấp, hiếm gặp nhưng nguy hiểm là hội chứng bao gồm nhiễm toan chuyển hóa, tiêu cơ vân, suy thận và rối loạn chức năng tim. - Một số thuốc khác: + Valproate (depakine): ít kinh nghiệm dùng đường tĩnh mạch. + MgSO4: chủ yếu dùng trong sản giật, liều 2-4g/5 phút tĩnh mạch sau đó truyền 1g/giờ trong 24 giờ. + Lidocain tĩnh mạch: ít dùng (hiệu quả thoáng qua, tác dụng phụ nhiều). + Thuốc giãn cơ: không phải là thuốc chống động kinh chủ yếu dùng để khống chế các hậu quả của cơn giật. 5.3. Các biện pháp hồi sức chung 5.3.1. Đảm bảo hô hấp - Đặt nội khí quản (bảo vệ đường thở, hút đờm). - Thở máy chế độ kiểm soát.thể tích nếu hôn mê. - Theo dõi SpO2 ( > 95% ) và khí máu động mạch. 5.3.2. Đảm bảo huyết động - Theo dõi nhịp tim và huyết áp. - Nên đặt catheter tĩnh mạch trung tâm: đảm bảo truyền dịch, truyền thuốc + đo áp lực tĩnh mạch trung tâm. - Nếu tụt huyết áp: bồi phụ thể tích, thuốc vận mạch, đảm bảo thông khí, điều chỉnh rối loạn toan chuyển hoá nặng. 5.3.3. Toan chuyển hoá - Theo dõi khí máu động mạch. - Đa số toan chuyển hoá sẽ tự điều chỉnh sau khi đã kiểm soát được co giật. - NaHCO3 khi toan rất nặng pH < 7,15. - Có thể kết hợp toan hô hấp, chú ý điều chỉnh lại lưu lượng thong khí/phút. 5.3.4. Tăng thân nhiệt - Thường gặp do bản thân co giật gây ra, nguy cơ gây nặng hơn tổn thương thần kinh trung ương. - Cần nhanh chóng hạ thân nhiệt < 390 C: chườm lạnh, thoáng gió, paracetamol 0,5g/ mỗi 4 giờ. 5.3.5. Phù não - Nằm đầu cao 45 độ. - Manitol truyền tĩnh mạch nhanh trong 30 phút 0,5- 1 g/kg cân nặng mỗi 4 – 6 giờ 148- Methylprednisolon 40mg tiêm tĩnh mạch /6 -8 giờ. Hoặc Dexamethasone trong viêm màng não. - Khống chế cơn giật. 457
5.3.6. Phòng và điều trị tiêu cơ vân Truyền dịch và cho đi tiểu nhiều (100 ml/giờ) và thuốc lợi tiểu tĩnh mạch nếu thấy cần thiết. 5.3.7. Chú ý sơ cứu các chấn thương kèm theo: chấn thương sọ não, chấn thương hàm mặt, gãy xương… 6. TIÊN LƯỢNG VÀ BIẾN CHỨNG 6.1. Tiên lượng - Tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lần đầu xuất hiện trạng thái động kinh khoảng 20%, thay đổi tùy theo nguyên nhân khởi phát. - Nguyên nhân tử vong liên quan chủ yếu đến những rối loạn do tình trạng co giật cơ kéo dài như: tiêu cơ vân, toan lactic, viêm phổi do hít, suy hô hấp… - Nguy cơ tái phát co giật gặp ở 1/3 số bệnh nhân theo một nghiên cứu theo dõi dọc 10 năm, và 10% bệnh nhân có những di chứng thần kinh. 6.2. Biến chứng - Khi có cơn co giật kéo dài trên 30-45 phút có thể gây ra các tổn thương não (nhất là cấu trúc limbic như hồi hải mã): não, di chứng thần kinh, trí tuệ vĩnh viễn. - Ngoài ra, tình trạng động kinh có thể gây ra nhiều hậu quả khác: + Chấn thương: chấn thương sọ não, trật khớp vai, gãy xương, đụng dập tạng. + Rối loạn hô hấp: ứ đọng, viêm phổi do sặc, toan hô hấp. + Rối loạn huyết động. + Toan chuyển hoá. + Rối loạn thân nhiệt, mất nước, tiêu cơ vân. 7. PHÒNG BỆNH - Sử dụng thuốc đúng liều lượng và không ngừng thuốc đột ngột. - Tránh các điều kiện thuận lợi gây cơn co giật, bố trí công việc và nghề nghiệp hợp lý để phòng tránh các tai nạn thứ phát xảy ra khi co giật. Tài liệu tham khảo Quyết định 4193/QĐ-BYT ngày 22/04/2015 của Bộ Y tế 458
NHIỄM KHUẨN HUYẾT VÀ SỐC NHIỄM KHUẨN 1. ĐẠI CƯƠNG Nhiễm khuẩn huyết là một bệnh nhiễm khuẩn cấp tính, gây ra do vi khuẩn lưu hành trong máu gây ra các triệu chứng lâm sàng đa dạng, suy đa tạng, sốc nhiễm khuẩn với tỉ lệ tử vong rất cao (từ 20 - 50%), trong đó sốc nhiễm khuẩn là biểu hiện nặng của nhiễm khuẩn huyết. Các yếu tố nguy cơ: Người già, trẻ sơ sinh/đẻ non. Người sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, như sử dụng corticoid kéo dài, các thuốc chống thải ghép, hoặc đang điều trị hóa chất và tia xạ. Người bệnh có bệnh lý mạn tính, như tiểu đường, HIV/AIDS, xơ gan, bệnh van tim và tim bẩm sinh, bệnh phổi mạn tính, suy thận mạn tính. Người bệnh cắt lách, nghiện rượu, có bệnh máu ác tính, giảm bạch cầu hạt. Người bệnh có đặt các thiết bị hoặc dụng cụ xâm nhập như đinh nội tủy, catheter, đặt ống nội khí quản… 2. NGUYÊN NHÂN Nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn xâm nhập trực tiếp vào máu hoặc từ các ổ nhiễm khuẩn ở mô và cơ quan như: da, mô mềm, cơ, xương khớp, hô hấp, tiêu hóa… Các vi khuẩn thường gây nhiễm khuẩn huyết: Một số vi khuẩn Gram-âm gây nhiễm khuẩn huyết thường gặp: Vi khuẩn Gram-âm đường ruột họ Enterobacteriacae: bao gồm Salmonella, Escherichia coli, Klebsiella, Serratia, và các vi khuẩn Enterobacter…; Pseudomonas aeruginosa; Burkholderia pseudomallei. Một số vi khuẩn Gram-dương gây bệnh thường gặp: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus suis… Các vi khuẩn kị khí thường gặp: Clostridium perfringens và Bacteroides fragilis. 3. TRIỆU CHỨNG - CHẨN ĐOÁN 3.1. Nhiễm khuẩn huyết Chẩn đoán dựa trên triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán xác định dựa trên kết quả cấy máu. a) Lâm sàng Sốt và các triệu chứng toàn thân. Sốt là triệu chứng rất thường gặp, có thể kèm theo rét run hoặc không. Trong những trường hợp nặng, người bệnh có thể hạ thân nhiệt. Nhịp tim nhanh, thở nhanh, có thể thay đổi tình trạng ý thức. Phù, gan lách to. Triệu chứng ổ nhiễm khuẩn khởi điểm: Nhiễm khuẩn tiêu hóa: Áp xe gan, viêm túi mật, viêm ruột, viêm đại tràng, thủng ruột hay các ổ áp xe khác. Nhiễm khuẩn sinh dục tiết niệu: Viêm đài bể thận, áp xe thận, sỏi thận có biến chứng, áp xe tuyến tiền liệt. Nhiễm khuẩn vùng tiểu khung: Viêm phúc mạc vùng tiểu khung, áp xe buồng trứng-vòi trứng. Nhiễm khuẩn hô hấp dưới: Viêm phổi, viêm mủ màng phổi, áp xe phổi… Nhiễm khuẩn mạch máu do các đường truyền tĩnh mạch, các catheter mạch máu, thiết bị nhân tạo nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn tim mạch: Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, áp xe cơ tim, áp xe cạnh van tim. Các nhiễm khuẩn da và niêm mạc. Triệu chứng rối loạn chức năng cơ quan: Suy gan, suy thận… Biến chứng: Sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng. b) Xét nghiệm Cấy máu dương tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết. Tuy nhiên, cần lưu ý là kết quả cấy máu âm tính cũng không loại trừ được nhiễm khuẩn 459
huyết, có khoảng 60% nhiễm khuẩn huyết có kết quả cấy máu âm tính. Nên cấy máu 02 lần (đối với cả nuôi cấy hiếu khí và kỵ khí) trước khi điều trị kháng sinh với thể tích máu tối thiểu là 10 ml/mẫu. Tuy nhiên tránh để việc lấy bệnh phẩm trì hoãn việc sử dụng kháng sinh > 45 phút. Nếu lấy 2 mẫu máu đồng thời thì cần lấy ở 2 vị trí khác nhau. Trong trường hợp có catheter mạch máu đã đặt quá 48 giờ, cần lấy ít nhất một mẫu bệnh phẩm qua catheter này. Xét nghiệm huyết học: Số lượng bạch cầu máu ngoại vi > 12 G/l hoặc < 4 G/l hoặc tỉ lệ bạch cầu non > 10%, giảm tiểu cầu (< 100 G/L), rối loạn đông máu (INR > 1.5 hoặc aPTT > 60 giây). Xét nghiệm sinh hóa: Giảm oxy máu động mạch: PaO2/FIO2 < 300, creatinin tăng, tăng bilirubin máu, tăng men gan, protein phản ứng C (CRP) thường > 150 mg/l, tăng procalcitonin > 1,5 ng/ml. Các xét nghiệm khác đánh giá tổn thương cơ quan theo vị trí nhiễm khuẩn khởi điểm như xét nghiệm dịch não tủy, tổng phân tích nước tiểu, X-quang ngực, siêu âm… 3.2. Sốc nhiễm khuẩn Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn sau: Nhiễm khuẩn nặng, rối loạn chức năng các cơ quan. Tụt huyết áp (HA tâm thu < 90 mmHg, HA trung bình < 70 mmHg, HA tâm thu giảm > 40 mmHg hoặc huyết áp giảm dưới 2 lần độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường của lứa tuổi đó) và không hồi phục khi bù đủ dịch hoặc cần phải dùng thuốc vận mạch. 4. ĐIỀU TRỊ 4.1. Điều trị kháng sinh 4.1.1. Nguyên tắc Điều trị sớm ngay trong giờ đầu khi nghĩ đến nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn sau khi đã cấy máu. Sử dụng liệu pháp kinh nghiệm theo chiến lược xuống thang, kháng sinh phổ rộng bao phủ được tác nhân gây bệnh (phối hợp kháng sinh nếu cần), kháng sinh thấm tốt vào tổ chức bị bệnh và sử dụng kháng sinh theo kháng sinh đồ theo hướng kháng sinh phổ hẹp nhạy cảm với vi khuẩn gây bệnh. Ưu tiên sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch. 4.1.2. Liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm a) Đối với các người bệnh chưa xác định được ổ nhiễm khuẩn trước đó trên lâm sàng và không có nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện Với người bệnh có đáp ứng miễn dịch bình thường: Tùy thuộc vào thông tin vi khuẩn và nhạy cảm kháng sinh tùy từng đơn vị có thể lựa chọn sau đây Sử dụng kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch sớm ngay trong giờ đầu: Phối hợp một kháng sinh nhóm penicilin phổ rộng (piperacilin-tazobactam) hoặc cephalosporin thế hệ ba (ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim, cefoperazol...) hoặc thế hệ bốn (cefepim, cefpirom) phối hợp với một kháng sinh nhóm quinolon (ciprofloxacin, levofloxacin hoặc moxifloxacin) hoặc với một kháng sinh nhóm aminoglycosid (amikacin, neltimicin...) Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S. aureus (tụ cầu vàng), cân nhắc sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu như oxacilin, cloxacilin, cefazolin (khi nghi ngờ nhiễm tụ cầu vàng nhạy methicilin, MSSA) hoặc vancomycin, teicoplanin hoặc daptomycin (đối với trường hợp nghi nhiễm tụ cầu kháng methicilin, MRSA). Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là vi khuẩn kỵ khí, cân nhắc sử dụng metronidazol. Với các người bệnh có giảm bạch cầu hạt, suy giảm miễn dịch. Cần dùng kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch nếu số lượng bạch cầu hạt < 0,5 x 109 /L hoặc dự đoán sẽ giảm < 0,5 x 109 /L ở các người bệnh có số lượng bạch cầu hạt < 1 x 109 /L. Phối hợp một kháng sinh nhóm carbapenem (ertapenem, imipenem-cilastatin, doripenem, meropenem) hoặc kháng sinh nhóm penicilin phổ rộng (piperacilin 460
tazobactam) với một kháng sinh nhóm quinolon (ciprofloxacin, levofloxacin hoặc moxifloxacin) hoặc với một kháng sinh nhóm aminoglycosid (amikacin, neltimicin). Tùy theo điều kiện của cơ sở điều trị, có thể sử dụng liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm như phần a, mục 4.1.2. Nếu người bệnh vẫn sốt kéo dài tới 96 giờ khi đã dùng liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm ban đầu, cần tìm kiếm các nguyên nhân nhiễm khuẩn bệnh viện và cân nhắc bổ sung thuốc kháng nấm phù hợp. b) Đối với các người bệnh chưa xác định được ổ nhiễm khuẩn khởi điểm nhưng có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện Cần dựa vào thông tin vi khuẩn học và nhạy cảm kháng sinh của từng bệnh viện để lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm cho phù hợp: Có thể phối hợp một kháng sinh có tác dụng chống P. aeruginosa nhóm carbapenem (imipenem-cilastatin, doripenem, meropenem) hoặc kháng sinh nhóm penicilin phổ rộng như piperacilin-tazobactam với một kháng sinh nhóm quinolon (ciprofloxacin, levofloxacin hoặc moxifloxacin) hoặc với một kháng sinh nhóm aminoglycosid (amikacin, neltimicin) hoặc với fosfomycin. Chú ý cần chỉnh liều các kháng sinh theo độ thanh thải creatinin. Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S. aureus (tụ cầu vàng) kháng methicilin (MRSA), cần cân nhắc sử dụng thêm vancomycin, teicoplanin hoặc daptomycin. Nếu nghi ngờ tác nhân vi khuẩn Gram-âm đa kháng (kháng carbapenem): Phối hợp kháng sinh nhóm carbapenem có tác dụng chống A. baumanii và/hoặc kháng sinh nhóm penicilin phổ rộng phối hợp với các chất ức chế beta-lactamase (piperacilin tazobactam hoặc ampicilin-sulbactam) với colistin để tăng tác dụng hiệp đồng. c) Đối với các người bệnh có ổ nhiễm khuẩn chỉ điểm Khi chưa xác định được căn nguyên gây bệnh, cần sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm. Khi có kết quả nuôi cấy, chuyển dùng kháng sinh phổ hẹp nhạy cảm với vi khuẩn gây bệnh khi có kết quả cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ. Cần chỉnh liều kháng sinh theo độ thanh thải creatinin ở các người bệnh có suy thận. Nhiễm khuẩn đường mật hay tiêu hóa: Nhiễm khuẩn gan mật: K. pneumoniae là vi khuẩn chính gây nhiễm khuẩn huyết và áp xe gan ở Việt Nam. Sử dụng kháng sinh nhóm cepalosporin thế hệ 3 hoặc 4, hoặc carbapenem (nếu người bệnh có nguy cơ nhiễm vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng – ESBL) phối hợp với một kháng sinh nhóm aminoglycosid (amikacin, neltimicin) hoặc metronidazol khi nghi ngờ vi khuẩn kỵ khí. Nhiễm khuẩn ống tiêu hóa: Sử dụng kháng sinh nhóm cepalosporin thế hệ 3 hoặc 4, hoặc carbapenem hoặc quinolon (ciprofloxacin) phối hợp với metronidazol (khi nghi ngờ vi khuẩn kỵ khí). Nhiễm khuẩn đường hô hấp: Xem thêm bài Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng và Viêm phổi liên quan đến thở máy. Nhiễm khuẩn tim mạch: Xem thêm bài Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S. aureus (tụ cầu vàng), cân nhắc sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu như oxacilin, cloxacilin, cefazolin (đối với tụ cầu vàng nhạy methicilin, MSSA) hoặc vancomycin, teicoplanin, daptomycin (đối với trường hợp tụ cầu kháng methicilin, MRSA) đường tĩnh mạch. Nhiễm khuẩn liên quan đến các dụng cụ mạch máu: Xem thêm phần nhiễm khuẩn có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện. Nếu nghi ngờ do tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA), cần dùng vancomycin, linezolid, teicoplanin hoặc daptomycin. Nhiễm khuẩn sinh dục ở nữ giới: Dùng ceftriaxon tĩnh mạch 1gam hàng ngày phối hợp với azithromycin tĩnh mạch 500mg hàng ngày và metronidazol 1g/ngày. Nếu nghi ngờ có liên quan đến nhiễm khuẩn bệnh viện dùng kháng sinh nhóm carbapenem (imipenemcilastatin, meropenem) hoặc piperacilin- tazobactam phối hợp với azithromycin và metronidazol, nếu nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng thuốc phối hợp colistin. 461
Nhiễm khuẩn da: Tham khảo phần sử dụng kháng sinh cho nhiễm khuẩn da và mô mềm. Nếu nghi ngờ tác nhân gây bệnh là S. aureus (tụ cầu vàng), cân nhắc sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu như oxacilin, cloxacilin, cefazolin (đối với tụ cầu vàng nhạy methicilin, MSSA) hoặc vancomycin, teicoplanin hoặc daptomycin (đối với trường hợp tụ cầu kháng methicilin, MRSA). Đối những người bệnh tổn thương da (ví dụ do bỏng), cần cân nhắc nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện và sử dụng các kháng sinh có tác dụng diệt P. aeruginosa. 4.1.3. Lựa chọn kháng sinh dựa theo thông tin vi khuẩn gây bệnh Kháng sinh được lựa chọn dựa trên thông tin về vi khuẩn gây bệnh được thể hiện trong Bảng II.10. Bảng II.10. Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm Vi khuẩn Kháng sinh lựa chọn Kháng sinh thay thế Vi khuẩn Gram âm 400mg x2 đến 3 lần/ ngày, tối đa Các kháng sinh cephalosporin đường ruột họ không quá 1200mg/ngày, truyền thế hệ 3 và 4 khác Enterbacteriaceae TM Các kháng sinh nhóm (không sinh ESBL) +Ceftriaxone 2g/ lần, tiêm tĩnh fluronquinolon mạch chậm mỗi 12 giờ/lần Vi khuẩn Gram âm Ertapenem 1g/lần/ ngày, truyền Imipenem- cilastatin 500mg/lần đường ruột họ TM trong 3-4 giờ truyền TM mỗi 6 giờ/lần Meropenem 1g/lần, truyền TM 8 Enterobacteriacea giờ/lần Doripenem 500mg/lần, truyền (sinh ESBL) TM 8 giờ/lần Pseudomonas Ceftazidime 2 g/lần, tiêm TM Ciprofloxacin x 400- 1200 aeruginosa chậm mỗi 8 giờ/lần Cefepim 2 g/lần, tiêm TM chậm mg/ngày mỗi 8 giờ/lần Piperacillin - tazobactam 4.5g/lần Imipenem-cilastatin 1g/lần, tiêm TM chậm mỗi 6 giờ/lần truyền TM mỗi 6-8 giờ/lần Meropenem 1g/lần, TM mỗi 8 giờ/lần Burkhlderia Ceftazidim 2g/lần, tiêm TMC mỗi Imipenem-cilastatin 1g/lần, pseudomallei 8 giờ/lần truyền TM mỗi 8 giờ/lần Meropenem 1g/lần, TM mỗi 8 giờ/lần Streptococcus Ceftriaxone 2g/lần, tiêm TMC 12 Levofloxacin 750mg/ngày pneumoniae giờ/lần Vancomycin 1g/lần, TTM cách Cefotaxime 2g/lần tiêm TMC 6 12 giờ/lần giờ/lần Staphylococcus Oxacilin 100-200 mg/kg/ngày Vancomycin 1g/lần, TTM cách aureus (nhạy chia tiêm TMC cách 6 giờ/lần 12 giờ/lần Methicilin) Staphylococcus Vancomycin 1g/lần, TTM cách Daptomycin 4-6mg/kg/ngày aureus (kháng 12 giờ/lần Methicilin) Streptococcus suis Ampicilin 2g/lần, tiêm TM mỗi 6 Ceftriaxone 2g/lần tiêm TM 12 giờ/lần. Trẻ em 200-250 giờ/lần. Trẻ em 100mg/kg/ngày mg/kg/ngày Clostridium Penicilin 3-4 triệu đơn vị tiêm Clindamycin truyền TM 6-9 perfringens TM cách 4 giờ/lần g/ngày chia liều cách 8 giờ/lần Metronidazole truyền TM liều tấn công 15mg/kg sau đó sử dụng liều duy trì 7,5mg/kg trong 1 giờ cách mỗi 6 giờ/lần Bacteroides fragilis Metronidazole truyền TM liều tấn công 15mg/kg sau đó sử dụng 462
liều duy trì 7,5mg/kg trong 1 giờ cách mỗi 6 giờ/lần 4.1.4. Cách dùng cụ thể các loại kháng sinh Liều dùng và cách dùng của một số kháng sinh được thể hiện trong Bảng II.11. Bảng II.11. Liều dùng - cách dùng của một số kháng sinh Loại kháng sinh Cách sử dụng Ceftriaxone 1-2g x1 lần/ngày, tối đa 4g/ngày Cefepim 1-2g mỗi 12h, tối đa 6g/ngày. Nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng: 2g mỗi 8-12h Ceftazidim 1-2g mỗi 8-12h Ampicilin- sulbactam 1,5-3g mỗi 6h, đường TM Ertapenem 1g x 1 lần/ngày truyền TM trong 3-4h Imipenem 0,5g- 1g mỗi 6h, tối đa 4g/ngày, truyền TM trong 3-4h Meropenem 1g mỗi 8h, tối đa 2g mỗi 8h, đường TM Piperacilin- tazobactam 4,5g mỗi 8h, truyền TM Levofloxacin 500-750 mg/ngày, truyền TM Moxifloxacin 400mg/ ngày, truyền TM Ciprofloxacin 400mg x2 đến 3 lần/ngày, tối đa không quá 1200mg/ngày, truyền TM Amikacin 16-24 mg/kg x 1 lần/ngày, truyền TM Tobramycin 4-7mg/kg x1 lần/ngày, truyền TM Gentamycin 4-7mg/kg x1 lần/ngày, truyền TM Linezolid 600mg x1 lần/ngày * Liều dùng có thể thay đổi tùy theo kết quả theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM)123 4.2. Xử trí ổ nhiễm khuẩn khởi điểm Dẫn lưu ổ áp xe, dẫn lưu màng phổi, màng tim, dẫn lưu túi mật, lấy sỏi đường mật khi có tắc mật… Rút các dụng cụ/thiết bị y khoa là đường vào của nhiễm khuẩn nếu có chỉ định. 4.3. Điều trị hỗ trợ và hồi sức Đề phòng và điều trị sốc nhiễm khuẩn. Đảm bảo hô hấp: Đảm bảo thông khí, thở oxy, đặt ống nội khí quản và thông khí nhân tạo khi cần thiết. Điều chỉnh cân bằng nước, điện giải và thăng bằng kiềm toan. Điều trị suy thận: Truyền đủ dịch, lợi tiểu. Lọc máu liên tục khi có chỉ định. Điều trị xuất huyết và đông máu rải rác trong lòng mạch. Hạ sốt, dinh dưỡng nâng cao thể trạng. Chăm sóc vệ sinh, chống loét. TÀI LIỆU THAM KHẢO Quyết định 708/QĐ-BYT ngày 05/07/2022 của Bộ Y tế 463
Search
Read the Text Version
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 7
- 8
- 9
- 10
- 11
- 12
- 13
- 14
- 15
- 16
- 17
- 18
- 19
- 20
- 21
- 22
- 23
- 24
- 25
- 26
- 27
- 28
- 29
- 30
- 31
- 32
- 33
- 34
- 35
- 36
- 37
- 38
- 39
- 40
- 41
- 42
- 43
- 44
- 45
- 46
- 47
- 48
- 49
- 50
- 51
- 52
- 53
- 54
- 55
- 56
- 57
- 58
- 59
- 60
- 61
- 62
- 63
- 64
- 65
- 66
- 67
- 68
- 69
- 70
- 71
- 72
- 73
- 74
- 75
- 76
- 77
- 78
- 79
- 80
- 81
- 82
- 83
- 84
- 85
- 86
- 87
- 88
- 89
- 90
- 91
- 92
- 93
- 94
- 95
- 96
- 97
- 98
- 99
- 100
- 101
- 102
- 103
- 104
- 105
- 106
- 107
- 108
- 109
- 110
- 111
- 112
- 113
- 114
- 115
- 116
- 117
- 118
- 119
- 120
- 121
- 122
- 123
- 124
- 125
- 126
- 127
- 128
- 129
- 130
- 131
- 132
- 133
- 134
- 135
- 136
- 137
- 138
- 139
- 140
- 141
- 142
- 143
- 144
- 145
- 146
- 147
- 148
- 149
- 150
- 151
- 152
- 153
- 154
- 155
- 156
- 157
- 158
- 159
- 160
- 161
- 162
- 163
- 164
- 165
- 166
- 167
- 168
- 169
- 170
- 171
- 172
- 173
- 174
- 175
- 176
- 177
- 178
- 179
- 180
- 181
- 182
- 183
- 184
- 185
- 186
- 187
- 188
- 189
- 190
- 191
- 192
- 193
- 194
- 195
- 196
- 197
- 198
- 199
- 200
- 201
- 202
- 203
- 204
- 205
- 206
- 207
- 208
- 209
- 210
- 211
- 212
- 213
- 214
- 215
- 216
- 217
- 218
- 219
- 220
- 221
- 222
- 223
- 224
- 225
- 226
- 227
- 228
- 229
- 230
- 231
- 232
- 233
- 234
- 235
- 236
- 237
- 238
- 239
- 240
- 241
- 242
- 243
- 244
- 245
- 246
- 247
- 248
- 249
- 250
- 251
- 252
- 253
- 254
- 255
- 256
- 257
- 258
- 259
- 260
- 261
- 262
- 263
- 264
- 265
- 266
- 267
- 268
- 269
- 270
- 271
- 272
- 273
- 274
- 275
- 276
- 277
- 278
- 279
- 280
- 281
- 282
- 283
- 284
- 285
- 286
- 287
- 288
- 289
- 290
- 291
- 292
- 293
- 294
- 295
- 296
- 297
- 298
- 299
- 300
- 301
- 302
- 303
- 304
- 305
- 306
- 307
- 308
- 309
- 310
- 311
- 312
- 313
- 314
- 315
- 316
- 317
- 318
- 319
- 320
- 321
- 322
- 323
- 324
- 325
- 326
- 327
- 328
- 329
- 330
- 331
- 332
- 333
- 334
- 335
- 336
- 337
- 338
- 339
- 340
- 341
- 342
- 343
- 344
- 345
- 346
- 347
- 348
- 349
- 350
- 351
- 352
- 353
- 354
- 355
- 356
- 357
- 358
- 359
- 360
- 361
- 362
- 363
- 364
- 365
- 366
- 367
- 368
- 369
- 370
- 371
- 372
- 373
- 374
- 375
- 376
- 377
- 378
- 379
- 380
- 381
- 382
- 383
- 384
- 385
- 386
- 387
- 388
- 389
- 390
- 391
- 392
- 393
- 394
- 395
- 396
- 397
- 398
- 399
- 400
- 401
- 402
- 403
- 404
- 405
- 406
- 407
- 408
- 409
- 410
- 411
- 412
- 413
- 414
- 415
- 416
- 417
- 418
- 419
- 420
- 421
- 422
- 423
- 424
- 425
- 426
- 427
- 428
- 429
- 430
- 431
- 432
- 433
- 434
- 435
- 436
- 437
- 438
- 439
- 440
- 441
- 442
- 443
- 444
- 445
- 446
- 447
- 448
- 449
- 450
- 451
- 452
- 453
- 454
- 455
- 456
- 457
- 458
- 459
- 460
- 461
- 462
- 463
- 464
- 465
- 1 - 50
- 51 - 100
- 101 - 150
- 151 - 200
- 201 - 250
- 251 - 300
- 301 - 350
- 351 - 400
- 401 - 450
- 451 - 465
Pages: