Embriología Médica

["ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La barrera placentaria Las hormonas esteroideas maternas atraviesan con facilidad la placenta. Otras hormonas, como la tiroxina, s\u00f3lo lo hacen a baja velocidad. Algunos progest\u00e1genos sint\u00e9ticos atraviesan con rapidez la placenta y pueden masculinizar a los fetos femeninos. Incluso m\u00e1s peligroso era el uso del estr\u00f3geno sint\u00e9tico dietilestilbestrol (DES), que atraviesa con facilidad la placenta. Este compuesto induce carcinoma de c\u00e9lulas claras de la vagina y anomal\u00edas en el cuello uterino, el \u00fatero y los test\u00edculos en quienes son expuestos al compuesto durante la vida intrauterina (v. el Cap. 9). Si bien la barrera placentaria a menudo se considera un mecanismo protector contra factores que causan da\u00f1o, muchos virus\u2014como el de rubeola, citomegalovirus, coxsackie, viruela, varicela, sarampi\u00f3n y poliomielitis\u2014 atraviesan la placenta sin dificultad. Una vez en el feto, algunos virus causan infecci\u00f3n, misma que puede inducir muerte celular y defectos cong\u00e9nitos (v. el Cap. 9). Desafortunadamente, la mayor parte de los f\u00e1rmacos y sus metabolitos atraviesa la placenta sin dificultad y muchos provocan da\u00f1o grave al embri\u00f3n (v. el Cap. 9). Adem\u00e1s, el consumo materno de hero\u00edna y coca\u00edna puede generar habituaci\u00f3n en el feto. Durante los primeros 2 meses del embarazo el sincitiotrofoblasto tambi\u00e9n produce gonadotropina cori\u00f3nica humana (hCG), que mantiene al cuerpo l\u00fateo. Esta hormona es excretada por la madre en la orina, y en las fases tempranas de la gestaci\u00f3n su presencia se aprovecha como indicador del embarazo. Otra hormona que sintetiza la placenta es la somatomamotropina (antes denominada lact\u00f3geno placentario). Es una sustancia similar a la hormona del crecimiento que da al feto prioridad para utilizar la glucosa de la sangre materna, y determina en la madre un estado de alg\u00fan modo diabetog\u00e9nico. Tambi\u00e9n promueve el desarrollo mamario para la producci\u00f3n l\u00e1ctea. AMNIOS Y CORD\u00d3N UMBILICAL La l\u00ednea oval que define el amnios al reflejarse sobre el ectodermo embrionario (uni\u00f3n amnioectod\u00e9rmica) constituye el anillo umbilical primitivo. Al final de la quinta semana de desarrollo las estructuras siguientes pasan por el anillo (Fig. 8-16 A, C): (1) el ped\u00edculo de fijaci\u00f3n, que contiene el alantoides y los vasos sangu\u00edneos umbilicales, que corresponden a dos arterias y una vena; (2) el ped\u00edculo vitelino (conducto vitelino), acompa\u00f1ado de los vasos sangu\u00edneos vitelinos; y (3) el conducto que conecta la cavidad intraembrionaria con la extraembrionaria (Fig. 8-16 C). El saco vitelino en s\u00ed ocupa un espacio en la cavidad cori\u00f3nica, esto es, el ubicado entre el amnios y la placa cori\u00f3nica (Fig. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 201","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 8-16 B). Durante el desarrollo posterior, la cavidad amni\u00f3tica crece con rapidez a expensas de la cavidad cori\u00f3nica, y el amnios comienza a envolver los ped\u00edculos conectores y del saco vitelino, ados\u00e1ndolos y dando origen al cord\u00f3n umbilical primitivo (Fig. 8-16 B). En su porci\u00f3n distal, el cord\u00f3n contiene el ped\u00edculo del saco vitelino y los vasos sangu\u00edneos umbilicales. En un sitio proximal aloja algunas asas intestinales y el remanente del alantoides (Fig. 8-16 B, D). El saco vitelino, ubicado dentro de la cavidad cori\u00f3nica, est\u00e1 conectado con el cord\u00f3n umbilical mediante su ped\u00edculo. Al final del tercer mes el amnios se ha expandido de tal modo que entra en contacto con el corion y oblitera la cavidad cori\u00f3nica (Fig. 8-10 B). El saco vitelino suele contraerse entonces y se oblitera en forma gradual. Durante un periodo la cavidad abdominal es demasiado peque\u00f1a para las asas intestinales que se desarrollan con rapidez, y algunas de ellas son desplazadas hacia el espacio extraembrionario en el cord\u00f3n umbilical. Estas asas intestinales expulsadas constituyen una hernia umbilical fisiol\u00f3gica (v. el Cap. 15). Casi al final del tercer mes las asas son atra\u00eddas hacia el interior del embri\u00f3n y la cavidad del cord\u00f3n se oblitera. Cuando el alantoides y el conducto vitelino con sus vasos sangu\u00edneos tambi\u00e9n se obliteran, lo \u00fanico que se conserva en el cord\u00f3n son los vasos sangu\u00edneos umbilicales circundados por la gelatina de Wharton. Este tejido, rico en proteoglucanos, act\u00faa como capa protectora para los vasos sangu\u00edneos. Las paredes de las arterias son musculares y contienen muchas fibras el\u00e1sticas, que contribuyen a la constricci\u00f3n y contracci\u00f3n r\u00e1pida de los vasos sangu\u00edneos umbilicales una vez que se pinza el cord\u00f3n. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 202","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 8-16 A. Embri\u00f3n de 5 semanas en que se aprecian las estructuras que pasan por el anillo umbilical primitivo. B. Cord\u00f3n umbilical primitivo de un embri\u00f3n de 10 semanas. C. Corte transversal al nivel del anillo umbilical. D. Corte transversal del cord\u00f3n umbilical primitivo en que se aprecian las asas intestinales que protruyen dentro del cord\u00f3n. CAMBIOS PLACENTARIOS AL FINAL DEL EMBARAZO Al final de la gestaci\u00f3n varios cambios en la placenta pueden revelar una disminuci\u00f3n del intercambio entre las dos circulaciones. Entre estos cambios est\u00e1n (1) un incremento del tejido fibroso en el n\u00facleo de la vellosidad, (2) el engrosamiento de las membranas basales de los capilares fetales, (3) cambios obliterantes en los capilares de las vellosidades y (4) dep\u00f3sito de material fibrinoide sobre la superficie de las vellosidades en la zona de uni\u00f3n y en la placa cori\u00f3nica. La formaci\u00f3n excesiva de material fibrinoide a menudo induce el infarto de alguna laguna intervellosa o incluso de todo un cotiled\u00f3n. El cotiled\u00f3n adquiere entonces un aspecto blanquecino. L\u00cdQUIDO AMNI\u00d3TICO ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 203","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La cavidad amni\u00f3tica est\u00e1 ocupada por l\u00edquido claro acuoso que es producido en parte por las c\u00e9lulas amni\u00f3ticas, pero deriva ante todo de la sangre materna. La cantidad de l\u00edquido se incrementa desde cerca de 30 mL a las 10 semanas de gestaci\u00f3n hasta 450 mL a las 20 semanas, y 800 a 1000 mL a las 37 semanas. Durante los primeros meses del embarazo el embri\u00f3n est\u00e1 suspendido por el cord\u00f3n umbilical dentro de este l\u00edquido, que act\u00faa como una almohadilla protectora. El l\u00edquido (1) amortigua los movimientos bruscos, (2) impide la adhesi\u00f3n del embri\u00f3n al amnios y (3) permite los movimientos fetales. El l\u00edquido amni\u00f3tico es sustituido cada 3 h. Desde el inicio del quinto mes el feto deglute su propio l\u00edquido amni\u00f3tico, y se calcula que bebe alrededor de 400 mL al d\u00eda, cerca de la mitad del volumen total. A partir del quinto mes la orina del feto se mezcla a diario con el l\u00edquido amni\u00f3tico, si bien es en mayor medida agua debido a que la placenta act\u00faa como \u00f3rgano de intercambio para los desechos metab\u00f3licos. Durante el parto la membrana amniocori\u00f3nica forma una cu\u00f1a hidrost\u00e1tica, que ayuda a dilatar el conducto cervical. Correlaciones cl\u00ednicas Anomal\u00edas del cord\u00f3n umbilical Al momento del nacimiento el cord\u00f3n umbilical tiene entre 1 y 2 cm de di\u00e1metro y de 50 a 60 cm de longitud. Es tortuoso, lo que genera el aspecto de nudos falsos. La longitud de un cord\u00f3n coincide con el grado de movimiento intrauterino del feto, y se han observado cordones cortos en trastornos del movimiento fetal y en la constricci\u00f3n intrauterina. Un cord\u00f3n en extremo largo puede enredarse en el cuello del feto, por lo general sin mayor riesgo, en tanto uno corto puede generar dificultades durante el parto al tirar la placenta y ejercer tensi\u00f3n sobre su sitio de fijaci\u00f3n en el \u00fatero. Por lo general, existen dos arterias y una vena en el cord\u00f3n umbilical. Sin embargo, uno de cada 200 neonatos presenta arteria umbilical \u00fanica y tiene un riesgo aproximado de 20% de tener defectos cardiacos y vasculares adicionales. La falta de una arteria pudiera derivar de su falta de formaci\u00f3n (agenesia) o de su degeneraci\u00f3n en una fase temprana del desarrollo. Bridas amni\u00f3ticas En ocasiones, los desgarros del amnios dan origen a bridas amni\u00f3ticas, que pueden enredarse en una parte del feto, en particular las extremidades y los dedos. Los resultados pueden ser amputaciones, constricciones perimetrales y otras anomal\u00edas, entre ellas deformidades craneofaciales (Fig. 8-17). El origen de las bridas se desconoce. L\u00edquido amni\u00f3tico Hidramnios y polihidramnios son t\u00e9rminos que se utilizan para describir el ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 204","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ exceso de l\u00edquido amni\u00f3tico (1500 a 2000 mL), en tanto oligohidramnios hace referencia a la disminuci\u00f3n de su volumen (< 400 mL). Estas dos condiciones se relacionan con un incremento de la incidencia de defectos cong\u00e9nitos. El polihidramnios es ante todo idiop\u00e1tico (35%) o tiene causas como la diabetes materna (25%) y malformaciones cong\u00e9nitas, entre ellas defectos del sistema nervioso central (p. ej., anencefalia) y gastrointestinales (atresias, como la esof\u00e1gica), que impiden que el feto degluta el l\u00edquido. El oligohidramnios es poco frecuente y puede derivar de la agenesia renal. La carencia de l\u00edquido en la cavidad amni\u00f3tica puede constre\u00f1ir al feto, o bien el l\u00edquido puede ser tan escaso que el feto no puede \u201cinhalarlo\u201d, lo que trae consigo hipoplasia pulmonar. La rotura prematura de membranas (RPM) en el embarazo de t\u00e9rmino se refiere a la que ocurre antes del inicio de las contracciones uterinas, y afecta a 10% de los embarazos. La RPM pret\u00e9rmino se presenta antes de las 37 semanas de embarazo, se observa en 3% de los embarazos y es una causa frecuente de trabajo de parto previo al t\u00e9rmino. Las causas de la RPM se desconocen, pero entre sus factores de riesgo est\u00e1n una gestaci\u00f3n previa con producto prematuro o RPM, raza negra, tabaquismo, infecciones y polihidramnios grave. FIGURA 8-17 Anomal\u00edas en las extremidades causadas por bridas amni\u00f3ticas. A. Anillo de constricci\u00f3n en la extremidad. B. Amputaci\u00f3n digital (primer ortejo) y constricci\u00f3n perimetral (segundo ortejo). MEMBRANAS FETALES EN GEMELOS ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 205","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La frecuencia del embarazo m\u00faltiple (p. ej., gemelos, trillizos) se ha incrementado en grado sustancial en los a\u00f1os recientes y ahora corresponde a m\u00e1s de 3% de todos los nacimientos de productos vivos en Estados Unidos. La frecuencia de gestaciones gemelares se elev\u00f3 hasta 32.6 por 1 000 nacimientos en 2008. Las causas de este incremento son dos: el aumento de la edad de las mujeres al momento del nacimiento de sus hijos y el mayor uso de tratamientos para fecundidad, entre ellos las tecnolog\u00edas para reproducci\u00f3n asistida (TRA). Gemelos dicig\u00f3ticos Alrededor de 90% de los gemelos son dicig\u00f3ticos, o fraternos, y su incidencia se incrementa con la edad materna (se duplica a los 35 a\u00f1os), y con los procedimientos de fecundidad, entre ellos las TRA. Derivan de la liberaci\u00f3n simult\u00e1nea de dos ovocitos y su fecundaci\u00f3n por espermatozoides distintos. Debido a que los dos cigotos tienen constituci\u00f3n gen\u00e9tica distinta, los gemelos no tienen mayor semejanza que la de dos hermanos o hermanas. Pudieran o no ser de distinto sexo. Los cigotos se implantan de manera independiente en el \u00fatero y cada uno suele desarrollar su propia placenta, amnios y saco cori\u00f3nico (Fig. 8-18 A). Sin embargo, en ocasiones las dos placentas est\u00e1n tan juntas que se fusionan. De manera similar, las paredes de los sacos cori\u00f3nicos pueden entrar en contacto estrecho y fusionarse (Fig. 8-18 B). En ocasiones cada gemelo dicig\u00f3tico posee eritrocitos de dos tipos (mosaicismo eritrocitario), lo que revela que la fusi\u00f3n de las dos placentas fue tan \u00edntima que se intercambiaron eritrocitos. Gemelos monocig\u00f3ticos El segundo tipo de gemelos, que se desarrolla a partir de un solo \u00f3vulo fecundado, son los gemelos monocig\u00f3ticos o id\u00e9nticos. La frecuencia con que se conciben gemelos monocig\u00f3ticos es de tres o cuatro por 1 000. Derivan de la divisi\u00f3n del cigoto, que puede ocurrir en distintas fases del desarrollo. Se piensa que la separaci\u00f3n m\u00e1s temprana ocurre en la etapa bicelular, en cuyo caso se desarrollan dos cigotos independientes. Los blastocistos se implantan de manera independiente y cada embri\u00f3n cuenta con su propia placenta y saco cori\u00f3nico (Fig. 8-19 A). Si bien la disposici\u00f3n de las membranas placentarias de estos gemelos se asemeja a la de los dicig\u00f3ticos, estos pueden reconocerse como elementos del par monocig\u00f3tico por su gran similitud en cuanto al grupo sangu\u00edneo, huellas digitales, sexo y aspecto externo, como el color de los ojos y el cabello. La divisi\u00f3n del cigoto suele ocurrir en la fase temprana del blastocisto. La masa celular interna se divide en dos grupos independientes de c\u00e9lulas dentro del mismo blastocele (Fig. 8-19 B). Los dos embriones cuentan con una placenta y una cavidad cori\u00f3nica compartidas, pero con cavidades amni\u00f3ticas independientes (Fig. 8-19 B). En casos infrecuentes la separaci\u00f3n ocurre en la fase de disco bilaminar, justo antes de la aparici\u00f3n de la l\u00ednea primitiva (Fig. 8- ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 206","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 19 C). Esta divisi\u00f3n da origen a la formaci\u00f3n de dos embriones con una sola placenta, con un saco cori\u00f3nico y uno amni\u00f3tico. Si bien los gemelos tienen una sola placenta, la irrigaci\u00f3n sangu\u00ednea suele estar bien equilibrada. Si bien los trillizos son raros (alrededor de uno por cada 7 600 embarazos), el nacimiento de cuatrillizos, quintillizos y otros embarazos m\u00faltiples son incluso m\u00e1s raros. En a\u00f1os recientes los nacimientos m\u00faltiples han sido m\u00e1s frecuentes en mujeres que reciben gonadotropinas (f\u00e1rmacos para la fecundidad) por anovulaci\u00f3n. PARTO (NACIMIENTO) Durante las primeras 34 a 38 semanas de la gestaci\u00f3n el miometrio no responde a las se\u00f1ales para el parto (nacimiento). Durante las \u00faltimas 2 a 4 semanas del embarazo, no obstante, este tejido pasa por una fase de transici\u00f3n para prepararse para el inicio del trabajo de parto. Por \u00faltimo, esta fase termina con el engrosamiento del miometrio en el fondo uterino, y su reblandecimiento y adelgazamiento de su tercio inferior y el c\u00e9rvix. El trabajo de parto mismo se divide en tres fases: (1) borramiento (adelgazamiento y acortamiento) y dilataci\u00f3n del cuello uterino (esta etapa termina cuando el c\u00e9rvix alcanza su dilataci\u00f3n completa), (2) expulsi\u00f3n del feto y (3) alumbramiento (expulsi\u00f3n de la placenta y las membranas fetales). La fase 1 es producto de las contracciones uterinas que comprimen al saco amni\u00f3tico contra el conducto cervical a manera de cu\u00f1a; en caso de existir rotura de membranas, la presi\u00f3n la ejerce la parte presentada del feto, por lo general la cabeza. La fase 2 tambi\u00e9n es facilitada por contracciones uterinas, pero la fuerza m\u00e1s importante la genera la presi\u00f3n intraabdominal creciente por la contracci\u00f3n de los m\u00fasculos abdominales. En la fase 3 se requieren contracciones uterinas y se ve facilitada por el incremento de la presi\u00f3n intraabdominal. Al tiempo que el \u00fatero se contrae, su fondo contrae y da origen a la disminuci\u00f3n progresiva de su cavidad, al tiempo que su regi\u00f3n inferior se expande, lo que dirige la fuerza. Las contracciones suelen iniciar con 10 min de diferencia; luego, durante la segunda fase del trabajo de parto, pueden ocurrir con menos de 1 min de diferencia y duran entre 30 y 90 segundos. Su desarrollo intermitente resulta esencial para la sobrevivencia del feto, ya que tienen fuerza suficiente para comprometer el flujo sangu\u00edneo uteroplacentario hacia el feto. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 207","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 8-18 Desarrollo de los gemelos dicig\u00f3ticos. Por lo regular, cada embri\u00f3n cuenta con su ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 208","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ propio saco amni\u00f3tico, saco cori\u00f3nico y placenta (A), pero en ocasiones las placentas se fusionan (B). Cada embri\u00f3n suele recibir una cantidad suficiente de sangre, pero en ocasiones la formaci\u00f3n de anastomosis amplias permite la derivaci\u00f3n de m\u00e1s sangre hacia uno de los gemelos. FIGURA 8-19 Relaciones potenciales de las membranas fetales en gemelos monocig\u00f3ticos. A. La divisi\u00f3n ocurre en la fase bicelular, y cada embri\u00f3n cuenta con su propia placenta, cavidad amni\u00f3tica y cavidad cori\u00f3nica. B. Divisi\u00f3n de la masa celular interna para formar dos grupos completamente separados. Los dos embriones comparten la placenta y el saco cori\u00f3nico, pero cuentan con cavidades amni\u00f3ticas independientes. C. Divisi\u00f3n de la masa celular interna en una etapa tard\u00eda del desarrollo. Los embriones comparten la placenta, y las cavidades amni\u00f3tica y cori\u00f3nica. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 209","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Correlaciones cl\u00ednicas Anomal\u00edas relacionadas con los gemelos Los embarazos gemelares tienen una incidencia elevada de mortalidad y morbilidad perinatales, as\u00ed como un mayor riesgo de nacimiento pret\u00e9rmino. Alrededor de 60% de los gemelos nace antes del t\u00e9rmino y tambi\u00e9n muestra una incidencia alta de PBN. Estos dos factores determinan que los embarazos gemelares sean de alto riesgo, y se relacionen con una tasa de mortalidad tres veces superior a la de las gestaciones \u00fanicas. La incidencia de los embarazos gemelares pudiera ser mucho m\u00e1s alta que la identificada en el momento del parto, debido a que se conciben gemelos con m\u00e1s frecuencia que con la que nacen. Muchos gemelos mueren antes del nacimiento y algunos estudios indican que s\u00f3lo en 29% de las mujeres con embarazos gemelares se obtienen de hecho dos productos. El concepto de gemelo evanescente hace referencia a la muerte de un feto. Su desaparici\u00f3n, que ocurre durante el primer trimestre o al inicio del segundo trimestre, puede derivar de su resorci\u00f3n o la formaci\u00f3n de un feto papir\u00e1ceo (Fig. 8-20). Otro problema que determina una mayor mortalidad entre los gemelos es el s\u00edndrome de transfusi\u00f3n fetofetal, que ocurre en 15% de las gestaciones monocig\u00f3ticas monocoriales. En este trastorno se forman anastomosis vasculares placentarias, que en la mayor parte de las ocasiones tienen distribuci\u00f3n equilibrada en las placentas monocoriales, de tal modo que un gemelo recibe la mayor parte del flujo sangu\u00edneo y el del otro muestra compromiso. Como consecuencia un gemelo es de mayor tama\u00f1o que el otro (Fig. 8-21). La evoluci\u00f3n es mala, y en 50 a 70% de los casos mueren ambos productos. En etapas posteriores del desarrollo la divisi\u00f3n parcial del nodo y la l\u00ednea primitivos pueden dar origen a la formaci\u00f3n de gemelos unidos. Estos gemelos se clasifican con base en la naturaleza y el grado de su uni\u00f3n (Figs. 8-22 y 8-23). En ocasiones los gemelos monocig\u00f3ticos est\u00e1n conectados s\u00f3lo por un puente cut\u00e1neo o hep\u00e1tico com\u00fan. El tipo de gemelos que se forma depende del momento y el grado al cual ocurren las anomal\u00edas del nodo y la l\u00ednea. La expresi\u00f3n inapropiada de genes, como el goosecoid, tambi\u00e9n pueden dar origen a gemelos unidos. Muchos gemelos unidos han sobrevivido, entre ellos los famosos Chang y Eng, que estaban unidos por el abdomen y viajaron a Inglaterra y a Estados Unidos para hacer exhibiciones alrededor de 1850. Por \u00faltimo se establecieron en Carolina del Norte, donde se dedicaron al trabajo de granja y tuvieron 21 hijos con sus dos esposas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 210","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 8-20 Feto papir\u00e1ceo. Un gemelo es de mayor tama\u00f1o y el otro fue comprimido y sufri\u00f3 momificaci\u00f3n, de lo que deriva el t\u00e9rmino papir\u00e1ceo. En los pares hermano y hermana de gemelos dicig\u00f3ticos, la testosterona del feto masculino puede afectar el desarrollo del femenino. As\u00ed, las mujeres de estos pares tienden a tener un mayor crecimiento mandibular, dientes de mayor tama\u00f1o, mejor desempe\u00f1o en pruebas de habilidad espacial y a jugar mejor con la pelota que la mayor parte de sus compa\u00f1eras. Su tendencia a casarse es 15% menor y muestran problemas de fecundidad, por lo que tienen 25% menos hijos. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 211","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 8-21 Gemelos monocig\u00f3ticos con s\u00edndrome de transfusi\u00f3n fetofetal. Las anastomosis vasculares placentarias generaron un flujo sangu\u00edneo desequilibrado hacia los dos fetos. FIGURA 8-22 Gemelos torac\u00f3pagos, pig\u00f3pagos y crane\u00f3pagos (pagus, unidos). Los gemelos unidos s\u00f3lo pueden ser separados si no comparten \u00f3rganos vitales. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 212","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 8-23 Ejemplos de gemelos unidos. A. Dic\u00e9falos (dos cabezas). B. Crane\u00f3pagos (unidos por la cabeza). Correlaciones cl\u00ednicas Nacimiento pret\u00e9rmino Los factores que desencadenan el trabajo de parto se desconocen y pueden implicar la \u201csuspensi\u00f3n del mantenimiento del embarazo\u201d en que desaparecen los factores que respaldan la gestaci\u00f3n (p. ej., hormonas), o bien la inducci\u00f3n activa por factores estimulantes que tienen como blanco al \u00fatero. Es probable que est\u00e9n implicados componentes de ambos fen\u00f3menos. Desafortunadamente, la falta de conocimiento en torno a estos factores ha limitado el avance en la prevenci\u00f3n del nacimiento pret\u00e9rmino. El nacimiento pret\u00e9rmino (que ocurre antes de que se completen 37 semanas de gestaci\u00f3n), del que se obtienen neonatos prematuros, se identifica en cerca de 12% de los nacimientos en Estados Unidos y es la causa principal de mortalidad infantil, al tiempo que contribuye tambi\u00e9n en grado significativo a la morbilidad en este grupo de edad. Puede deberse a RPM pret\u00e9rmino, inicio precoz del trabajo de parto o complicaciones gestacionales en que se requiere el nacimiento antes del t\u00e9rmino. Entre sus factores de riesgo est\u00e1n nacimiento ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 213","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ pret\u00e9rmino previo, raza negra, gestaciones m\u00faltiples, infecciones como las de tipo periodontal y la vaginosis bacteriana, e \u00edndice de masa corporal materno bajo. RESUMEN El periodo fetal se extiende desde la novena semana de gestaci\u00f3n hasta el nacimiento, y se caracteriza por el crecimiento r\u00e1pido del organismo y la maduraci\u00f3n de los sistemas org\u00e1nicos. El crecimiento longitudinal es en particular impactante durante el tercer, el cuarto y el quinto meses (alrededor de 5 cm por mes), en tanto el incremento ponderal es m\u00e1s intenso durante los \u00faltimos 2 meses de la gestaci\u00f3n (alrededor de 700 g por mes; Cuadro 8-1, p. 106). La mayor parte de los neonatos pesa entre 2 700 y 4 000 g al nacer. Se considera que los neonatos que pesan menos de 2 500 g tienen peso bajo al nacer y los que pesan menos de 1 500 g tienen peso muy bajo al nacer. El RCIU es un concepto que se aplica a los neonatos que no alcanzan el tama\u00f1o potencial determinado por su gen\u00e9tica y son peque\u00f1os por cuestiones patol\u00f3gicas. Este grupo difiere del de los reci\u00e9n nacidos sanos pero con peso inferior al percentil 10 para su edad gestacional, que se clasifican como PEG. Un cambio impactante es la disminuci\u00f3n relativa de la velocidad de crecimiento de la cabeza. En el tercer mes corresponde a casi la mitad de la LCC. Al quinto mes el tama\u00f1o de la cabeza corresponde a cerca de una tercera parte de la LVT y al nacer es s\u00f3lo un cuarto de \u00e9sta (Fig. 8-2). Durante el quinto mes los movimientos fetales son percibidos con claridad por la madre, y el feto est\u00e1 cubierto por vello fino y corto. Un feto que nace durante el sexto mes o al inicio del s\u00e9ptimo mes del embarazo tiene dificultad para sobrevivir, ante todo debido a que el sistema respiratorio y el sistema nervioso central no se han diferenciado en grado suficiente. En general, la duraci\u00f3n del embarazo para un feto maduro se considera de 280 d\u00edas, o 40 semanas tras la FUR, o de manera m\u00e1s precisa, 266 d\u00edas o 38 semanas despu\u00e9s de la fecundaci\u00f3n. La placenta est\u00e1 constituida por dos componentes: (1) una porci\u00f3n fetal, que corresponde al corion frondoso o velloso, y (2) una porci\u00f3n materna, que deriva de la decidua basal. El espacio entre la placa cori\u00f3nica y la placa decidual est\u00e1 ocupado por lagunas intervellosas de sangre materna. Las vellosidades arborescentes (tejido fetal) crecen hacia el interior de las lagunas de sangre materna y est\u00e1n ba\u00f1ados por ella. La circulaci\u00f3n fetal en todo momento se mantiene separada de la circulaci\u00f3n materna por (1) una membrana sincitial (un derivado del corion) y (2) c\u00e9lulas endoteliales de los capilares fetales. As\u00ed, la placenta humana es de tipo hemocorial. Las lagunas intervellosas de la placenta con desarrollo completo contienen cerca de 150 mL de sangre materna, que se recambia tres o cuatro veces por minuto. El \u00e1rea de superficie de las vellosidades var\u00eda entre 4 y 14 m\u00b2, lo que ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 214","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ facilita el intercambio entre la madre y el hijo. Las funciones principales de la placenta son (1) intercambio de gases; (2) intercambio de nutrientes y electrolitos; (3) transmisi\u00f3n de anticuerpos maternos que proveen al feto inmunidad pasiva; (4) producci\u00f3n de hormonas como progesterona, estradiol y estr\u00f3geno (adem\u00e1s, sintetiza hCG y somatomamotropina); y (5) destoxificaci\u00f3n de algunos f\u00e1rmacos. El amnios es una bolsa amplia que contiene l\u00edquido amni\u00f3tico, en el que el feto est\u00e1 suspendido unido a su cord\u00f3n umbilical. El fluido (1) amortigua los movimientos bruscos, (2) permite el movimiento fetal y (3) impide la adhesi\u00f3n del embri\u00f3n al amnios. El feto deglute el l\u00edquido amni\u00f3tico, mismo que se absorbe en el intestino y es eliminado a trav\u00e9s de la placenta. El feto emite orina hacia el l\u00edquido amni\u00f3tico, no obstante es ante todo agua. El volumen excesivo de l\u00edquido amni\u00f3tico (polihidramnios) se relaciona con la anencefalia y la atresia esof\u00e1gica, en tanto su volumen insuficiente (oligohidramnios) se vincula con la agenesia renal. El cord\u00f3n umbilical, revestido por el amnios, contiene (1) dos arterias umbilicales, (2) una vena umbilical y (3) gelatina de Wharton, que funge como una almohadilla protectora para los vasos. Las membranas fetales en gemelos var\u00edan con base en su origen y el momento de su formaci\u00f3n. Dos terceras partes de los gemelos son dicig\u00f3ticos o fraternos; cuentan con dos sacos amni\u00f3ticos, dos sacos cori\u00f3nicos y dos placentas, que en ocasiones se fusionan. Los gemelos monocig\u00f3ticos suelen tener dos sacos amni\u00f3ticos, un saco cori\u00f3nico y una placenta. En el caso de los gemelos unidos, en que los fetos no se separan por completo, existe un saco amni\u00f3tico, uno cori\u00f3nico y una placenta. Las se\u00f1ales que dan inicio al parto (nacimiento) no se conocen bien, pero la preparaci\u00f3n para el trabajo de parto suele iniciar entre las 34 y las 38 semanas. El trabajo de parto mismo est\u00e1 constituido por tres fases: (1) borramiento y dilataci\u00f3n del cuello uterino, (2) expulsi\u00f3n del feto y (3) alumbramiento (expulsi\u00f3n de la placenta y las membranas fetales). Problemas a resolver 1. Un ultrasonido realizado a los 7 meses de gestaci\u00f3n muestra una cavidad amni\u00f3tica demasiado amplia (acumulaci\u00f3n de l\u00edquido). \u00bfC\u00f3mo se denomina esta condici\u00f3n y cu\u00e1les son sus causas? 2. En una fase avanzada de su embarazo, una mujer se da cuenta de que quiz\u00e1 estuvo expuesta a tolueno en su sitio de trabajo durante la tercera semana de la gestaci\u00f3n, pero le dice a una compa\u00f1era que no est\u00e1 preocupada por su beb\u00e9 debido a que la placenta lo protege de los factores t\u00f3xicos, al actuar como una barrera. \u00bfEst\u00e1 ella en lo correcto? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 215","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ MALFORMACIONES CONG\u00c9NITAS Defecto del nacimiento, malformaci\u00f3n cong\u00e9nita y anomal\u00eda cong\u00e9nita son conceptos sin\u00f3nimos que se utilizan para describir trastornos estructurales, conductuales, funcionales y metab\u00f3licos presentes al nacer. Los t\u00e9rminos que se usan para describir el estudio de estos trastornos son teratolog\u00eda (del griego, teratos, monstruo) y dismorfolog\u00eda. Las anomal\u00edas estructurales mayores se identifican en cerca de 3% de los nacidos vivos, y los defectos cong\u00e9nitos son una causa importante de mortalidad infantil, al generar alrededor de 25% de las muertes en esta poblaci\u00f3n. Representan la quinta causa de p\u00e9rdida potencial de vida antes de los 65 a\u00f1os y constituyen un factor importante de discapacidades. La frecuencia de defectos cong\u00e9nitos se puede encontrar en todas las poblaciones del mundo, sin importar etnia, raza, regi\u00f3n geogr\u00e1fica, etc. Las causas de los defectos cong\u00e9nitos caen dentro de tres categor\u00edas: las que se deben a factores ambientales (15%), las causadas por factores gen\u00e9ticos (30%) y las que derivan de una interacci\u00f3n del ambiente con la susceptibilidad gen\u00e9tica de la persona. La mayor parte de los defectos cong\u00e9nitos pertenece a esta \u00faltima categor\u00eda (55%), y en casi todas estas malformaciones cong\u00e9nitas se desconocen detalles en torno a su origen (Fig. 9-1). Las malformaciones menores afectan a cerca de 15% de los neonatos. Estas anomal\u00edas estructurales, como la microtia (pabellones auriculares peque\u00f1os), las m\u00e1culas pigmentadas y las hendiduras palpebrales cortas, no generan por s\u00ed mismas da\u00f1o a la salud pero, en ciertos casos, se relacionan con de fectos mayores. Por ejemplo, los neonatos con una anomal\u00eda menor tienen un riesgo de 3% de presentar otra mayor; los que padecen dos anomal\u00edas menores tienen un riesgo de 10%, y en aquellos con tres o m\u00e1s anomal\u00edas menores el riesgo se eleva a 20%. As\u00ed, las anomal\u00edas menores fungen como indicadores para el diagn\u00f3stico de defectos subyacentes m\u00e1s graves. En particular, las anomal\u00edas del o\u00eddo se reconocen con facilidad y sugieren otros defectos, al tiempo que se observan en casi todos los ni\u00f1os con malformaciones sindr\u00f3micas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 216","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 9-1 Gr\u00e1fica de pastel que muestra la contribuci\u00f3n de distintos factores a la generaci\u00f3n de defectos cong\u00e9nitos. Cerca de 15% tiene etiolog\u00eda ambiental pura, como f\u00e1rmacos, contaminantes ambientales, enfermedades infecciosas y afecciones maternas, como diabetes, fenilcetonuria, obesidad, etc.; en 30% la causa es s\u00f3lo gen\u00e9tica, como anoma l\u00edas cromos\u00f3micas y mutaciones de un solo gen; por \u00faltimo, 55% es multifactorial e implica interaccio nes entre genes y terat\u00f3genos. En este \u00faltimo grupo tambi\u00e9n se incluyen los defectos cong\u00e9nitos de origen desconocido. Tipos de anomal\u00edas Muchas malformaciones ocurren durante la formaci\u00f3n de estructuras, por ejemplo, en el periodo de la organog\u00e9nesis que se extiende desde el inicio de la tercera semana hasta el final de la octava semana de gestaci\u00f3n (Fig. 9-2). Pueden traer consigo la ausencia completa o parcial de una estructura, o alteraciones de su configuraci\u00f3n normal. Las malformaciones derivan de factores ambientales, gen\u00e9ticos o ambos, que act\u00faan de manera independiente o conjunta. Se piensa que los factores teratog\u00e9nicos que ocurren antes de la tercera semana siguen la regla del todo o el nada: ya sea que el embri\u00f3n muera o se aborte de manera espont\u00e1nea, o que su velocidad de crecimiento disminuya pero se recupere y no muestre efectos secundarios. Si bien esta afirmaci\u00f3n es v\u00e1lida para muchos factores que influyen sobre el desarrollo normal, es importante se\u00f1alar que el establecimiento de los ejes corporales de desarrollo ocurre desde una fase tard\u00eda de la primera semana, en la etapa del blastocisto (v. el Cap. 3, p. 44), y que una gran variedad de defectos cong\u00e9nitos puede deberse a la interrupci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n celular durante la determinaci\u00f3n de los ejes cr\u00e1neo-caudal e izquierda-derecha (v. el Cap. 5, p. 60, y el Cap. 13, p. 179). As\u00ed, el periodo cr\u00edtico en que se genera la mayor parte de los defectos cong\u00e9nitos estructurales se extiende desde el momento de la fecundaci\u00f3n hasta la octava ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 217","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ semana de la gestaci\u00f3n (Fig. 9-2). En el periodo que sigue a la octava semana y hasta el nacimiento la exposici\u00f3n a un factor t\u00f3xico no suele producir defectos estructurales, debido a que los sistemas org\u00e1nicos ya se formaron y se rebas\u00f3 el periodo cr\u00edtico. Sin embargo, la diferenciaci\u00f3n de los \u00f3rganos, en particular el cerebro, a\u00fan es sensible durante este periodo y pueden afectarse. Por lo tanto, no existe alg\u00fan momento de la gestaci\u00f3n que sea segura en relaci\u00f3n con los terat\u00f3genos (Fig. 9-2). Las disrupciones dan origen a alteraciones morfol\u00f3gicas de estructuras ya formadas, y se deben a procesos destructivos. Los accidentes vasculares que determinan defectos transversos en las extremidades y otros producidos por bandas amni\u00f3ticas son ejemplos de factores destructivos que generan disrupciones (Fig. 9-3). FIGURA 9-2 Gr\u00e1fica que relaciona los periodos de la gestaci\u00f3n con los riesgos de defectos cong\u00e9nitos inducidos. Muchas malformaciones se inducen en el periodo embrionario (periodo de organog\u00e9nesis) durante la tercera a la octava semana (\u00e1rea azul). Sin embargo, los embriones tambi\u00e9n son sensibles durante las primeras dos semanas, en que se establecen los ejes cr\u00e1neo-caudal e izquierda-derecha, y puede inducirse casi cualquier tipo de defecto cong\u00e9nito en este periodo (\u00e1rea amarilla). Despu\u00e9s de la octava semana inicia el periodo fetal y se extiende hasta el t\u00e9rmino. Durante este periodo disminuye el riesgo de que se presenten defectos estructurales macrosc\u00f3picos, no obstante puede ocurrir afectaci\u00f3n de los sistemas org\u00e1nicos. Por ejemplo, el cerebro sigue diferenci\u00e1ndose durante el periodo fetal, de tal modo que la exposici\u00f3n a t\u00f3xicos puede desencadenar discapacidades para el aprendizaje o de tipo intelectual. El hecho de que la mayor parte de los defectos cong\u00e9nitos se desarrolle antes de la octava semana obliga a establecer estrategias preventivas para los defectos cong\u00e9nitos antes de la concepci\u00f3n. Desafortunadamente, la mayor parte de las mujeres no acude a una primera consulta prenatal sino hasta la octava semana, esto es, despu\u00e9s del periodo cr\u00edtico para la prevenci\u00f3n de la mayor parte de los defectos cong\u00e9nitos. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 218","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 9-3 Defectos provocados por bridas amni\u00f3ticas, como ejemplos de disrupciones. A. Paladar hendido. B. Amputaci\u00f3n de ortejos. C. Amputaci\u00f3n de dedos de las manos. Las tiras de amnios pueden deglutirse o quedar enredadas en torno a estructuras, lo que produce defectos por disrupci\u00f3n. El origen de las bridas de tejido amni\u00f3tico se desconoce. Las deformaciones son consecuencia de fuerzas mec\u00e1nicas que moldean una parte del feto durante un periodo prolongado. Por ejemplo, el pie equino varo aducto se debe a la compresi\u00f3n dentro de la cavidad amni\u00f3tica (Fig. 9-4). Las deformaciones tambi\u00e9n afectan al sistema musculoesquel\u00e9tico y pueden ser reversibles tras el nacimiento. Un s\u00edndrome es un grupo de anomal\u00edas que ocurren juntas y tienen una causa com\u00fan espec\u00edfica. Este t\u00e9rmino indica que se estableci\u00f3 un diagn\u00f3stico y que se conoce el riesgo de recurrencia. En contraste, una asociaci\u00f3n es la presentaci\u00f3n no aleatoria de dos o m\u00e1s anomal\u00edas que se presentan juntas con m\u00e1s frecuencia que por el simple azar, pero cuya causa no se ha identificado. Un ejemplo es la asociaci\u00f3n VACTERL (anomal\u00edas vertebrales, atresia anal, defectos cardiacos, f\u00edstula traqueoesof\u00e1gica, anomal\u00edas renales y defectos en las extremidades). Si bien no constituyen un diagn\u00f3stico, las asociaciones son importantes debido a que el reconocimiento de uno o m\u00e1s de sus componentes conduce a la b\u00fasqueda de otras pertenecientes al grupo. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 219","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 9-4 Posici\u00f3n an\u00f3mala de las extremidades inferiores y pie equino varo aducto, como ejemplos de deformaciones. Estos defectos pudieran deberse a oligohidramnios (l\u00edquido amni\u00f3tico escaso). Factores ambientales Hasta el inicio de la d\u00e9cada de 1940 se asum\u00eda que los defectos cong\u00e9nitos se deb\u00edan ante todo a factores hereditarios. Cuando N. Gregg descubri\u00f3 que la rubeola que afectaba a la madre durante una fase temprana del embarazo generaba anomal\u00edas en el embri\u00f3n, se hizo evidente que las malformaciones cong\u00e9nitas en el humano tambi\u00e9n pod\u00edan derivar de factores ambientales. En 1961, las observaciones de W. Lenz vincularon los defectos de las extremidades con el sedante talidomida, y dejaron claro que los f\u00e1rmacos pod\u00edan atravesar la placenta y producir defectos cong\u00e9nitos (Fig. 9-5). Desde entonces muchos agentes se han identificado como terat\u00f3genos (factores que causan defectos cong\u00e9nitos; Cuadro 9-1, p. 132). Principios de teratolog\u00eda Se han definido los factores que determinan la capacidad de un agente para producir defectos cong\u00e9nitos, y se han constituido en los principios de la teratolog\u00eda. Incluyen los siguientes: ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 220","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 9-5 A, B. Ejemplos de focomelia. Estos defectos de las extremidades se caracterizan por la p\u00e9rdida de los huesos largos de la extremidad. A menudo eran producidos por el f\u00e1rmaco talidomida. 1. La susceptibilidad a la teratog\u00e9nesis depende del genotipo del producto de la concepci\u00f3n, y el modo en que su composici\u00f3n gen\u00e9tica interact\u00faa con el ambiente. El genoma materno tambi\u00e9n es importante en relaci\u00f3n con el metabolismo de los f\u00e1rmacos, la resistencia a la infecci\u00f3n, as\u00ed como otros procesos bioqu\u00edmicos y moleculares que afectan al embri\u00f3n. 2. La susceptibilidad a la teratog\u00e9nesis var\u00eda de acuerdo con la etapa del desarrollo del embri\u00f3n en que se produce la exposici\u00f3n. Muchos defectos cong\u00e9nitos son inducidos durante la tercera a la octava semanas de gestaci\u00f3n, que corresponde al periodo de la embriog\u00e9nesis (organog\u00e9nesis). Los sistemas org\u00e1nicos se establecen y desarrollan durante este periodo, y cada uno puede tener una o m\u00e1s fases de susceptibilidad. Por ejemplo, el paladar hendido puede ser inducido en la etapa del blastocisto (d\u00eda 6), durante la gastrulaci\u00f3n (d\u00eda 14), en la fase temprana de yemas de las extremidades (quinta semana) o cuando se est\u00e1n formando las crestas palatinas (s\u00e9ptima semana). De igual modo, es importante se\u00f1alar que no todos los defectos se inducen entre la tercera y la octava semanas. Casi cualquier tipo de malformaci\u00f3n puede ser inducida durante el establecimiento de los ejes corporales que tiene lugar durante la primera semana. De igual modo, otros defectos pueden producirse despu\u00e9s de las 8 semanas, en particular los que afectan el cerebro y dan origen a discapacidades para el aprendizaje y de tipo motor (Fig. 9-2). As\u00ed, no existe alguna fase del desarrollo que sea del todo segura. 3. Las manifestaciones del desarrollo an\u00f3malo dependen de la dosis y la ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 221","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ duraci\u00f3n de la exposici\u00f3n a un terat\u00f3geno. 4. Los terat\u00f3genos act\u00faan de maneras espec\u00edficas (mecanismos) sobre las c\u00e9lulas y los tejidos en desarrollo, para desencadenar una embriog\u00e9nesis anormal (patog\u00e9nesis). Los mecanismos pueden implicar la inhibici\u00f3n de un proceso bioqu\u00edmico o molecular espec\u00edfico; la patog\u00e9nesis puede implicar la muerte celular, la disminuci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n celular u otros fen\u00f3menos celulares. 5. Las manifestaciones del desarrollo anormal por efecto del terat\u00f3geno son muerte, malformaciones, retraso de crecimiento y trastornos funcionales. Agentes infecciosos Entre los agentes infecciosos que inducen defectos al nacimiento (Cuadro 9-1) se encuentran distintos virus. Los defectos cong\u00e9nitos debidos a la rubeola durante el embarazo (s\u00edndrome de rubeola cong\u00e9nita) sol\u00edan ser un problema importante, no obstante el desarrollo y la aplicaci\u00f3n amplia de la vacuna casi han eliminado las malformaciones cong\u00e9nitas por esta causa. El citomegalovirus es una amenaza grave. A menudo la madre carece de s\u00edntomas, pero los efectos sobre el feto pueden ser devastadores. La infecci\u00f3n puede causar enfermedad grave al nacer y en ocasiones es letal. Por otra parte, algunos neonatos son asintom\u00e1ticos al nacer, pero desarrollan anoma l\u00edas m\u00e1s tarde, como p\u00e9rdida auditiva, disfunci\u00f3n visual y discapacidad intelectual. Cuadro 9-1 Terat\u00f3genos relacionados con malformaciones humanas Terat\u00f3geno Malformaciones cong\u00e9nitas Agentes infecciosos Cataratas, glaucoma, defectos cardiacos, sordera, anomal\u00edas dentales Virus de la rubeola Microcefalia, disfunci\u00f3n visual, discapacidad intelectual, muerte fetal Citomegalovirus Microoftalmia, microcefalia, displasia retiniana Virus de herpes simple Cicatrizaci\u00f3n cut\u00e1nea, hipoplasia de las extremidades, discapacidad Virus de la varicela intelectual, atrofia muscular Hidrocefalia, calcificaciones cerebrales, microoftalmia Toxoplasmosis Discapacidad intelectual, sordera S\u00edfilis Agentes f\u00edsicos Microcefalia, espina b\u00edfida, paladar hendido, anomal\u00edas de las Rayos X extremidades Anencefalia, espina b\u00edfida, discapacidad intelectual Hipertermia Agentes qu\u00edmicos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 222","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Talidomida Anomal\u00edas de las extremidades, malformaciones cardiacas Aminopterina Anencefalia, hidrocefalia, labio y paladar hendidos Difenilhidanto\u00edna (fenito\u00edna) S\u00edndrome fetal por hidanto\u00edna: defectos faciales, discapacidad intelectual \u00c1cido valproico Defectos del cierre del tubo neural; anomal\u00edas cardiacas, craneofaciales y de las extremidades Trimetadiona Paladar hendido, defectos cardiacos, anomal\u00edas urogenitales y esquel\u00e9ticas Topiramato Labio hendido, paladar hendido o ambos Litio Malformaciones cardiacas Inhibidores selectivos de la Malformaciones cardiacas, defectos del cierre del tubo neural, atresia recaptaci\u00f3n de serotonina anal, fisuras faciales y muchos otros defectos (ISRS) Ondansetr\u00f3n Fisuras faciales, defectos cardiacos Opioides (code\u00edna, Defectos del cierre del tubo neural, anomal\u00edas cardiacas, gastrosquisis hidrocodona, oxicodona) Anfetaminas Labio y paladar hendidos, defectos cardiacos Warfarina Anomal\u00edas esquel\u00e9ticas (hipoplasia nasal, displasia puntiforme de las ep\u00edfisis) Inhibidores de la ECA Retraso del crecimiento, muerte fetal Mofetil micofenolato o Labio y paladar hendidos, anomal\u00edas cardiacas, microtia, microcefalia micofenolato de mofetilo Alcohol SAF, hendiduras palpebrales peque\u00f1as, hipoplasia maxilar, defectos cardiacos, discapacidad intelectual Isotretino\u00edna (vitamina A) Embriopat\u00eda por isotretino\u00edna: pabellones auriculares dism\u00f3rficos peque\u00f1os, hipoplasia mandibular, fisura palatina, anomal\u00edas cardiacas Solventes industriales Aborto espont\u00e1neo, prematuridad, bajo peso al nacer, anomal\u00edas cardiacas, craneofaciales y defectos del cierre del tubo neural Mercurio org\u00e1nico S\u00edntomas neurol\u00f3gicos similares a los de la par\u00e1lisis cerebral Plomo Retraso del crecimiento, trastornos neurol\u00f3gicos Hormonas Agentes androg\u00e9nicos Masculinizaci\u00f3n de genitales femeninos: fusi\u00f3n de los labios, hipertrofia del cl\u00edtoris (etisterona, noretisterona) Dietilestilbestrol (DES) Malformaci\u00f3n de \u00fatero, tubas uterinas y tercio superior de la vagina, c\u00e1ncer vaginal, malformaci\u00f3n testicular Diabetes materna Malformaciones diversas; las m\u00e1s frecuentes son los defectos cardiacos y del cierre del tubo neural ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 223","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Obesidad materna Defectos del cierre del tubo neural y cardiacos, onfalocele ECA, enzima convertidora de angiotensina; SAF, s\u00edndrome alcoh\u00f3lico fetal. Los virus del herpes simple y la varicela pueden causar defectos cong\u00e9nitos. Las anomal\u00edas inducidas por el virus del herpes son raras y, por lo general, la infecci\u00f3n se transmite al neonato durante el nacimiento, lo que le genera enfermedad grave y, en ocasiones, la muerte. La infecci\u00f3n intrauterina por varicela desencadena cicatrizaci\u00f3n cut\u00e1nea, hipoplasia en extremidades, y malformaciones en ojos y sistema nervioso central. La presencia de defectos cong\u00e9nitos tras la infecci\u00f3n prenatal por varicela es rara y depende del momento en que ocurre la infecci\u00f3n. Entre los neonatos de mujeres infectadas antes de las 13 semanas de gestaci\u00f3n, 0.4% muestra malformaci\u00f3n, en tanto el riesgo se incrementa hasta 2% en aqu\u00e9llos cuyas madres sufren la infecci\u00f3n entre las semanas 13 y 20 de la gestaci\u00f3n. El virus Zika induce s\u00edndrome cong\u00e9nito por Zika tras la transmisi\u00f3n del virus de la madre infectada al feto. La infecci\u00f3n que ocurre al final del primer trimestre (semanas 7 a 12) es la que tiene m\u00e1s probabilidad de da\u00f1ar al feto, si bien se han identificado anomal\u00edas tras infecciones incluso a las 18 semanas. Cerca de 30% de los embarazos en los que las mujeres tienen resultados positivos para el virus muestra efectos adversos. La infecci\u00f3n es transmitida ante todo por mosquitos, pero se han informado casos de transmisi\u00f3n sexual. La infecci\u00f3n por virus Zika produce un patr\u00f3n \u00fanico de defectos cong\u00e9nitos en los ni\u00f1os afectados, que incluye (1) microcefalia intensa con sobreposici\u00f3n de suturas craneales, piel redundante en el cuero cabelludo y en la parte posterior de la cabeza, y prominencia del hueso occipital (Fig. 9-6); (2) adelgazamiento de la corteza cerebral con giros anormales y calcificaciones subcorticales; (3) microoftalmia y coloboma; (4) contracturas articulares (artrogriposis), y (5) secuelas neurol\u00f3gicas, entre ellas defectos motores y cognitivos. El blanco celular del virus son las c\u00e9lulas progenitoras neurales, que presentan disminuci\u00f3n de sus tasas de proliferaci\u00f3n e incremento de muerte celular tras la infecci\u00f3n. El virus Zika se descubri\u00f3 en 1947 en el bosque de Zika en Uganda, pero se documentaron pocos efectos en humanos hasta que en 2007 se present\u00f3 un n\u00famero elevado de casos de enfermedad febril leve en habitantes de varias islas del Sur del Pac\u00edfico, en que se confirm\u00f3 al virus como agente causal. Este brote fue seguido por otro de 2013 a 2016 en un gran n\u00famero de islas de la misma regi\u00f3n y, en estos casos, algunos individuos desarrollaron s\u00edndrome de Guillain- Barr\u00e9. En 2015 el virus lleg\u00f3 a Am\u00e9rica, primero a Brasil y de manera subsecuente al Sur de Estados Unidos. Una vez que el virus lleg\u00f3 a Brasil se identific\u00f3 un n\u00famero creciente de neonatos con microcefalia, y se confirm\u00f3 la relaci\u00f3n entre la infecci\u00f3n materna por Zika y este defecto cong\u00e9nito espec\u00edfico. Mediante an\u00e1lisis retrospectivo se identificaron casos de microcefalia en algunas de las islas del Sur del Pac\u00edfico. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 224","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Otras infecciones virales e hipertermia Al parecer no se producen malformaciones tras la infecci\u00f3n materna por virus de sarampi\u00f3n, parotiditis, hepatitis, poliomielitis, echovirus, coxsackie o influenza, pero algunas de estas infecciones pueden desencadenar aborto espont\u00e1neo o muerte fetal, o bien transmitirse al feto. Por ejemplo, el virus coxsackie B puede inducir incremento del aborto espont\u00e1neo, en tanto sarampi\u00f3n y parotiditis pueden provocar aumento de las tasas de muerte fetal temprana y tard\u00eda, as\u00ed como sarampi\u00f3n y parotiditis neonatales. En la hepatitis B existe una tasa elevada de transmisi\u00f3n al feto, que desarrolla hepatitis intrauterina y neonatal, mientras los virus de la hepatitis A, C y E rara vez se transmiten por v\u00eda transplacentaria. Los echovirus parecen no generar da\u00f1o al feto. De igual modo, no existe evidencia de que la vacunaci\u00f3n contra cualquiera de estas enfermedades da\u00f1e al feto. Un factor que complica la situaci\u00f3n y se relaciona con estos y otros agentes infecciosos, es que casi todos son pir\u00f3genos (generadores de fiebre), y la elevaci\u00f3n de la temperatura corporal (hipertermia) por fiebre o quiz\u00e1 fuentes externas, como los ba\u00f1os en tina con agua caliente y saunas, es teratog\u00e9nica. De manera caracter\u00edstica, las temperaturas altas afectan la neurulaci\u00f3n y originan defectos del cierre del tubo neural, como anencefalia y espina b\u00edfida. FIGURA 9-6 Lactantes en quienes se observan los efectos de la infecci\u00f3n por virus Zika en una fase temprana de la gestaci\u00f3n. A. Microcefalia. B. Pliegues por exceso de piel cabelluda, que se deben a las dimensiones reducidas del cr\u00e1neo. La toxoplasmosis puede inducir defectos cong\u00e9nitos. Carne mal cocida, heces de animales dom\u00e9sticos, en particular de gatos, y suelo contaminado con heces pueden contener al protozoario par\u00e1sito Toxoplasma gondii. Una caracter\u00edstica peculiar de la infecci\u00f3n fetal por toxoplasmosis corresponde a las calcificaciones cerebrales. Otras caracter\u00edsticas que pueden existir al momento del nacimiento son microcefalia (cabeza peque\u00f1a), macrocefalia (cabeza grande) o hidrocefalia (incremento del l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo dentro del cerebro). De manera similar a lo que ocurre con el citomegalovirus, los neonatos que parecen normales al nacer pudieran desarrollar m\u00e1s tarde disfunci\u00f3n visual, p\u00e9rdida auditiva, crisis convulsivas y discapacidad intelectual. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 225","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Radiaci\u00f3n La radiaci\u00f3n ionizante provoca la muerte de las c\u00e9lulas en proliferaci\u00f3n r\u00e1pida, de tal modo que es un terat\u00f3geno potente capaz de producir casi cualquier tipo de defecto cong\u00e9nito, lo que depende de la dosis y la etapa de desarrollo en que se encuentra el producto al momento de la exposici\u00f3n. La radiaci\u00f3n por explosiones nucleares tambi\u00e9n es teratog\u00e9nica. Entre las sobrevivientes que se encontraban embarazadas al momento de las explosiones de las bombas at\u00f3micas en Hiroshima y Nagasaki, 28% tuvo aborto espont\u00e1neo, 25% tuvo neonatos que fallecieron durante el primer a\u00f1o de la vida y 25% tuvo hijos con defectos cong\u00e9nitos graves, entre otros del sistema nervioso central. De manera similar, la explosi\u00f3n del reactor nuclear en Chern\u00f3bil, que liber\u00f3 hasta 400 veces la cantidad de radiaci\u00f3n que las bombas nucleares, tambi\u00e9n tuvo como consecuencia un incremento de las anomal\u00edas cong\u00e9nitas en toda la regi\u00f3n. La radiaci\u00f3n tambi\u00e9n es un agente mutag\u00e9nico y puede desencadenar alteraciones gen\u00e9ticas en las c\u00e9lulas germinales, con lo que se podr\u00edan originar malformaciones subsecuentes. Medicamentos y agentes qu\u00edmicos El papel de los agentes qu\u00edmicos y los f\u00e1rmacos (medicamentos) en la generaci\u00f3n de anomal\u00edas en el humano es dif\u00edcil de valorar por dos razones: (1) casi todos los estudios son retrospectivos y dependen de la memoria de la madre para identificar el antecedente de exposici\u00f3n, y (2) las embarazadas toman muchos medicamentos. Un estudio de los National Institutes of Health encontr\u00f3 que en Estados Unidos las embarazadas tomaban en promedio cuatro medicamentos durante el embarazo. S\u00f3lo 20% de las gestantes no utiliz\u00f3 f\u00e1rmacos durante el embarazo. Incluso ante este uso amplio de f\u00e1rmacos durante el embarazo se dispone de informaci\u00f3n insuficiente para juzgar la seguridad de alrededor de 90% de estas sustancias durante la gestaci\u00f3n. Por otra parte, un n\u00famero m\u00e1s bien escaso, entre muchos medicamentos utilizados durante el embarazo, se ha identificado de manera indudable como terat\u00f3geno. Un ejemplo es la talidomida, un f\u00e1rmaco usado para eliminar la n\u00e1usea y como somn\u00edfero. En 1961, en Alemania Occidental se observ\u00f3 que la frecuencia de amelia y meromelia (ausencia total o parcial de las extremidades), una anomal\u00eda rara que sol\u00eda ser heredada, hab\u00eda aumentado en forma s\u00fabita (Fig. 9-5). Esta observaci\u00f3n condujo al an\u00e1lisis de los antecedentes prenatales de los ni\u00f1os afectados y al descubrimiento de que muchas de las madres hab\u00edan tomado talidomida en una fase temprana del embarazo. La relaci\u00f3n causal entre la talidomida y la meromelia se descubri\u00f3 s\u00f3lo porque esta anomal\u00eda era demasiado inusual. Si el defecto hubiera sido m\u00e1s com\u00fan, como el paladar hendido o las malformaciones cardiacas, la relaci\u00f3n con el f\u00e1rmaco pudiera haberse pasado por alto con facilidad. El descubrimiento de que un medicamento como la talidomida pod\u00eda atravesar la placenta y provocar defectos cong\u00e9nitos fue revolucionario, y fue un paso directo a la ciencia de la teratolog\u00eda y la fundaci\u00f3n de la Teratology ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 226","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Society. En la actualidad a\u00fan se usa la talidomida como agente inmunomodulador en el tratamiento de personas con SIDA y otras enfermedades con componente inmunitario, como lepra, lupus eritematoso y enfermedad de injerto contra hu\u00e9sped. Siguen present\u00e1ndose de fectos en las extremidades en los fetos expuestos al f\u00e1rmaco, pero ahora se sabe que tambi\u00e9n produce otras malformaciones. Entre ellas se encuentran malformaciones cardiacas, fisuras orofaciales, discapacidad intelectual, autismo, as\u00ed como defectos de los sistemas urogenital y gastrointestinal. Se ha demostrado que la isotretino\u00edna, un an\u00e1logo de la vitamina A, causa un patr\u00f3n caracter\u00edstico de malformaciones conocido como embriopat\u00eda por isotretino\u00edna. El f\u00e1rmaco se prescribe para el tratamiento del acn\u00e9 qu\u00edstico y otras dermatosis cr\u00f3nicas, pero es muy teratog\u00e9nico y puede producir casi cualquier tipo de malformaci\u00f3n. Incluso los retinoides t\u00f3picos, como el etretinato, tienen potencial de inducir anomal\u00edas. La vitamina A misma puede ser teratog\u00e9nica en dosis altas, de acuerdo con estudios en animales y el hecho de que la isotretino\u00edna sea un compuesto estrechamente relacionado. La dosis precisa de vitamina A con potencial de causar da\u00f1o es controversial (> 10 000 o > 25 000 UI), pero la que por lo com\u00fan contienen los multivitam\u00ednicos (2 000 a 8 000 UI) es inferior a estas cifras, y para alcanzarla se requerir\u00eda que la mujer tomara m\u00e1s de un multivitam\u00ednico por d\u00eda. Otros f\u00e1rmacos con potencial teratog\u00e9nico son los anticonvulsivos difenilhidanto\u00edna (fenito\u00edna), \u00e1cido valproico y trimetadiona, que se administran a mujeres con trastornos convulsivos. De manera espec\u00edfica, la trimetadiona y la difenilhidanto\u00edna dan origen a un gran n\u00famero de anomal\u00edas que constituyen patrones dismorfog\u00e9nicos espec\u00edficos, conocidos como s\u00edndrome por trimetadiona y s\u00edndrome fetal por hidanto\u00edna. Las fisuras faciales son en particular frecuentes en estos s\u00edndromes. El anticonvulsivo \u00e1cido valproico incrementa el riesgo de varias malformaciones, entre ellas comunicaci\u00f3n interauricular (CIA), paladar hendido, hipospadias, polidactilia y craneosinostosis, no obstante el riesgo m\u00e1s alto se relaciona con la espina b\u00edfida, un defecto del cierre del tubo neural. La carbamazepina, otro anticonvulsivo, tambi\u00e9n se ha vinculado con aumento del riesgo de defecto del cierre del tubo neural y quiz\u00e1 otros tipos de malformaciones. Incluso medicamentos anticonvulsivos m\u00e1s recientes como el topiramato aumentan el riesgo de labio hendido, con o sin fisura palatina. Un factor que genera confusi\u00f3n en estas pacientes es el hecho de que requieren estos f\u00e1rmacos para prevenir las crisis convulsivas. Sin embargo, debido a su potencial teratog\u00e9nico, el tipo de medicamento que utilizan y su dosis deben analizarse para permitir la mejor evoluci\u00f3n para la mujer y su hijo. Se sospecha que los f\u00e1rmacos antipsic\u00f3ticos y ansiol\u00edticos (tranquilizantes mayores y menores respectivamente) inducen malformaciones cong\u00e9nitas. Los antipsic\u00f3ticos fenotiazina y litio han sido se\u00f1alados como terat\u00f3genos. Si bien existe conflicto en cuanto a la evidencia de la capacidad teratog\u00e9nica de las fenotiazinas, est\u00e1 mejor documentada una asociaci\u00f3n entre el litio y los defectos cardiacos cong\u00e9nitos, en particular la anomal\u00eda de Ebstein (v. el Cap. 13, p. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 227","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 198), no obstante, el riesgo es bajo. Entre los f\u00e1rmacos antidepresivos, los que act\u00faan como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram, se han vinculado con defectos cong\u00e9nitos m\u00faltiples mediante estudios epidemiol\u00f3gicos, quiz\u00e1 por el papel que desempe\u00f1a la serotonina en la determinaci\u00f3n del eje izquierda-derecha (lateralidad; v. el Cap. 5, p. 63). El coraz\u00f3n es en particular sensible debido a su lateralidad compleja y se han observado muchos tipos de defectos cardiacos en neonatos de mujeres que recib\u00edan estos f\u00e1rmacos. Incluso malformaciones de la l\u00ednea media, como defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido y atresia anal, se han asociado con la exposici\u00f3n a estos f\u00e1rmacos, que seg\u00fan estudios en animales son consecuencia de la alteraci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n coordinada esencial para la determinaci\u00f3n de los ejes cr\u00e1neo-caudal e izquierda-derecha del embri\u00f3n (v. el Cap. 5, p. 60, y el Cap. 13, p. 179). La exposici\u00f3n prenatal a este tipo de medicamentos tambi\u00e9n se ha relacionado con un aumento del riesgo de depresi\u00f3n y ansiedad durante la adolescencia. El ondansetr\u00f3n se desarroll\u00f3 para prevenir la n\u00e1usea y el v\u00f3mito tras la terapia del c\u00e1ncer y la cirug\u00eda, pero se ha convertido en un f\u00e1rmaco popular, si bien de uso no autorizado, para prevenir la n\u00e1usea y el v\u00f3mito relacionados con el embarazo. Alrededor de 70 a 85% de las embarazadas sufre n\u00e1usea y v\u00f3mito y, en ciertos casos, estos s\u00edntomas pueden ser severos. El ondansetr\u00f3n es eficaz para el control de estos s\u00edntomas, pero existe evidencia reciente que sugiere que el medicamento puede originar fisuras faciales y defectos cardiacos si se utiliza durante las primeras semanas del embarazo, en que suelen presentarse la n\u00e1usea y el v\u00f3mito. Los medicamentos opioides, como code\u00edna, hidrocodona y oxicodona, se utilizan para tratar el dolor intenso y en a\u00f1os recientes se ha incrementado tanto su uso como su consumo excesivo. Los estudios epidemiol\u00f3gicos confirman una relaci\u00f3n entre el uso de estos f\u00e1rmacos y los defectos del cierre del tubo neural, los de tipo cardiaco y la gastrosquisis (un defecto de la pared abdominal). El mofetil micofenolato es un f\u00e1rmaco inmunosupresor que se utiliza para prevenir el rechazo de \u00f3rganos trasplantados. El uso del medicamento durante el embarazo ha generado aborto espont\u00e1neo y defectos cong\u00e9nitos, entre ellos labio y paladar hendidos, microtia (orejas peque\u00f1as), microcefalia y defectos cardiacos. El anticoagulante warfarina es teratog\u00e9nico. Los reci\u00e9n nacidos de madres con exposici\u00f3n al f\u00e1rmaco durante el primer trimestre muestran anomal\u00edas esquel\u00e9ticas, entre ellas hipoplasia nasal, anomal\u00edas de las ep\u00edfisis anormales de huesos largos e hipoplasia de las extremidades. En contraste, el anticoagulante heparina no parece ser teratog\u00e9nico. Los f\u00e1rmacos antihipertensivos que inhiben a la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) inducen retraso del crecimiento, disfunci\u00f3n renal, muerte fetal y oligohidramnios si la exposici\u00f3n ocurre durante el segundo o tercer trimestres. Los efectos de la exposici\u00f3n a estos compuestos durante el primer trimestre no est\u00e1n bien definidos. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 228","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Tambi\u00e9n se ha recomendado cautela en relaci\u00f3n con varios compuestos m\u00e1s que pudieran da\u00f1ar al embri\u00f3n o al feto. Resaltan entre estos propiltiouracilo y yoduro de potasio (bocio y discapacidad intelectual), estreptomicina (p\u00e9rdida auditiva), sulfonamidas (kernicterus), el antidepresivo imipramina (defectos de las extremidades), tetraciclinas (anomal\u00edas en huesos y dientes), anfetaminas (fisuras orales y anomal\u00edas cardiovasculares) y quinina (p\u00e9rdida auditiva). Drogas il\u00edcitas, alcohol y tabaco Uno de los problemas de la sociedad actual es el efecto del uso materno de drogas de consumo social, como la dietilamida del \u00e1cido lis\u00e9rgico (LSD), la fenciclidina (PCP) o \u201cpolvo de \u00e1ngel\u201d, la marihuana, la coca\u00edna, el alcohol y el tabaco, sobre el desarrollo embrionario y fetal. En el caso del LSD se han informado anomal\u00edas de las extremidades y malformaciones del sistema nervioso central. Una revisi\u00f3n amplia de m\u00e1s de 100 publicaciones, no obstante, condujo a la conclusi\u00f3n de que el LSD puro utilizado en dosis moderadas no es teratog\u00e9nico y no causa da\u00f1o gen\u00e9tico. Una carencia similar de evidencia concluyente de teratogenicidad se describe para la PCP. El consumo de coca\u00edna se ha vinculado con trabajo de parto prematuro, retraso del crecimiento intrauterino y aborto espont\u00e1neo. De igual modo, se han observado malformaciones cardiacas, genitourinarias y cerebrales en neonatos de mujeres que consumieron coca\u00edna, y pudiera tener efectos a largo plazo sobre la conducta. Una dificultad para definir los efectos de la droga es el hecho que las mujeres que consumen coca\u00edna a menudo utilizan tambi\u00e9n otras sustancias, en particular alcohol. Existe una asociaci\u00f3n bien documentada entre el consumo materno de alcohol y las anomal\u00edas cong\u00e9nitas, y puesto que su uso es amplio, la incidencia de defectos cong\u00e9nitos relacionados con esta sustancia es alta. Por ejemplo, se calcula que la incidencia del s\u00edndrome alcoh\u00f3lico fetal (SAF) es de dos a nueve neonatos por 1 000 nacimientos, en tanto el del trastorno del espectro alcoh\u00f3lico fetal (TEAF) es de 24 a 48 neonatos por 1 000 nacimientos. Debido a que el alcohol puede inducir un espectro amplio de defectos, que var\u00edan desde la discapacidad intelectual hasta las anomal\u00edas estructurales del cerebro (microcefalia, holoprosencefalia), la cara y el coraz\u00f3n, se utiliza el concepto de TEAF para hacer referencia a cualquier defecto vinculado con el alcohol. El SAF representa el extremo grave del espectro. Entre los criterios que se requieren para el diagn\u00f3stico de SAF se encuentran disminuci\u00f3n del crecimiento (< percentil 10), disminuci\u00f3n de la circunferencia cef\u00e1lica (percentil 10) y dos de tres caracter\u00edsticas faciales clave (hendiduras palpebrales cortas, hipoplasia del filtrum, labio superior fino). Adem\u00e1s, los individuos afectados siempre cursan con algunos trastornos cognitivos y pudieran tener defectos cong\u00e9nitos estructurales (Fig. 9-7). El trastorno del neurodesarrollo relacionado con el alcohol (TNRA) hace referencia a los casos en que existe evidencia de afectaci\u00f3n del sistema nervioso central que no cumple los criterios diagn\u00f3sticos para SAF. La incidencia de SAF y TNRA juntos se calcula de uno de cada 100 ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 229","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ nacidos vivos. Por otra parte, el alcohol es la causa principal de discapacidad intelectual. Se desconoce la cantidad de alcohol necesaria para inducir un problema del desarrollo. La dosis y el momento del consumo durante la gestaci\u00f3n son cr\u00edticos, pero es probable que no exista un nivel \u201cseguro\u201d. Incluso el consumo intenso ocasional (> 5 bebidas por ocasi\u00f3n) en una fase cr\u00edtica del desarrollo parece incrementar el riesgo de defectos cong\u00e9nitos, en particular fisuras orofaciales. FIGURA 9-7 Caracter\u00edsticas faciales de una ni\u00f1a con s\u00edndrome alcoh\u00f3lico fetal, que incluye desarrollo deficiente del filtrum, labio superior fino, depresi\u00f3n del puente nasal, nariz peque\u00f1a y aplanamiento del macizo facial medio. Evidencia cient\u00edfica reciente sugiere que en algunos casos el alcohol act\u00faa como un terat\u00f3geno al generar una regulaci\u00f3n negativa sobre la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por Sonic hedgehog al interferir con la uni\u00f3n de esta prote\u00edna con el colesterol. A su vez, esta regulaci\u00f3n negativa da origen a un desarrollo cerebral an\u00f3malo y a la muerte de las c\u00e9lulas de la cresta neural, que son esenciales para el desarrollo craneofacial normal. La marihuana (tetrahidrocannabinol) se ha vinculado con una evoluci\u00f3n adversa variable del embarazo, ya sea que se fume o ingiera. Algunos estudios han confirmado su relaci\u00f3n con el aumento de la anencefalia, un defecto del cierre del tubo neural, si la droga se consume durante las primeras cuatro semanas del embarazo. Otros estudios han demostrado una asociaci\u00f3n entre el ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 230","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ uso de marihuana y el aumento de los defectos del neurodesarrollo, como trastorno por d\u00e9ficit de atenci\u00f3n\/ hiperactividad, discapacidades para el aprendizaje y disfunci\u00f3n de la memoria. La droga tambi\u00e9n pudiera causar parto prematuro y peso bajo al nacer. El tabaquismo se ha vinculado con un aumento del riesgo de fisuras orofaciales (labio leporino y paladar hendido) y es un factor de riesgo moderado para los defectos cardiacos, entre ellos transposici\u00f3n de los grandes vasos, CIA, estenosis pulmonar y persistencia del tronco arterioso. Tambi\u00e9n contribuye a la restricci\u00f3n del crecimiento intrauterino, al parto prematuro, los abortos espont\u00e1neos y al \u00f3bito fetal. Tras el nacimiento se observa mayor riesgo de peso bajo al nacer, s\u00edndrome de muerte s\u00fabita infantil, asma e infecciones respiratorias superiores. Hormonas AGENTES ANDROG\u00c9NICOS En el pasado a menudo se utilizaban durante el embarazo progest\u00e1genos sint\u00e9ticos, con el fin de prevenir el aborto. Los progest\u00e1genos etisterona y noretisterona tienen actividad androg\u00e9nica considerable y se han informado muchos casos de masculinizaci\u00f3n de los genitales en embriones femeninos. Las anomal\u00edas consisten en hipertrofia del cl\u00edtoris con grados variables de fusi\u00f3n de los pliegues labioescrotales. SUSTANCIAS CON ACTIVIDAD ENDOCRINA Las sustancias con actividad endocrina son agentes ex\u00f3genos que interfieren con las acciones reguladoras normales de las hormonas que controlan los procesos del desarrollo. Las m\u00e1s de las veces estos agentes interfieren con la acci\u00f3n del estr\u00f3geno por medio de su receptor, y generan anomal\u00edas del desarrollo del sistema nervioso central y del aparato reproductor. Desde hace alg\u00fan tiempo se sabe que el estr\u00f3geno sint\u00e9tico dietilestilbestrol (DES), que se utilizaba para prevenir el aborto, incrementa la incidencia de carcinoma vaginal y del cuello uterino en mujeres expuestas in utero al medicamento. Por otra parte, un porcentaje alto de estas mujeres cursa con disfunci\u00f3n reproductiva, debida en parte por malformaciones cong\u00e9nitas del \u00fatero, de las tubas uterinas y del tercio superior de la vagina. Los embriones masculinos expuestos in utero tambi\u00e9n pueden afectarse, como lo evidencia el incremento de las malformaciones de los test\u00edculos y las anomal\u00edas del semen en estos individuos. En contraste con las mujeres, sin embargo, en los varones no aumenta el riesgo de carcinomas del aparato reproductor. En la actualidad los estr\u00f3genos de origen ambiental generan inquietud, y se est\u00e1n realizando estudios numerosos para determinar sus efectos previos al nacimiento. La disminuci\u00f3n del conteo esperm\u00e1tico y la mayor incidencia de c\u00e1ncer testicular, hipospadias y otras anomal\u00edas en el aparato reproductor humano, junto a las anomal\u00edas documentadas del sistema nervioso central ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 231","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ (masculinizaci\u00f3n del cerebro femenino y feminizaci\u00f3n del masculino) en otras especies con exposiciones ambientales intensas, han generado conciencia en torno a la posible existencia de efectos da\u00f1inos generados por estos agentes. Muchos se forman a partir de productos qu\u00edmicos utilizados con fines industriales y de pesticidas. ANTICONCEPTIVOS ORALES Las p\u00edldoras anticonceptivas, que contienen estr\u00f3genos y progest\u00e1genos, parecen tener un potencial teratog\u00e9nico bajo. No obstante, debido a que otras hormonas, como el DES, producen anomal\u00edas, el uso de anticonceptivos orales debe suspenderse si se sospecha embarazo. CORTISONA El trabajo experimental ha demostrado en forma repetida que la cortisona que se inyecta a ratones y conejos en ciertas fases del embarazo induce un porcentaje elevado de paladar hendido en sus productos. Algunos estudios epidemiol\u00f3gicos recientes tambi\u00e9n sugieren que las mujeres que reciben corticoesteroides durante el embarazo cursan con un aumento modesto del riesgo de tener un hijo con una fisura orofacial. Fecundaci\u00f3n in vitro La evidencia derivada de varios estudios indica que las t\u00e9cnicas para fecundaci\u00f3n in vitro se relacionan con un incremento de los defectos cong\u00e9nitos y que estas tasas son m\u00e1s altas cuando se utilizan procedimientos de inyecci\u00f3n intracitopl\u00e1smica de espermatozoide (ICSI). Por otra parte, cualquier tratamiento para la infecundidad, ya sea la inducci\u00f3n qu\u00edmica de la ovulaci\u00f3n o la fecundaci\u00f3n in vitro, se vincula con un mayor riesgo de mortinatos, peso bajo al nacer y prematuridad. Enfermedad materna DIABETES Los trastornos del metabolismo de los carbohidratos durante el embarazo en mujeres diab\u00e9 ticas determinan una incidencia alta de \u00f3bito fetal, muertes neonatales, neonatos macros\u00f3micos y malformaciones cong\u00e9nitas. El riesgo de anomal\u00edas cong\u00e9nitas en neonatos de mujeres con diabetes pregestacional (diabetes que se diagnostica antes de el embarazo; tanto tipo 1 [dependiente de insulina] como tipo 2 [no dependiente de insulina]) es de tres a cuatro veces el de los reci\u00e9n nacidos cuyas madres no padecen diabetes, y se han informado cifras incluso de 80% en reci\u00e9n nacidos de mujeres diab\u00e9ticas con enfermedad de larga evoluci\u00f3n. Se observa aumento del riesgo para distintas malformaciones, entre ellas defectos del cierre del tubo neural y cardiopat\u00eda cong\u00e9nita. Tambi\u00e9n existe un riesgo m\u00e1s alto de disgenesia caudal (sirenomelia; ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 232","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ v. la Fig. 5-8, p. 66). Los factores responsables de estas anomal\u00edas no se han identificado; no obstante, la evidencia sugiere que las concentraciones alteradas de glucosa desempe\u00f1an alg\u00fan papel, y que la insulina no es teratog\u00e9nica. En este sentido existe una correlaci\u00f3n importante entre la gravedad y la duraci\u00f3n de la enfermedad en la madre y la incidencia de malformaciones. De igual modo el control estricto de las concentraciones de glucosa en la madre des de antes de la concepci\u00f3n y su mantenimiento durante la gestaci\u00f3n disminuye la incidencia de malformaciones hasta la observada en la poblaci\u00f3n general. El riesgo de defectos al nacer relacionado con la diabetes gestacional (diabetes que se diagnostica por vez primera durante el embarazo) es menos claro y algunos estudios, mas no todos, muestran un incremento discreto del riesgo. Dado que el inicio de la diabetes gestacional ocurre tras el periodo cr\u00edtico para la inducci\u00f3n de defectos cong\u00e9nitos estructurales (semanas 3 a 8 de la gestaci\u00f3n), algunos investigadores han sugerido que cualquier incremento observado del riesgo puede derivar del hecho de que algunas mujeres en quienes se diagnostica diabetes gestacional quiz\u00e1 padec\u00edan diabetes antes de la concepci\u00f3n; no obstante, no se les hab\u00eda detectado. FENILCETONURIA Las mujeres con fenilcetonuria (PKU), en quienes existe deficiencia o disminuci\u00f3n de la enzima hidroxilasa de fenilalanina que determina un incremento de las concentraciones s\u00e9ricas de ese amino\u00e1cido, se encuentran en riesgo de tener neonatos con discapacidad intelectual, microcefalia y defectos cardiacos. Las mujeres con PKU, que llevan una dieta baja en fenilalanina desde antes de la concepci\u00f3n y la respetan durante el embarazo, permiten que el riesgo para su neonato se reduzca hasta el observado en la poblaci\u00f3n general. Deficiencias nutricionales Si bien se ha comprobado que muchas deficiencias nutricionales, en particular las vitam\u00ednicas, son teratog\u00e9nicas en animales de laboratorio, la evidencia de la causa y los efectos espec\u00edficos en el humano es m\u00e1s dif\u00edcil de documentar. Un ejemplo corresponde al cretinismo end\u00e9mico, que deriva de la deficiencia de yodo, y se caracteriza por un desarrollo mental y un crecimiento f\u00edsico deficientes. Evidencia reciente tambi\u00e9n se\u00f1ala que las dietas con deficiencia de metilos alteran la expresi\u00f3n de los genes con impronta y pudieran dar origen a defectos cong\u00e9nitos y ciertas enfermedades, como el c\u00e1ncer en la vida posnatal. Por \u00faltimo, estudios recientes muestran que la nutrici\u00f3n materna deficiente antes y durante el embarazo contribuye al bajo peso al nacer y los defectos cong\u00e9nitos, y que la inanici\u00f3n durante la gestaci\u00f3n se asocia con un incremento de dos a tres veces la incidencia de esquizofrenia en los hijos. Obesidad ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 233","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La obesidad ha alcanzado proporciones epid\u00e9micas en Estados Unidos y casi se duplic\u00f3 en los \u00faltimos 15 a\u00f1os. Entre 2007 y 2008 m\u00e1s de una tercera parte de las mujeres en edad reproductiva padec\u00eda obesidad (\u00edndice de masa corporal >30). La obesidad previa al embarazo se relaciona con la duplicaci\u00f3n del riesgo de tener un neonato con alg\u00fan defecto del cierre del tubo neural. La etiolog\u00eda del fen\u00f3meno no se ha identificado, pero pudiera vincularse con las alteraciones del metabolismo materno re lacionadas con la glucosa, la insulina u otros factores. La obesidad previa al embarazo tambi\u00e9n intensifica el riesgo de tener un reci\u00e9n nacido con un defecto cardiaco, onfalocele y anomal\u00edas con g\u00e9nitas m\u00faltiples. Hipoxia La hipoxia induce malformaciones cong\u00e9nitas en una gran variedad de experimentos en animales. Queda por confirmar si esto mismo es v\u00e1lido para los humanos. Si bien los ni\u00f1os nacidos a gran altitud relativa suelen tener menor peso y ser m\u00e1s peque\u00f1os que los que nacen cerca o al nivel del mar, no se ha observado alg\u00fan incremento de la incidencia de malformaciones cong\u00e9nitas. Adem\u00e1s, las mujeres con cardiopat\u00eda cian\u00f3tica a menudo tienen neonatos peque\u00f1os, pero por lo general sin malformaciones cong\u00e9nitas evidentes. Metales pesados Hace varios a\u00f1os los investigadores de Jap\u00f3n observaron que cierto n\u00famero de mujeres que llevaban dietas integradas ante todo por pescado ten\u00eda hijos con s\u00edntomas neurol\u00f3gicos m\u00faltiples similares a los de la par\u00e1lisis cerebral. La exploraci\u00f3n adicional revel\u00f3 que el pescado conten\u00eda una concentraci\u00f3n excesiva de mercurio org\u00e1nico, que era desechado por grandes industrias en la bah\u00eda de Minamata y otras aguas costeras de Jap\u00f3n. Muchas de las mujeres no mostraban s\u00edntomas, lo que revela que el feto es m\u00e1s sensible al mercurio que la madre. En Estados Unidos se hicieron observaciones similares cuando se alimentaron cerdos con semilla de ma\u00edz tratada con un fungicida que conten\u00eda mercurio, y despu\u00e9s la carne fue consumida por mujeres embarazadas. Del mismo modo, en Irak, varios miles de reci\u00e9n nacidos fueron afectados una vez que sus madres consumieron granos tratados con fungicidas mercuriales. Correlaciones cl\u00ednicas Prevenci\u00f3n de los defectos cong\u00e9nitos Muchos defectos cong\u00e9nitos pueden prevenirse. Por ejemplo, el enriquecimiento de la sal con yodo elimina la discapacidad intelectual y las deformidades \u00f3seas que derivan del cretinismo. El mantenimiento de las mujeres con diabetes o PKU bajo un control metab\u00f3lico estricto previo a la concepci\u00f3n disminuye la incidencia de defectos cong\u00e9nitos en sus neonatos. El uso de complementos de folato reduce la incidencia de defectos del cierre del tubo neural, como la espina ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 234","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ b\u00edfida y la anencefalia, y tambi\u00e9n disminuye el riesgo de anomal\u00edas inducidas por la hipertermia. Evitar el consumo de alcohol durante todas las fases del embarazo reduce la incidencia de defectos al nacer. Un componente esencial de todas las estrategias de prevenci\u00f3n es la implementaci\u00f3n de las intervenciones antes de la concepci\u00f3n. Es importante que los m\u00e9dicos que prescriben medicamentos a mujeres en edad reproductiva contemplen la posibilidad de que exista embarazo, a la par del potencial terat\u00f3geno de los compuestos. Cientos de ni\u00f1os han nacido con defectos cong\u00e9nitos graves producidos por retinoides (embriopat\u00eda por isotretino\u00edna), compuestos utilizados para el tratamiento del acn\u00e9 qu\u00edstico (isotretino\u00edna). Debido a que las pacientes con acn\u00e9 suelen ser j\u00f3venes y pueden tener actividad sexual, estos agentes deben utilizarse con cautela. El plomo se ha relacionado con un incremento de los abortos, retraso del crecimiento y trastornos neurol\u00f3gicos. Teratog\u00e9nesis mediada por el var\u00f3n Diversos estudios han indicado que la exposici\u00f3n a sustancias qu\u00edmicas y agentes de otros tipos, como etilnitrosourea y radiaci\u00f3n, pueden inducir mutaciones en las c\u00e9lulas germinales masculinas. Investigaciones epidemiol\u00f3gicas han vinculado la ocupaci\u00f3n paterna y las exposiciones ambientales a mercurio, plomo, solventes, alcohol, tabaquismo y otros compuestos con el aborto espont\u00e1neo, el peso bajo al nacer y los defectos cong\u00e9nitos. La edad paterna avanzada es un factor para el incremento del riesgo de ciertos tipos de defectos cong\u00e9nitos estructurales, s\u00edndrome de Down y mutaciones autos\u00f3micas dominantes de novo. En relaci\u00f3n con las mutaciones, los hombres transmiten un mayor n\u00famero de mutaciones a sus hijos que las mujeres, y la edad del padre es el factor dominante en la determinaci\u00f3n del n\u00famero de mutaciones de novo en los ni\u00f1os. As\u00ed, la edad a la cual los hombres se reproducen puede afectar en gran medida la tasa de cambio gen\u00f3mico en la poblaci\u00f3n, de tal modo que a mayor edad del var\u00f3n el riesgo de tener descendencia con alguna mutaci\u00f3n es mayor. Incluso la transmisi\u00f3n de la toxicidad mediada por el padre es posible por medio del l\u00edquido seminal y por la contaminaci\u00f3n en el entorno del hogar causada por productos qu\u00edmicos llevados a casa por el padre en su ropa desde el sitio de trabajo. DIAGN\u00d3STICO PRENATAL El perinat\u00f3logo tiene varias estrategias para valo rar el crecimiento y el desarrollo del feto in utero, entre ellos ultrasonido, an\u00e1lisis del suero materno, amniocentesis y muestreo de las vellosidades cori\u00f3nicas (MVC). Combinadas, estas t\u00e9cnicas est\u00e1n dise\u00f1adas para detectar malformaciones, anomal\u00edas gen\u00e9ticas, crecimiento fetal general y complicaciones del embarazo, como anomal\u00edas placentarias o uterinas. El objetivo general de estas pruebas es aportar, a las mujeres en riesgo, informaci\u00f3n que les d\u00e9 oportunidad para tomar decisiones informadas en cuanto a su embarazo. As\u00ed, el uso y desarrollo de terapias in utero ha favorecido la creaci\u00f3n de un nuevo concepto en medicina en ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 235","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ el que ahora el feto se convierte en paciente. Ultrasonograf\u00eda La ultrasonograf\u00eda es una t\u00e9cnica relativamente no invasiva que recurre a ondas de sonido de alta frecuencia que se reflejan desde los tejidos para generar im\u00e1genes. La exploraci\u00f3n puede realizarse v\u00eda abdominal o vaginal, y en la segunda se obtienen im\u00e1genes de mayor resoluci\u00f3n (Fig. 9-8). De hecho, la t\u00e9cnica, que surgi\u00f3 en la d\u00e9cada de 1950, ha avanzado hasta el grado en que es posible detectar el flujo sangu\u00edneo en los vasos de gran calibre, el movimiento de las v\u00e1lvulas cardiacas, y el flujo de l\u00edquido por la tr\u00e1quea y los bronquios. La t\u00e9cnica es segura y de uso frecuente, por lo que alrededor de 80% de las embarazadas en Estados Unidos se somete al menos a un estudio de este tipo. FIGURA 9-8 Ejemplos de la eficacia del ultrasonido para la obtenci\u00f3n de im\u00e1genes del embri\u00f3n y el feto. A. Un embri\u00f3n de 6 semanas. B. Vista lateral de la cara del feto. C. Mano. D. Pies. Par\u00e1metros importantes que revela el ultrasonido incluyen caracter\u00edsticas de la edad y el crecimiento del feto; presencia o ausencia de anomal\u00edas cong\u00e9nitas; condici\u00f3n del ambiente uterino, incluida la cantidad de l\u00edquido amni\u00f3tico (Fig. 9-9 A); implantaci\u00f3n placentaria y flujo sangu\u00edneo umbilical, y presencia de gestaciones m\u00faltiples (Fig. 9-9 B). Todos estos factores se analizan para determinar las estrategias apropiadas para el control del embarazo. La determinaci\u00f3n de la edad fetal y su crecimiento son cruciales para planear ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 236","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ el control del embarazo, en particular en fetos con peso bajo. De hecho, los estudios demuestran que la detecci\u00f3n y el control mediante ultrasonido en las gestaciones de fetos con peso bajo permitieron reducir 60% la tasa de mortalidad respecto de un grupo que no se someti\u00f3 a este tipo de control. La edad y el crecimiento del feto se valoran con base en la longitud cr\u00e1neo-caudal entre las semanas 5 y 10 de la gestaci\u00f3n. Despu\u00e9s de ese momento se recurre a medidas combinadas \u2014entre ellas el di\u00e1metro biparietal, longitud del f\u00e9mur y circunferencia abdominal (Fig. 9-10). La medici\u00f3n repetida de estos par\u00e1metros incrementa la capacidad para determinar el grado de crecimiento fetal. FIGURA 9-1 A. Imagen de ultrasonido en que se observa la posici\u00f3n del cr\u00e1neo del feto y la ubicaci\u00f3n de la aguja al interior de la cavidad amni\u00f3tica (flecha) durante una amniocentesis. B. Gemelos. El ultrasonido revela la presencia de dos sacos gestacionales (S). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 237","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 9-10 Im\u00e1genes de ultrasonido en que se muestran las mediciones utilizadas para valorar el crecimiento embrionario y fetal. A. Longitud cr\u00e1neo-caudal en un feto de 10 semanas y 6 d\u00edas. B. Circunferencia cef\u00e1lica y di\u00e1metro biparietal (20 semanas). C. Circunferencia abdominal (20 semanas). D. Longitud del f\u00e9mur (20 semanas). Las malformaciones cong\u00e9nitas que pueden identificarse mediante ultrasonido son los defectos del tubo neural, anencefalia y espina b\u00edfida (v. el Cap. 18); defectos de la pared abdominal, como onfalocele y gastrosquisis (v. el Cap. 15); de igual modo, los defectos cardiacos (v. el Cap. 13) y faciales, entre ellos el labio y el paladar hendidos (v. el Cap. 17). El ultrasonido tambi\u00e9n puede utilizarse para identificar el s\u00edndrome de Down y otras anomal\u00edas relacionadas con los cromosomas, por medio de un par\u00e1metro denominado grosor del pliegue de la nuca o translucencia nucal. Esta prueba implica la medici\u00f3n del espacio transl\u00facido ubicado en la regi\u00f3n posterior del cuello del embri\u00f3n, sitio en que se acumula l\u00edquido cuando existen s\u00edndrome de Down y otras anomal\u00edas, en particular los defectos cardiacos. El estudio se realiza entre las 11 y las 14 semanas de la gestaci\u00f3n. La informaci\u00f3n que se obtiene con este estudio, combinada con las pruebas de marcadores en suero materno y la edad de la madre, que en conjunto permiten hacer un c\u00e1lculo de riesgo para este s\u00edndrome. As\u00ed, con base en esta valoraci\u00f3n del riesgo, una mujer puede decidir si desea someterse a pruebas invasivas, como la amniocentesis, que permitir\u00edan un diagn\u00f3stico definitivo. Amniocentesis ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 238","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Durante la amniocentesis se inserta una aguja a trav\u00e9s del abdomen hasta la cavidad amni\u00f3tica (que se identifican mediante ultrasonido; Fig. 9-9 A), y se extraen alrededor de 20 a 30 mL de l\u00edquido. Por la cantidad de l\u00edquido que se requiere, el procedimiento no suele realizarse antes de las 14 semanas de gestaci\u00f3n, en que existe un volumen suficiente que evita poner en riesgo al feto. Estudios recientes sugieren que el riesgo de p\u00e9rdida fetal relacionada con este procedimiento es bajo, de uno en 300 a 500, pero puede ser incluso inferior si lo realizan profesionales y centros con gran experiencia en la t\u00e9cnica. El l\u00edquido obtenido se analiza para identificar factores bioqu\u00edmicos, como alfa-fetoprote\u00edna (AFP) y acetilcolinesterasa. Adem\u00e1s, pueden recuperarse c\u00e9lulas fetales, que se desprenden hacia el l\u00edquido amni\u00f3tico, y utilizarse para cariotipificaci\u00f3n en metafase y otros an\u00e1lisis gen\u00e9ticos (v. el Cap. 2). Desafortunadamente las c\u00e9lulas obtenidas no se dividen con rapidez, por lo que debe recurrirse a cultivos celulares con mit\u00f3genos para obtener c\u00e9lulas en metafase suficientes para el an\u00e1lisis. As\u00ed, los resultados est\u00e1n disponibles una o dos semanas tras el procedimiento. Una vez que se obtienen los cromosomas, pueden identificarse alteraciones cromos\u00f3micas importantes, como translocaciones, roturas, trisom\u00edas o monosom\u00edas. Con tinciones especiales (Giemsa) y t\u00e9cnicas de alta resoluci\u00f3n pueden identificarse patrones de bandeo cromos\u00f3mico. Por otra parte, con los avances recientes en biolog\u00eda molecular pueden llevarse a cabo an\u00e1lisis moleculares m\u00e1s sofisticados mediante reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa (PCR) y ensayos de genotipificaci\u00f3n, que han incrementado el grado de detecci\u00f3n de anomal\u00edas gen\u00e9ticas. Muestreo de vellosidades cori\u00f3nicas El MVC implica la inserci\u00f3n de una aguja a trav\u00e9s del abdomen o la vagina hasta alcanzar la masa placentaria y aspirar alrededor de 5 a 30 mg de tejido velloso. Las c\u00e9lulas pueden analizarse de inmediato, pero la precisi\u00f3n de los resultados es limitada debido a la frecuencia elevada de errores cromos\u00f3micos en la placenta normal. As\u00ed, las c\u00e9lulas del n\u00facleo mesenquimatoso se a\u00edslan mediante tripsinizaci\u00f3n de la capa externa de trofoblasto y se cultivan. Por efecto del gran n\u00famero de c\u00e9lulas que se obtiene, s\u00f3lo se requieren entre dos y tres d\u00edas de cultivo para permitir el an\u00e1lisis gen\u00e9tico. As\u00ed, el tiempo necesario para la caracterizaci\u00f3n gen\u00e9tica del feto es menor en comparaci\u00f3n con la amniocentesis. El riesgo de p\u00e9rdida del embarazo relacionada con el procedimiento cuando el MVC es realizado por un profesional experimentado parece aproximarse al de la amniocentesis. Sin embargo, existen indicios de que el procedimiento conlleva un riesgo m\u00e1s alto de incremento de los defectos en extremidades, en particular de los dedos. Cordocentesis o muestreo percut\u00e1neo de sangre umbilical La cordocentesis o muestreo percut\u00e1neo de sangre umbilical (MPSU) es la t\u00e9cnica que se prefiere para obtener sangre fetal. Puede utilizarse en la semana ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 239","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 14 y se realiza mediante la inserci\u00f3n de una aguja hasta el cord\u00f3n umbilical, bajo gu\u00eda con ultrasonido. Las muestras de sangre aportan c\u00e9lu las para un an\u00e1lisis citogen\u00e9tico r\u00e1pido y se utilizan para diagnosticar enfermedades hematol\u00f3gicas. La t\u00e9cnica tiene una incidencia un poco m\u00e1s alta de p\u00e9rdida fetal que la amniocentesis. Las pruebas diagn\u00f3sticas prenatales invasivas, como la amniocentesis, el MVC y el MPSU se reservan para embarazos de alto riesgo. Entre los factores que determinan un riesgo m\u00e1s alto en la mujer se encuentran los siguientes: Edad avanzada (35 a\u00f1os o m\u00e1s) Antecedente familiar de problema gen\u00e9tico, como haber tenido un hijo con s\u00edndrome de Down o alg\u00fan defecto del cierre del tubo neural Presencia de enfermedad materna, como diabetes Ultrasonido o prueba para detecci\u00f3n en suero con resultado anormal Pruebas para detecci\u00f3n en el suero materno La b\u00fasqueda de marcadores bioqu\u00edmicos relacionados con la condici\u00f3n fetal condujo al desarrollo de pruebas de detecci\u00f3n en el suero materno. Una de las primeras pruebas de este tipo fue la cuantificaci\u00f3n de las concentraciones s\u00e9ricas de AFP. La AFP se sintetiza por lo com\u00fan en el h\u00edgado fetal, alcanza una concentraci\u00f3n m\u00e1xima alrededor de las 14 semanas, y se \u201cfuga\u201d hacia la circulaci\u00f3n materna (AFP en suero materno) a trav\u00e9s de la placenta. As\u00ed, las concentraciones de AFP se incrementan en el suero materno durante el segundo trimestre y despu\u00e9s de la semana 30 de gestaci\u00f3n comienzan a mostrar declinaci\u00f3n constante. Cuando existen defectos del tubo neural y varias anomal\u00edas m\u00e1s, entre ellas onfalocele, gastrosquisis, distrofia vesical, s\u00edndrome de bridas amni\u00f3ticas, teratoma sacrococc\u00edgeo y atresia intestinal, las concentraciones de AFP se elevan en el l\u00edquido amni\u00f3tico y en el suero materno. En otros casos, las concentraciones de AFP disminuyen, como en el s\u00edndrome de Down, la trisom\u00eda 18, las anomal\u00edas de los cromosomas sexuales y la triploid\u00eda. La cuantificaci\u00f3n de AFP, combinada con el an\u00e1lisis de otros marcadores del segundo trimestre (p. ej., gonadotropina cori\u00f3nica humana [hCG], estriol libre e inhibina A) en el suero materno, puede aumentar la tasa de detecci\u00f3n de defectos cong\u00e9nitos. Debido a que estos an\u00e1lisis son para \u201cdetecci\u00f3n\u201d y no permiten establecer un diagn\u00f3stico definitivo, los resultados positivos requieren una confirmaci\u00f3n adicional mediante t\u00e9cnicas invasivas, como la amniocentesis. Estudios para detecci\u00f3n prenatal no invasivos En la actualidad es posible aislar c\u00e9lulas fetales y ADN a partir de la sangre materna, con el objetivo de detectar anomal\u00edas gen\u00e9ticas. Las c\u00e9lulas fetales atraviesan la barrera placentaria desde las semanas 4 a 6 de la gestaci\u00f3n y pueden analizarse mediante hibridizaci\u00f3n in situ con florescencia (FISH) y t\u00e9cnicas de reaccion en cadena de la polimerasa (PCR). Sin embargo, el ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 240","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ aislamiento de un n\u00famero suficiente de c\u00e9lulas a partir de la sangre materna ha sido complejo. En fecha m\u00e1s reciente los investigadores se concentraron en la obtenci\u00f3n de fragmentos libres circulantes de ADN (cell-free DNA, ADNlc [libre de celulas]), que se originan de las c\u00e9lulas del trofoblasto placentario que sufren apoptosis. Este ADNcl comprende entre 5 y 50% de todo el ADNcl en el plasma materno y puede aislarse y secuenciarse, lo que permite obtener secuencias gen\u00f3micas fetales completas. En consecuencia, la prueba tiene mayor especificidad y valor predictivo para la detecci\u00f3n de aneuploid\u00eda (trisom\u00eda 13, 18, 21) que las pruebas de detecci\u00f3n est\u00e1ndar. En la actualidad este estudio s\u00f3lo se utiliza para detecci\u00f3n, de tal modo que un resultado positivo se confirma luego mediante MVC o amniocentesis. Sin embargo, muchos investigadores consideran que la prueba sustituir\u00e1 por \u00faltimo a estos procedimientos invasivos. TERAPIA FETAL Transfusi\u00f3n fetal En los casos en que existe anemia fetal producida por anticuerpos maternos o de otras causas, pueden realizarse transfusiones de sangre al feto. Se recurre al ultrasonido para guiar la inserci\u00f3n de la aguja hasta la vena del cord\u00f3n umbilical, y se hace una transfusi\u00f3n directa de sangre al feto. Tratamiento m\u00e9dico fetal Los f\u00e1rmacos para tratar infecciones, arritmias cardiacas fetales, compromiso de la funci\u00f3n tiroidea y otros problemas m\u00e9dicos suelen administrarse a la madre y llegan al compartimiento fetal tras atravesar la placenta. Sin embargo, en algunos casos puede recurrirse a la administraci\u00f3n directa de agentes al feto mediante inyecci\u00f3n intramuscular en la regi\u00f3n gl\u00fatea o por la vena umbilical. Cirug\u00eda fetal Como consecuencia de los avances en el ultrasonido y los procedimientos quir\u00fargicos se ha hecho posible operar a los fetos. A pesar de esto, debido a los riesgos que implica para la madre, el feto y los embarazos subsecuentes, los procedimientos s\u00f3lo se realizan en centros con equipos bien entrenados y s\u00f3lo una vez que no existe alternativa razonable. Existen dos tipos de cirug\u00edas fetales: cirug\u00eda fetal abierta, en que se expone el \u00fatero y se abre para hacer un procedimiento directo en el feto; y cirug\u00eda fetosc\u00f3pica, en que se realizan incisiones peque\u00f1as en la pared abdominal de la madre y su \u00fatero. La cirug\u00eda abierta se realiza entre las semanas 18 y 30 de la gestaci\u00f3n y se utiliza para reparar defectos del tubo neural, anomal\u00edas cardiacas, hernias diafragm\u00e1ticas y otros trastornos. La intervenci\u00f3n quir\u00fargica en el caso de los defectos del tubo neural (Fig. 9-11) ha permitido la disminuci\u00f3n de la incidencia de dependencia ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 241","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ de derivaciones ventriculoperitoneales y malformaci\u00f3n de Chiari (herniaci\u00f3n del cerebelo por el foramen magno), con mejor\u00eda de las capacidades motoras y la habilidad para caminar. La principal consecuencia de este tipo de cirug\u00edas es el trabajo de parto y el nacimiento prematuros. La tasa mortalidad general es de 6%. La fetoscopia se utiliza para colocar derivaciones cuando existe obstrucci\u00f3n de las v\u00edas urinarias, resolver los problemas que generan las bridas amni\u00f3ticas, eliminar vasos sangu\u00edneos an\u00f3malos como los que inducen el s\u00edndrome de transfusi\u00f3n fetofetal, y reparar hernias diafragm\u00e1ticas. Puesto que la t\u00e9cnica es menos invasiva que la cirug\u00eda abierta, se relaciona con un riesgo m\u00e1s bajo. FIGURA 9-11 Cirug\u00eda abierta en un feto con espina b\u00edfida. El \u00fatero se incidi\u00f3 y se realiza un procedimiento quir\u00fargico en el feto. Trasplante de c\u00e9lulas troncales y terapia g\u00e9nica Debido a que el feto no desarrolla inmunocompetencia antes de las 18 semanas de la gestaci\u00f3n, puede ser posible trasplantar tejidos o c\u00e9lulas antes de este momento sin que exista rechazo. La investigaci\u00f3n en este campo se est\u00e1 concentrando en las c\u00e9lulas troncales hematopoy\u00e9ticas para el tratamiento de la inmunodeficiencia y los trastornos hematol\u00f3gicos. La terapia g\u00e9nica en los trastornos metab\u00f3licos hereditarios, como la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis qu\u00edstica, tambi\u00e9n se est\u00e1 investigando. RESUMEN Se sabe que distintos agentes (Cuadro 9-1, p. 132) y factores gen\u00e9ticos causan malformaciones cong\u00e9nitas, y cerca de 3% de todos los nacidos vivos tiene alg\u00fan defecto de nacimiento. Entre los agentes que inducen defectos cong\u00e9nitos se encuentran virus, como el de rubeola, Zika y citomegalovirus; radiaci\u00f3n; f\u00e1rmacos, como talidomida, aminopterina, anticonvulsivos, antipsic\u00f3ticos y antidepresivos; drogas de consumo social, como tabaco, ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 242","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ marihuana y alcohol; hormonas, como el DES; y la diabetes materna. Los efectos de los terat\u00f3genos var\u00edan con base en el genotipo materno y fetal, la fase del desarrollo en que ocurre la exposici\u00f3n, y la dosis y la duraci\u00f3n de la exposici\u00f3n al agente. Muchas malformaciones importantes se producen durante el periodo de embriog\u00e9nesis (periodo teratog\u00e9nico; tercera a octava semanas). Sin embargo, un gran n\u00famero de defectos cong\u00e9nitos puede ser inducido durante el periodo de establecimiento de los ejes corporales en la primera y la segunda semanas (Fig. 9-2). Incluso despu\u00e9s de las 8 semanas el feto a\u00fan es susceptible, de tal modo que no existe alg\u00fan periodo de la gestaci\u00f3n completamente libre de riesgo. La prevenci\u00f3n de muchos defectos cong\u00e9nitos es posible, pero depende de la implementaci\u00f3n de medidas profil\u00e1cticas antes de la concepci\u00f3n, y tambi\u00e9n de incrementar la conciencia del m\u00e9dico y la mujer en relaci\u00f3n con los riesgos. Se dispone de muchas t\u00e9cnicas para valorar el crecimiento y la condici\u00f3n de desarrollo del feto. El ultrasonido permite determinar en forma precisa edad fetal, par\u00e1metros de crecimiento, y detectar muchas malformaciones. Las pruebas de detecci\u00f3n en el suero materno para cuantificar alfa-fetoprote\u00edna (AFP) y otros marcadores permiten identificar la presencia de defectos del tubo neural u otras anomal\u00edas. La combinaci\u00f3n de estudios de detecci\u00f3n en suero materno y el ultrasonido para medir la translucencia nucal en el feto puede utilizarse para identificar el s\u00edndrome de Down y algunas otras anomal\u00edas relacionadas con los cromosomas. Los estudios de detecci\u00f3n en el suero materno se consideran t\u00e9cnicas para detecci\u00f3n prenatal no invasiva (TDPNI), que tambi\u00e9n pueden utilizarse para aislar fragmentos de ADN fetal libre (ADNcl) derivado de las c\u00e9lulas del trofoblasto placentario que mueren. Estos fragmentos pueden someterse a secuenciaci\u00f3n para detectar anomal\u00edas gen\u00e9ticas. En la actualidad las TDPNI s\u00f3lo constituyen una estrategia para detecci\u00f3n, lo que implica que un resultado positivo debe ir seguido por un procedimiento m\u00e1s invasivo para confirmar o descartar un diagn\u00f3stico. La amniocentesis es un procedimiento invasivo en el que se introduce una aguja en la cavidad amni\u00f3tica y se extrae una muestra de l\u00edquido. Este l\u00edquido puede analizarse por medios bioqu\u00edmicos, y tambi\u00e9n aporta c\u00e9lulas para cultivo y an\u00e1lisis gen\u00e9tico. El muestreo de vellosidades cori\u00f3nicas (MVC) implica la aspiraci\u00f3n de una muestra tisular en forma directa a partir de la placenta con el fin de obtener c\u00e9lulas para an\u00e1lisis gen\u00e9tico. La cordocentesis (muestreo percut\u00e1neo de sangre umbilical [MPSU]) es otra prueba invasiva en la que se utiliza una aguja para extraer sangre a partir del cord\u00f3n umbilical in utero. Las c\u00e9lulas hem\u00e1ticas que se obtienen de este modo pueden utilizarse para el an\u00e1lisis citogen\u00e9tico y diagnosticar trastornos hematol\u00f3gicos. Procedimientos invasivos como la amniocentesis, el MVC y el MPSU se ofrecen a mujeres con un riesgo m\u00e1s alto de tener hijos con alguna anomal\u00eda. Entre estos factores de riesgo se encuentran (1) edad materna avanzada (35 a\u00f1os y m\u00e1s); (2) antecedente familiar de anomal\u00edas gen\u00e9ticas; (3) enfermedad materna, como diabetes, y (4) anomal\u00edas en el ultrasonido o las pruebas para detecci\u00f3n en suero. La medicina moderna tambi\u00e9n ha permitido que el feto se convierta en paciente y pueda recibir ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 243","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ tratamientos, como transfusiones o f\u00e1rmacos para controlar alguna enfermedad, pueda someterse a cirug\u00eda fetal y tambi\u00e9n a terapia g\u00e9nica. La cirug\u00eda fetal puede realizarse mediante dos t\u00e9cnicas: cirug\u00eda fetal abierta, en que el \u00fatero se incide y se realizan reparaciones de los defectos del tubo neural, las malformaciones cardiacas, las hernias diafragm\u00e1ticas y otras anomal\u00edas, y mediante fetoscopia, que es menos invasiva que la cirug\u00eda abierta y conlleva menos riesgos, en que se utiliza un endoscopio para colocar derivaciones, cortar bridas amni\u00f3ticas y reparar hernias diafragm\u00e1ticas menos graves. Problemas a resolver 1. La amniocentesis revela elevaci\u00f3n de la AFP. \u00bfQu\u00e9 trastornos deben incluirse en el diagn\u00f3stico diferencial y c\u00f3mo pudiera establecerse un diagn\u00f3stico definitivo? 2. Una mujer de 40 a\u00f1os de edad tiene alrededor de 8 semanas de embarazo. \u00bfQu\u00e9 pruebas est\u00e1n disponibles para determinar si su feto tiene s\u00edndrome de Down? \u00bfQu\u00e9 riesgos y ventajas implica cada t\u00e9cnica? 3. \u00bfPor qu\u00e9 es importante determinar la condici\u00f3n prenatal del feto? \u00bfQu\u00e9 factores maternos o familiares pudieran generar en usted inquietud en torno al bienestar de un feto? 4. \u00bfQu\u00e9 factores influyen sobre la acci\u00f3n de un terat\u00f3geno? 5. Una mujer joven que est\u00e1 apenas en la tercera semana de la gestaci\u00f3n desarrolla fiebre de 40 \u00b0C, pero se reh\u00fasa a tomar alg\u00fan medicamento debido a que teme que pudiera da\u00f1ar a su embri\u00f3n. \u00bfEst\u00e1 en lo correcto? 6. Una mujer joven que planea formar una familia solicita asesor\u00eda en torno al \u00e1cido f\u00f3lico y otras vitaminas. \u00bfDebe tomar alg\u00fan suplemento y, de ser as\u00ed, en qu\u00e9 momento y en qu\u00e9 cantidad? 7. Una mujer joven con diabetes dependiente de insulina que desea embarazarse se siente preocupada en cuanto a los posibles efectos da\u00f1inos de su enfermedad sobre sus hijos antes del nacimiento. \u00bfSon v\u00e1lidas sus inquietudes, y qu\u00e9 es lo que usted le recomendar\u00eda? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 244","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 245","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ El esqueleto axial incluye el cr\u00e1neo, la columna vertebral, las costillas y el estern\u00f3n. En general, el sistema esquel\u00e9tico se desarrolla a partir del mesodermo paraxial y el de la placa lateral (capa parietal), as\u00ed como de la cresta neural. El mesodermo paraxial constituye una serie segmentada de bloques tisulares a cada lado del tubo neural, conocidos como somit\u00f3meras en la regi\u00f3n de la cabeza y somitas entre la regi\u00f3n occipital y la caudal. Los somitas se diferencian en una porci\u00f3n ventromedial, el esclerotoma, y una regi\u00f3n dorsolateral, el dermomiotoma. Al final de la cuarta semana las c\u00e9lulas del esclerotoma se vuelven polim\u00f3rficas y constituyen un tejido de organizaci\u00f3n laxa denominado mes\u00e9nquima, o tejido conectivo embrionario (Fig. 10-1). Es caracter\u00edstico que las c\u00e9lulas del mes\u00e9nquima migren y se diferencien en formas variadas. Pueden convertirse en fibroblastos, condroblastos u osteoblastos (c\u00e9lulas formadoras de hueso). La capacidad para formar hueso del mes\u00e9nquima no se limita a las c\u00e9lulas del esclerotoma, sino tambi\u00e9n se identifica en la capa parietal del mesodermo de la placa lateral de la pared corporal. Esta capa de mesodermo integra los huesos de la pelvis y la cintura escapular, las extremidades y el estern\u00f3n. Las c\u00e9lulas de la cresta neural en la regi\u00f3n de la cabeza tambi\u00e9n se diferencian en mes\u00e9nquima y participan en la formaci\u00f3n de los huesos de la cara y del cr\u00e1neo. El resto del cr\u00e1neo deriva de los somitas occipitales y los somit\u00f3meros. En algunos huesos, como ocurre con los huesos planos del cr\u00e1neo, el mes\u00e9nquima de la dermis se diferencia directamente en hueso, proceso conocido como osificaci\u00f3n intramembranosa (Fig. 10-2). Sin embargo, en la mayor parte de los huesos, entre ellos los de la base del cr\u00e1neo y las extremidades, las c\u00e9lulas mesenquimatosas dan primero origen a moldes de cart\u00edlago hialino, que luego se convierten en hueso mediante osificaci\u00f3n endocondral (Fig. 10-3). En los p\u00e1rrafos siguientes se analiza el desarrollo de las estructuras \u00f3seas m\u00e1s importantes y algunas de sus anomal\u00edas. CR\u00c1NEO El cr\u00e1neo puede dividirse en dos partes: el neurocr\u00e1neo, que forma una cubierta protectora en torno al enc\u00e9falo, y el viscerocr\u00e1neo, que constituye el esqueleto ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 246","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ de la cara. FIGURA 10-1 Desarrollo del somita. A. Las c\u00e9lulas del mesodermo paraxial se disponen en torno a una cavidad peque\u00f1a. B. Como consecuencia de una mayor diferenciaci\u00f3n, las c\u00e9lulas en la pared ventromedial pierden su disposici\u00f3n epitelial y adquieren caracter\u00edsticas mesenquimatosas. De manera colectiva reciben la denominaci\u00f3n esclerotoma. Las c\u00e9lulas en las regiones ventrolateral y dorsomedial dan origen a c\u00e9lulas musculares y tambi\u00e9n migran por debajo del epitelio dorsal remanente (el dermatoma) para integrar el miotoma. FIGURA 10-2 Huesos del cr\u00e1neo de un feto de 3 meses de edad en que se aprecia la diseminaci\u00f3n de ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 247","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ las esp\u00edculas \u00f3seas a partir de los centros de osificaci\u00f3n primaria en los huesos planos de esta estructura. FIGURA 10-3 Formaci\u00f3n de hueso endocondral. A. Las c\u00e9lulas del mes\u00e9nquima comienzan a condensarse y diferenciarse en condrocitos. B. Los condrocitos forman un molde cartilaginoso para el futuro hueso. C, D. Los vasos sangu\u00edneos invaden el centro del molde cartilaginoso llevando consigo osteoblastos (c\u00e9lulas negras) y limitando a las c\u00e9lulas condroc\u00edticas en proliferaci\u00f3n a los extremos (ep\u00edfisis) de los huesos. Los condrocitos ubicados en la regi\u00f3n media del hueso (di\u00e1fisis) sufren hipertrofia y apoptosis al tiempo que mineralizan la matriz circundante. Los osteoblastos se unen a la matriz mineralizada y depositan matrices \u00f3seas. M\u00e1s adelante, al tiempo que los vasos sangu\u00edneos invaden las ep\u00edfisis, se forman centros de osificaci\u00f3n secundarios. El crecimiento los huesos se mantiene por medio de la proliferaci\u00f3n de los condrocitos en las placas de crecimiento. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 248","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-4 Estructuras esquel\u00e9ticas de la cabeza y la cara. El mes\u00e9nquima para estas estructuras deriva de la cresta neural (azul), el mesodermo paraxial (somitas y somit\u00f3meros) (rojo) y el mesodermo de la placa lateral (amarillo). Neurocr\u00e1neo El neurocr\u00e1neo se divide por conveniencia en dos porciones: (1) su porci\u00f3n membranosa, constituida por huesos planos que rodean al enc\u00e9falo a manera de b\u00f3veda, y (2) la porci\u00f3n cartilaginosa o condrocr\u00e1neo, que forma los huesos de la base del cr\u00e1neo. Neurocr\u00e1neo membranoso La porci\u00f3n membranosa del cr\u00e1neo deriva de las c\u00e9lulas de la cresta neural y del mesodermo paraxial, como se indica en la figura 10-4. El mes\u00e9nquima de estas dos fuentes recubre el enc\u00e9falo y sufre osificaci\u00f3n intramembranosa. La consecuencia es la formaci\u00f3n de diversos huesos planos y membranosos que se caracterizan por la presencia de esp\u00edculas \u00f3seas similares a agujas. Estas esp\u00edculas de manera progresiva irradian desde los centros de osificaci\u00f3n primaria hacia la periferia (Fig. 10-2). Con el crecimiento durante la vida fetal y posnatal, los huesos membranosos ganan tama\u00f1o mediante la aposici\u00f3n de capas nuevas en su superficie externa, as\u00ed como por la resorci\u00f3n osteocl\u00e1stica simult\u00e1nea en su cara interna. Cr\u00e1neo del neonato Al nacer, los huesos planos del cr\u00e1neo est\u00e1n separados uno de otro por bandas angostas de tejido conectivo, las suturas. En los sitios en que se re\u00fanen m\u00e1s de dos huesos, las suturas son amplias y se denominan fontanelas (Fig. 10-5). La m\u00e1s prominente entre ellas es la fontanela anterior, que se ubica en el sitio en que se encuentran los dos huesos parietales y los dos frontales. Las suturas y las fontanelas permiten a los huesos del cr\u00e1neo superponerse (moldeamiento) durante el parto. Poco despu\u00e9s del nacimiento los huesos membranosos recuperan su posici\u00f3n original y el cr\u00e1neo se aprecia grande y redondo. De hecho, el tama\u00f1o de la b\u00f3veda es grande en comparaci\u00f3n con la regi\u00f3n facial peque\u00f1a (Fig. 10-5 B). Varias suturas y fontanelas siguen siendo membranosas durante un periodo considerable tras el nacimiento, lo que permite a los huesos de la b\u00f3veda seguir creciendo para dar cabida al crecimiento posnatal del enc\u00e9falo. Si bien un ni\u00f1o de 5 a 7 a\u00f1os de edad casi ha alcanzado su capacidad craneal total, algunas suturas permanecen abiertas hasta la edad adulta. En los primeros a\u00f1os tras el nacimiento la palpaci\u00f3n de la fontanela anterior puede dar informaci\u00f3n valiosa en torno a si la osificaci\u00f3n del cr\u00e1neo procede con normalidad o si la presi\u00f3n intracraneal es normal. En la mayor parte de los casos la fontanela anterior se cierra a los 18 meses de edad, en tanto la fontanela posterior lo hace entre los 1 y 2 meses de edad. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 249","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-5 Cr\u00e1neo de un reci\u00e9n nacido, visto desde la parte superior (A) y desde el lado derecho (B). Obs\u00e9rvense las fontanelas anterior y posterior, as\u00ed como las suturas. La fontanela posterior se cierra alrededor de 3 meses despu\u00e9s del nacimiento; la fontanela anterior se cierra aproximadamente a la mitad del segundo a\u00f1o. Muchas de las suturas desaparecen en la vida adulta. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 250"]