Embriología Médica

["ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 4-6 Blastocisto humano de 13 d\u00edas. Tanto en el polo embrionario como en el abembrionario existen lagunas trofobl\u00e1sticas, y ha iniciado la circulaci\u00f3n uteroplacentaria. Obs\u00e9rvense las vellosidades primarias y el celoma extraembrionario o cavidad cori\u00f3nica. El saco vitelino secundario est\u00e1 revestido por endodermo en su totalidad. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 101","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 4-7 Corte realizado en el sitio de la implantaci\u00f3n de un embri\u00f3n de 13 d\u00edas. Obs\u00e9rvense la cavidad amni\u00f3tica, el saco vitelino y la cavidad cori\u00f3nica. Casi todas las lagunas est\u00e1n ocupadas por sangre. Correlaciones cl\u00ednicas Implantaci\u00f3n an\u00f3mala El sincitiotrofoblasto es responsable de la s\u00edntesis de hormonas (v. el Cap. 8, p. 118), entre ellas la gonadotropina cori\u00f3nica humana (hCG). Al final de la segunda semana las concentraciones de esta hormona son suficientes para detectarse mediante radioinmunoan\u00e1lisis, que constituyen la base de las pruebas de embarazo. Puesto que 50% del genoma del embri\u00f3n que se est\u00e1 implantando deriva del padre, se trata de un cuerpo extra\u00f1o que tendr\u00eda el potencial de ser rechazado por el sistema materno, de manera similar a lo que ocurre en el rechazo de un \u00f3rgano trasplantado. El sistema inmunitario de una mujer embarazada necesita modificarse con el objetivo de tolerar la gestaci\u00f3n. El modo en que esto ocurre no se conoce bien, pero al parecer existe un desplazamiento de una inmunidad mediada por c\u00e9lulas a otra de tipo humoral (mediada por anticuerpos), y este ajuste protege al embri\u00f3n del rechazo. Sin embargo, las alteraciones del sistema inmunitario ponen a la embarazada en un mayor riesgo de desarrollar ciertas infecciones, como la influenza, lo que explica el incremento del riesgo de muerte por este tipo de trastornos en las mujeres gestantes. Adem\u00e1s, las manifestaciones de una enfermedad autoinmunitaria pueden modificarse durante el embarazo. Por ejemplo, la esclerosis m\u00faltiple y la artritis reumatoide, ante todo afecciones mediadas por c\u00e9lulas, muestran mejor\u00eda durante el embarazo, en tanto el lupus eritematoso sist\u00e9mico (un trastorno inmunitario mediado de manera predominante por anticuerpos) genera en la mujer una afectaci\u00f3n m\u00e1s grave durante la gestaci\u00f3n. En ocasiones la implantaci\u00f3n ocurre en sitios an\u00f3malos, incluso dentro del \u00fatero. Por lo general, el blastocisto se implanta a lo largo de la pared anterior o posterior del cuerpo del \u00fatero. En algunos casos esta implantaci\u00f3n se hace cerca del orificio interno del cuello uterino (Fig. 4-8), de tal modo que, en una fase posterior del desarrollo, la placenta cruza por encima del orificio (placenta previa), lo que durante la segunda mitad del embarazo y en el trabajo de parto desencadena hemorragias graves que incluso amenazan la vida. En otros casos la implantaci\u00f3n ocurre fuera del \u00fatero, lo que da origen a un embarazo extrauterino o embarazo ect\u00f3pico. Los embarazos ect\u00f3picos pueden identificarse en cualquier sitio de la cavidad abdominal, el ovario o la tuba uterina (Fig. 4-8). A pesar de esto, 95% de los embarazos ect\u00f3picos ocurre en la tuba uterina, y la mayor parte de estos se ubica en el \u00e1mpula (80%; Fig. 4-9). En la cavidad abdominal la mayor parte de las veces el blastocisto se fija a la cubierta ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 102","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ peritoneal de la bolsa rectouterina o bolsa de Douglas (Fig. 4-10). El blastocisto tambi\u00e9n puede anclarse a la cubierta peritoneal del tubo digestivo o al omento. En ocasiones el blastocisto se desarrolla en el ovario mismo, lo que produce un embarazo ov\u00e1rico primario. Los embarazos ect\u00f3picos corresponden a 2% del total, y causan 9% de todas las muertes relacionadas con la gestaci\u00f3n en la mujer. En la mayor parte de los embarazos ect\u00f3picos el embri\u00f3n muere alrededor del segundo mes de la gestaci\u00f3n y esto puede resultar en una severa hemorragia para la madre. FIGURA 4-8 Sitios de implantaci\u00f3n an\u00f3mala del blastocisto. 1, implantaci\u00f3n en la cavidad abdominal (1.4%; la mayor\u00eda de las veces el \u00f3vulo se implanta en la bolsa rectouterina (bolsa de Douglas; Fig. 4-10), pero puede implantarse en cualquier sitio cubierto por peritoneo); 2, implantaci\u00f3n en la regi\u00f3n ampular de la tuba uterina (80%); 3, implantaci\u00f3n tubaria (12%); 4, implantaci\u00f3n intersticial (0.2%; la regi\u00f3n intersticial corresponde a la porci\u00f3n m\u00e1s estrecha de la tuba uterina); 5, implantaci\u00f3n en la regi\u00f3n del orificio cervical interno, lo que a menudo da origen a placenta previa (0.2%); 6, implantaci\u00f3n ov\u00e1rica (0.2%). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 103","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 4-9 Embarazo tubario. El embri\u00f3n tiene alrededor de 2 meses de edad de gestaci\u00f3n y est\u00e1 a punto de escapar por un sitio de rotura en la pared tubaria. FIGURA 4-10 Corte a la altura de la l\u00ednea media de vejiga, \u00fatero y recto, que muestra un embarazo abdominal en la bolsa rectouterina (saco de Douglas). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 104","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Los blastocistos anormales son comunes. Por ejemplo, en una serie de 26 blastocistos implantados con edad variable, de 7.5 a 17 d\u00edas, recuperados a partir de pacientes con fecundidad normal, nueve (34.6%) fueron anormales. Algunos s\u00f3lo estaban constituidos por sincitio; otros mostraban grados diversos de hipoplasia trofobl\u00e1stica. En dos hab\u00eda ausencia de embrioblasto, y en algunos el disco germinal mostraba una orientaci\u00f3n an\u00f3mala. Es probable que la mayor parte de los blastocistos anormales no hubiera desencadenado alg\u00fan signo de embarazo debido a que su trofoblasto era de tan mala calidad que el cuerpo l\u00fateo no hubiera podido persistir. Estos embriones quiz\u00e1 habr\u00edan sido abortados en el siguiente flujo menstrual y, as\u00ed, el embarazo no se habr\u00eda detectado. A pesar de esto, en algunos casos el trofoblasto se desarrolla y forma las membranas placentarias, no obstante el tejido embrionario es escaso o no existe. Esta condici\u00f3n se conoce como mola hidatiforme. Las molas secretan grandes cantidades de hCG y pueden producir tumores benignos o malignos (mola invasiva, coriocarcinoma). El an\u00e1lisis gen\u00e9tico de las molas hidatiformes indica que si bien los pron\u00facleos masculino y femenino pueden tener equivalencia gen\u00e9tica, pudieran tener funcionalidad distinta. Esta evidencia deriva del hecho de que si bien las c\u00e9lulas de las molas son diploides, todo su genoma es paterno. As\u00ed, la mayor parte de las molas deriva de la fecundaci\u00f3n de un ovocito que carece de n\u00facleo, a lo que sigue la duplicaci\u00f3n de los cromosomas masculinos para reestablecer el n\u00famero diploide. Estos resultados tambi\u00e9n sugieren que los genes paternos regulan la mayor parte del desarrollo del trofoblasto, ya que en las molas este tejido se diferencia incluso en ausencia de un pron\u00facleo femenino. Otros ejemplos de diferencias funcionales entre genes maternos y paternos derivan de la observaci\u00f3n de que ciertas enfermedades gen\u00e9ticas dependen de si el gen defectuoso o faltante se hereda del padre o la madre. Por ejemplo, una microdeleci\u00f3n en el cromosoma 15 que se hereda del padre induce s\u00edndrome de Prader-Willi (un trastorno que se caracteriza por hipoton\u00eda, discapacidad intelectual, hipogonadismo y obesidad), en tanto la misma deleci\u00f3n heredada de la madre induce s\u00edndrome de Angelman (una condici\u00f3n que se caracteriza por crisis convulsivas, lenguaje escaso o nulo, paroxismos de risa y discapacidad intelectual intensa). Este fen\u00f3meno, en que existe una modificaci\u00f3n diferencial con o sin expresi\u00f3n de alelos hom\u00f3logos o regiones cromos\u00f3micas que var\u00eda con base en el progenitor del cual deriva el material gen\u00e9tico, se conoce como impronta gen\u00f3mica. Se piensa que menos de 1% de los genes sufre impronta (v. el Cap. 2, p. 23). La falla reproductiva previa o posterior a la implantaci\u00f3n es frecuente. Incluso en algunas mujeres fecundas, en condiciones \u00f3ptimas para el embarazo, 15% de los ovocitos no es fecundado, y 10 a 15% inicia la segmentaci\u00f3n pero no puede implantarse. De 70 a 75% de los ovocitos que se implantan, s\u00f3lo 58% sobrevive hasta la segunda semana, y de \u00e9stos 16% es anormal. De ah\u00ed que para el momento en que se presenta el primer retraso menstrual s\u00f3lo ha sobrevivido 42% de los \u00f3vulos expuestos a espermatozoides. De este porcentaje cierto n\u00famero se aborta durante las semanas subsecuentes y otros m\u00e1s tendr\u00e1n anomal\u00edas al momento de nacer. RESUMEN Al inicio de la segunda semana el blastocisto est\u00e1 parcialmente incluido en el estroma endometrial. El trofoblasto se diferencia en (1) una capa interna en proliferaci\u00f3n activa, el citotrofoblasto, y (2) una capa externa, el sincitiotrofoblasto, que erosiona los tejidos maternos (Fig. 4-1). Para el d\u00eda 9 se desarrollan lagunas en el sincitiotrofoblasto. De manera subsecuente, los sinusoides maternos son erosionados por el sincitiotrofoblasto, la sangre materna ingresa a la red lacunar, y para el final de la segunda semana se establece una circulaci\u00f3n uteroplacentaria primitiva (Fig. 4-6). El citotrofoblasto, entretanto, forma columnas celulares que penetran al sincitio y se mantienen rodeadas por \u00e9ste. Estas columnas son las vellosidades primarias. Al final de la segunda semana el blastocisto est\u00e1 completamente implantado y el defecto en la superficie mucosa ha cicatrizado (Fig. 4-6). Al mismo tiempo la masa celular interna o embrioblasto se diferencia en ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 105","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ (1) el epiblasto y (2) el hipoblasto, que en conjunto integran el disco bilaminar (Fig. 4-6). Las c\u00e9lulas del epiblasto dan origen a los amnioblastos que recubren la cavidad amni\u00f3tica por encima de la capa epibl\u00e1stica. Las c\u00e9lulas del hipoblasto se encuentran en continuidad con la membrana exocel\u00f3mica, y juntas circundan al saco vitelino primitivo (Fig. 4-4). Para el final de la segunda semana el mesodermo extraembrionario ocupa el espacio ubicado entre el trofoblasto y el amnios, as\u00ed como la membrana exocel\u00f3mica en la regi\u00f3n interna. Cuando se desarrollan vacuolas en este tejido se genera el celoma extraembrionario o cavidad cori\u00f3nica (Fig. 4-6). El mesodermo extraembrionario que cubre al citotrofoblasto y al amnios corresponde al mesodermo som\u00e1tico extraembrionario; la cubierta que rodea al saco vitelino es el mesodermo espl\u00e1cnico extraembrionario (Fig. 4-6). La segunda semana del desarrollo se conoce como la semana \u201cde los dos\u201d: 1. El trofoblasto se diferencia en dos capas: citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto. 2. El embrioblasto forma dos capas: epiblasto e hipoblasto. 3. El mesodermo extraembrionario se divide en dos hojas: som\u00e1tica y espl\u00e1cnica. 4. Se forman dos cavidades: el saco amni\u00f3tico y el vitelino. La implantaci\u00f3n tiene lugar al final de la primera semana. Las c\u00e9lulas del trofoblasto invaden el epitelio y el estroma endometrial subyacente con ayuda de enzimas proteol\u00edticas. La implantaci\u00f3n tambi\u00e9n es posible fuera del \u00fatero, como en la bolsa rectouterina, sobre el mesenterio, en una tuba uterina o en el ovario (embarazos ect\u00f3picos). Problemas a resolver 1. La segunda semana del desarrollo se conoce como la semana \u201cde los dos\u201d. \u00bfLa formaci\u00f3n de qu\u00e9 estructuras respalda esta afirmaci\u00f3n? 2. Durante la implantaci\u00f3n, el trofoblasto invade los tejidos maternos y, puesto que contiene alrededor de 50% de genes paternos, constituye un cuerpo extra\u00f1o. \u00bfCu\u00e1l es la raz\u00f3n por la que el embri\u00f3n no es rechazado por una respuesta inmunol\u00f3gica generada por el sistema materno? 3. Una mujer que piensa que est\u00e1 embarazada refiere edema y hemorragia transvaginal. Los estudios revelan concentraciones altas de hCG en el plasma y tejido placentario, mas no se identifica alg\u00fan embri\u00f3n. \u00bfC\u00f3mo explicar\u00eda usted esta situaci\u00f3n? 4. Una mujer joven que no ha presentado dos periodos menstruales refiere dolor abdominal intenso. \u00bfCu\u00e1l pudiera ser el diagn\u00f3stico inicial y c\u00f3mo pudiera usted confirmarlo? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 106","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ GASTRULACI\u00d3N: FORMACI\u00d3N DEL ECTODERMO, EL MESODERMO Y EL ENDODERMO EMBRIONARIOS El evento m\u00e1s relevante en la tercera semana de la gestaci\u00f3n es la gastrulaci\u00f3n, el proceso en el que se establecen las tres capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo) en el embri\u00f3n. La gastrulaci\u00f3n comienza con la formaci\u00f3n de la l\u00ednea primitiva en la superficie del epiblasto (Figs. 5-1 y 5-2). Al inicio, la l\u00ednea est\u00e1 poco definida (Fig. 5-1), pero en el embri\u00f3n de 15 a 16 d\u00edas puede observarse con claridad un surco angosto con regiones un tanto abultadas a cada lado. En el extremo cef\u00e1lico de la l\u00ednea, el nodo primitivo, consiste en una zona con elevaci\u00f3n discreta a la que circunda la peque\u00f1a fosita primitiva (Fig. 5-2). Las c\u00e9lulas del epiblasto migran hacia la l\u00ednea primitiva (Fig. 5-2). Al llegar a la regi\u00f3n de la l\u00ednea, adquieren configuraci\u00f3n en forma de matraz, se desprenden del epiblasto y se deslizan bajo \u00e9l (Fig. 5-2 B, C). Este movimiento de hundimiento se conoce como invaginaci\u00f3n. La migraci\u00f3n y la determinaci\u00f3n de las c\u00e9lulas est\u00e1n controladas por el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (fibroblast growth factor 8, FGF8), que sintetizan las propias c\u00e9lulas de la l\u00ednea. Este factor de crecimiento controla el desplazamiento celular mediante la p\u00e9rdida de la E-cadherina, una prote\u00edna de uni\u00f3n celular que, normalmente, mantiene unidas a las c\u00e9lulas del epiblasto. La proteina FGF8 controla la especificacion\/determinaci\u00f3n celular del mesodermo mediante la producci\u00f3n del factor de trascripci\u00f3n BRACHYURY. Tras invaginarse, algunas de estas c\u00e9lulas desplazan al hipoblasto, lo que da origen al endodermo embrionario, en tanto que otras se sit\u00faan entre el epiblasto y el endodermo reci\u00e9n creado para constituir el mesodermo. Las c\u00e9lulas que permanecen en el epiblasto constituyen el ectodermo. As\u00ed, el epiblasto, mediante el proceso de gastrulaci\u00f3n, es la fuente de todas las capas germinales (Fig. 5-2 B), y las c\u00e9lulas en estas capas dar\u00e1n origen al resto de tejidos y \u00f3rganos del embri\u00f3n. Al tiempo que las c\u00e9lulas se desplazan entre las capas epibl\u00e1stica e hipobl\u00e1stica, se extienden en sentido lateral y craneal (Fig. 5-2). De manera gradual, migran m\u00e1s all\u00e1 del borde del disco y establecen contacto con el mesodermo extraembrionario que cubre el saco vitelino y el amnios. En ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 107","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ direcci\u00f3n cef\u00e1lica, avanzan a cada lado de la placa precordal. Esta placa se forma entre el extremo de la notocorda y la membrana orofar\u00edngea, proviene de las primeras c\u00e9lulas que migran por el nodo primitivo y se desplazan en direcci\u00f3n cef\u00e1lica. M\u00e1s tarde, la placa precordal ser\u00e1 relevante para la inducci\u00f3n del prosenc\u00e9falo (Figs. 5-2 y 5-3). La membrana orofar\u00edngea, en el extremo craneal del disco, es a una regi\u00f3n peque\u00f1a formada por c\u00e9lulas ectod\u00e9rmicas y endod\u00e9rmicas en uni\u00f3n estrecha, que corresponde al sitio en donde se formar\u00e1 la cavidad oral. FORMACI\u00d3N DE LA NOTOCORDA Al invaginarse las c\u00e9lulas que formar\u00e1n la notocorda, las c\u00e9lulas prenotocordales a trav\u00e9s del nodo primitivo se desplazan en direcci\u00f3n craneal por la l\u00ednea media hasta alcanzar la placa precordal (Fig. 5-3). Estas c\u00e9lulas prenotocordales se intercalan en el hipoblasto, de tal modo que por un periodo breve la l\u00ednea media del embri\u00f3n est\u00e1 constituida por dos capas celulares que forman la placa notocordal (Fig. 5-3 B). Al tiempo que el hipoblasto es sustituido por c\u00e9lulas del endodermo que se invaginaron a trav\u00e9s de la l\u00ednea primitiva, las c\u00e9lulas de la placa notocordal proliferan y se desprenden del endodermo. Establecen entonces un cord\u00f3n s\u00f3lido de c\u00e9lulas, la notocorda definitiva (Fig. 5-3 C), que subyace al tubo neural y es el centro de se\u00f1alizaci\u00f3n para la inducci\u00f3n del esqueleto axial. Debido a que la elongaci\u00f3n de la notocorda es un proceso din\u00e1mico, primero se forma el extremo craneal y se agregan regiones caudales al tiempo que la posici\u00f3n de la l\u00ednea primitiva se desplaza en esa misma direcci\u00f3n. Las c\u00e9lulas de la notocorda y prenotocordales se extienden en sentido craneal hacia la placa precordal (una zona ubicada justo en un sitio caudal a la membrana orofar\u00edngea) y en direcci\u00f3n caudal hacia la foseta primitiva. En el punto en que la foseta produce una muesca en el epiblasto, el conducto neuroent\u00e9rico conecta temporalmente las cavidades amni\u00f3tica y del saco vitelino (Fig. 5-3 A). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 108","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 5-1 A. Sitio de la implantaci\u00f3n al final de la segunda semana. B. Imagen representativa del disco germinal al final de la segunda semana de desarrollo. La cavidad amni\u00f3tica se abri\u00f3 para permitir la observaci\u00f3n de la cara dorsal del epiblasto. El hipoblasto y el epiblasto est\u00e1n en contacto y la l\u00ednea primitiva forma un surco superficial en la regi\u00f3n caudal del embri\u00f3n. La membrana cloacal se forma en el extremo caudal del disco embrionario (Fig. 5-2 A). Esta membrana, cuya estructura es similar a la de la membrana orofar\u00edngea, est\u00e1 conformada por c\u00e9lulas ectod\u00e9rmicas y endod\u00e9rmicas en uni\u00f3n estrecha, sin que exista mesodermo. Cuando se establece la membrana cloacal, la pared posterior del saco vitelino forma un divert\u00edculo peque\u00f1o que se extiende hacia el interior del ped\u00edculo de fijaci\u00f3n. Este divert\u00edculo, el divert\u00edculo ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 109","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ alantoent\u00e9rico o alantoides, aparece alrededor del d\u00eda 16 del desarrollo (Fig. 5- 3 A). Si bien en algunos vertebrados inferiores el alantoides funge como reservorio para los productos de excreci\u00f3n del sistema renal, en el humano persiste en estado rudimentario, no obstante puede estar implicado en anomal\u00edas del desarrollo vesical (v. el Cap. 16, p. 263). ESTABLECIMIENTO DE LOS EJES CORPORALES El establecimiento de los ejes corporales anteropos terior (A-P; cr\u00e1neo- caudal), dorsoventral (D-V) e izquierda-derecha (I-D) ocurre en una fase temprana de la embriog\u00e9nesis y quiz\u00e1 inicie en fases tard\u00edas de la m\u00f3rula o el blastocisto, de los ejes A-P y D-V antes que la del eje I-D (v. el Cap. 3, p. 44). En la etapa del blastocisto el eje A-P ya queda establecido y las c\u00e9lulas destinadas a formar el endodermo visceral anterior (EVA) en el extremo craneal de la capa endod\u00e9rmica del disco bilaminar (Fig. 5-4) migran hacia lo que se convertir\u00e1 en la regi\u00f3n cef\u00e1lica. En esta etapa de disco bilaminar las c\u00e9lulas del EVA expresan genes esenciales para la formaci\u00f3n de la cabeza, entre ellos los factores de transcripci\u00f3n OTX2, LIM1 y HESX1, y los factores secretados cerberus y lefty (miembros de la familia del factor de crecimiento transformante beta [TGF-\u03b2]) que inhiben la actividad del factor nodal (miembro de la misma familia), con lo que definen el extremo craneal del embri\u00f3n. La ausencia de cerberus y lefty tipo 1 (lefty1) en el extremo caudal del embri\u00f3n permite que persista la expresi\u00f3n del gen nodal, y esta se\u00f1al establece y mantiene la l\u00ednea primitiva (Fig. 5-4). Una vez que se forma la l\u00ednea, NODAL genera una regulaci\u00f3n positiva de varios genes responsables de la formaci\u00f3n del mesodermo dorsal y ventral, as\u00ed como de estructuras de eje cr\u00e1neo-caudal. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 110","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 111","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 5-2 A. Cara dorsal del disco germinal de un embri\u00f3n de 16 d\u00edas en que se indica el movimiento de las c\u00e9lulas del epitelio superficial (l\u00edneas negras continuas) por la l\u00ednea primitiva y el nodo, y la migraci\u00f3n celular subsecuente entre el hipoblasto y el epiblasto (l\u00edneas discontinuas). B. Corte transversal por la regi\u00f3n craneal de la l\u00ednea primitiva a los 15 d\u00edas, en que se representa la invaginaci\u00f3n de las c\u00e9lulas del epiblasto. Las primeras c\u00e9lulas que se movilizan hacia el interior desplazan al hipoblasto, para crear el endodermo definitivo. Una vez que se establece el endodermo definitivo, el epiblasto que se invagina constituye el mesodermo. C. Vista dorsal de un embri\u00f3n en que se aprecian el nodo y la l\u00ednea primitivos, con un corte transversal a la altura de la l\u00ednea. El aspecto es similar al de la ilustraci\u00f3n B; flecha, c\u00e9lulas epibl\u00e1sticas que se desprendieron en la l\u00ednea primitiva. FIGURA 5-3 Im\u00e1genes esquem\u00e1ticas que ilustran la formaci\u00f3n de la notocorda, en que las c\u00e9lulas prenotocordales migran por la l\u00ednea primitiva, se intercalan en el endodermo para formar la placa notocordal y por \u00faltimo se desprenden del endodermo para integrar la notocorda definitiva. Puesto que estos eventos ocurren en secuencia cr\u00e1neocaudal, se establecen en primer lugar porciones de la notocorda definitiva en la regi\u00f3n craneal. A. Dibujo de un corte sagital de un embri\u00f3n de 17 d\u00edas. La porci\u00f3n m\u00e1s craneal de la notocorda definitiva ya se form\u00f3, en tanto las c\u00e9lulas prenotocordales caudales a esta regi\u00f3n est\u00e1n intercaladas con el endodermo a manera de placa notocordal. Obs\u00e9rvese que algunas c\u00e9lulas migran hasta un punto craneal a la notocorda. Estas c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas formar\u00e1n la placa precordal que participar\u00e1 en la inducci\u00f3n del prosenc\u00e9falo. B. Corte transversal esquem\u00e1tico de la regi\u00f3n de la placa notocordal. En breve, la placa notocordal se desprender\u00e1 del endodermo para constituir la notocorda definitiva. C. Imagen esquem\u00e1tica que muestra la notocorda ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 112","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ definitiva. Otro miembro de la familia del TGF-\u03b2, la prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3sea 4 (bone morphogenetic protein 4, BMP4) se secreta en todo el disco embrionario (Fig. 5-4). En presencia de esta prote\u00edna y de FGF, el mesodermo se ventraliza para contribuir a la formaci\u00f3n de los ri\u00f1ones (mesodermo intermedio), la sangre y el mesodermo de la pared corporal (mesodermo de la placa lateral). De hecho, todo el mesodermo se ventralizar\u00eda de no ser por la inhibici\u00f3n de la actividad de la BMP4 inducida por otros genes que se expresan en el nodo primitivo. Por esta raz\u00f3n, el nodo se considera el organizador. Esta designaci\u00f3n la recibi\u00f3 de Hans Spemann, que describi\u00f3 por primera vez esta actividad en el labio dorsal del blastoporo, una estructura an\u00e1loga al nodo en embriones Xenopus. As\u00ed, los factores cordina (CHRD) (activado por el factor de transcripci\u00f3n goosecoid, [GSC]), noggina (NOG) y folistatina antagonizan la actividad de la BMP4. Como consecuencia, el mesodermo craneal se dorsaliza para formar la notocorda, las somitas y las somit\u00f3meras (Fig. 5-4). M\u00e1s adelante, los genes de estos \u00faltimos tres factores se expresan en la notocorda y son importantes para la inducci\u00f3n neural en la regi\u00f3n craneal. FIGURA 5-4 Corte sagital a la altura del nodo y la l\u00ednea primitiva, en que se aprecia el patr\u00f3n de expresi\u00f3n de los genes que regulan los ejes cr\u00e1neo-caudal y dorsoventral. Las c\u00e9lulas del endodermo visceral anterior (EVA) en el futuro extremo craneal del embri\u00f3n expresan los factores de transcripci\u00f3n OTX2, LIM1 y HESX1, y el factor CER secretado, que contribuye al desarrollo de la cabeza y determina la regi\u00f3n cef\u00e1lica. Una vez que la l\u00ednea primitiva se forma y avanza la gastrulaci\u00f3n, se secreta BMP4 en todo el disco bilaminar, que act\u00faa junto con el FGF para ventralizar el mesodermo y constituir el mesodermo intermedio y el mesodermo de la placa lateral. El gen Goosecoid, que se expresa en el nodo, regula la expresi\u00f3n del gen CHRD, cuyo producto gen\u00e9tico aunado a los factores noggina y folistatina antagoniza la actividad de la BMP4, para dorsalizar el mesodermo y constituir la notocorda y el mesodermo paraaxial en la regi\u00f3n de la cabeza. M\u00e1s adelante, la expresi\u00f3n del gen TBXT antagoniza a BMP4 para dorsalizar el mesodermo y dar origen a la notocorda y al mesodermo paraaxial en las regiones caudales del embri\u00f3n. Como se mencion\u00f3, Nodal participa en la formaci\u00f3n y el mantenimiento de la l\u00ednea primitiva. De manera similar, el factor nuclear de hepatocitos 3\u03b2 (hepatocyte nuclear factor-3\u03b2, HNF-3\u03b2) mantiene el nodo e induce m\u00e1s tarde las regiones del prosenc\u00e9falo y el mesenc\u00e9falo. Sin HNF-3\u03b2 los embriones no desarrollan una gastrulaci\u00f3n apropiada y carecen de estructuras prosencef\u00e1licas y mesencef\u00e1licas. Como ya se mencion\u00f3, el GSC permite la activaci\u00f3n de inhibidores de la BMP4 y contribuye a la regulaci\u00f3n del desarrollo de la cabeza. La expresi\u00f3n excesiva y sub\u00f3ptima de este gen en animales de laboratorio determina malformaciones graves en la regi\u00f3n de la cabeza, entre ellas duplicaciones, con malformaciones similares a las propias de ciertos tipos de ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 113","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ gemelos unidos (Fig. 5-5). La regulaci\u00f3n de la formaci\u00f3n del mesodermo dorsal en las regiones central y caudal est\u00e1 controlada por el gen TBXT que se expresa en el n\u00f3dulo, las c\u00e9lulas precursoras de la notocorda y la notocorda. Este gen es esencial para la migra ci\u00f3n celular a trav\u00e9s de la l\u00ednea primitiva. TBXT codifica una prote\u00edna de uni\u00f3n a un ADN de secuen cia espec\u00edfica que act\u00faa como factor de transcripcion. El dominio de uni\u00f3n al ADN se denomina T-box (caja T) y en su familia existen m\u00e1s de 20 genes. De este modo, la formaci\u00f3n del mesodermo en esas regiones depende del producto de este gen y su ausencia da origen al acortamien to del eje embrionario (disgenesia caudal). El grado de acortamiento depende del momento en el que se presenta la deficiencia de la prote\u00edna. La lateralidad (determinaci\u00f3n I-D) tambi\u00e9n se establece en una fase temprana del desarrollo. Com\u00fanmente, muchos \u00f3rganos muestran asimetr\u00eda, entre ellos coraz\u00f3n, pulmones, intestino, bazo, est\u00f3mago, h\u00edgado y otros. La posici\u00f3n de estos \u00f3rganos y la definici\u00f3n de su asimetr\u00eda son orquestadas por una cascada de mol\u00e9culas y genes de se\u00f1alizaci\u00f3n. Cuando aparece la l\u00ednea primitiva, las c\u00e9lulas del nodo y de la l\u00ednea primitiva secretan FGF8, y este factor de crecimiento induce la expresi\u00f3n de NODAL (Fig. 5-6 A). La expresi\u00f3n de NODAL queda restringida entonces al lado izquierdo del embri\u00f3n por la acumulaci\u00f3n de serotonina (5-HT) en esa regi\u00f3n. Las concentraciones altas de 5-HT en el lado izquierdo activan la expresi\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n MAD3, que restringe la expresi\u00f3n de NODAL al lado izquierdo del nodo primitivo (Fig. 5-6 B). Genes de la l\u00ednea media como Sonic hedgehog (SHH), LEFTY1 y ZIC3 no s\u00f3lo est\u00e1n implicados en la determinaci\u00f3n de la l\u00ednea media, sino tambi\u00e9n en la prevenci\u00f3n de la extensi\u00f3n de la expresi\u00f3n de NODAL al lado derecho. Por \u00faltimo, la prote\u00edna Nodal en el mesodermo de la placa lateral izquierda desencadena una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que incluye al factor LEFTY2 para generar una regulaci\u00f3n positiva de PITX2 (Fig. 5-6 B). El gen PITX2 codifica para un factor de transcripci\u00f3n que contiene una caja home\u00f3tica (homeobox). Es el \u201cgen maestro\u201d responsable de determinar el lado izquierdo, y su expresi\u00f3n se repite en el lado izquierdo del coraz\u00f3n, el est\u00f3mago y el primordio intestinal al tiempo que estos \u00f3rganos asumen su posici\u00f3n asim\u00e9trica normal en el cuerpo. Si el gen muestra expresi\u00f3n ect\u00f3pica (esto es, en el lado derecho), esa expresi\u00f3n an\u00f3mala da origen a defectos de la lateralidad, entre ellos situs inversus y dextrocardia (orientaci\u00f3n del \u00e1pice del coraz\u00f3n hacia el lado derecho; v\u00e9ase \u201cCorrelaciones cl\u00ednicas\u201d, p. 66). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 114","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 5-5 Gemelos unidos. Si el gen GSC se sobreexpresa en embriones de rana, el resultado es la obtenci\u00f3n de un renacuajo bic\u00e9falo. Quiz\u00e1 la sobreexpresi\u00f3n de este gen explique el origen de este tipo de gemelos unidos. FIGURA 5-6 Vistas dorsales del disco germinal en que se se\u00f1alan los patrones de expresi\u00f3n gen\u00e9tica responsables de la determinaci\u00f3n del eje corporal izquierda-derecha. A. El FGF8, que secretan el nodo y la l\u00ednea primitiva, establece la expresi\u00f3n de NODAL, un miembro de la superfamilia del TGF-\u03b2. B. La concentraci\u00f3n del neurotransmisor 5-HT se incrementa en el lado izquierdo y env\u00eda se\u00f1ales mediadas ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 115","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ por el factor de transcripci\u00f3n MAD3 para restringir la expresi\u00f3n NODAL al lado izquierdo del nodo. La enzima monoaminooxidasa (MAO), que degrada a la 5-HT, se expresa al lado derecho del nodo y ayuda a mantener concentraciones m\u00e1s bajas de esta sustancia en ese lado. El factor nodal desencadena entonces una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que termina con la expresi\u00f3n del gen maestro de la lateralidad izquierda, que codifica un factor de transcripci\u00f3n denominado PITX2. LEFTY1 y SHH se expresan en mayor cercan\u00eda a la l\u00ednea media, en el mesodermo de la placa lateral y la notocorda, respectivamente, y pudieran fungir como barreras de l\u00ednea media y tambi\u00e9n reprimir la expresi\u00f3n de los genes del lado izquierdo en el lado derecho. Los genes implicados en la determinaci\u00f3n del lado derecho se desconocen en gran medida, pero el factor de transcripci\u00f3n SNAIL pudiera regular los genes distales relevantes para este proceso. Obs\u00e9rvese que el neurotransmisor 5-HT tambi\u00e9n desempe\u00f1a un papel cr\u00edtico en esta cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que establece la lateralidad. La 5-HT se concentra en el lado izquierdo, lo que activa a MAD3 y restringe la se\u00f1alizaci\u00f3n de Nodal al lado izquierdo (Fig. 5-6 B). Estudios en animales demuestran que la alteraci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n de 5-HT puede dar origen a situs inversus, dextrocardia, malformaciones cardiacas y heterotaxia, que implica diversos defectos cong\u00e9nitos relacionados con la lateralidad, en tanto estudios epidemiol\u00f3gicos revelan que en humanos ocurren malformaciones similares cuando la se\u00f1alizaci\u00f3n de 5-HT se altera por el uso de agentes farmacol\u00f3gicos (v\u00e9ase \u201cCorrelaciones cl\u00ednicas\u201d, p. 66). Los genes que regulan el desarrollo del lado derecho no est\u00e1n bien identificados, si bien la expresi\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n SNAIL est\u00e1 restringida al mesodermo de la placa lateral derecha y quiz\u00e1 regule a genes efectores responsables de determinar el lado derecho. La raz\u00f3n por la cual la cascada inicia en el lado izquierdo a\u00fan es un misterio, pero el mecanismo pudiera implicar la presencia de cilios en las c\u00e9lulas del nodo, que se agitan para crear un gradiente del factor nodal hacia el lado izquierdo, o por un gradiente de se\u00f1a lizaci\u00f3n establecido mediante uniones gap (uniones en hendidura o uniones comunicantes) y transporte de iones peque\u00f1os. EL MAPA DEL DESTINO SE ESTABLECE DURANTE LA GASTRULACI\u00d3N Se han integrado mapas de las regiones del epiblasto que migran y se invaginan por la l\u00ednea primitiva, y se han identificado sus destinos finales (Fig. 5-7). Por ejemplo, las c\u00e9lulas que se invaginan por la regi\u00f3n craneal del nodo se convierten en la placa precordal y la notocorda; las que migran por los bordes laterales del nodo y desde el extremo craneal de la l\u00ednea primitiva se convierten en el mesodermo paraaxial; las c\u00e9lulas que migran por la regi\u00f3n media de la l\u00ednea primitiva se transforman en el mesodermo intermedio; las que migran por la regi\u00f3n m\u00e1s caudal de la l\u00ednea primitiva constituyen el mesodermo de la placa lateral y, por \u00faltimo, las c\u00e9lulas que migran por la regi\u00f3n m\u00e1s caudal de la l\u00ednea primitiva contribuyen al mesodermo extraembrionario (la otra fuente de este tejido es el saco vitelino primitivo [hipoblasto]). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 116","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ CRECIMIENTO DEL DISCO EMBRIONARIO El disco embrionario, en un principio plano y casi redondo, se elonga en forma gradual y adquiere un extremo craneal ancho y uno caudal angosto (Fig. 5-2 A). La expansi\u00f3n del disco embrionario ocurre ante todo en la regi\u00f3n craneal; la regi\u00f3n de la l\u00ednea primitiva conserva en mayor o menor medida el mismo tama\u00f1o. El crecimiento y la elongaci\u00f3n de la porci\u00f3n craneal del disco derivan de una migraci\u00f3n continua de c\u00e9lulas a partir de la regi\u00f3n de la l\u00ednea primitiva en direcci\u00f3n cef\u00e1lica. La invaginaci\u00f3n de las c\u00e9lulas superficiales por la l\u00ednea primitiva y su migraci\u00f3n subsecuente en direcci\u00f3n anterior y lateral contin\u00faa hasta el final de la cuarta semana. En esta fase, la l\u00ednea primitiva muestra cambios propios de la regresi\u00f3n, pierde tama\u00f1o con rapidez y pronto desaparece. El hecho de que la l\u00ednea primitiva en el extremo caudal del disco siga aportando c\u00e9lulas nuevas hasta el final de la cuarta semana tiene un impacto importante sobre el desarrollo del embri\u00f3n. En la regi\u00f3n cef\u00e1lica las capas germinales comienzan a presentar una diferenciaci\u00f3n espec\u00edfica a la mitad de la tercera semana, en tanto que en la porci\u00f3n caudal la diferenciaci\u00f3n comienza al final de la cuarta semana. As\u00ed, la gastrulaci\u00f3n, o formaci\u00f3n de las capas germinales, contin\u00faa en los segmentos caudales al tiempo que las estructuras craneales se est\u00e1n diferenciando, lo que hace que el embri\u00f3n se desarrolle en sentido cefalocaudal. FIGURA 5-7 Vista dorsal del disco germinal en el cual se aprecia la l\u00ednea primitiva y un mapa de destino de las c\u00e9lulas epibl\u00e1sticas. Estas \u00faltimas migran por regiones espec\u00edficas del nodo primitivo y la l\u00ednea primitiva, y su v\u00eda de migraci\u00f3n determina el tipo de mesodermo en que se transformar\u00e1n. As\u00ed, las ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 117","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ c\u00e9lulas que migran por el extremo craneal del nodo forman la notocorda, las que migran m\u00e1s posteriormente por el nodo y por la regi\u00f3n m\u00e1s craneal de la l\u00ednea primitiva integran el mesodermo paraaxial (somitas y somit\u00f3meras), las que migran por la porci\u00f3n siguiente de la l\u00ednea primitiva originan el mesodermo intermedio (sistema urogenital), las que migran por regiones m\u00e1s caudales de la l\u00ednea constituyen el mesodermo de la placa lateral (pared corporal), y las que lo hacen por el extremo caudal de la l\u00ednea primitiva contribuyen a la formaci\u00f3n del mesodermo extraembrionario (corion). Correlaciones cl\u00ednicas Teratog\u00e9nesis relacionada con la gastrulaci\u00f3n El inicio de la tercera semana del desarrollo, en la cual comienza la gastrulaci\u00f3n, es una etapa muy sensible a la influencia de terat\u00f3genos. En esta fase pueden establecerse mapas de destino de distintos sistemas org\u00e1nicos, como los ojos y el esbozo cerebral, y estas poblaciones celulares pueden ser da\u00f1adas por terat\u00f3genos. Por ejemplo, estudios en animales indican que dosis altas de alcohol en esta etapa matan a las c\u00e9lulas ubicadas en la regi\u00f3n anterior de la l\u00ednea media del disco germinal, lo que determina una deficiencia de las estructuras craneofaciales de la l\u00ednea media que induce holoprosencefalia (v. el Cap. 17, p. 307). En un producto con esta anomal\u00eda, el prosenc\u00e9falo es peque\u00f1o, los dos ventr\u00edculos laterales a menudo se fusionan y dan origen a un solo ventr\u00edculo, y los ojos se ubican en gran cercan\u00eda (hipotelorismo). Debido a que esta etapa se alcanza 2 semanas despu\u00e9s de la fecundaci\u00f3n, ocurre alrededor de 4 semanas despu\u00e9s de la \u00faltima menstruaci\u00f3n. Por tanto, es posible que la mujer no se de cuenta que est\u00e1 embarazada y suponga que la menstruaci\u00f3n se retras\u00f3 pero que comenzar\u00e1 en breve. De esta forma, podr\u00eda obviar precauciones que normalmente s\u00ed atender\u00eda de saber que est\u00e1 embarazada. La gastrulaci\u00f3n misma puede ser interrumpida por anomal\u00edas gen\u00e9ticas y factores t\u00f3xicos. En la disgenesia caudal (sirenomelia) la cantidad de mesodermo es insuficiente en la regi\u00f3n caudal del embri\u00f3n. Puesto que este mesodermo contribuye a la formaci\u00f3n de las extremidades inferiores, el sistema urogenital (mesodermo intermedio) y las v\u00e9rtebras lumbosacras, da como consecuencia anomal\u00edas en estas estructuras. Los individuos afectados muestran defectos diversos, entre ellos hipoplasia y fusi\u00f3n de las extremidades inferiores, anomal\u00edas vertebrales, agenesia renal, ano imperforado y anomal\u00edas de los \u00f3rganos genitales (Fig. 5-8 A, B). En el humano, esta condici\u00f3n se relaciona con la diabetes mellitus materna y otras afecciones. En ratones, las anomal\u00edas de los genes TBXT, WNT y ENGRAILED producen un fenotipo similar. Tumores relacionados con la gastrulaci\u00f3n En ocasiones persisten remanentes de la l\u00ednea primitiva en la regi\u00f3n sacrococc\u00edgea. Estos c\u00famulos de c\u00e9lulas pluripotenciales proliferan y forman tumores, conocidos como teratomas sacrococc\u00edgeos, que a menudo contienen tejidos derivados de las tres capas germinales (Fig. 5-9). Se trata del tumor m\u00e1s com\u00fan en neonatos, con una frecuencia de 1 en 37 000. Los teratomas tambi\u00e9n pueden derivar de c\u00e9lulas germinales primordiales que no migran hacia la cresta urogenital (v. el Cap. 2, p. 14). Defectos cong\u00e9nitos relacionados con la lateralidad La expresi\u00f3n situs solitus hace referencia a la posici\u00f3n normal de los \u00f3rganos internos. Situs inversus indica la condici\u00f3n en que la posici\u00f3n de todos los \u00f3rganos se invierte, con disposici\u00f3n en espejo. A la posici\u00f3n discordante de los \u00f3rganos respecto de la simetr\u00eda, en donde uno o m\u00e1s \u00f3rganos se encuentran en una posici\u00f3n inversa an\u00f3mala o si existen isomerismos (p. ej., ambas aur\u00edculas del coraz\u00f3n tienen el mismo aspecto) o inversiones (esto es, los ventr\u00edculos cardiacos tienen disposici\u00f3n inversa), se denomina situs ambiguus o heterotaxia. Se considera que estos individuos tienen defectos de la lateralidad que ocurrieron por el fracaso del establecimiento apropiado del eje I-D. Los pacientes con estos trastornos no presentan situs inversus completo, sino parecen tener predominio bilateral izquierdo o derecho. El bazo refleja las diferencias. Las personas con bilateralidad izquierda tienen poliesplenia, en tanto aqu\u00e9llas con bilateralidad derecha padecen asplenia o hipoplasia espl\u00e9nica. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 118","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 5-8 A, B. Dos ejemplos de sirenomelia (disgenesia caudal). La p\u00e9rdida del mesodermo en la regi\u00f3n lumbosacra dio origen a la fusi\u00f3n de los primordios de las extremidades y otros defectos. FIGURA 5-9 Teratoma sacrococc\u00edgeo que quiz\u00e1 derive de los remanentes de la l\u00ednea primitiva. Estos tumores pueden sufrir transformaci\u00f3n maligna y son m\u00e1s comunes en fetos femeninos. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 119","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Los individuos con situs inversus no tienen riesgo alto de sufrir alguna otra anomal\u00eda cong\u00e9nita (si bien existe un riesgo un poco mayor de que presenten alg\u00fan defecto cardiaco), pero su progenie tiene m\u00e1s riesgo de desarrollar defectos de la lateralidad e incluso un mayor riesgo de padecer una malformaci\u00f3n cardiaca grave. De igual modo, alrededor de 20% de los pacientes con situs inversus completo desarrolla bronquiectasias y sinusitis cr\u00f3nica por anomal\u00edas de los cilios (s\u00edndrome de Kartagener). Es interesante que los cilios por lo general se ubican en la superficie ventral del nodo primitivo y pudieran participar en el establecimiento de patrones I-D. En contraste, los pacientes con situs ambiguus (heterotaxia) est\u00e1n m\u00e1s expuestos a otros defectos cong\u00e9nitos, entre ellos malformaciones de la l\u00ednea media como defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido, atresia anal y otras. Adem\u00e1s, 90% de estos individuos presenta defectos cardiacos cong\u00e9nitos complejos. El coraz\u00f3n exhibe una lateralidad mayor que el resto de los \u00f3rganos y quiz\u00e1 eso explique su gran susceptibilidad al alterarse la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n I-D. Las mutaciones del gen del factor de transcripci\u00f3n de dedo de zinc ZIC3, localizado en el cromosoma X, induce heterotaxia ligada al X. Estos individuos tienen distintos defectos cong\u00e9nitos, entre otros, defectos del cierre del tubo neural, anomal\u00edas en extremidades y onfalocele, y casi todos padecen tambi\u00e9n malformaciones cardiacas graves. La relaci\u00f3n entre la lateralidad y los efectos de la l\u00ednea media (defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido, etc.) sugiere que las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n que establecen los ejes A-P e I-D deben interactuar para especificar la posici\u00f3n correcta de los \u00f3rganos y otras estructuras del organismo. Puesto que los ejes corporales comienzan a determinarse en forma tard\u00eda en la primera semana de desarrollo, la posibilidad de que los defectos cong\u00e9nitos puedan ser causados por alteraciones del establecimiento de estos patrones implica que las malformaciones cong\u00e9nitas pueden ser inducidas in cluso en una fase m\u00e1s temprana de la gestaci\u00f3n que lo que se pensaba antes (v. el Cap. 9, p. 135). El neurotransmisor 5-HT es una mol\u00e9cula de se\u00f1alizaci\u00f3n importante para el establecimiento de la lateralidad, y estudios en animales demuestran que la disrupci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por 5-HT da origen a casos de situs inversus, heterotaxia, dextrocardia y a una gran variedad de defectos cardiacos (v. el Cap. 13). Los estudios epidemiol\u00f3gicos muestran que los ni\u00f1os que nacen de madres que toman f\u00e1rmacos antidepresivos de una clase denominada inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, etc.) tienen un mayor riesgo de presentar una variedad de malformaciones cardiacas de malformaciones cardiacas y defectos cong\u00e9nitos m\u00faltiples, lo que aporta evidencia adicional respecto de la importancia de la 5-HT en el establecimiento de la lateralidad. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 120","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 5-10 Sitio de la implantaci\u00f3n a los 13 d\u00edas de la gestaci\u00f3n, en que se aprecian las vellosidades primarias de la c\u00e1psula trofobl\u00e1stica cuando comienzan a ser invadidas por el mesodermo de la placa cori\u00f3nica. DESARROLLO POSTERIOR DEL TROFOBLASTO Al inicio de la tercera semana, el trofoblasto se caracteriza por la presencia de vellosidades primarias constituidas por un n\u00facleo citotrofobl\u00e1stico cubierto por una capa sincitial (Figs. 5-10 y 5-11). En su desarrollo posterior, c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas invaden el n\u00facleo de las vellosidades primarias y crecen hacia la decidua. La estructura reci\u00e9n formada se conoce como vellosidad secundaria (Figs. 5-11). Al final de la tercera semana, las c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas en el centro de la vellosidad comienzan a diferenciarse en c\u00e9lulas sangu\u00edneas y vasos sangu\u00edneos peque\u00f1os, y dan origen al sistema capilar velloso (Fig. 5-11). La vellosidad se ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 121","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ denomina entonces vellosidad terciaria o vellosidad placentaria definitiva. Los capilares dentro de la vellosidad terciaria establecen contacto con los capilares en desarrollo en el mesodermo de la placa cori\u00f3nica y el ped\u00edculo de fijaci\u00f3n (Figs. 5-12 y 5-13). Estos vasos sangu\u00edneos, a su vez, hacen contacto con el sistema circulatorio intraembrionario, de modo que conectan a la placenta y al embri\u00f3n. As\u00ed, cuando el coraz\u00f3n comienza a latir en la cuarta semana de desarrollo, el sistema de vellosidades est\u00e1 listo para dar al embri\u00f3n una provisi\u00f3n apropiada de nutrientes esenciales y ox\u00edgeno. FIGURA 5-11 Desarrollo de una vellosidad. A. Corte transversal de una vellosidad primaria en que se aprecia un n\u00facleo de c\u00e9lulas trofobl\u00e1sticas cubierto por una capa de sincitio. B. Corte transversal de una vellosidad secundaria con un n\u00facleo de mesodermo cubierto por una sola capa de c\u00e9lulas del citotrofoblasto, que a su vez est\u00e1n cubiertas por sincitio. C. Mesodermo de la vellosidad, en que se aprecian varios capilares y v\u00e9nulas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 122","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 5-12 Embri\u00f3n presom\u00edtico y trofoblasto al final de la tercera semana. Las vellosidades de anclaje terciarias y secundarias confieren al trofoblasto su aspecto radial caracter\u00edstico. Los espacios intervellosos, que se distribuyen por todo el trofoblasto, est\u00e1n cubiertos por sincitio. Las c\u00e9lulas citotrofobl\u00e1sticas circundan por completo al trofoblasto y mantienen contacto directo con el endometrio. El embri\u00f3n est\u00e1 suspendido en la cavidad cori\u00f3nica por medio del ped\u00edculo de fijaci\u00f3n. A la par de estos cambios, las c\u00e9lulas del citotrofoblasto presentes en las vellosidades penetran progresivamente al sincicio suprayacente hasta alcanzar el endometrio materno. Ah\u00ed establecen contacto con extensiones similares de los troncos nerviosos vecinos para formar una c\u00e1psula citotrofobl\u00e1stica externa delgada (Figs. 5-12 y 5-13). Esta capa circunda de manera gradual al trofoblasto en su totalidad y fija con firmeza el saco cori\u00f3nico al tejido endometrial materno (Fig. 5-12). Las vellosidades que se extienden desde la placa cori\u00f3nica hasta la decidua basal (placa decidual: regi\u00f3n del endometrio en que se formar\u00e1 la placenta; v. el Cap. 8) se denominan vellosidades troncales o de anclaje. Las que se ramifican de las paredes laterales de las vellosidades troncales se denominan vellosidades libres (terminales), y a trav\u00e9s de ellas se intercambiar\u00e1n los nutrientes y otros elementos. Por su parte, la cavidad cori\u00f3nica crece, y para el d\u00eda 19 o 20 el embri\u00f3n est\u00e1 unido a su c\u00e1psula trofobl\u00e1stica por un ped\u00edculo de fijaci\u00f3n delgado (Fig. 5-12). El ped\u00edculo de fijaci\u00f3n se convierte m\u00e1s adelante en el cord\u00f3n umbilical, que ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 123","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ forma la conexi\u00f3n entre la placenta y el embri\u00f3n. RESUMEN El evento m\u00e1s relevante durante la tercera semana de la gestaci\u00f3n es la gastrulaci\u00f3n, que comienza con la aparici\u00f3n de la l\u00ednea primitiva, en cuyo extremo cef\u00e1lico se ubica el nodo primitivo. En la regi\u00f3n del nodo y la l\u00ednea, las c\u00e9lulas del epiblasto se desplazan hacia el interior (invaginaci\u00f3n) para formar, el endodermo y el mesodermo. Las c\u00e9lulas que no migran por la l\u00ednea, sino permanecen en el epiblasto, forman el ectodermo. De ese modo, el epiblasto da origen a las tres capas germinales del embri\u00f3n, ectodermo, mesodermo y endodermo, y estas capas forman todos los tejidos y \u00f3rganos (Figs. 5-2 y 5-3). FIGURA 5-13 Corte longitudinal de una vellosidad al final de la cuarta semana del desarrollo. Los vasos sangu\u00edneos maternos penetran la c\u00e1psula citotrofobl\u00e1stica para ingresar a los espacios intervellosos que circundan a las vellosidades. Los capilares ubicados dentro de las vellosidades entran en contacto con los vasos sangu\u00edneos de la placa cori\u00f3nica y del ped\u00edculo de fijaci\u00f3n, que a su vez est\u00e1n conectados con los vasos sangu\u00edneos intraembrionarios. Las c\u00e9lulas prenotocordales que se invaginan en la fosita primitiva se desplazan hasta llegar a la placa precordal. Se intercalan en el endodermo para integrar la placa notocordal (Fig. 5-3). Al avanzar el desarrollo, la placa se desprende del endodermo y se forma un cord\u00f3n s\u00f3lido, la notocorda. \u00c9sta establece un eje en la l\u00ednea media, que servir\u00e1 como base para el esqueleto axial (Fig. 5-3). Los extremos craneal y caudal del embri\u00f3n se determinan antes de que se forme la l\u00ednea primitiva. De este modo, las c\u00e9lulas en el hipoblasto ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 124","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ (endodermo) del borde cef\u00e1lico del disco constituyen el endodermo visceral anterior (EVA), que expresa genes formadores de la cabeza, entre los que se encuentran OTX2, LIM1 y HESX1, as\u00ed como el factor secretado CER. El gen NODAL, un miembro de la familia del gen TGF-\u03b2, se activa entonces, genera el nodo y la l\u00ednea y mantiene su integridad. En presencia de FGF, la BMP4 induce la ventralizaci\u00f3n del mesodermo durante la gastrulaci\u00f3n, de tal modo que se constituyen el mesodermo intermedio y el mesodermo de la placa lateral. Los factores cordina, noggina y folistatina antagonizan la actividad de la BMP4 y dorsalizan el mesodermo para integrar la notocorda y las somit\u00f3meras en la regi\u00f3n de la cabeza. La formaci\u00f3n de estas estructuras en regiones m\u00e1s caudales est\u00e1 regulada por el gen TBXT (Fig. 5-4 A). La lateralidad (asimetr\u00eda I-D) est\u00e1 regulada por una cascada de mol\u00e9culas y genes de se\u00f1alizaci\u00f3n. El FGF8, que secretan las c\u00e9lulas del nodo y la l\u00ednea, induce la expresi\u00f3n de NODAL y LEFTY2 en el lado izquierdo, y estos genes ejercen una regulaci\u00f3n positiva de PITX2, que codifica un factor de transcripci\u00f3n y es un gen maestro para el desarrollo del lado izquierdo (Fig. 5-6). El neurotransmisor serotonina 5-HT tambi\u00e9n participa en el establecimiento de la lateralidad al restringir la expresi\u00f3n de NODAL al lado izquierdo. La ubicaci\u00f3n normal I-D de los \u00f3rganos se denomina situs solitus, en tanto su inversi\u00f3n completa se denomina situs inversus. Cuando uno o m\u00e1s \u00f3rganos tiene posici\u00f3n an\u00f3mala, la condici\u00f3n se denomina situs ambiguus o heterotaxia. Los individuos con situs inversus tienen un riesgo bajo de presentar otros defectos cong\u00e9nitos, no as\u00ed sus hijos, en quienes el riesgo es mayor, en particular de padecer defectos cardiacos. En contraste, en los pacientes con heterotaxia el riesgo de presentar tipos diversos de malformaciones cong\u00e9nitas es elevado, y casi todos cursan con anomal\u00edas cardiacas. La alteraci\u00f3n de las concentraciones de 5-HT o la expresi\u00f3n inapropiada de los genes en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de la lateralidad, como el PITX2 da origen a defectos de la lateralidad, como dextrocardia, situs inversus y anomal\u00edas cardiacas. Las mutaciones del gen del factor de transcripci\u00f3n de dedo de zinc ZIC3 desencadenan heterotaxia ligada al X, con malformaciones cardiacas graves y otros defectos. Las c\u00e9lulas del epiblasto que se desplazan por el nodo y la l\u00ednea est\u00e1n predeterminadas seg\u00fan su posici\u00f3n para convertirse en tipos espec\u00edficos de meso dermo y endodermo. As\u00ed, es posible construir un mapa de destino del epiblasto en que se observe este patr\u00f3n (Fig. 5-7). Al final de la tercera semana se han establecido tres capas germinales b\u00e1sicas, ectodermo, mesodermo y endodermo, en la regi\u00f3n de la cabeza, y el proceso contin\u00faa formando estas capas germinales en regiones m\u00e1s caudales del embri\u00f3n hasta el final de la cuarta semana. La diferenciaci\u00f3n de tejidos y \u00f3rganos ha dado inicio, y avanza en sentido cefalocaudal al tiempo que la gastrulaci\u00f3n contin\u00faa. Entretanto, el trofoblasto evoluciona con rapidez. Las vellosidades primarias adquieren un centro de mes\u00e9nquima en el que surgen capilares peque\u00f1os (Fig. 5-12). Cuando estos capilares de las vellosidades entran en contacto con los propios de la placa cori\u00f3nica y del ped\u00edculo de fijaci\u00f3n, el ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 125","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ sistema velloso est\u00e1 listo para proveer al embri\u00f3n de nutrientes y ox\u00edgeno (Fig. 5-13). Problemas a resolver 1. Una mujer de 22 a\u00f1os de edad consume grandes vol\u00famenes de alcohol en una fiesta y pierde el estado de conciencia; 3 semanas despu\u00e9s, por segunda ocasi\u00f3n presenta retraso menstrual consecutivo. Se realiza una prueba de embarazo, que es positiva. \u00bfC\u00faal deber\u00eda ser su preocupaci\u00f3n en relaci\u00f3n con el efecto sobre el embri\u00f3n de un episodio \u00fanico de consumo intenso de alcohol? 2. Un estudio de ultrasonido detecta una masa grande cerca del sacro de un feto femenino de 28 semanas de gestaci\u00f3n. \u00bfCu\u00e1l pudiera ser el origen de una masa como \u00e9sa y qu\u00e9 tipo de tejido pudiera contener? 3. En un estudio de ultrasonido, se determina que un feto tiene regiones faciales y tor\u00e1cicas bien desarrolladas, pero que sus estructuras caudales son anormales. Hay ausencia de ri\u00f1ones, al igual que de v\u00e9rtebras lumbares y sacras, y las extremidades inferiores est\u00e1n fusionadas. \u00bfQu\u00e9 proceso pudiera haberse alterado para generar estos defectos? 4. Un ni\u00f1o presenta poliesplenia y posici\u00f3n an\u00f3mala del coraz\u00f3n. \u00bfC\u00f3mo pudieran estas dos anomal\u00edas estar vinculadas desde la perspectiva del desarrollo, y en qu\u00e9 momento se habr\u00edan originado? \u00bfTendr\u00eda usted que sospechar la posible presencia de otros defectos? \u00bfQu\u00e9 genes pudieran haber causado este evento y en qu\u00e9 momento de la embriog\u00e9nesis habr\u00eda iniciado? 5. Una mujer joven llega a su consultorio de obstetricia y le dice que est\u00e1 deprimida y que las cosas no marchan bien, que ha intentado en vano tener hijos. Le indica que una amiga est\u00e1 tomando un antidepresivo ISRS (inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina) nuevo y se pregunta si tambi\u00e9n tendr\u00eda que tomar uno. \u00bfQu\u00e9 le responder\u00eda? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 126","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ El periodo embrionario o periodo de organog\u00e9nesis tiene lugar entre la tercera y la octava semanas del desarrollo, y es el periodo en el cual las tres capas germinales, ectodermo, mesodermo y endodermo, dan origen a distintos tejidos y \u00f3rganos espec\u00edficos. Al final del periodo embrionario los principales sistemas se han establecido, lo que determina que las caracter\u00edsticas externas principales del organismo puedan reconocerse al final del segundo mes. El periodo de la tercera a la octava semanas tambi\u00e9n se cita como aquel en que se induce la mayor parte de los defectos cong\u00e9nitos; antes de este periodo cualquier da\u00f1o al embri\u00f3n da origen a su muerte y a un aborto espont\u00e1neo. Si bien este principio es v\u00e1lido para muchas de las agresiones al desarrollo normal, es importante destacar que la formaci\u00f3n de los ejes corporales comienza a finales de la primera semana, durante la etapa de blastocisto (v\u00e9ase Cap\u00edtulo 3, p.44) y que una gran variedad de defectos al nacimiento pueden atribuirse a anomal\u00edas de la se\u00f1alizaci\u00f3n celular durante la determinaci\u00f3n de los ejes cr\u00e1neo- caudal e izquierda-derecha. Adem\u00e1s, no todos los embriones se pierden si sufren un da\u00f1o ambiental o gen\u00e9tico durante este periodo cr\u00edtico. DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL ECTOD\u00c9RMICA Al inicio de la tercera semana del desarrollo la capa germinal ectod\u00e9rmica tiene la configuraci\u00f3n de un disco que es m\u00e1s ancho en su extremo cef\u00e1lico que el caudal (Fig. 6-1). El desarrollo de la notocorda y el mesodermo precordal hace que el ectodermo suprayacente se engrose y constituya la placa neural (Fig. 6-2 A, B). Las c\u00e9lulas de la placa forman el neuroectodermo y su inducci\u00f3n representa el evento inicial en el proceso de la neurulaci\u00f3n. Regulaci\u00f3n molecular de la inducci\u00f3n neural La inducci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), junto con la inhibici\u00f3n de la actividad de la prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3sea 4 (BMP4), un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-\u03b2) responsable de la ventralizaci\u00f3n del ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 127","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ectodermo y el mesodermo, induce la placa neural. La se\u00f1alizaci\u00f3n de FGF probablemente promueve una v\u00eda neural mediante un mecanismo desconocido, mientras evita la transcripci\u00f3n del gen BMP y regula la expresi\u00f3n de cordina y noggina, que inhiben la acci\u00f3n de BMP. En presencia de BMP4, que invade el mesodermo y ectodermo del embri\u00f3n en gastrulaci\u00f3n, se induce al ectodermo a formar epidermis; y el mesodermo forma mesodermo de placa intermedia y lateral. Si se proteje al ectodermo de la exposici\u00f3n a BMP, su \u201cestado por omisi\u00f3n\u201d es convertirse en tejido neural. La secreci\u00f3n de otras tres mol\u00e9culas: noggina, cordina y folistatina, inactiva a BMP. Estas tres prote\u00ednas est\u00e1n presentes en el organizador (nodo primitivo), en la notocorda y en el mesodermo precordal y neuralizan al ectodermo inhibiendo a BMP y ocasionando que el mesodermo se convierta en notocorda y mesodermo paraaxial (dorsaliza al mesodermo); sin embargo, estos inductores neurol\u00f3gicos inducen s\u00f3lo los tipos de tejido del cerebro anterior y medio. La inducci\u00f3n de las estructuras de placa neural caudales (cerebro posterior y m\u00e9dula espinal) depende de dos prote\u00ednas secretadas, WNT3a y FGF. Adem\u00e1s, el \u00e1cido retin\u00f3ico (AR) podr\u00eda participar en la organizaci\u00f3n del eje cr\u00e1neo-caudal debido a que puede causar redefinici\u00f3n de los segmentos craneales en otros m\u00e1s cuadales al regular la expresi\u00f3n de los genes de homeosecuencia (p. 89). Neurulaci\u00f3n La neurulaci\u00f3n es el proceso por el cual la placa neural forma el tubo neural. Uno de los eventos clave de este proceso consiste en alargar la placa neural y el eje corporal por el fen\u00f3meno de extensi\u00f3n convergente (o conversi\u00f3n y extensi\u00f3n) en el que existe un desplazamiento lateral a medial de las c\u00e9lulas en el plano del ectodermo y el mesodermo. El proceso esta regulado por se\u00f1ales que se desplazan a trav\u00e9s de la v\u00eda de la polaridad celular planar (v. el Cap. 1, p.10) y es fundamental para el desarrollo del tubo neural. Conforme la placa neural se alarga, sus bordes laterales se elevan para formar los pliegues neurales y la regi\u00f3n medial hundida constituye el surco neural (Fig. 6.2). De manera gradual, los pliegues neurales se acercan uno a otro sobre la l\u00ednea media, sitio en que se fusionan (Fig. 6-3 A, B). La fusi\u00f3n inicia en la regi\u00f3n cervical (quinta somita) y procede en direcci\u00f3n cr\u00e1neo-caudal (Fig. 6-3 C, D). Como consecuencia se forma el tubo neural. En tanto se completa la fusi\u00f3n, los extremos cef\u00e1lico y caudal del tubo neural se comunican con la cavidad amni\u00f3tica a trav\u00e9s de los neuroporos anterior (craneal) y posterior (caudal), respectivamente (Figs. 6-3 C, D y 6-4 A). El cierre del neuroporo anterior ocurre cerca del d\u00eda 25 (etapa de 18 a 20 somitas), en tanto que el neuroporo posterior se cierra el d\u00eda 28 (etapa de 25 somitas) (Fig. 6-4 B). Con esto se completa la neurulaci\u00f3n y el sistema nervioso central queda representado por una estructura tubular cerrada con una porci\u00f3n caudal estrecha, la m\u00e9dula espinal, y una porci\u00f3n cef\u00e1lica mucho m\u00e1s ancha en la que se aprecia la ves\u00edcula cerebral (v. el Cap. 18). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 128","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-1 A. Vista dorsal de un embri\u00f3n presom\u00edtico de 16 d\u00edas. Pueden observarse la l\u00ednea primitiva y el nodo primitivo. B. Vista dorsal de un embri\u00f3n presom\u00edtico de 18 d\u00edas. El embri\u00f3n tiene aspecto de pera, con su regi\u00f3n cef\u00e1lica un poco m\u00e1s ancha que el extremo caudal. C. Vista dorsal de un embri\u00f3n humano de 18 d\u00edas. Obs\u00e9rvese el nodo primitivo y, extendi\u00e9ndose en direcci\u00f3n ventral a partir de \u00e9l, la notocorda. El saco vitelino muestra un aspecto ligeramente moteado. La longitud del embri\u00f3n es de 1.25 mm y el ancho es de 0.68 mm. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 129","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-2 A. Vista dorsal de un embri\u00f3n presomitico tard\u00edo (alrededor de 19 d\u00edas). El amnios se ha eliminado y la placa neural se observa con claridad. B. Vista dorsal de un embri\u00f3n humano a los 19 d\u00edas. C. Vista dorsal de un embri\u00f3n de aproximadamente 20 d\u00edas, se observan los somites y la formaci\u00f3n del surco y los pliegues neurales. D. Vista dorsal de un embri\u00f3n humano a los 20 d\u00edas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 130","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-3 A. Vista dorsal de un embri\u00f3n alrededor del d\u00eda 22. A cada lado del tubo neural se observan siete somitas bien delimitados. B. Vista dorsal de un embri\u00f3n humano a los 22 d\u00edas. C. Vista dorsal de un embri\u00f3n alrededor del d\u00eda 23. Obs\u00e9rvense los esbozos peric\u00e1rdicos a ambos lados de la l\u00ednea media en la regi\u00f3n cef\u00e1lica del embri\u00f3n. D. Vista dorsal de un embri\u00f3n humano de 23 d\u00edas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 131","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-4 A. Vista lateral de un embri\u00f3n de 14 somitas (alrededor de 25 d\u00edas). Obs\u00e9rvese el abultamiento de la regi\u00f3n peric\u00e1rdica, as\u00ed como el primero y segundo arcos far\u00edngeos. B. Vista lateral izquierda de un embri\u00f3n de 25 somitas, con 28 d\u00edas de edad de gestaci\u00f3n. Se distinguen los tres primeros arcos far\u00edngeos, as\u00ed como las placodas del cristalino y la \u00f3tica. C\u00e9lulas de las crestas neurales Al tiempo que los pliegues neurales se elevan y fusionan, las c\u00e9lulas en el borde lateral o cresta del neuroectodermo comienzan a separarse de las c\u00e9lulas vecinas. Esta poblaci\u00f3n celular, las c\u00e9lulas de la cresta neural (CCN; Figs. 6.5 y 6.6), experimenta una transici\u00f3n epitelio-mes\u00e9nquima mientras abandona, por migraci\u00f3n activa y desplazamiento, el neuroectodermo para ingresar al mesodermo subyacente. El t\u00e9rmino mesodermo hace referencia a las c\u00e9lulas que derivan del epiblasto y de los tejidos extraembrionarios, mientras que mes\u00e9nquima se refiere al tejido conectivo embrionario de organizaci\u00f3n laxa, independientemente de su origen. Una vez que ocurre el cierre del tubo neural, las c\u00e9lulas de las crestas neurales que provienen de la regi\u00f3n del tronco migran a trav\u00e9s de dos rutas: (1) una dorsal, a trav\u00e9s de la dermis, mediante la cual ingresan al ectodermo a trav\u00e9s de los orificios en la l\u00e1mina basal para formar melanocitos en la piel y los fol\u00edculos pilosos, y (2) una v\u00eda ventral por la mitad anterior de cada somita, para convertirse en ganglios sensitivos, neuronas simp\u00e1ticas y ent\u00e9ricas, c\u00e9lulas de Schwann y c\u00e9lulas de la m\u00e9dula suprarrenal (Fig. 6-5). Las CCN tambi\u00e9n crean los pliegues neurales craneales y migran de ellos, alej\u00e1ndose del tubo neural antes del cierre de esta regi\u00f3n (Fig. 6-6). Estas c\u00e9lulas contribuyen a la formaci\u00f3n del esqueleto craneofacial y tambi\u00e9n de neuronas de los ganglios craneales, c\u00e9lulas de la gl\u00eda, melanocitos y c\u00e9lulas de otros tipos (Cuadro 6-1, p. 78). Las CCN tienen una importancia a tal grado fundamental y contribuyen a tantos \u00f3rganos y tejidos que en ocasiones se les denomina la cuarta capa germinal. Tambi\u00e9n est\u00e1n implicadas en por lo ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 132","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ menos una tercera parte de todos los defectos cong\u00e9nitos y en muchos tipos de c\u00e1ncer, como melanomas, neuroblastomas y otros. Desde la perspectiva evolutiva, estas c\u00e9lulas aparecieron al inicio del desarrollo de los vertebrados y formaron la base de las caracter\u00edsticas de estos, entre ellas los ganglios sensitivos y las estructuras craneofaciales que incrementaron el \u00e9xito de los vertebrados al permitirles perfeccionar su estilo de vida predador. Regulaci\u00f3n molecular de la inducci\u00f3n de la cresta neural La inducci\u00f3n de las CCN requiere una interacci\u00f3n en el borde en que se unen la placa neural y el ectodermo superficial (o de superficie) (epidermis; Fig. 6-5 A). En esta regi\u00f3n lim\u00edtrofe existen concentraciones intermedias de BMP, si se les compara con aqu\u00e9llas a las que se encuentran expuestas las c\u00e9lulas de la placa neural, muy bajas, y las c\u00e9lulas del ectodermo superficial, muy altas. Las prote\u00ednas NOG y CHRD regulan estas concentraciones al actuar como inhibidoras de la BMP. Las concentraciones intermedias de BMP, junto con el FGF y las prote\u00ednas WNT, inducen al gen PAX3 y a otros factores de transcripci\u00f3n que \u201cdeterminan\u201d el borde de la placa neural (Fig. 6-5 A). A su vez, estos factores de transcripci\u00f3n inducen una segunda ola de factores de transcripci\u00f3n, entre ellos SNAIL y FOXD3, que especifican a las c\u00e9lulas de la cresta neural, as\u00ed como SLUG, que promueve la migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas de la cresta desde el neuroectodermo. As\u00ed, el destino de toda la capa germinal ectod\u00e9rmica depende de las concentraciones de las BMP. Las concentraciones altas inducen la formaci\u00f3n de la epidermis; los niveles intermedios, en el borde de la placa neural y el ectodermo superficial, inducen a la cresta neural; las concentraciones muy bajas determinan la constituci\u00f3n del ectodermo neural. Las BMP, otros miembros de la familia del TGF-\u03b2, y los FGF regulan la migraci\u00f3n de las CCN, su proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n, y las concentraciones an\u00f3malas de estas prote\u00ednas se han vinculado con defectos de la cresta neural en la regi\u00f3n craneofacial de animales de laboratorio (v. el Cap. 17). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 133","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-5 Formaci\u00f3n y migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas de la cresta neural en la m\u00e9dula espinal. A, B. Las c\u00e9lulas de la cresta se forman en los bordes de los pliegues neurales y no migran de esa regi\u00f3n sino hasta que termina el cierre el tubo neural. C. Tras su migraci\u00f3n, esas c\u00e9lulas contribuyen a la formaci\u00f3n de un grupo heterog\u00e9neo de estructuras, entre ellas los ganglios de la ra\u00edz dorsal, los ganglios de la cadena simp\u00e1tica, la m\u00e9dula suprarrenal y otros tejidos (Cuadro 6-1, p. 78). D. Microfotograf\u00eda electr\u00f3nica de barrido en que es posible observar c\u00e9lulas de la cresta en el extremo superior del tubo neural cerrado, en su migraci\u00f3n para alejarse del \u00e1rea. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 134","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-6 Esquema que muestra las v\u00edas migratorias de las c\u00e9lulas de la cresta neural en la regi\u00f3n de la cabeza. Estas c\u00e9lulas abandonan las crestas de los pliegues neurales antes del cierre del tubo neural, y migran para crear estructuras en la cara y el cuello (\u00e1rea azul). 1 a 6, arcos far\u00edngeos; V, VII, IX y X, placodas epifar\u00edngeas. Cuadro 6-1 Derivados de la cresta neural Tejido conectivo y huesos de la cara y el cr\u00e1neo Ganglios de los nervios craneales (v. el Cuadro 18-3, p. 344) C\u00e9lulas C de la gl\u00e1ndula tiroides Tabique troncoconal del coraz\u00f3n Odontoblastos Dermis de la cara y el cuello Ganglios espinales (de la ra\u00edz dorsal) Ganglios de la cadena simp\u00e1tica y prea\u00f3rticos Ganglios parasimp\u00e1ticos del tubo digestivo M\u00e9dula suprarrenal C\u00e9lulas de Schwann C\u00e9lulas de la gl\u00eda Meninges (prosenc\u00e9falo) Melanocitos C\u00e9lulas de m\u00fasculo liso para los vasos sangu\u00edneos de la cara y el prosenc\u00e9falo En el periodo en que el tubo neural se cierra dos engrosamientos ectod\u00e9rmicos bilaterales, las placodas \u00f3ticas y las placodas del cristalino, se hacen visibles en la regi\u00f3n cef\u00e1lica del embri\u00f3n (Fig. 6-4 B). Al continuar el desarrollo, las placodas \u00f3ticas se invaginan y forman las ves\u00edculas \u00f3ticas, que se convertir\u00e1n en las estructuras necesarias para la audici\u00f3n y el mantenimiento del equilibrio (v. el Cap. 19). Casi al mismo tiempo aparecen las placodas del cristalino. Estas placodas tambi\u00e9n se invaginan y durante la quinta semana constituyen el cristalino (v. el Cap. 20). En t\u00e9rminos generales, la capa germinal ectod\u00e9rmica da origen a los \u00f3rganos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 135","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ y las estructuras que mantienen el contacto con el mundo exterior: El sistema nervioso central El sistema nervioso perif\u00e9rico El epitelio sensitivo del o\u00eddo, la nariz y el ojo La epidermis, incluidos el pelo y las u\u00f1as Adem\u00e1s, da origen a las estructuras siguientes: Las gl\u00e1ndulas subcut\u00e1neas Las gl\u00e1ndulas mamarias La gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis El esmalte de los dientes Correlaciones cl\u00ednicas Defectos del cierre del tubo neural Los defectos del cierre del tubo neural (DTN) se generan cuando el cierre del tubo neural falla. Si el tubo neural no se cierra en su regi\u00f3n craneal, la mayor parte del cerebro no se forma y el defecto se denomina anencefalia (Fig. 6-7 A). Si hay anomal\u00edas del cierre en cualquier punto desde la regi\u00f3n cervical hasta la caudal, el defecto se denomina entonces espina b\u00edfida (Fig. 6-7 B, C). El sitio en que se ubica con m\u00e1s frecuencia la espina b\u00edfida es la regi\u00f3n lumbosacra (Fig. 6-7 C), lo que sugiere que el proceso de cierre en esta regi\u00f3n pudiera ser m\u00e1s susceptible a factores gen\u00e9ticos, ambientales o ambos. La anencefalia es un defecto letal y en la mayor parte de los casos se diagnostica antes del nacimiento, por lo que se interrumpe la gestaci\u00f3n. Los ni\u00f1os con espina b\u00edfida pierden cierto grado de funci\u00f3n neurol\u00f3gica, lo que depende del nivel de la lesi\u00f3n en la m\u00e9dula espinal y su gravedad. La presencia de estos tipos de defecto es com\u00fan y var\u00eda en distintas regiones. Por ejemplo, antes de la fortificaci\u00f3n de la harina con \u00e1cido f\u00f3lico en Estados Unidos, su incidencia general era de 1 en 1 000 nacimientos, pero en Carolina del Norte y del Sur, la frecuencia era de 1 en 500 nacimientos. En ciertas regiones de China las tasas alcanzaban incluso 1 en 200 nacimientos. Al parecer distintos factores gen\u00e9ticos y ambientales explican esta variaci\u00f3n. Las causas gen\u00e9ticas de los DTN siguen sin identificarse, si bien en fecha reciente se encontraron mutaciones de los genes VANGL, que se relacionaron con casos con distribuci\u00f3n familiar. Los genes VANGL forman parte de la v\u00eda de la polaridad celular planar (v. el Cap. 1, p. 10), que regula la extensi\u00f3n convergente, proceso por el que se elonga el tubo neural y que posibilita su cierre normal. De manera independiente a la regi\u00f3n o el pa\u00eds en que ocurren los DTN, las tasas se han reducido en grado significativo tras la administraci\u00f3n de \u00e1cido f\u00f3lico. Por ejemplo, las tasas en Estados Unidos son en la actualidad pr\u00f3ximas a 1 por cada 1 500 nacimientos. Se calcula que de 50 a 70% de los DTN puede prevenirse si las mujeres ingieren 400 \u00b5g de \u00e1cido f\u00f3lico por d\u00eda (la dosis que contiene la mayor parte de los multivitam\u00ednicos) desde 3 meses antes de la concepci\u00f3n, y contin\u00faan su uso durante todo el embarazo. Puesto que 50% de los embarazos no se planea, se recomienda que todas las mujeres en edad reproductiva tomen a diario un multivitam\u00ednico que contenga 400 \u00b5g de \u00e1cido f\u00f3lico. Si una mujer tiene un hijo con un DTN o si existe antecedente de este tipo de defectos en su familia, se recomienda que tome 400 \u00b5g de \u00e1cido f\u00f3lico por d\u00eda y luego 4 000 \u00b5g por d\u00eda desde 1 mes antes de intentar la concepci\u00f3n y siga us\u00e1ndolo durante los primeros 3 meses del embarazo. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 136","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-7 Ejemplos de defectos del cierre del tubo neural, que ocurren cuando su proceso de cierre falla. A. Anencefalia. B, C. Productos con espina b\u00edfida. La mayor parte de los defectos se localiza en la regi\u00f3n lumbosacra. Con el \u00e1cido f\u00f3lico, una vitamina, es posible evitar entre 50 y 70% de todos los DTN. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 137","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL MESOD\u00c9RMICA Al inicio las c\u00e9lulas de la capa germinal mesod\u00e9rmica constituyen una l\u00e1mina delgada de tejido laxo a cada lado de la l\u00ednea media (Fig. 6-8). Sin embargo, cerca del d\u00eda 17 las c\u00e9lulas en proximidad a la l\u00ednea media proliferan y constituyen una placa engrosada de tejido conocida como mesodermo paraxial (Fig. 6-8). En un sitio lateral a \u00e9ste, la capa mesod\u00e9rmica se conserva delgada y se conoce como placa lateral. Con la aparici\u00f3n y la coalescencia de cavidades intercelulares en la placa lateral, este tejido se divide en dos hojas (Fig. 6-8 B, C): Una capa que tiene continuidad con el mesodermo que cubre el amnios, conocida como capa mesod\u00e9rmica som\u00e1tica o parietal Una capa que muestra continuidad con el mesodermo que cubre el saco vitelino, que se conoce como capa mesod\u00e9rmica espl\u00e1cnica o visceral (Figs. 6-8 C, D y 6-9) Juntas, estas capas revisten una cavidad reci\u00e9n formada, la cavidad intraembrionaria, que tiene comunicaci\u00f3n con la cavidad extraembrionaria a cada lado del embri\u00f3n. El mesodermo intermedio conecta al mesodermo paraxial con el de la placa lateral (Figs. 6-8 B, D y 6-9). Mesodermo paraxial Al inicio de la tercera semana el mesodermo paraxial comienza a organizarse en segmentos. Estos elementos, conocidos como somit\u00f3meros, aparecen en primer lugar en la regi\u00f3n cef\u00e1lica del embri\u00f3n, y su formaci\u00f3n procede en direcci\u00f3n cefalocaudal. Cada somit\u00f3mero est\u00e1 constituido por c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas dispuestas en espirales conc\u00e9ntricas en torno al centro de la estructura. En la regi\u00f3n de la cabeza, los somit\u00f3meros se forman en relaci\u00f3n con la segmentaci\u00f3n de la placa neural para constituir neur\u00f3meras, y contribuyen al mes\u00e9nquima de la cabeza (v. el Cap. 17). Desde la regi\u00f3n occipital hasta la caudal, los somit\u00f3meros se organizan en somitas. El primer par de somitas aparece en la regi\u00f3n occipital del embri\u00f3n, cerca del d\u00eda 20 del desarrollo (Fig. 6-2 C, D). A partir de ah\u00ed surgen somitas nuevos en secuencia cr\u00e1neo-caudal (Fig. 6-10) a una velocidad aproximada de tres pares por d\u00eda hasta el final de la quinta semana, en que existen de 42 a 44 pares (Figs. 6-4 B y 6-10). Existen cuatro pares occipitales, ocho cervicales, 12 tor\u00e1cicos, cinco lumbares, cinco sacros, y entre 8 y 10 cocc\u00edgeos. El primer par occipital y los \u00faltimos cinco a siete cocc\u00edgeos desaparecen m\u00e1s adelante, en tanto el resto de los somitas constituye el esqueleto axial (v. el Cap. 10). Debido a que los somitas aparecen con una periodicidad espec\u00edfica, la edad de un embri\u00f3n puede calcularse en forma precisa ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 138","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ durante este periodo temprano mediante su conteo (Cuadro 6-2). FIGURA 6-8 Cortes transversales que muestran el desarrollo de la capa germinal mesod\u00e9rmica. A. D\u00eda 17. B. D\u00eda 19. C. D\u00eda 20. D. D\u00eda 21. La l\u00e1mina mesod\u00e9rmica delgada da origen al mesodermo paraxial (futuros somitas), el mesodermo intermedio (futuras unidades excretoras) y la placa lateral, que se divide en las capas mesod\u00e9rmicas parietal y visceral, que revisten la cavidad intraembrionaria. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 139","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-9 Corte transversal al nivel de los somitas y el tubo neural, que muestra la organizaci\u00f3n del mesodermo paraxial en somitas, as\u00ed como del mesodermo intermedio y de la placa lateral. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 140","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-10 Vista dorsal de los somitas que se est\u00e1n organizando a lo largo del tubo neural (se elimin\u00f3 parte del ectodermo). Los somitas se forman a partir de mesodermo paraxial presom\u00edtico no segmentado en la regi\u00f3n caudal y desarrollan segmentaci\u00f3n en regiones m\u00e1s craneales. Regulaci\u00f3n molecular de la formaci\u00f3n de somitas La formaci\u00f3n de los somitas segmentados a partir del mesodermo (paraxial) presom\u00edtico no segmentado (Fig. 6-10) depende del reloj de segmentaci\u00f3n que establece mediante la expresi\u00f3n c\u00edclica de ciertos genes. Entre los genes c\u00edclicos se encuentran miembros de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de las prote\u00ednas NOTCH y WNT, que se expresan con un patr\u00f3n oscilante en el mesodermo presom\u00edtico. De este modo, la prote\u00edna NOTCH se acumula en el mesodermo presom\u00edtico destinado a formar el siguiente somita, y luego disminuye al tiempo que \u00e9sta se establece. El incremento de NOTCH activa a otros genes de formaci\u00f3n de patrones segmentarios, que establecen el somita. Los l\u00edmites de cada somita est\u00e1n regulados por el \u00e1cido retinoico (AR) y una combinaci\u00f3n de FGF8 y WNT3a. El AR se expresa en concentraciones altas en la regi\u00f3n cra-neal y pierde concentraci\u00f3n en direcci\u00f3n caudal, en tanto la combinaci\u00f3n de las prote\u00ednas FGF8 y WNT3a tiene mayor concentraci\u00f3n caudal y menor en la regi\u00f3n craneal. Esta expresi\u00f3n superpuesta de gradientes controla el reloj de la segmentaci\u00f3n y la actividad de la v\u00eda de NOTCH. Cuadro 6-2 N\u00famero de somitas correlacionado con la edad aproximada en d\u00edas Edad aproximada (d\u00edas) N\u00famero de somitas 20 1\u20134 21 4\u20137 22 7\u201310 23 10\u201313 24 13\u201317 25 17\u201320 26 20\u201323 27 23\u201326 28 26\u201329 30 34\u201335 Diferenciaci\u00f3n de los somitas Cuando los somitas se forman por vez primera, a partir del mesodermo ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 141","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ presom\u00edtico, integran una esfera de c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas (similares a fibroblastos). Estas c\u00e9lulas experimentan entonces un proceso de epitelizaci\u00f3n y adoptan una configuraci\u00f3n en \u201cdona\u201d en torno a un lumen peque\u00f1o (Fig. 6-11). Al inicio de la cuarta semana las c\u00e9lulas en las paredes ventral y medial del somita pierden sus caracter\u00edsticas epiteliales, vuelven a adquirir cualidades mesenquimatosas (similares a fibroblastos) y cambian de posici\u00f3n para circundar el tubo neural y la notocorda. De manera colectiva estas c\u00e9lulas constituyen el esclerotoma, que se diferenciar\u00e1 en v\u00e9rtebras y costillas (v. el Cap. 10). Las c\u00e9lulas en los bordes dorsomedial y ventrolateral de la regi\u00f3n superior del somita forman a las precursoras de las c\u00e9lulas musculares, en tanto las c\u00e9lulas ubicadas entre los dos grupos dan origen al dermatoma (Fig. 6-11 B). Las c\u00e9lulas de los dos grupos de precursores musculares adquieren una vez m\u00e1s caracter\u00edsticas mesenquimatosas y migran por debajo del dermatoma para crear el dermomiotoma (Fig. 6-11 C, D). Adem\u00e1s, c\u00e9lulas del borde ventrolateral migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral para formar la mayor parte de la musculatura de la pared del cuerpo (m\u00fasculos oblicuos externo e interno, y transverso del abdomen) y casi todos los m\u00fasculos de las extremidades (Fig. 6-11 B; v. el Cap. 11). Las c\u00e9lulas del dermomiotoma, por \u00faltimo, forman la dermis para la piel de la espalda y los m\u00fasculos de la misma regi\u00f3n, la pared del cuerpo (m\u00fasculos intercostales) y algunos de las extremidades (v. el Cap. 11). Cada miotoma y dermatoma conserva la inervaci\u00f3n derivada de su segmento de origen, de manera independiente al sitio al que migren sus c\u00e9lulas. As\u00ed, cada somita forma su propio esclerotoma (el componente tendinoso, cartilaginoso y \u00f3seo), su propio miotoma (que provee el componente muscular segmentario) y su propio dermatoma, que integra la dermis de la espalda. Cada miotoma y dermatoma cuenta tambi\u00e9n con su propio componente nervioso segmentario. Regulaci\u00f3n molecular de la diferenciaci\u00f3n de somitas Las se\u00f1ales para la diferenciaci\u00f3n de los somitas provienen de las estructuras circundantes, entre ellas la notocorda, el tubo neural, la epidermis y el mesodermo de la placa lateral (Fig. 6-12). Los productos proteicos secretados de los genes Noggina y Sonic hedgehog (SHH), sintetizados por la notocorda y el piso de la placa del tubo neural, inducen a la porci\u00f3n ventromedial del somita a convertirse en el esclerotoma. Una vez inducidas, las c\u00e9lulas del esclerotoma expresan el factor de transcripci\u00f3n PAX1, que desencadena la cascada de genes formadores de cart\u00edlago y hueso para la integraci\u00f3n vertebral. La expresi\u00f3n de PAX3, regulada por las prote\u00ednas WNT del tubo neural dorsal, marca la regi\u00f3n del dermomiotoma del somita. Las prote\u00ednas WNT del tubo neural dorsal tambi\u00e9n tienen como blanco la porci\u00f3n dorsomedial del somita, a la que inducen para iniciar la expresi\u00f3n del gen espec\u00edfico del m\u00fasculo MYF5 y para generar los precursores del m\u00fasculo primaxial. La interacci\u00f3n de la prote\u00edna inhibidora BMP4 (y quiz\u00e1 FGF) del mesodermo de la placa lateral y los productos activadores WNT de la epidermis controlan a la porci\u00f3n dorsolateral del somita ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 142","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ para expresar otro gen espec\u00edfico del m\u00fasculo, MYOD, y formar a los precursores de los m\u00fasculos primaxiales y abaxiales. La porci\u00f3n media del epitelio dorsal del somita es inducida por la neurotrofina 3 (NT-3), secretada por la regi\u00f3n dorsal del tubo neural, para formar la dermis. FIGURA 6-11 Etapas en el desarrollo de un somita. A. Las c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas que experimentaron epitelizaci\u00f3n se disponen en torno a una cavidad peque\u00f1a. B. Las c\u00e9lulas procedentes de las paredes ventral y medial del somita pierden su disposici\u00f3n epitelial y migran alrededor del tubo neural y la notocorda. En conjunto, estas c\u00e9lulas constituyen el esclerotoma, que dar\u00e1 origen a las v\u00e9rtebras y las costillas. Mientras tanto, las c\u00e9lulas ubicadas en las regiones dorsomedial y ventrolateral se diferencian en precursoras musculares, y las que permanecen en sitios intermedios constituyen el dermatoma. C. Ambos grupos de c\u00e9lulas precursoras musculares adquieren caracter\u00edsticas mesenquimatosas y migran por debajo del dermatoma para constituir el dermomiotoma (B, C), al tiempo que algunas c\u00e9lulas del grupo ventrolateral tambi\u00e9n migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. D. De ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 143","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ manera eventual, las c\u00e9lulas del dermatoma tambi\u00e9n desarrollan caracter\u00edsticas mesenquimatosas y migran por debajo del ectodermo para constituir la dermis de la espalda (D). FIGURA 6-12 Patrones de expresi\u00f3n de los genes que regulan la diferenciaci\u00f3n de los somitas. Las prote\u00ednas sonic hedgehog (SHH) y noggina, secretadas por la notocorda y la placa basal del tubo neural, hacen que la porci\u00f3n ventral del somita forme el esclerotoma y exprese PAX1, que a su vez controla la condrog\u00e9nesis y la formaci\u00f3n de las v\u00e9rtebras. Las prote\u00ednas WNT del tubo neural dorsal activan a PAX3, que delimita el dermomiotoma. Las prote\u00ednas WNT tambi\u00e9n inducen a la porci\u00f3n dorsomedial del somita a diferenciarse en c\u00e9lulas precursoras musculares y expresen el gen MYF5, espec\u00edfico del m\u00fasculo. La porci\u00f3n dorsal intermedia del somita es activada para convertirse en dermis por la acci\u00f3n de la neurotropina 3 (NT-3), que se expresa en el tubo neural dorsal. C\u00e9lulas precursoras musculares adicionales se forman a partir de la porci\u00f3n dorsolateral del somita bajo la influencia combinada de las prote\u00ednas activadoras WNT y la prote\u00edna inhibidora morfogen\u00e9tica \u00f3sea 4 (BMP4), y juntas activan la expresi\u00f3n de MyoD. Mesodermo intermedio El mesodermo intermedio, que conecta temporalmente al mesodermo paraxial con la placa lateral (Figs. 6-8 D y 6-9), se diferencia en las estructuras urogenitales. En las regiones cervical y tor\u00e1cica superior da origen a c\u00famulos de c\u00e9lulas segmentarias (los futuros nefrotomas), mientras que en sentido caudal forma una masa no segmentada de tejido, el cord\u00f3n nefr\u00f3geno. Las unidades excretoras del sistema urinario y las g\u00f3nadas se originan de este mesodermo intermedio, que muestra segmentaci\u00f3n s\u00f3lo en algunas regiones (v. el Cap. 16). Mesodermo de la placa lateral El mesodermo de la placa lateral se divide en capas parietal (som\u00e1tica) y visceral (espl\u00e1cnica) que revisten la cavidad intraembrionaria y rodean los \u00f3rganos, respectivamente (Figs. 6-8 C, D, 6-9 y 6-13 A). El mesodermo de la capa parietal, en uni\u00f3n con el ectodermo suprayacente, crea los pliegues de la ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 144","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ pared lateral del cuerpo (Fig. 6-13 A). Estos pliegues junto con los de la cabeza (cef\u00e1licos) y los de la cola (caudales) cierran la pared ventral del cuerpo. La capa parietal del mesodermo de la placa lateral forma entonces la dermis de la piel de la pared del cuerpo y las extremidades, los huesos y el tejido conectivo de las extremidades, as\u00ed como el estern\u00f3n. Adem\u00e1s, las c\u00e9lulas precursoras del esclerotoma y del m\u00fasculo migran hacia el interior de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral para constituir los cart\u00edlagos costales, los m\u00fasculos de las extremidades y la mayor parte de los m\u00fasculos de la pared del cuerpo (v. el Cap. 11). La capa visceral del mesodermo de la placa lateral junto con el endodermo embrionario integra la pared del tubo intestinal (Fig. 6-13 B). Las c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas de la capa parietal que rodea la cavidad extraembrionaria forman membranas delgadas, las membranas mesoteliales o membranas serosas, que cubrir\u00e1n las cavidades peritoneal, pleural y peric\u00e1rdica, y secretar\u00e1n l\u00edquido seroso (Fig. 6-13 B). Las c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas de la capa visceral dan origen a una membrana serosa delgada en torno a cada \u00f3rgano (v. el Cap. 7). FIGURA 6-13 A. Corte transversal de un embri\u00f3n de 21 d\u00edas en la regi\u00f3n del mesonefros, que muestra las capas parietal y visceral del mesodermo. Las cavidades intraembrionarias se comunican con la cavidad extraembrionaria (cavidad cori\u00f3nica). B. Corte al final de la cuarta semana. El mesodermo parietal y el ectodermo suprayacente forman la pared ventral y lateral del cuerpo. Obs\u00e9rvese la membrana peritoneal (serosa). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 145","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 6-14 Los vasos sangu\u00edneos se integran por dos mecanismos: vasculog\u00e9nesis (A-C), en que los vasos sangu\u00edneos surgen a partir de islotes sangu\u00edneos, y angiog\u00e9nesis (D), en que vasos nuevos brotan a partir de los ya existentes. Durante la vasculog\u00e9nesis, el factor 2 de crecimiento de los fibroblastos (FGF2) se une a su receptor en subpoblaciones de c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas y las induce para producir hemangioblastos. Luego, bajo la influencia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que act\u00faa por medio de dos receptores distintos, estas c\u00e9lulas se transforman en endoteliales y coalescen para constituir vasos sangu\u00edneos. La angiog\u00e9nesis tambi\u00e9n est\u00e1 regulada por el VEGF, que estimula la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas endoteliales en los sitios en que brotar\u00e1n vasos nuevos a partir de los ya existentes. El modelamiento y la estabilizaci\u00f3n finales de la vasculatura dependen del PDGF y el TGF- \u03b2. Sangre y vasos sangu\u00edneos Las c\u00e9lulas hem\u00e1ticas y los vasos sangu\u00edneos tambi\u00e9n se originan a partir del mesodermo. Los vasos sangu\u00edneos se forman mediante dos mecanismos: vasculog\u00e9nesis, en que los vasos surgen a partir de islotes sangu\u00edneos (Fig. 6- ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 146","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 14), y angiog\u00e9nesis, que implica la gemaci\u00f3n a partir de vasos ya existentes. Los primeros islotes sangu\u00edneos aparecen en el mesodermo rodeando la pared del saco vitelino a las 3 semanas de desarrollo, y poco despu\u00e9s en el mesodermo de la placa lateral y otras regiones (Fig. 6-15). Estos islotes derivan de c\u00e9lulas mesod\u00e9rmicas que son inducidas para producir hemangioblastos, un precursor com\u00fan en la formaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos y c\u00e9lulas hem\u00e1ticas. Si bien las primeras c\u00e9lulas hem\u00e1ticas se originan en islotes sangu\u00edneos en la pared del saco vitelino, esta poblaci\u00f3n es transitoria. Las c\u00e9lulas troncales hematopoy\u00e9ticas definitivas derivan del mesodermo que circunda la aorta en un sitio cercano al ri\u00f1\u00f3n meson\u00e9frico en desarrollo y que se denomina regi\u00f3n aortogonadomeson\u00e9frica. Estas c\u00e9lulas colonizan el h\u00edgado, que se convierte en el \u00f3rgano hematopoy\u00e9tico principal del embri\u00f3n y el feto desde cerca del segundo hasta el s\u00e9ptimo mes del desarrollo. Las c\u00e9lulas troncales provenientes del h\u00edgado colonizan la m\u00e9dula \u00f3sea, el tejido hematopoy\u00e9tico definitivo, durante el s\u00e9ptimo mes de la gestaci\u00f3n; a partir de entonces, el h\u00edgado pierde su funci\u00f3n hematopoy\u00e9tica. FIGURA 6-15 Formaci\u00f3n de los vasos sangu\u00edneos extraembrionarios en las vellosidades, el corion, el ped\u00edculo de fijaci\u00f3n y la pared del saco vitelino en un embri\u00f3n presom\u00edtico de alrededor de 19 d\u00edas. Regulaci\u00f3n molecular de la formaci\u00f3n de los vasos sangu\u00edneos El FGF2 induce el desarrollo de los islotes sangu\u00edneos a partir de c\u00e9lulas competentes del mesodermo que dan origen a los hemangioblastos. Estos \u00faltimos son estimulados por el factor de crecimiento endotelial vascu lar (vascular endothelial growth factor, VEGF), secretado por c\u00e9lulas ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 147","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ mesod\u00e9rmicas circundantes, para dar origen a hematocitos y vasos sangu\u00edneos. La se\u00f1al para la expresi\u00f3n del VEGF pudiera implicar a HOXB5, que genera regulaci\u00f3n positiva del receptor FLK1 del VEGF (Fig. 6-14). Los hemangioblastos ubicados en el centro de los islotes sangu\u00edneos producen c\u00e9lulas troncales hematopoy\u00e9ticas, las precursoras de todas las c\u00e9lulas de la sangre, en tanto los hemangioblastos perif\u00e9ricos se diferencian en angioblastos, precursores de los vasos sangu\u00edneos. Estos angioblastos proliferan y de manera eventual son inducidos por el VEGF, que secretan las c\u00e9lulas del mesodermo circundante, para dar origen a c\u00e9lulas endoteliales (Fig. 6-14). Ese mismo factor regula luego la coalescencia de las c\u00e9lulas endoteliales para constituir los primeros vasos sangu\u00edneos primitivos. Una vez que el proceso de vasculog\u00e9nesis establece un lecho vascular primario, que incluye a la aorta dorsal y las venas cardinales, se generan vasos adicionales mediante angiog\u00e9nesis, es decir, por gemaci\u00f3n de vasos nuevos (Fig. 6-14). Este proceso tambi\u00e9n es mediado por el VEGF, que estimula la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas endoteliales en los puntos en que deben brotar vasos nuevos. La maduraci\u00f3n y el modelado de la vasculatura est\u00e1n regulados por otros factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento deri vado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF) y el TGF-\u03b2, hasta que se establece el patr\u00f3n del adulto. La determinaci\u00f3n de arterias, venas y sistema linf\u00e1tico ocurre poco despu\u00e9s de la inducci\u00f3n de los angioblastos. SSH secretada por la notocorda induce al mes\u00e9nquima circundante a expresar VEGF. A su vez, la expresi\u00f3n de \u00e9ste induce la v\u00eda de NOTCH (una v\u00eda de receptores transmembrana) que determina el desarrollo de las arterias por medio de la expresi\u00f3n del gen de la efrina B2 (EFNB2; las efrinas son ligandos que se unen a los receptores de efrinas [Eph] en una v\u00eda que incluye la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por cinasas de tirosina). Adem\u00e1s de determinar las arterias, la expresi\u00f3n del EFNB2 su-prime el destino de las c\u00e9lulas venosas. La se\u00f1alizaci\u00f3n por la v\u00eda de NOTCH tambi\u00e9n ejerce regulaci\u00f3n positiva sobre la expresi\u00f3n de EPHB4, un gen espec\u00edfico de las venas, pero se desconoce el modo en que este gen con otros determinan el desarrollo venoso. Por otra parte, PROX1, un factor de transcripci\u00f3n que contiene un homeodominio, parece ser el gen maestro en la diferenciaci\u00f3n de los vasos linf\u00e1ticos. El crecimiento de los vasos sigue patrones, no es aleatorio, y parece implicar la participaci\u00f3n de factores gu\u00eda similares a los utilizados por el sistema nervioso. Correlaciones cl\u00ednicas Hemangiomas capilares Los hemangiomas capilares son agrupaciones de vasos capilares con una densidad extrema an\u00f3mala, y corresponden a los tumores m\u00e1s comunes en reci\u00e9n nacidos: se observan en cerca de 10% de todos los nacimientos. Pueden aparecer en cualquier sitio, pero a menudo se asocian con estructuras craneofaciales (Fig. 6-16 A). Las lesiones faciales pueden ser localizadas o difusas, ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 148","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ siendo estas \u00faltimas las que causan m\u00e1s complicaciones secundarias, como ulceraci\u00f3n, cicatrizaci\u00f3n y obstrucci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea (hemangiomas mandibulares; Fig. 6-16 B). El factor de crecimiento 2 insulinoide muestra expresi\u00f3n intensa en estas lesiones y pudiera promover el crecimiento an\u00f3malo de los vasos. No se ha confirmado si el VEGF interviene en el proceso. FIGURA 6-16 A. Hemangioma capilar localizado. B. Hemangioma capilar difuso que afecta la cavidad oral. DERIVADOS DE LA CAPA GERMINAL ENDOD\u00c9RMICA El tubo digestivo es el sistema org\u00e1nico principal derivado de la capa germinal endod\u00e9rmica. Esta capa germinal cubre la superficie ventral del embri\u00f3n y constituye el techo del saco vitelino (Fig. 6-17A). Sin embargo, con el desarrollo y crecimiento de las ves\u00edculas cerebrales el disco embrionario empieza a sobresalir hacia la cavidad amni\u00f3tica. En ese momento la elongaci\u00f3n del tubo neural lleva al embri\u00f3n a flexionarse para adoptar la posici\u00f3n fetal, al tiempo que las regiones (pliegues) cef\u00e1lica y caudal se desplazan en direcci\u00f3n ventral (Fig. 6-17). De manera simult\u00e1nea se forman los dos pliegues de la pared lateral del cuerpo, que de igual modo se movilizan en esa direcci\u00f3n para cerrar la pared ventral del cuerpo (Fig. 6-18). Al tiempo que los pliegues de la cabeza, la cola y los dos laterales avanzan en direcci\u00f3n ventral llevan consigo al amnios, de modo tal que el embri\u00f3n queda ubicado dentro de la cavidad amni\u00f3tica (Figs. 6-17 y 6- 18). La pared ventral del cuerpo se cierra por completo, excepto en la regi\u00f3n umbilical, sitio en que permanecen unidos el ped\u00edculo de fijaci\u00f3n y el saco vitelino (Figs. 6-17 y 6-19). La consecuencia de la falta de cierre de los pliegues laterales del cuerpo son los defectos de la pared ventral del cuerpo (v. el Cap. 7). Producto del crecimiento cefalocaudal y del cierre de los pliegues de la pared ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 149","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ lateral del cuerpo, una porci\u00f3n cada vez mayor de la capa germinal endod\u00e9rmica se incorpora al cuerpo del embri\u00f3n para conformar el tubo intestinal. \u00c9ste se divide en tres regiones: intestino anterior, intestino medio e intestino posterior (Fig. 6-17 C). El intestino medio se comunica con el saco vitelino mediante un ped\u00edculo grueso llamado conducto (del saco) vitelino (Fig. 6-17 D). Al inicio su conducto es amplio, pero al continuar el crecimiento del embri\u00f3n se vuelve estrecho y mucho m\u00e1s largo (Figs. 6-17 D y 6-18 B). En su extremo cef\u00e1lico, el intestino anterior est\u00e1 limitado temporalmente por una membrana ectoendod\u00e9rmica denominada membrana orofar\u00edngea (Fig. 6- 17 A, C). Esta membrana separa al estomodeo, la cavidad bucal primitiva derivada del ectodermo, de la faringe, una parte del intestino anterior que se forma a partir del endodermo. Durante la cuarta semana la membrana orofar\u00edngea se rompe, con lo que queda establecida la comunicaci\u00f3n entre la cavidad bucal y el intestino primitivo (Fig. 6-17 D). El intestino posterior tambi\u00e9n termina de manera temporal en una membrana ectoendod\u00e9rmica, la membrana cloacal (Fig. 6-17 C). Esta membrana separa la parte superior del conducto anal, que deriva del endodermo, y su porci\u00f3n inferior, llamada proctodeo, que se forma a partir de una invaginaci\u00f3n cubierta por endodermo. La membrana se rompe durante la s\u00e9ptima semana para crear el orificio del ano. FIGURA 6-17 Cortes sagitales a la altura de la l\u00ednea media en embriones en distintas fases de desarrollo para mostrar el plegamiento cefalocaudal y su efecto sobre la posici\u00f3n de la cavidad cubierta ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 150"]