Embriología Médica

["ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-6 Vista dorsal del condrocr\u00e1neo, o base del cr\u00e1neo, en el adulto en que se muestran los huesos formados mediante osificaci\u00f3n endocondral. Los huesos que forman la regi\u00f3n rostral hasta la mitad rostral de la silla turca derivan de la cresta neural y constituyen el condrocr\u00e1neo precordal (delante de la notocorda) (azul). Los que constituyen la regi\u00f3n posterior a este l\u00edmite derivan del mesodermo paraxial (condrocr\u00e1neo cordal) (rojo). Neurocr\u00e1neo cartilaginoso o condrocr\u00e1neo El neurocr\u00e1neo cartilaginoso o condrocr\u00e1neo est\u00e1 constituido al inicio por una serie de cart\u00edlagos independientes. Los que se ubican frente al l\u00edmite rostral de la notocorda, que termina a la altura de la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis en el centro de la silla turca, derivan de las c\u00e9lulas de la cresta neural. Estos integran el condrocr\u00e1neo precordal. Los que se localizan en la regi\u00f3n posterior a este l\u00edmite se originan a partir de los esclerotomas occipitales formados por el mesodermo paraxial, y crean el condrocr\u00e1neo cordal. La base del cr\u00e1neo se forma cuando estos cart\u00edlagos se fusionan y experimentan osificaci\u00f3n endocondral (Figs. 10-3 y 10- 6). Viscerocr\u00e1neo El viscerocr\u00e1neo, que corresponde a los huesos de la cara, deriva ante todo de los primeros dos arcos far\u00edngeos (v. el Cap. 17). El primer arco da origen a la porci\u00f3n dorsal, el proceso maxilar, que se extiende hacia adelante por debajo de la regi\u00f3n del ojo y da origen al maxilar, al hueso cigom\u00e1tico y parte del hueso temporal (Fig. 10-7). La porci\u00f3n ventral, el proceso mandibular, contiene al cart\u00edlago de Meckel. El mes\u00e9nquima en torno al cart\u00edlago de Meckel se condensa y presenta osificaci\u00f3n intramembranosa para dar origen a la mand\u00edbula. El cart\u00edlago de Meckel desaparece, excepto en el ligamento esfenomandibular. El extremo dorsal del proceso mandibular, junto con el del segundo arco far\u00edngeo, da origen m\u00e1s tarde al yunque, el martillo y el estribo (Fig. 10-7). La osificaci\u00f3n de los tres huesecillos inicia en el cuarto mes, y los convierte en los primeros huesos en alcanzar la osificaci\u00f3n completa. El mes\u00e9nquima para la formaci\u00f3n de los huesos de la cara, incluidos los huesos nasales y lagrimales, deriva de las c\u00e9lulas de la cresta neural (Fig. 10-4). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 251","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-7 Vista lateral de la cabeza y la regi\u00f3n del cuello de un feto de mayor edad, en que se aprecian los derivados de los cart\u00edlagos de los arcos que participan en la formaci\u00f3n de los huesos de la cara. Al inicio la cara es peque\u00f1a en comparaci\u00f3n con el neurocr\u00e1neo. Este aspecto deriva de (1) la ausencia virtual de aire en los senos paranasales y (2) el tama\u00f1o peque\u00f1o de los huesos, en particular de la mand\u00edbula y el maxilar. Al aparecer las piezas dentales, y con la neumatizaci\u00f3n de los senos paranasales, la cara pierde sus caracter\u00edsticas infantiles. Correlaciones cl\u00ednicas Defectos craneofaciales y displasias esquel\u00e9ticas C\u00e9lulas de la cresta neural Las c\u00e9lulas de la cresta neural que se originan en el neuroectodermo constituyen el esqueleto facial y parte del cr\u00e1neo. Estas c\u00e9lulas tambi\u00e9n integran una poblaci\u00f3n vulnerable al tiempo que salen del neuroectodermo; son a menudo blanco de terat\u00f3genos. Por ende, no resulta sorprendente que las anomal\u00edas craneofaciales sean defectos cong\u00e9nitos frecuentes (v. el Cap. 17). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 252","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Craneosquisis En algunos casos, la b\u00f3veda craneal no se forma (craneosquisis) y el tejido encef\u00e1lico expuesto al l\u00edquido amni\u00f3tico se degenera, lo que origina anencefalia. La craneosquisis se debe a la falta de cierre del neuroporo anterior (Fig. 10-8 A). Los productos con este tipo de defectos craneales y cerebrales graves no pueden sobrevivir. Los ni\u00f1os con defectos m\u00e1s bien peque\u00f1os en el cr\u00e1neo a trav\u00e9s de los cuales las meninges, el tejido cerebral o ambos se hernian (meningocele craneal y meningoencefalocele, respectivamente) (Fig. 10-8 B) pueden recibir un tratamiento exitoso. En estos casos el grado de defectos neurol\u00f3gicos depende del da\u00f1o sufrido por el tejido cerebral. Craneosinostosis Otra categor\u00eda importante de anomal\u00edas craneales deriva del cierre prematuro de una o m\u00e1s suturas. Estas anomal\u00edas se conocen en forma colectiva como craneosinostosis, que se presenta en 1 de cada 2 500 nacimientos y es una caracter\u00edstica de m\u00e1s de 100 s\u00edndromes gen\u00e9ticos. La regulaci\u00f3n del crecimiento y el cierre de las suturas no se conoce bien, pero pudiera implicar interacciones entre los l\u00edmites celulares de la cresta neural y el mesodermo. Por ejemplo, las c\u00e9lulas de la cresta forman los huesos frontales, en tanto el mesodermo paraxial da origen a los huesos parietales y al mes\u00e9nquima laxo de las suturas coronales. Por otra parte, las c\u00e9lulas de la cresta migran entre los huesos parietales y constituyen la primera porci\u00f3n de la sutura sagital. La se\u00f1alizaci\u00f3n molecular en estos l\u00edmites regula la proliferaci\u00f3n y la diferenciaci\u00f3n celulares. Por ejemplo, el gen EFNB1 codifica a la efrina B1, un ligando de los receptores EphB, que hace que las c\u00e9lulas se repelan, una especie de actividad antiadherente importante para evitar el cierre prematuro de las suturas. Las mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n del EFNB1 inducen el s\u00edndrome craneofrontonasal, que se caracteriza por la sinostosis de la sutura coronal con hipertelorismo. La proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de la cresta neural en los huesos frontales est\u00e1 regulada en parte por los factores de transcripci\u00f3n MSX2 y TWIST1, que act\u00faan en cooperaci\u00f3n por v\u00edas paralelas. Las mutaciones del gen MSX2 causan craneosinostosis tipo Boston, que puede afectar varias suturas, en tanto las mutaciones del gen TWIST1 desencadenan el s\u00edndrome de Saethre-Chotzen, en que existen sinostosis de la sutura coronal y polidactilia. FIGURA 10-8 A. Feto con anencefalia. Los pliegues neurales craneales no se elevan y fusionan, lo que deja abierto al neuroporo anterior. El cr\u00e1neo nunca se forma y el tejido cerebral se degenera. B. Feto con meningocele. Esta anomal\u00eda, m\u00e1s bien frecuente, puede repararse con \u00e9xito. Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y los receptores de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFR) desempe\u00f1an papeles importantes en casi todo el desarrollo esquel\u00e9tico. Existen muchos miembros de la familia del FGF y sus receptores. Juntos regulan ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 253","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ eventos celulares, entre ellos proliferaci\u00f3n, diferenciaci\u00f3n y migraci\u00f3n. La se\u00f1alizaci\u00f3n se encuentra mediada por sus receptores, que son receptores transmembrana de cinasa de tirosina, cada uno de los cuales cuenta con tres dominios extracelulares para inmunoglobulina, un segmento transmembrana y un dominio de cinasa de tirosina citopl\u00e1smico. El FGFR1 y el FGFR2 se coexpresan en las regiones pre\u00f3seas y precartilaginosas, entre ellas las estructuras craneofaciales; el FGFR3 se expresa en las placas de crecimiento del cart\u00edlago de los huesos largos y en la regi\u00f3n occipital. En general, el FGFR2 intensifica la proliferaci\u00f3n, en tanto el FGFR1 promueve la diferenciaci\u00f3n osteog\u00e9nica; el papel del FGFR3 es incierto. Las mutaciones de estos receptores, que a menudo implican tan solo la sustituci\u00f3n de un amino\u00e1cido, se han vinculado con tipos espec\u00edficos de craneosinostosis (FGFR1, FGFR2 y FGFR3) y varias formas de displasia esquel\u00e9tica (FGFR3) (Cuadro 10-1). El aspecto del cr\u00e1neo depende de las suturas que se cierran de manera prematura. El cierre temprano de la sutura sagital (57% de los casos) determina la expansi\u00f3n frontal y occipital, y el cr\u00e1neo se vuelve alargado y estrecho (escafocefalia) (Fig. 10-9). El cierre prematuro de las suturas coronales (20 a 25% de los casos) da lugar a un cr\u00e1neo acortado, deformidad que se denomina braquicefalia (Fig. 10-10 A). Si las suturas coronales sufren cierre prematuro en un solo lado el resultado es un aplanamiento asim\u00e9trico del cr\u00e1neo llamado plagiocefalia (Fig. 10-10 B, C). Por mucho, las causas m\u00e1s comunes de craneosinostosis son gen\u00e9ticas (Cuadro 10-1). Otras causas son deficiencia de vitamina D, exposici\u00f3n a terat\u00f3genos como difenilhidanto\u00edna, retinoides, \u00e1cido valproico, metotrexato y ciclofosfamida, y factores intrauterinos que limitan el crecimiento del feto, como oligohidramnios y embarazos m\u00faltiples. Displasias esquel\u00e9ticas La acondroplasia (ACH), la variedad m\u00e1s frecuente de displasia esquel\u00e9tica (1\/20 000 nacidos vivos), afecta ante todo los huesos largos (Fig. 10-11 A). Otros defectos esquel\u00e9ticos son un cr\u00e1neo grande (megalocefalia) con una regi\u00f3n facial media peque\u00f1a (Fig. 10-11 B), dedos cortos y curvatura espinal acentuada. La ACH se hereda como un rasgo autos\u00f3mico dominante, y 90% de los casos aparece de manera espor\u00e1dica por mutaciones nuevas. La displasia tanatof\u00f3rica es la forma neonatal letal m\u00e1s frecuente de displasia esquel\u00e9tica (1\/40 000 nacidos vivos). Existen dos tipos; ambos son autos\u00f3micos dominantes. El tipo I se caracteriza por f\u00e9mures cortos y curvos, con o sin cr\u00e1neo en tr\u00e9bol; los individuos con enfermedad tipo II tienen f\u00e9mures rectos y relativamente largos, con una deformidad craneal en tr\u00e9bol intensa que deriva de la craneosinostosis (Fig. 10-12). Otro t\u00e9rmino para designar al cr\u00e1neo de tr\u00e9bol es kleeblattsch\u00e4del. Se desarrolla cuando todas las suturas muestran cierre prematuro, lo que hace que el crecimiento cerebral sea factible gracias a las fontanelas anterior y esfenoidal. La hipocondroplasia, otra variedad autos\u00f3mica dominante de displasia esquel\u00e9tica, parece ser un tipo m\u00e1s leve de ACH. Todos estos tipos de displasias esquel\u00e9ticas tienen en com\u00fan mutaciones del FGFR3, que determinan una formaci\u00f3n an\u00f3mala de hueso endocondral, de tal modo que el crecimiento de los huesos largos y la base del cr\u00e1neo se afectan en gran medida. Displasia esquel\u00e9tica generalizada La disostosis cleidocraneal es un ejemplo de displasia generalizada de los tejidos \u00f3seos y dentales que se caracteriza por el cierre tard\u00edo de las fontanelas y la disminuci\u00f3n de la mineralizaci\u00f3n de las suturas craneales, lo que origina prominencia (abombamiento) de los huesos frontales, parietales y occipitales (Fig. 10-13). Otras estructuras esquel\u00e9ticas se afectan tambi\u00e9n, y a menudo existe ausencia o subdesarrollo de las clav\u00edculas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 254","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 255","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-9 Craneosinostosis que afecta la sutura sagital. A. Lactante con escafocefalia secundaria al cierre temprano de la sutura sagital. Obs\u00e9rvese la configuraci\u00f3n elongada y estrecha de la cabeza, con prominencia de las regiones frontal y occipital. B, C. Reconstrucci\u00f3n 3D mediante tomograf\u00eda computarizada del cr\u00e1neo en que se aprecia la configuraci\u00f3n elongada y estrecha de la cabeza con abombamiento de las regiones frontal y occipital (B) inducida por el cierre prematuro de la sutura sagital (C). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 256","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-10 Craneosinostosis que afecta las suturas coronales. A. Lactante con braquicefalia secundaria al cierre temprano de las dos suturas coronales. Obs\u00e9rvese la configuraci\u00f3n fusiforme del cr\u00e1neo, con aplanamiento de las regiones frontal y occipital. B. Paciente con plagiocefalia, que deriva del cierre prematuro de la sutura coronal en uno de los lados del cr\u00e1neo. C. Reconstrucci\u00f3n 3D mediante tomograf\u00eda computarizada del cr\u00e1neo, en que se aprecia la plagiocefalia que deriva del cierre unilateral prematuro de la sutura coronal. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 257","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-11 A. Ni\u00f1a de 9 a\u00f1os de edad con acondroplasia, en quien se aprecia la cabeza grande, las extremidades cortas, los dedos cortos y el abdomen protruyente. B. Vista lateral de la cabeza de la paciente, en que se observa la prominencia de la regi\u00f3n frontal y la hipoplasia del macizo facial medio. FIGURA 10-12 Paciente con cr\u00e1neo en tr\u00e9bol, caracter\u00edstico del enanismo tanatof\u00f3rico o tipo II. La ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 258","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ configuraci\u00f3n del cr\u00e1neo es consecuencia del crecimiento an\u00f3malo de su base, inducida por una mutaci\u00f3n del FGFR3, seguida por craneosinostosis. A menudo se encuentran implicadas las suturas sagital, coronal y lambdoidea. FIGURA 10-13 Lactante con disostosis cleidocraneal con displasias esquel\u00e9ticas generalizadas. Una caracter\u00edstica de este trastorno es el cierre tard\u00edo de las fontanelas y la disminuci\u00f3n de la mineralizaci\u00f3n en las suturas craneales, de tal modo que la cabeza parece de mayor tama\u00f1o debido a la prominencia de los huesos frontal, parietal y occipital. Otras partes del esqueleto se afectan tambi\u00e9n y, a menudo, las clav\u00edculas muestran subdesarrollo o est\u00e1n ausentes, como en este caso. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 259","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-14 Paciente con microcefalia en el que se aprecia el tama\u00f1o peque\u00f1o de la cabeza, que deriva del hecho de que el enc\u00e9falo no creci\u00f3 hasta alcanzar su tama\u00f1o normal. Una causa de esta anomal\u00eda es la exposici\u00f3n al alcohol in utero. En casi todos los casos la microcefalia se relaciona con discapacidad intelectual relevante. Acromegalia La acromegalia se debe al hiperpituitarismo cong\u00e9nito y a la s\u00edntesis excesiva de hormona del crecimiento. Se caracteriza por un crecimiento desproporcionado de cara, manos y pies. En ocasiones induce un crecimiento excesivo y gigantismo m\u00e1s sim\u00e9tricos. Microcefalia La microcefalia suele ser una anomal\u00eda en la que el cerebro no se desarrolla y, como consecuencia de ello, el cr\u00e1neo no se expande (Fig. 10-14). Muchos ni\u00f1os con microcefalia cursan con discapacidad intelectual profunda. V\u00c9RTEBRAS Y COLUMNA VERTEBRAL Las v\u00e9rtebras se forman a partir de las porciones del esclerotoma de los somitas, ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 260","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ que derivan del mesodermo paraxial (Fig. 10-15 A). Una v\u00e9rtebra t\u00edpica est\u00e1 constituida por un arco, un foramen o agujero (a trav\u00e9s del cual pasa la m\u00e9dula espinal) y un cuerpo vertebrales, ap\u00f3fisis transversas y, por lo general, una ap\u00f3fisis espinosa (Fig. 10-15 B). Durante la cuarta semana las c\u00e9lulas del esclerotoma migran en torno a la m\u00e9dula espinal y la notocorda para mezclarse con c\u00e9lulas del somita en el lado opuesto del tubo neural (Fig. 10-15 A). Al tiempo que el desarrollo avanza, la porci\u00f3n del esclerotoma de cada somita tambi\u00e9n experimenta un proceso denominado resegmentaci\u00f3n. Esta ocurre cuando la mitad caudal de cada esclerotoma crece y se fusiona con la mitad cef\u00e1lica del esclerotoma subyacente (flechas en la Fig. 10-16 A, B). As\u00ed, cada v\u00e9rtebra se integra a partir de la combinaci\u00f3n de la mitad caudal de un somita y la mitad craneal de su vecino. Como consecuencia de este proceso, los m\u00fasculos que derivan de la regi\u00f3n del miotoma de cada somita quedan unidos a dos somitas adyacentes pasando por encima de los discos intervertebrales, por lo que pueden mover as\u00ed la columna vertebral. La definici\u00f3n del patr\u00f3n de la configuraci\u00f3n de las distintas v\u00e9rtebras est\u00e1 regulada por los genes HOX. FIGURA 10-15 A. Corte transversal en que se aprecian las regiones en desarrollo de un somita. Las c\u00e9lulas del esclerotoma se est\u00e1n dispersando para migrar en torno al tubo neural y la notocorda, con el fin de contribuir a la formaci\u00f3n vertebral. B. Ejemplo de una v\u00e9rtebra tipo, en que se se\u00f1alan sus distintos componentes. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 261","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 10-16 Formaci\u00f3n de la columna vertebral en distintas fases del desarrollo. A. En la cuarta semana del desarrollo los segmentos del esclerotoma est\u00e1n separados por tejido intersegmentario menos denso. Obs\u00e9rvese la posici\u00f3n de los miotomas, las arterias intersegmentarias y los nervios segmentarios. B. Proliferaci\u00f3n de la mitad caudal de un esclerotoma, que progresa hacia el mes\u00e9nquima intersegmentario y la mitad craneal del esclerotoma subyacente (flechas). Obs\u00e9rvese el aspecto de los discos intervertebrales. C. Las v\u00e9rtebras son formadas por la mitad superior y la inferior de dos esclerotomas adyacentes, as\u00ed como por el tejido intersegmentario. Los miotomas forman puentes sobre los discos intervertebrales y, de ese modo, pueden mover la columna vertebral. Las c\u00e9lulas mesenquimatosas ubicadas entre las regiones cef\u00e1lica y caudal del segmento original del esclerotoma no proliferan sino que ocupan el espacio entre dos cuerpos vertebrales precartilaginosos. De este modo contribuyen a la formaci\u00f3n del disco intervertebral (Fig. 10-16 B). Si bien la notocorda involuciona por completo en la regi\u00f3n de los cuerpos vertebrales, persiste y crece en la zona del disco intervertebral. Ah\u00ed contribuye al n\u00facleo pulposo, que m\u00e1s tarde queda circundado por las fibras perif\u00e9ricas del anillo fibroso. Unidas, estas dos estructuras constituyen el disco intervertebral (Fig. 10-16 C). La resegmentaci\u00f3n de los esclerotomas para crear las v\u00e9rtebras definitivas hace que los miotomas formen puentes sobre los discos intervertebrales y esta alteraci\u00f3n determina su capacidad para mover la columna (Fig. 10-16 C). Por esta misma causa las arterias intersegmentarias, que se ubican al inicio entre los esclerotomas, transcurren entonces sobre la regi\u00f3n media de los cuerpos vertebrales. A pesar de esto, los nervios espinales quedan cerca de los discos intervertebrales y salen de la columna vertebral por los for\u00e1menes intervertebrales. Al tiempo que se forman las v\u00e9rtebras, se establecen dos curvaturas primarias en la columna: la curvatura tor\u00e1cica y la sacra. M\u00e1s adelante se definen dos curvaturas secundarias: la curvatura cervical, al tiempo que el lactante aprende a sostener su cabeza erguida, y la curvatura lumbar, que se forma cuando aqu\u00e9l aprende a caminar. Correlaciones cl\u00ednicas ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 262","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Defectos vertebrales El proceso de formaci\u00f3n y reacomodo de los esclerotomas segmentarios en v\u00e9rtebras definitivas es complejo, y es bastante com\u00fan que dos v\u00e9rtebras adyacentes experimenten fusi\u00f3n asim\u00e9trica o falte la mitad de una v\u00e9rtebra, lo que da origen a una escoliosis (curvatura lateral de la columna). De igual modo, el n\u00famero de v\u00e9rtebras a menudo es superior o inferior a la norma. En la secuencia de Klippel-Feil las v\u00e9rtebras cervicales se fusionan, lo que limita su movilidad y acorta el cuello. Uno de los defectos vertebrales m\u00e1s graves es consecuencia de la fusi\u00f3n imperfecta o la falta de fusi\u00f3n de los arcos vertebrales. Una anomal\u00eda de este tipo, conocida como hendidura vertebral (espina b\u00edfida), puede afectar tan solo los arcos vertebrales \u00f3seos y respetar la m\u00e9dula espinal. En estos casos el defecto \u00f3seo est\u00e1 cubierto por piel y no se desarrollan defectos neurol\u00f3gicos (espina b\u00edfida oculta). Una anomal\u00eda m\u00e1s grave es la espina b\u00edfida qu\u00edstica, en que el tubo neural no se cierra, los arcos vertebrales no se forman y el tejido neural queda expuesto. Cualquier defecto neurol\u00f3gico depende del nivel y la extensi\u00f3n de la lesi\u00f3n (Fig. 10-17). Este defecto, que se identifica en 1 de cada 2 500 nacimientos, puede prevenirse en muchos casos mediante la administraci\u00f3n de \u00e1cido f\u00f3lico a la mujer antes de la concepci\u00f3n (v. el Cap. 6, p. 79). La espina b\u00edfida puede detectarse antes del nacimiento mediante ultrasonido, y si existe exposici\u00f3n del tejido neural la amniocentesis permite detectar niveles altos de \u03b1-fetoprote\u00edna en el l\u00edquido amni\u00f3tico (v. distintos tipos de espina b\u00edfida en la Fig. 6-7, p. 79). FIGURA 10-17 A. Imagen de ultrasonido de un feto de 26 semanas, con espina b\u00edfida en la regi\u00f3n lumbosacra (asterisco). B. Estudio de ultrasonido en que se aprecia el cr\u00e1neo de un feto de 26 semanas de gestaci\u00f3n que presenta espina b\u00edfida. Debido a la configuraci\u00f3n del cr\u00e1neo la imagen se denomina \u201csigno del lim\u00f3n\u201d, y es propia de ciertos casos de este tipo, como consecuencia de la tracci\u00f3n caudal que sufre el cerebro, que modifica la configuraci\u00f3n de la cabeza (v. malformaci\u00f3n de Arnold-Chiari, p. 323). COSTILLAS Y ESTERN\u00d3N La porci\u00f3n \u00f3sea de cada costilla deriva de las c\u00e9lulas del esclerotoma que permanecen en el mesodermo paraxial y crecen a partir de las ap\u00f3fisis costales de las v\u00e9rtebras tor\u00e1cicas. Los cart\u00edlagos costales son formados por c\u00e9lulas del esclerotoma que migran m\u00e1s all\u00e1 de la frontera som\u00edtica lateral hasta el mesodermo de la placa lateral adyacente (v. en el Cap. 11 una descripci\u00f3n de la frontera som\u00edtica lateral). El estern\u00f3n se desarrolla de manera independiente en la capa parietal del mesodermo de la placa lateral en la pared ventral del cuerpo. Se forman dos bandas esternales en la capa parietal (som\u00e1tica) del mesodermo de la placa lateral a cada lado de la l\u00ednea media, y m\u00e1s adelante se fusionan para ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 263","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ constituir moldes cartilaginosos del manubrio, los segmentos del cuerpo y el ap\u00e9ndice xifoides del estern\u00f3n. Correlaciones cl\u00ednicas Defectos costales En ocasiones se forman costillas adicionales, por lo general en las regiones lumbar o cervical. Las costillas cervicales se observan en cerca de 1% de la poblaci\u00f3n y suelen encontrarse articuladas con la s\u00e9ptima v\u00e9rtebra cervical. Debido a su ubicaci\u00f3n este tipo de costilla puede presionar el plexo braquial o la arteria subclavia, lo que origina distintos grados de anestesia en la extremidad. Defectos esternales La hendidura esternal es un defecto poco frecuente y puede ser completo o afectar cualquiera de los extremos del estern\u00f3n. Los \u00f3rganos tor\u00e1cicos se encuentran tan solo cubiertos por piel y teji dos blandos. El defecto surge si las bandas ester nales no crecen hasta unirse en la l\u00ednea media. Tambi\u00e9n se identifican centros de osificaci\u00f3n hipopl\u00e1sicos y fusi\u00f3n prematura de segmentos esternales, en particular en reci\u00e9n nacidos con defectos cardiacos cong\u00e9nitos (20 a 50%). Se desarrollan centros de osificaci\u00f3n m\u00faltiples en el manubrio en 6 a 20% de todos los ni\u00f1os, pero son en particular comunes en aquellos con s\u00edndrome de Down. Pectus excavatum es la denominaci\u00f3n que se da a la depresi\u00f3n esternal con convexidad posterior. Pectus carinatum se refiere al aplanamiento bilateral del t\u00f3rax con proyecci\u00f3n anterior del estern\u00f3n. La proyecci\u00f3n del estern\u00f3n define un aspecto semejante a la quilla de un barco. Los dos defectos pueden derivar de anomal\u00edas del cierre de la pared ventral del cuerpo, o de la formaci\u00f3n de los cart\u00edlagos costales y el estern\u00f3n. RESUMEN El sistema esquel\u00e9tico se desarrolla a partir del mes\u00e9nquima, que deriva de la capa germinal mesod\u00e9rmica y de la cresta neural. Algunos huesos, como los planos del cr\u00e1neo, presentan osificaci\u00f3n intramembranosa; esto es, las c\u00e9lulas mesenquimatosas se transforman de modo directo en osteoblastos (Fig. 10-2). En la mayor parte de los huesos, como los largos de las extremidades, el mes\u00e9nquima se condensa y forma moldes de cart\u00edlago hialino de los huesos (Fig. 10-3). Aparecen centros de osificaci\u00f3n en estos moldes cartilaginosos y el hueso se forma de manera gradual mediante osificaci\u00f3n endocondral. El cr\u00e1neo est\u00e1 constituido por el neurocr\u00e1neo y el viscerocr\u00e1neo (cara). El neurocr\u00e1neo incluye una porci\u00f3n membranosa, que forma la b\u00f3veda craneal, y una porci\u00f3n cartilaginosa, el condrocr\u00e1neo, que da origen a la base del cr\u00e1neo. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 264","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Las c\u00e9lulas de la cresta neural forman la cara, parte de la b\u00f3veda craneal y la porci\u00f3n precordal del condrocr\u00e1neo (la regi\u00f3n que se ubica en un sitio rostral a la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis). El mesodermo paraxial constituye el resto del cr\u00e1neo. La columna vertebral y las costillas se desarrollan a partir de los compartimientos del esclerotoma de los somitas, y el estern\u00f3n deriva del mesodermo de la pared ventral del cuerpo. Una v\u00e9rtebra definitiva se forma a partir de la condensaci\u00f3n de la mitad caudal de un esclerotoma y su fusi\u00f3n con la mitad craneal del esclerotoma subyacente (Fig. 10-16). Entre las muchas anomal\u00edas del sistema esquel\u00e9tico est\u00e1n los defectos vertebrales (espina b\u00edfida), craneales (craneosquisis y craneosinostosis) y faciales (paladar hendido). Las malformaciones mayores de las extremidades son raras, pero los defectos del radio y los dedos a menudo se vinculan con otras anomal\u00edas (s\u00edndromes). Problemas a resolver 1. \u00bfPor qu\u00e9 son importantes las suturas craneales? \u00bfEst\u00e1n implicadas en alguna anomal\u00eda? 2. Explique el origen de la escoliosis como una anomal\u00eda vertebral. \u00bfQu\u00e9 genes pudieran estar implicados en su desarrollo? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 265","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Excepto por algunos tejidos de m\u00fasculo liso (v. la p. 164), el sistema muscular se desarrolla a partir de la capa germinal mesod\u00e9rmica y est\u00e1 integrado por m\u00fasculo esquel\u00e9tico, liso y cardiaco. El m\u00fasculo esquel\u00e9tico deriva del mesodermo paraxial, que forma somitas desde la regi\u00f3n occipital hasta la sacra, as\u00ed como los somit\u00f3meros en la cabeza. El m\u00fasculo liso se diferencia a partir del mesodermo visceral (espl\u00e1cnico) que rodea al intestino y sus derivados, y del ectodermo (m\u00fasculos pupilares; de las gl\u00e1ndulas mamarias y de las gl\u00e1ndulas sudor\u00edparas). El m\u00fasculo cardiaco se forma a partir del mesodermo visceral (espl\u00e1cnico) que circunda al tubo cardiaco. MUSCULATURA ESQUEL\u00c9TICA ESTRIADA La musculatura de la cabeza (v. el Cap. 17) se desarrolla a partir de siete somit\u00f3meros que son verticilos \u2014parcialmente segmentados\u2014 de c\u00e9lulas mesenquimales derivadas del mesodermo paraxial (v. el Cap. 6, p. 80). La musculatura del esqueleto axial, la pared corporal y las extremidades derivan de los somitas, que aparecen primero como somit\u00f3meros y se extienden desde la regi\u00f3n occipital hasta la cola. Inmediatamente luego de la segmentaci\u00f3n estos somit\u00f3meros pasan por un proceso de epitelizaci\u00f3n y dan origen a una \u201cesfera\u201d de c\u00e9lulas epiteliales, en cuyo centro se identifica una cavidad peque\u00f1a (Fig. 11- 1 A). La regi\u00f3n ventral de cada somita adquiere de nuevo caracter\u00edsticas mesenquimatosas y genera el esclerotoma (Fig. 11-1 B-D), constituido por las c\u00e9lulas formadoras de hueso que dan origen a las v\u00e9rtebras y las costillas. Las c\u00e9lulas en la regi\u00f3n superior del somita crean el dermatoma y dos regiones formadoras de de m\u00fasculos, localizadas en los labios (o m\u00e1rgenes) ventro laterales (LVL) y dorsomediales (LDM), respectivamente (Fig. 11-1 B). C\u00e9lulas procedentes de estas dos \u00e1reas migran y proliferan para producir c\u00e9lulas musculares en un sitio ventral al dermatoma, y establecen el dermomiotoma (Figs. 11-1 B, C y 11-2). Algunas c\u00e9lulas de la regi\u00f3n LVL tambi\u00e9n migran hacia la capa parietal adyacente del mesodermo de la placa lateral (Fig. 11-1 B). En ese sitio forman los m\u00fascu los infrahioideos, de la pared abdominal (recto del abdomen, oblicuos interno y externo, transverso del abdomen) y de las extremidades. Las c\u00e9lulas que permanecen en el miotoma forman los m\u00fasculos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 266","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ de la espalda, la cintura escapular y los intercostales (Cuadro 11-1, p. 162). En un principio existe un l\u00edmite bien definido entre cada somita y la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, que se denomina frontera som\u00edtica lateral (Fig. 11-1 B). Esta frontera separa dos dominios mesod\u00e9rmicos en el embri\u00f3n: 1. El dominio primaxial, que comprende la regi\u00f3n que circunda al tubo neural y s\u00f3lo contiene c\u00e9lulas derivadas de los somitas (mesodermo paraxial) 2. El dominio abaxial, conformado por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral unido a las c\u00e9lulas som\u00edticas que migraron y cruzaron la frontera som\u00edtica lateral Los miocitos que cruzan esta frontera (los provenientes del extremo LVL del miotoma) e ingresan al mesodermo de la placa lateral constituyen a los precursores de las c\u00e9lulas musculares abaxiales y muchas de las se\u00f1ales de diferenciaci\u00f3n que reciben proceden del mesodermo de la placa lateral (Fig. 11- 3); los que permanecen en el mesodermo paraxial sin cruzar la frontera (las c\u00e9lulas LVL remanentes y todas las LDM) integran a los precursores de las c\u00e9lulas musculares primaxiales y gran parte de las se\u00f1ales de desarrollo que reciben derivan del tubo neural y la notocorda (Fig. 11-3). De manera independiente a su dominio, cada miotoma est\u00e1 inervado por los nervios raqu\u00eddeos derivados del mismo segmento que las c\u00e9lulas musculares. La frontera som\u00edtica lateral determina el l\u00edmite entre la dermis que deriva de los dermatomas en la espalda, y la dermis que se integra a partir del mesodermo de la placa lateral en la pared corporal. Tambi\u00e9n define un l\u00edmite para el desarrollo de las costillas, de modo tal que los componentes \u00f3seos de cada costilla derivan de las c\u00e9lulas del esclerotoma primaxial, y los componentes cartilaginosos correspondientes que se articulan con el estern\u00f3n lo hacen de las c\u00e9lulas del esclerotoma que migran m\u00e1s all\u00e1 de la frontera som\u00edtica lateral (c\u00e9lulas abaxiales). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 267","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 11-1 Esquemas de cortes transversales que muestran las fases de desarrollo del somita. A. Las c\u00e9lulas del mesodermo se epitelizan y se disponen en torno a un lumen peque\u00f1o. B. Las c\u00e9lulas de las paredes ventral y medial del somita pierden sus rasgos epiteliales y migran en torno al tubo neural y la notocorda, en tanto otras se dirigen hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. En conjunto estas c\u00e9lulas constituyen el esclerotoma. Las c\u00e9lulas en las regiones dorsomedial (LDM) y ventrolateral (LVL) del somita forman a los precursores de los miocitos. Las c\u00e9lulas de ambas regiones migran por delante del dermatoma para formar el dermomiotoma. Las c\u00e9lulas LVL tambi\u00e9n migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, m\u00e1s all\u00e1 de la frontera som\u00edtica lateral (l\u00ednea verde). Juntas, las c\u00e9lulas som\u00edticas y las del mesodermo de la placa lateral, constituyen el dominio del mesodermo abaxial, en tanto el dominio del mesodermo primaxial s\u00f3lo contiene c\u00e9lulas som\u00edticas (mesodermo paraxial). C. Las c\u00e9lulas del dermatoma y los miocitos que se asocian con ellas integran un dermomiotoma. D. El dermomiotoma comienza a diferenciarse. Las c\u00e9lulas del miotoma contribuyen a la formaci\u00f3n de los m\u00fasculos primaxiales y las c\u00e9lulas del dermatoma dan origen a la dermis de la espalda. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 268","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ INERVACI\u00d3N DE LOS M\u00daSCULOS DEL ESQUELETO AXIAL La nueva descripci\u00f3n del desarrollo muscular, que se caracteriza por los dominios primaxiales y abaxiales, difiere del concepto previo de las ep\u00edmeras (m\u00fasculos de la espalda) y las hip\u00f3meras (m\u00fasculos de las extremidades y de la pared del cuerpo), que se basaba en una definici\u00f3n funcional de la inervaci\u00f3n: los m\u00fasculos epim\u00e9ricos estaban inervados por las ramas primarias dorsales y los m\u00fasculos hipom\u00e9ricos por las ramas primarias ventrales. La nueva descripci\u00f3n toma como base el origen embrionario real de las c\u00e9lulas musculares a partir de dos poblaciones distintas de precursores de miocitos, las c\u00e9lulas abaxiales y las primaxiales, y no su inervaci\u00f3n. La descripci\u00f3n no niega el hecho de que los m\u00fasculos epaxiales (por encima del eje; m\u00fasculos de la espalda) est\u00e1n inervados por las ramas primarias dorsales, mientras que los m\u00fascu los hipaxiales (por debajo del eje; de la pared corporal y las extremidades) est\u00e1n inervados por las ramas primarias ventrales (Fig. 11- 4). FIGURA 11-2 Dibujo que muestra la musculatura de la cabeza y el cuello, derivada de los somit\u00f3meros y los miotomas que se forman en direcci\u00f3n caudal a partir de la regi\u00f3n occipital, en un embri\u00f3n de 7 semanas. Cuadro 11-1 Origen de los m\u00fasculos a partir de los precursores abaxiales y primaxiales Primaxiales Abaxiales Regi\u00f3n cervical Escalenos Infrahioideos Regi\u00f3n toracoabdominal Geniohioideo Prevertebrales Intercostales Pectorales mayor y menor Oblicuo externo Oblicuo interno ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 269","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Transverso del abdomen Esternales Recto del abdomen Diafragma p\u00e9lvico Extremidad superior Romboides M\u00fasculos distales de las extremidades Elevador de la esc\u00e1pula Dorsal ancho Extremidad inferiora Todos los m\u00fasculos de la extremidad inferior a No se ha identificado el origen preciso de los m\u00fasculos de la regi\u00f3n p\u00e9lvica y la extremidad inferior; no obstante, la mayor parte de ellos (si no todos) es de origen abaxial. FIGURA 11-3 Patrones de expresi\u00f3n de los genes que regulan la diferenciaci\u00f3n de los somitas. Las prote\u00ednas Sonic hedgehog y noggina, secretadas por la notocorda y la placa basal del tubo neural, inducen a la regi\u00f3n ventral del somita a integrar el esclerotoma y expresar PAX1 que, a su vez, controla la condrog\u00e9nesis y la formaci\u00f3n de v\u00e9rtebras. La WNT y las concentraciones bajas de SHH sintetizadas por el tubo neural dorsal activan a PAX3, que delimita el dermatoma. Las prote\u00ednas WNT tambi\u00e9n inducen a la regi\u00f3n dorsomedial (LDM) del somita para formar c\u00e9lulas precursoras musculares y expresar el gen MYF5, espec\u00edfico del m\u00fasculo. La regi\u00f3n dermat\u00f3mica del somita es inducida para convertirse en dermis por la neurotrofina 3 (NT-3), que secreta el tubo neural dorsal. La acci\u00f3n combinada de las prote\u00ednas activadoras WNT y la prote\u00edna tipo 4 morfogen\u00e9tica \u00f3sea (BMP4) de tipo inhibidor activa la expresi\u00f3n de MyoD en la regi\u00f3n LVL para que crear un segundo grupo de precursores de miocitos. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 270","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 11-4 Corte transversal por la mitad del cuerpo de un embri\u00f3n, que muestra la inervaci\u00f3n de la musculatura en desarrollo. Los m\u00fasculos epaxiales (m\u00fasculos verdaderos de la espalda) son inervados por las ramas primarias dorsales (posteriores). Los m\u00fasculos hipaxiales (extremidades y pared corporal) reciben inervaci\u00f3n de las ramas primarias ventrales (anteriores). M\u00daSCULO ESQUEL\u00c9TICO Y TENDONES Durante la diferenciaci\u00f3n las c\u00e9lulas precursoras, los mioblastos, se fusionan para formar largas fibras musculares multinucleadas. Pronto aparecen miofibrillas en su citoplasma y para el final del tercer mes se distinguen las estriaciones t\u00edpicas del m\u00fasculo esquel\u00e9tico. Un proceso similar ocurre en los siete somit\u00f3meros de la regi\u00f3n craneal en posici\u00f3n rostral a los somitas occipitales. Sin embargo, los somit\u00f3meros nunca se segregan para formar regiones segmentarias reconocibles de esclerotoma y dermomiotoma antes de su diferenciaci\u00f3n. Los tendones para el anclaje muscular al hueso derivan de las c\u00e9lulas del esclerotoma ubicadas en adyacencia a los miotomas en los bordes anterior y posterior de los somitas. El factor de transcripci\u00f3n SCLERAXIS regula el desarrollo de los tendones. REGULACI\u00d3N MOLECULAR DEL DESARROLLO MUSCULAR Los genes que regulan el desarrollo muscular se identificaron en fecha reciente. La prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3sea 4 (BMP4) y quiz\u00e1 factores de crecimiento de fibroblastos provenientes del mesodermo de la placa lateral, junto con prote\u00ednas WNT del ectodermo adyacente, emiten se\u00f1ales para que las c\u00e9lulas LVL del dermomiotoma expresen el gen MyoD, espec\u00edfico del m\u00fasculo (Fig. 11-3). La BMP4, que secretan las c\u00e9lulas del ectodermo, induce la s\u00edntesis de prote\u00ednas WNT en la regi\u00f3n dorsal del tubo neural, en el mismo periodo en que llegan a las c\u00e9lulas LDM de dermomiotoma concentraciones bajas de la prote\u00edna Sonic ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 271","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ hedgehog, secretada por la notocorda y la placa basal del tubo neural. Juntas, estas prote\u00ednas inducen la expresi\u00f3n de los genes MYF5 y MyoD en estas c\u00e9lulas (obs\u00e9rvese que la SHH no participa en la determinaci\u00f3n de las c\u00e9lulas LVL). Tanto MyoD como MYF5 codifican a miembros de una familia de factores de transcripci\u00f3n denominados factores reguladores miog\u00e9nicos, y este grupo de genes participa en la activaci\u00f3n de v\u00edas para el desarrollo muscular. DESARROLLO DE PATRONES MUSCULARES Los patrones para la formaci\u00f3n de los m\u00fasculos son controlados por el tejido conectivo al cual migran los mioblastos. En la regi\u00f3n de la cabeza estos tejidos conectivos derivan de c\u00e9lulas de la cresta neural; en las regiones cervical y occipital se diferencian a partir del mesodermo som\u00edtico, y en la pared corporal y las extremidades se originan de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. MUSCULATURA DE LA CABEZA Todos los m\u00fasculos voluntarios de la regi\u00f3n de la cabeza derivan del mesodermo paraxial (somit\u00f3meros y somitas), incluida la musculatura de la lengua, los ojos (excepto la del iris, que se deriva del ectodermo de la copa \u00f3ptica) y la relacionada con los arcos far\u00edngeos (viscerales; Cuadro 11-2, p. 164 y Fig. 11-2). Los patrones de formaci\u00f3n de los m\u00fasculos de la cabeza est\u00e1n controlados por elementos del tejido conectivo derivados de las c\u00e9lulas de la cresta neural. MUSCULATURA DE LAS EXTREMIDADES Los primeros indicios de aparici\u00f3n de musculatura en las extremidades se observan en la s\u00e9ptima semana de desarrollo por la condensaci\u00f3n de mes\u00e9nquima cerca de la base de las yemas de las extremidades (Fig. 11-2). El mes\u00e9nquima deriva de las precursoras de las c\u00e9lulas musculares provenientes de los somitas, que migran hacia la yema de la extremidad para constituir los m\u00fasculos. Al igual que en otras regiones, el tejido conectivo determina el patr\u00f3n de formaci\u00f3n de los m\u00fasculos, y este tejido proviene de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, que tambi\u00e9n da origen a los huesos de la extremidad (v. el Cap. 12). Cuadro 11-2 Origen de los m\u00fasculos craneofaciales Origen M\u00fasculos Inervaci\u00f3n mesod\u00e9rmico Somit\u00f3meros 1 y 2 Rectos superior, medial, inferior, oblicuo inferior Motor ocular com\u00fan ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 272","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ (III) Somit\u00f3mero 3 Oblicuo superior Troclear (IV) Somit\u00f3mero 4 M\u00fasculos para el cierre de la mand\u00edbula Trig\u00e9mino (V) Somit\u00f3mero 5 Recto lateral Abducens (VI) Somit\u00f3mero 6 M\u00fasculos para la apertura de la mand\u00edbula, otros Facial (VII) del segundo arco branquial Somit\u00f3mero 7 Estilofar\u00edngeo Glosofar\u00edngeo (IX) Somitas 1 y 2 Lar\u00edngeos intr\u00ednsecos Vago (X) Somitas 2-5a Linguales Hipogloso (XII) a Los somitas 2 a 5 constituyen el grupo occipital (el somita 1 se degenera casi por completo). M\u00daSCULO CARDIACO El m\u00fasculo cardiaco se desarrolla a partir del mesodermo visceral que rodea al tubo endotelial del coraz\u00f3n. Los mioblastos se adhieren entre s\u00ed mediante uniones especiales que m\u00e1s tarde se convierten en discos intercalares. Las miofibrillas se desarrollan igual que en el m\u00fasculo esquel\u00e9tico, pero los mioblastos no se fusionan. Al avanzar el desarrollo pueden observarse algunos haces especiales de c\u00e9lulas musculares, con miofibrillas de distribuci\u00f3n irregular. Estos haces, las fibras de Purkinje, conforman el sistema conductor del coraz\u00f3n. M\u00daSCULO LISO El m\u00fasculo liso de la aorta dorsal y las grandes arterias deriva del mesodermo de la placa lateral y las c\u00e9lulas de la cresta neural. En las arterias coronarias el m\u00fasculo liso se forma a partir de las c\u00e9lulas proepic\u00e1rdicas (v. el Cap. 13) y las c\u00e9lulas de la cresta neural (segmentos proximales). El m\u00fasculo liso de la pared intestinal y sus derivados es un producto de la capa visceral del mesodermo de la placa lateral que circunda estas estructuras. S\u00f3lo los m\u00fascu los del esf\u00ednter y dilatadores de la pupila, a la vez que el tejido muscular de las gl\u00e1ndulas mamarias y las sudor\u00edparas derivan del ectodermo. El factor de respuesta s\u00e9rico (serum response factor, SRF) es un factor de transcripci\u00f3n responsable de la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas de m\u00fasculo liso. Este factor sufre regulaci\u00f3n positiva por efecto de factores de crecimiento que utilizan v\u00edas de fosforilaci\u00f3n mediada por cinasas. La miocardina y los factores de transcripci\u00f3n relacionados con la miocardina (MRTF) act\u00faan entonces como coactivadores para potenciar la actividad del SRF, con lo que desencadenan la cascada gen\u00e9tica responsable del desarrollo del m\u00fasculo liso. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 273","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Correlaciones cl\u00ednicas La ausencia parcial o total de un m\u00fasculo es frecuente y no suele ser debilitante. Algunos ejemplos son la ausencia parcial o completa del palmar largo, el serrato anterior o el cuadrado femoral. Una anomal\u00eda m\u00e1s grave se denomina secuencia de Poland, que afecta a 1 de cada 20 000 individuos y se caracteriza por la ausencia total del pectoral menor y parcial del pectoral mayor (en general, el vientre esternal; Fig. 11-5). El pez\u00f3n y la areola no se forman o est\u00e1n desplazados y a menudo existen anomal\u00edas digitales (sindactilia [fusi\u00f3n de los dedos] y braquidactilia [acortamiento de los dedos]) en el lado afectado. La naturaleza desfigurante de las anomal\u00edas puede representar un problema, en especial en las mujeres, en relaci\u00f3n con el desarrollo mamario. Al cuadro generado por la ausencia parcial o total de la musculatura abdominal se le denomina s\u00edndrome de abdomen en ciruela pasa (Fig. 11-6). Por lo general, la pared abdominal es tan delgada que los \u00f3rganos se observan a simple vista y se pal pan con facilidad. La anomal\u00eda en ocasiones se acompa\u00f1a de malformaciones de las v\u00edas urinarias y la vejiga, incluida la obstrucci\u00f3n uretral. Estas anomal\u00edas provocan acumulaci\u00f3n de l\u00edquido con distensi\u00f3n abdominal secundaria, y su consecuencia es la atrofia de los m\u00fasculos abdominales. FIGURA 11-5 Secuencia de Poland. Hay ausencia de pectoral menor y de una porci\u00f3n del pectoral mayor en el lado izquierdo del paciente. Obs\u00e9rvese el desplazamiento del pez\u00f3n y la areola. El concepto distrofia muscular hace referencia a un grupo de trastornos musculares hereditarios que inducen desgaste muscular progresivo y debilidad. Existe un gran n\u00famero de enfermedades de este tipo, con la distrofia muscular de Duchenne (DMD) como la m\u00e1s com\u00fan (1 de cada 4 000 varones nacidos vivos). El trastorno se hereda con un patr\u00f3n recesivo ligado al X, de modo que los varones se ven afectados con mucha mayor frecuencia que las mujeres. Tanto la DMD como la distrofia muscular de Becker (DMB) se deben a mutaciones del gen de distrofina en el cromosoma X. Sin embargo, en la DMD no se sintetiza distrofina funcional, por lo que la enfermedad es mucho m\u00e1s intensa y tiene un inicio m\u00e1s temprano (< 5 a\u00f1os de edad, en comparaci\u00f3n con los 8 a 25 a\u00f1os en que se presenta la DMB). La distrofina es una prote\u00edna citoplasm\u00e1tica que forma una parte del complejo proteico que une al citoesqueleto con la matriz extracelular. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 274","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 11-6 S\u00edndrome de abdomen en ciruela pasa: abdomen laxo por la atrofia de la musculatura de la pared abdominal. RESUMEN La mayor parte de los m\u00fasculos deriva del mesodermo. Los m\u00fasculos esquel\u00e9ticos se originan a partir del mesodermo paraxial, que incluye (1) somitas, que dan origen a los m\u00fasculos del esqueleto axial, la pared corporal y las extremidades, y (2) somit\u00f3meros, que forman los m\u00fasculos de la cabeza. Las c\u00e9lulas progenitoras de los tejidos musculares provienen de los bordes (labios) ventrolateral (LVL) y dorsomedial (LDM) del dermomiotoma prospectivo. Las c\u00e9lulas de ambas regiones contribuyen a la formaci\u00f3n del miotoma. Algunas c\u00e9lulas del LVL tambi\u00e9n migran m\u00e1s all\u00e1 de la frontera som\u00edtica lateral hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. Esta frontera o borde separa dos dominios mesod\u00e9rmicos del embri\u00f3n: (1) el dominio primaxial, que circunda al tubo neural y contiene \u00fanicamente c\u00e9lulas derivadas de los somitas (mesodermo paraxial), y (2) el dominio abaxial, constituido por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral combinado con c\u00e9lulas derivadas de los somitas que migran m\u00e1s all\u00e1 de la frontera hasta alcanzar esta regi\u00f3n (Fig. 11-1). Las c\u00e9lulas precursoras de los m\u00fasculos abaxiales se diferencian para constituir los m\u00fasculos infrahioideos, de la pared abdominal (recto abdominal, oblicuos externo e interno, transverso del abdomen) y las extremidades. Las c\u00e9lulas precursoras de los m\u00fasculos primaxiales dan origen a los m\u00fasculos de la espalda, algunos de la cintura escapular y los intercostales (Cuadro 11-1, p. 162). Los m\u00fasculos de la espalda (m\u00fasculos epaxiales) est\u00e1n inervados por las ramas primarias dorsales; aquellos de las extremidades y la pared del tronco (m\u00fasculos hipaxiales) est\u00e1n inervados por las ramas primarias ventrales. Las se\u00f1ales moleculares para la inducci\u00f3n de miocitos derivan de los tejidos adyacentes a sus c\u00e9lulas precursoras. De este modo, las se\u00f1ales del mesodermo de la placa lateral (BMP) y del ectodermo suprayacente (WNT) inducen a las c\u00e9lulas LVL, en tanto las se\u00f1ales del tubo neural y la notocorda (SHH y WNT) inducen a las c\u00e9lulas LDM. El tejido conectivo derivado de los somitas, el mesodermo parietal y la cresta neural (regi\u00f3n de la cabeza), constituye una plantilla para el establecimiento de los patrones musculares. Casi todos los m\u00fasculos lisos y el cardiaco derivan del mesodermo visceral. Los m\u00fasculos lisos de la pupila, la gl\u00e1ndula mamaria y las gl\u00e1ndulas sudor\u00edparas se diferencian ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 275","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ a partir del ectodermo. Problemas a resolver 1. \u00bfDe cu\u00e1l de las dos regiones del somita se originan las c\u00e9lulas musculares? \u00bfQu\u00e9 regi\u00f3n contribuye al dominio del mesodermo abaxial? \u00bfQu\u00e9 m\u00fasculos se desarrollan a partir de los dominios abaxial y primaxial? 2. Al explorar a una reci\u00e9n nacida se descubre que su pez\u00f3n derecho est\u00e1 desplazado hacia la axila y que el pliegue axilar anterior derecho es casi inexistente. \u00bfCu\u00e1l es su diagn\u00f3stico? 3. \u00bfDe qu\u00e9 tipo de tejido depende la definici\u00f3n de los patrones de formaci\u00f3n muscular? 4. \u00bfC\u00f3mo explica el hecho de que el nervio fr\u00e9nico, que se origina a partir de los segmentos cervicales 3, 4 y 5, inerve el diafragma en la regi\u00f3n tor\u00e1cica? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 276","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ CRECIMIENTO Y DESARROLLO DE LAS EXTREMIDADES Las extremidades, que incluyen a la cintura escapular y la p\u00e9lvica, conforman el esqueleto apendicular. Al final de la cuarta semana de desarrollo las yemas de las extremidades se hacen visibles, a manera de evaginaciones que forman crestas en la pared lateral del cuerpo (Fig. 12-1 A). La extremidad anterior aparece en primer lugar, seguida por la posterior entre 1 y 2 d\u00edas despu\u00e9s. Para la quinta semana las extremidades han alcanzado la fase de yema (Fig. 12-1 B). Al inicio las yemas de las extremidades est\u00e1n constituidas por un n\u00facleo mesenquimatoso que deriva de la capa parietal (som\u00e1tica) del mesodermo de la placa lateral, que formar\u00e1 los huesos y los tejidos conectivos de la extremidad, y que se encuentra cubierto por una capa de ectodermo de c\u00e9lulas cuboides. El ectodermo que se localiza en el borde distal de la extremidad se engrosa y da origen a la cresta ectod\u00e9rmica apical (CEA) (Fig. 12-2; v. tambi\u00e9n la Fig. 12-9 A). Esta cresta ejerce una influencia inductiva sobre el mes\u00e9nquima adyacente, lo que le lleva a conservarse como una poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas indiferenciadas en proliferaci\u00f3n r\u00e1pida, la zona indiferenciada. Al tiempo que la extremidad crece, las c\u00e9lulas que se alejan de la influencia de la CEA comienzan a diferenciarse para generar cart\u00edlago y m\u00fasculo. De este modo, el desarrollo de cada extremidad procede en sentido proximal a distal para dar origen a sus tres componentes: estil\u00f3podo (h\u00famero y f\u00e9mur), zeug\u00f3podo (radio\/c\u00fabito y tibia\/peron\u00e9) y aut\u00f3podo (carpo, metacarpo, dedos\/tarso, metatarso\/ortejos). En embriones de 6 semanas la porci\u00f3n terminal de las yemas de las extremidades se aplanan para formar las placas de las manos y los pies, y se separa del segmento proximal por una constricci\u00f3n perimetral (Fig. 12-1 C). M\u00e1s adelante, una segunda constricci\u00f3n separa la porci\u00f3n proximal en dos segmentos, y pueden reconocerse entonces las partes principales de las extremidades (Fig. 12-1 D). Los dedos de manos y pies se forman cuando el proceso de apoptosis (muerte celular programada) en la CEA divide esta cresta en cinco partes (Fig. 12-3 A). La formaci\u00f3n posterior de los dedos depende de su elongaci\u00f3n continua bajo la influencia de los cinco segmentos del ectodermo de la cresta, la condensaci\u00f3n del mes\u00e9nquima para crear los rayos digitales cartilaginosos y la muerte del tejido ubicado entre los radios (Fig. 12-3 B, C). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 277","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ El desarrollo de las extremidades superiores e inferiores es similar, excepto porque la morfog\u00e9nesis de la extremidad inferior ocurre con un retraso aproximado de 1 o 2 d\u00edas respecto al de la extremidad superior. De igual modo, durante la s\u00e9ptima semana de la gestaci\u00f3n las extremidades rotan en direcciones opuestas. La extremidad superior gira 90\u00b0 lateralmente, de manera que los m\u00fasculos extensores se apoyan en la superficie lateral y posterior, y los pulgares se extienden lateralmente, mientras que la extremidad inferior gira aproximadamente 90\u00b0 medialmente, colocando los m\u00fasculos extensores en la superficie anterior y el dedo gordo medialmente. FIGURA 12-1 Desarrollo de las yemas de las extremidades en embriones humanos. A. A las 4 semanas, evaginaciones a lo largo de la pared corporal lateral dan origen a crestas. B. A las 5 semanas las extremidades alcanzan la fase de yemas. C. A las 6 semanas se forman las placas de las manos y los pies. D. A las 8 semanas est\u00e1n formados los dedos de manos y pies. El desarrollo de las extremidades inferiores es posterior al de las extremidades superiores por una diferencia de 1 o 2 d\u00edas. FIGURA 12-2 A. Corte longitudinal por la yema de la extremidad de un embri\u00f3n de pollo, en que se aprecia un n\u00facleo de mes\u00e9nquima cubierto por una capa de ectodermo, que se engrosa en el extremo distal de la extremidad para formar la cresta ectod\u00e9rmica apical (CEA). En el humano esto ocurre durante la quinta semana de desarrollo. B. Micrograf\u00eda de alta resoluci\u00f3n del exterior de la extremidad de un embri\u00f3n de pollo, en que se aprecian el ectodermo y la regi\u00f3n especializada denominada CEA en el borde de la extremidad. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 278","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Mientras se establece la configuraci\u00f3n externa, el mes\u00e9nquima de las yemas comienza a condensarse y estas c\u00e9lulas se diferencian en condrocitos (Fig. 12-4). Para la sexta semana del desarrollo estos condrocitos dan origen a los primeros moldes de cart\u00edlago hialino, que anuncian la formaci\u00f3n de los huesos de las extremidades (Figs. 12-4 y 12-5). Las articulaciones se forman en las condensaciones cartilaginosas, una vez que se detiene la condrog\u00e9nesis, y se induce una interzona articular. Las c\u00e9lulas en esta regi\u00f3n aumentan en n\u00famero y densidad, y a continuaci\u00f3n se forma una cavidad articular por apoptosis. Las c\u00e9lulas circundantes se diferencian en una c\u00e1psula articular. Los factores que regulan la ubicaci\u00f3n de las articulaciones no est\u00e1n definidos, pero la mol\u00e9cula secretada WNT14 parece ser la se\u00f1al inductora. FIGURA 12-3 Dibujo esquem\u00e1tico de las manos humanas. A. A los 48 d\u00edas la apoptosis en la cresta ectod\u00e9rmica apical (CEA) crea una cresta independiente para cada dedo. B. A los 51 d\u00edas la apoptosis en los espacios interdigitales produce la separaci\u00f3n de los dedos. C. A los 56 d\u00edas la separaci\u00f3n de los dedos es completa. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 279","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-4 A. Extremidad inferior de un embri\u00f3n al inicio de la sexta semana, que ilustra la formaci\u00f3n de los primeros moldes de cart\u00edlago hialino. B, C. Serie completa de moldes cartilaginosos al final de la sexta semana y al inicio de la octava semana, de manera respectiva. La osificaci\u00f3n de los huesos de las extremidades, osificaci\u00f3n endocondral, comienza hacia el final del periodo embrionario. Se identifican centros de osificaci\u00f3n primarios en todos los huesos largos de las extremidades a las 12 semanas de desarrollo. A partir del centro primario en el cuerpo o di\u00e1fisis del hueso, la osificaci\u00f3n endocondral avanza de manera gradual hacia los extremos del molde cartilaginoso (Fig. 12-5). Al momento del nacimiento la di\u00e1fisis del hueso suele mostrar osificaci\u00f3n completa, pero sus dos extremos, las ep\u00edfisis, a\u00fan son cartilaginosos. Poco despu\u00e9s, sin embargo, surgen centros de osificaci\u00f3n en las ep\u00edfisis. De manera temporal se conserva una placa cartilaginosa entre los centros de osificaci\u00f3n diafisarios y epifisarios. Esta placa, la placa epifisaria, desempe\u00f1a un papel importante en el crecimiento longitudinal de los huesos. La osificaci\u00f3n endocondral avanza a ambos lados de la placa (Fig. 12-5). Cuando el hueso alcanza su longitud completa, las placas epifisarias desaparecen y las ep\u00edfisis se fusionan con la di\u00e1fisis del hueso. En los huesos largos se identifica una placa epifisaria en cada extremo; en los huesos de menor tama\u00f1o, como en las falanges, s\u00f3lo existe en uno de sus ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 280","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ extremos; en los huesos irregulares, como las v\u00e9rtebras, existen uno o m\u00e1s centros de osificaci\u00f3n primarios, y suelen haber varios centros secundarios. Las articulaciones sinoviales, ubicadas entre un hueso y otro, comienzan a generarse al mismo tiempo que las condensaciones de mes\u00e9nquima inician el proceso de formaci\u00f3n del cart\u00edlago. As\u00ed, en la regi\u00f3n ubicada entre dos primordios \u00f3seos en condrificaci\u00f3n, la denominada interzona (p. ej., la regi\u00f3n entre la tibia y el f\u00e9mur en la articulaci\u00f3n de la rodilla), el mes\u00e9nquima condensado se diferencia en tejido fibroso denso. Este tejido fibroso compone entonces el cart\u00edlago articular, que cubre los extremos de los dos huesos adyacentes; las membrana sinoviales, y los meniscos y ligamentos contenidos en la c\u00e1psula articular (p. ej., los ligamentos cruzados anterior y posterior de la rodilla). La c\u00e1psula articular misma deriva de las c\u00e9lulas mesenquimatosas que circundan la regi\u00f3n de la interzona. Las articulaciones fibrosas (p. ej., las suturas del cr\u00e1neo) tambi\u00e9n se forman a partir de las regiones de interzona, pero en este caso esta \u00faltima se conserva como una estructura fibrosa densa. FIGURA 12-5 Formaci\u00f3n del hueso endocondral. A. Las c\u00e9lulas del mes\u00e9nquima comienzan a condensarse y diferenciarse en condrocitos. B. Los condrocitos forman un molde cartilaginoso del futuro hueso. C, D. Los vasos sangu\u00edneos invaden el centro del molde cartilaginoso llevando consigo osteoblastos (c\u00e9lulas negras) y confinando a las c\u00e9lulas condroc\u00edticas en proliferaci\u00f3n a los extremos (ep\u00edfisis) de los huesos. Los condrocitos ubicados en la regi\u00f3n media del hueso (di\u00e1fisis) sufren hipertrofia y apoptosis al tiempo que mineralizan la matriz circundante. Los osteoblastos se unen a la matriz mineralizada y depositan matrices \u00f3seas. M\u00e1s adelante, al tiempo que los vasos sangu\u00edneos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 281","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ invaden las ep\u00edfisis, se forman centros de osificaci\u00f3n secundarios. El crecimiento de los huesos se mantiene por medio de la proliferaci\u00f3n de los condrocitos en las placas de crecimiento. MUSCULATURA DE LAS EXTREMIDADES La musculatura de las extremidades deriva de las c\u00e9lulas ventrolaterales de los somitas que migran hacia esas estructuras para constituir los m\u00fasculos y, al inicio, estos componentes musculares muestran una segmentaci\u00f3n que coincide con los somitas de los que derivan (Fig. 12-6). Sin embargo, al elongarse las yemas de las extremidades, el tejido muscular se divide en primer lugar en componentes flexores y extensores (Fig. 12-7), y luego ocurren divisiones y fusiones adicionales, de tal modo que un solo m\u00fasculo puede ser integrado a partir de m\u00e1s de un segmento original. El patr\u00f3n muscular complejo que resulta est\u00e1 determinado por el tejido conectivo que deriva del mesodermo de la placa lateral. FIGURA 12-6 Las c\u00e9lulas musculares de las extremidades derivan de los somitas en niveles segmentarios espec\u00edficos. Para la extremidad superior estos segmentos son C5 a T2; para la extremidad inferior son L2 a S2. Por \u00faltimo, los m\u00fasculos derivan de m\u00e1s de un segmento, de tal modo que el patr\u00f3n de segmentaci\u00f3n inicial se pierde. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 282","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-7 Al tiempo que las c\u00e9lulas musculares se desplazan hacia el interior de la extremidad se distribuyen en los compartimientos dorsal (extensor) y ventral (flexor). Los m\u00fasculos est\u00e1n inervados por ramas primarias ventrales que se dividen al inicio para formar ramas dorsales y ventrales para estos compartimientos. Por \u00faltimo, las ramas de las divisiones dorsal y ventral respectivas se unen para constituir nervios dorsales y ventrales grandes. Las yemas de las extremidades superiores se sit\u00faan frente a los cinco segmentos cervicales inferiores y los dos tor\u00e1cicos superiores (Fig. 12-6), en tanto las yemas de las extremidades inferiores se ubican al nivel de los cuatro segmentos lumbares inferiores y los dos sacros superiores. Tan pronto como se forman las yemas, las ramas ventrales primarias de los nervios espinales correspondientes penetran al mes\u00e9nquima. Al inicio cada rama ventral ingresa a manera de ramas dorsales y ventrales, que derivan de su segmento espinal espec\u00edfico, pero pronto las ramas de sus divisiones respectivas comienzan a unirse para constituir nervios dorsales y ventrales grandes (Fig. 12-7). As\u00ed, el nervio radial, que inerva la musculatura extensora, se integra a partir de una combinaci\u00f3n de ramas segmentarias dorsales, en tanto los nervios cubital y mediano, que inervan la musculatura flexora, se forman por una combinaci\u00f3n de ramas ventrales. Justo despu\u00e9s de que los nervios ingresan a las yemas de las extremidades entran en contacto \u00edntimo con las condensaciones mesod\u00e9rmicas que se est\u00e1n diferenciando, y el contacto temprano entre las c\u00e9lulas nerviosas y las musculares es un prerrequisito para su diferenciaci\u00f3n funcional completa. Los nervios espinales no s\u00f3lo desempe\u00f1an un papel importante en la diferenciaci\u00f3n y en la inervaci\u00f3n motora de la musculatura de las extremidades, sino tambi\u00e9n proveen la inervaci\u00f3n sensitiva para los dermatomas. Si bien el patr\u00f3n dermat\u00f3mico original se modifica con el crecimiento y la rotaci\u00f3n de las extremidades, a\u00fan es posible reconocer una secuencia ordenada en el adulto (Fig. 12-8). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 283","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-8 Extremidades superiores en que se representa la inervaci\u00f3n sensitiva de los dermatomas. Obs\u00e9rvese que la inervaci\u00f3n sensitiva de la extremidad mantiene un patr\u00f3n segmentario que revela el origen embrionario de cada dermatoma y su inervaci\u00f3n. Regulaci\u00f3n molecular del desarrollo de las extremidades La posici\u00f3n de las extremidades a lo largo del eje cr\u00e1neo-caudal en las regiones del flanco del embri\u00f3n est\u00e1 regulada por los genes HOX, que se expresan en todo este eje. Estos genes de homeosecuencia se expresan en patrones superpuestos desde la regi\u00f3n cef\u00e1lica hasta la caudal (v. el Cap. 6, p. 89), con algunos l\u00edmites m\u00e1s craneales que otros. Por ejemplo, el l\u00edmite craneal de expresi\u00f3n de HOXB8 corresponde al borde craneal de la extremidad superior, y la expresi\u00f3n inapropiada de este gen modifica la posici\u00f3n de estas extremidades. La determinaci\u00f3n de la extremidad anterior est\u00e1 regulada por el factor de transcripci\u00f3n TBX5; la determinaci\u00f3n de la extremidad posterior est\u00e1 regulada por TBX4. Una vez que se determina la posici\u00f3n a lo largo del eje cr\u00e1neo-caudal, el crecimiento debe regularse sobre los ejes proximodistal, anteroposterior y dorsoventral (Fig. 12-9). El crecimiento de las extremidades inicia por la acci\u00f3n del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) tipo 10, al que secretan las c\u00e9lulas del mesodermo de la placa lateral (Fig. 12-9 A). Una vez que inicia el crecimiento, las prote\u00ednas morfogen\u00e9ticas \u00f3seas (BMP), que se expresan en el ectodermo ventral, inducen la formaci\u00f3n de la CEA al generar se\u00f1ales por medio del gen de homeosecuencia MSX2. La expresi\u00f3n del gen RADICAL FRINGE (RFNG), un hom\u00f3logo del gen fringe de la Drosophila, en la mitad dorsal del ectodermo de la extremidad, limita la localizaci\u00f3n de la CEA al extremo distal de las extremidades. Este gen induce la expresi\u00f3n de SER2, un hom\u00f3logo del gen serrate de la Drosophila, en el borde ubicado entre las c\u00e9lulas que expresan ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 284","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ RFNG y las que no lo hacen. Es en ese l\u00edmite que se establece la CEA. La formaci\u00f3n del borde mismo se ve facilitada por la expresi\u00f3n de ENGRAILED-1 (EN1) en las c\u00e9lulas del ectodermo ventral, debido a que este gen reprime la expresi\u00f3n de RFNG (Fig. 12-9 A). Una vez que se establece la cresta expresa FGF4 y FGF8, que mantienen la zona indiferenciada, la poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas mesenquimatosas en proliferaci\u00f3n r\u00e1pida adyacente a la cresta (Fig. 12-9 A). El crecimiento distal de la extremidad tiene lugar entonces gracias a estas c\u00e9lulas en proliferaci\u00f3n r\u00e1pida bajo la influencia de los FGF. Al tiempo que ocurre el crecimiento, las c\u00e9lulas mesenquimatosas en el extremo proximal de la zona indiferenciada ya no reciben influencia de las se\u00f1ales de los FGF y, en vez de esto, comienzan a diferenciarse bajo el control de otras mol\u00e9culas de se\u00f1alizaci\u00f3n (Fig. 12-10). Por ejemplo, el \u00e1cido retinoico, producido por las c\u00e9lulas mesenquimatosas del flanco, act\u00faa como morf\u00f3geno para desencadenar la cascada gen\u00e9tica que determina e induce la diferenciaci\u00f3n del estil\u00f3podo. Un gen marcador de esta regi\u00f3n es el MEIS1, que codifica un factor de transcripci\u00f3n que pudiera participar en este proceso. La diferenciaci\u00f3n de las regiones del zeug\u00f3podo y el aut\u00f3podo implica a otros genes, entre ellos el SONIC HEDGEHOG (SHH). Los genes marcadores de estas regiones son HOXA11 para el zeug\u00f3podo y HOXA13 para el aut\u00f3podo (Fig. 12-10 C). No queda claro si estos marcadores participan o no en el proceso de diferenciaci\u00f3n, pero en general los genes HOX desempe\u00f1an un papel relevante en la definici\u00f3n de patrones de los huesos de las extremidades. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 285","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-9 Regulaci\u00f3n molecular de la formaci\u00f3n de patrones y el crecimiento de la extremidad. A. El crecimiento de la extremidad inicia gracias al factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) tipo 10 que secreta el mesodermo de la placa lateral en las regiones formadoras de extremidades. Una vez que inicia la evaginaci\u00f3n, las prote\u00ednas morfogen\u00e9ticas \u00f3seas (BMP) inducen la cresta ectod\u00e9rmica apical (CEA), cuya localizaci\u00f3n se ve restringida por el gen RADICAL FRINGE (RFNG) que se expresa en el ectodermo dorsal. A su vez, esta expresi\u00f3n induce la del gen SER2 en las c\u00e9lulas destinadas a formar la CEA. Una vez que se establece la cresta se expresan FGF4 y FGF8 para mantener la zona de progresi\u00f3n, constituida por c\u00e9lulas mesenquimatosas en proliferaci\u00f3n r\u00e1pida adyacentes a la cresta. B. La definici\u00f3n de patrones anteroposteriores de la extremidad est\u00e1 controlada por las c\u00e9lulas en la zona de actividad polarizante (ZAP) en el borde posterior. Estas c\u00e9lulas sintetizan \u00e1cido retinoico (vitamina A), que desencadena la expresi\u00f3n del SHH, que regula la definici\u00f3n de patrones. C. El eje dorsoventral de la extremidad lo determina WNT7A, que se expresa en el ectodermo dorsal. Este gen induce la expresi\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n LMX1 en el mes\u00e9nquima dorsal, con lo que determina a estas c\u00e9lulas como dorsales. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 286","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-10 Dibujo en que se muestra la definici\u00f3n de patrones en las extremidades, siguiendo el eje proximodistal. A. Durante las fases tempranas del crecimiento de las extremidades, las c\u00e9lulas ubicadas bajo la cresta ectod\u00e9rmica apical (CEA) se mantienen en un estado indiferenciado con proliferaci\u00f3n intensa (la zona indiferenciada) mediante la exposici\u00f3n a factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) secretados por la CEA. Entretanto, las c\u00e9lulas que se encuentran m\u00e1s alejadas de la CEA se exponen al \u00e1cido retinoico secretado por las c\u00e9lulas mesenquimatosas del flanco. Estas dos poblaciones celulares coinciden en el frente de diferenciaci\u00f3n. B. Al tiempo que contin\u00faa el crecimiento, las c\u00e9lulas proximales, bajo la influencia del \u00e1cido retinoico y una cascada gen\u00e9tica, se diferencian en estil\u00f3podo. Al momento que este proceso ocurre el frente de diferenciaci\u00f3n se desplaza en direcci\u00f3n distal y, bajo la influencia del SHH y otros genes, se diferencia el zeug\u00f3podo. C. Por \u00faltimo, la secreci\u00f3n de FGF en la CEA termina y se diferencia el aut\u00f3podo. En tanto la CEA se encuentra activa, el gen marcador de la zona indiferenciada es el AP2, que codifica un factor de transcripci\u00f3n (B), que pudiera participar en el mantenimiento de la secreci\u00f3n de FGF en la CEA. Entre los genes marcadores de las tres regiones diferenciadas de la extremidad (C) se encuentran MEIS1 (estil\u00f3podo), HOXA11 (zeug\u00f3podo) y HOXA13 (aut\u00f3podo). La definici\u00f3n de patrones en el eje anteroposterior de la extremidad est\u00e1 regulada por la zona de actividad polarizante (ZAP), un c\u00famulo de c\u00e9lulas mesenquimatosas en el borde posterior de la extremidad, cerca de la CEA (Fig. 12-9 B). Estas c\u00e9lulas producen el factor de secreci\u00f3n SHH, un morf\u00f3geno que contribuye a la determinaci\u00f3n del eje anteroposterior. Por ejemplo, los dedos aparecen en el orden apropiado, con el pulgar en el lado radial (anterior). Al tiempo que la extremidad crece, la ZAP se desplaza en direcci\u00f3n distal para permanecer pr\u00f3xima al borde posterior de la CEA. La expresi\u00f3n err\u00f3nea del SHH en el margen anterior de una extremidad con una ZAP con expresi\u00f3n normal en el borde posterior da origen a una duplicaci\u00f3n en espejo de las estructuras de la extremidad (Fig. 12-11). El eje dorsoventral tambi\u00e9n es regulado por las BMP en el ectodermo ventral, que inducen la expresi\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n EN1. A su vez, EN1 reprime la expresi\u00f3n del WNT7a, y la restringe al ectodermo dorsal de la extremidad. El WNT7a es un factor secretado que induce en el mes\u00e9nquima dorsal la expresi\u00f3n de LMX1, un factor de transcripci\u00f3n que contiene uno homeodominio (Fig. 12-9 C). El LMX1 especifica que las c\u00e9lulas sean dorsales, con lo que establece los componentes dorsoventrales. Adem\u00e1s, el WNT7a mantiene la expresi\u00f3n de la SHH en la ZAP, por lo que de manera indirecta afecta tambi\u00e9n la definici\u00f3n de patrones anteroposteriores. Los genes de estos dos factores tambi\u00e9n tienen un v\u00ednculo \u00edntimo en las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de la Drosophila, y esta interacci\u00f3n se conserva en los vertebrados. De hecho, todos los genes de formaci\u00f3n de patrones en la extremidad tienen asas de retroalimentaci\u00f3n. As\u00ed, los FGF en la CEA activan al SHH en la ZAP, en tanto el WNT7a mantiene la se\u00f1al de SHH, que a su vez puede generar regulaci\u00f3n positiva de la expresi\u00f3n del FGF en la CEA. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 287","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-11 Procedimiento experimental para injerto de una zona de actividad polarizante (ZAP) nueva, de una yema de una extremidad a otra, en embriones de pollo. El resultado es la formaci\u00f3n de una extremidad con una duplicaci\u00f3n digital en espejo, en gran medida similar a la que se muestra en la fotograf\u00eda adyacente, que pone en evidencia el papel de la ZAP en la regulaci\u00f3n de los patrones anteroposteriores de la extremidad. La prote\u00edna SHH es la mol\u00e9cula que secreta la ZAP y es responsable de esta regulaci\u00f3n. Si bien se han identificado los genes de definici\u00f3n de patrones para los ejes de las extremidades, son los genes HOX los que regulan el tipo y la configuraci\u00f3n de los huesos de la extremidad. Esta expresi\u00f3n de los genes HOX depende de aquella combinada de los genes FGF, SHH y WNT7a, que inducen la expresi\u00f3n de HOX en la extremidad en tres fases, que corresponden a las regiones proximal (estil\u00f3podo: h\u00famero y f\u00e9mur), media (zeug\u00f3podo: radio\/c\u00fabito; tibia\/peron\u00e9) y distal (aut\u00f3podo: mano y pie). Los genes de los c\u00famulos HOXA y HOXD son los determinantes principales de los patrones de formaci\u00f3n de huesos en las extremidades. As\u00ed, la expresi\u00f3n inapropiada de cualquiera de estos genes puede dar origen al truncamiento de una extremidad y a duplicaciones anteroposteriores. Al igual que en el eje cr\u00e1neo-caudal del embri\u00f3n, los genes HOX est\u00e1n inmersos en procesos de expresi\u00f3n superpuestos, que de alg\u00fan modo regulan la definici\u00f3n de patrones. Los factores que determinan la extremidad anterior y la posterior son los factores de transcripci\u00f3n TBX5 (extremidades anteriores), y TBX4 junto con PITX1 (extremidades inferiores). Correlaciones cl\u00ednicas Edad \u00f3sea Los radi\u00f3logos recurren a la aparici\u00f3n de distintos centros de osificaci\u00f3n para determinar si el ni\u00f1o ha alcanzado una maduraci\u00f3n apropiada para su edad. Se ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 288","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ obtiene informaci\u00f3n \u00fatil en torno a la edad \u00f3sea a partir de los estudios de osificaci\u00f3n de las manos y las mu\u00f1ecas de los ni\u00f1os. El an\u00e1lisis prenatal de los huesos fetales mediante ultrasonido aporta informaci\u00f3n en torno al crecimiento fetal y la edad gestacional. Defectos de las extremidades Las malformaciones de las extremidades afectan a alrededor de 6 de cada 10 000 nacidos vivos, y de ellas 3.4 por 10 000 se observan en la extremidad superior y 1.1 por 10 000 en la inferior. Estos defectos a menudo se relacionan con otros de tipo cong\u00e9nito, entre ellos craneofaciales, y los que afectan los sistemas cardiaco y genitourinario. Las anomal\u00edas de las extremidades var\u00edan en gran medida, y pueden estar representadas por la ausencia parcial (meromelia) o total (amelia) de una o m\u00e1s extremidades (Fig. 12-12 A). En ocasiones hay ausencia de huesos largos, con manos y pies rudimentarios unidos al tronco por medio de huesos peque\u00f1os de configuraci\u00f3n irregular (focomelia, una variante de la meromelia; Fig. 12-2 B). En otros casos todos los segmentos de la extremidad est\u00e1n presentes, pero muestran acortamiento an\u00f3malo (micromelia). Si bien estas malformaciones son raras, y ante todo hereditarias, se han documentado casos de defectos en extremidades inducidos por terat\u00f3genos. Por ejemplo, entre 1957 y 1962 nacieron muchos ni\u00f1os con malformaciones de las extremidades. Muchas de las madres de estos ni\u00f1os hab\u00edan ingerido talidomida, un f\u00e1rmaco muy utilizado entonces como somn\u00edfero y antiem\u00e9tico. En forma posterior se defini\u00f3 que la talidomida induce un s\u00edndrome caracter\u00edstico, con malformaciones que consisten en la ausencia o la deformidad franca de los huesos largos, atresia intestinal y anomal\u00edas cardiacas. Los estudios indican que la cuarta y la quinta semanas de la gestaci\u00f3n constituyen el periodo de mayor sensibilidad para la inducci\u00f3n de los defectos en las extremidades. Debido a que el medicamento se utiliza en la actualidad para tratar el SIDA y a pacientes con c\u00e1ncer, la distribuci\u00f3n de la talidomida est\u00e1 bajo regulaci\u00f3n estricta, para evitar su uso en embarazadas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 289","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-12 A. Ni\u00f1o con amelia unilateral y defectos m\u00faltiples en la extremidad superior izquierda. B. Paciente con una variedad de meromelia denominada focomelia. Las manos se unen al tronco por medio de huesos de configuraci\u00f3n irregular. Una categor\u00eda distinta de defectos en las extremidades implica a los dedos. En ocasiones, los dedos son cortos (braquidactilia; Fig. 12-13 A). Si dos o m\u00e1s dedos de manos o pies se fusionan la anomal\u00eda se denomina sindactilia (Fig. 12-13 B). Por lo regular, el mes\u00e9nquima entre los futuros dedos en las placas de las manos y los pies se elimina mediante apoptosis (muerte celular programada). En uno de cada 2 000 nacimientos este proceso falla y la consecuencia es la fusi\u00f3n de dos o m\u00e1s dedos. La presencia de dedos adicionales en manos o pies se conoce como polidactilia (Fig. 12-13 C). Los dedos supernumerarios a menudo carecen de conexiones musculares apropiadas. Las anomal\u00edas que incluyen polidactilia suelen ser bilaterales, en tanto la ausencia de un dedo (ectrodactilia), como el pulgar, suele ser unilateral. La mano y el pie hendidos se caracterizan por la presencia de una fisura an\u00f3mala entre el segundo y el cuarto huesos del metacarpo y los tejidos blandos. El tercer metacarpiano y los huesos de las falanges suelen estar ausentes, y los dedos pulgar e \u00edndice, as\u00ed como el cuarto y el quinto dedos pueden estar fusionados (Fig. 12-13 D). Las dos partes de la mano en cierto grado se oponen entre s\u00ed. Se han identificado varias mutaciones gen\u00e9ticas que afectan a las extremidades y en ocasiones a otras estructuras (v. el Cuadro 10-1, p. 153). El papel de los genes HOX en el desarrollo de las extremidades puede ser ilustrado por dos fenotipos an\u00f3malos que derivan de mutaciones en esta familia de genes: las mutaciones de HOXA13 dan origen al s\u00edndrome mano- pie-genital, que se caracteriza por la fusi\u00f3n de los huesos del carpo y dedos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 290","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ cortos. Las mujeres afectadas a menudo muestran divisi\u00f3n del \u00fatero, ya sea parcial (bicorne) o total (bidelfo), as\u00ed como ubicaci\u00f3n an\u00f3mala del orificio ureteral. Los varones afectados pueden padecer hipospadias. Los defectos genitales se deben a que el HOXA13 desempe\u00f1a un papel importante en el desarrollo de la cloaca durante su transformaci\u00f3n en seno urogenital y conducto anal (v. el Cap\u00edtulo 16). Las mutaciones del HOXD13 derivan en una combinaci\u00f3n de sindactilia y polidactilia (polisindactilia). Las mutaciones de TBX5 (regi\u00f3n cromos\u00f3mica 12q24.1) dan origen al s\u00edndrome de Holt-Oram, que se caracteriza por anomal\u00edas en las extremidades superiores y defectos cardiacos congruentes con el papel de este gen en el desarrollo de la extremidad superior y el coraz\u00f3n. Se han observado casi todos los tipos de defectos de la extremidad superior, entre ellos ausencia digital, polidactilia, sindactilia, ausencia de radio e hipoplasia de cualquiera de los huesos de la extremidad. Entre las malformaciones cardiacas se mencionan defectos del tabique auricular y ventricular, as\u00ed como anomal\u00edas de la conducci\u00f3n. FIGURA 12-13 Defectos digitales. A. Braquidactilia, dedos cortos. B. Sindactilia, dedos fusionados. C. Polidactilia, dedos supernumerarios. D. Pie hendido. Cualquiera de estos defectos puede afectar las manos, los pies o ambos. La osteog\u00e9nesis imperfecta se caracteriza por escler\u00f3tica azul, as\u00ed como por acortamiento, arqueo e hipomineralizaci\u00f3n de los huesos largos de las ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 291","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ extremidades, que puede dar origen a fracturas (Fig. 12-14). Existen varios tipos de osteog\u00e9nesis imperfecta, lo que determina su variaci\u00f3n desde los cuadros con incremento discreto de la frecuencia de fracturas hasta la forma grave que resulta letal en el periodo neonatal. En la mayor parte de los casos las anomal\u00edas son consecuencia de mutaciones dominantes en los genes COL1A1 y COL1A2, que est\u00e1n implicados en la producci\u00f3n de la col\u00e1gena tipo I. El s\u00edndrome de Marfan deriva de mutaciones en el gen de la FIBRILINA (FBN1), que se ubica en la regi\u00f3n cromos\u00f3mica 15q21.1. Los individuos afectados suelen ser altos y espigados, con extremidades largas y delgadas, adem\u00e1s de cara elongada y angosta. Otras caracter\u00edsticas son los defectos esternales (pectus excavatum o carinatum); la hiperflexibilidad articular; la dilataci\u00f3n o la disecci\u00f3n, o ambas, de la aorta ascendente, y la luxaci\u00f3n del cristalino. La artrogriposis (contracturas articulares cong\u00e9nitas) (Fig. 12-15) suele afectar m\u00e1s de una articulaci\u00f3n y puede ser secundaria a defectos neurol\u00f3gicos (defectos de las c\u00e9lulas motoras del asta anterior, mielomeningocele), anomal\u00edas musculares (miopat\u00edas, agenesia muscular), y problemas de las articulaciones y los tejidos adyacentes (sinostosis, desarrollo an\u00f3malo). El pie equino varo aducto puede derivar de la artrogriposis, pero es m\u00e1s com\u00fan considerarlo de origen idiop\u00e1tico. El hecho de que 25% de los casos sea familiar y la prevalencia var\u00ede en distintas etnias sugiere que muchos casos tienen causa gen\u00e9tica. En este sentido, estudios recientes vincularon al pie equino varo aducto con mutaciones y microdeleciones que afectan al gen PITX1, que codifica a un factor de transcripci\u00f3n importante para el desarrollo de la extremidad posterior. Otras causas son las anomal\u00edas de la formaci\u00f3n del cart\u00edlago y el hueso. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 292","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-14 Neonato con osteog\u00e9nesis imperfecta. Obs\u00e9rvese el acortamiento y la deformidad en arco de las extremidades. FIGURA 12-15 Neonato con artrogriposis (contracturas articulares cong\u00e9nitas) ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 293","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La ausencia cong\u00e9nita o deficiencia del radio suele ser una anomal\u00eda gen\u00e9tica que se observa junto con malformaciones de otras estructuras, como el s\u00edndrome de craneosinostosis-aplasia radial (s\u00edndrome de Baller-Gerold). Estos individuos presentan sinostosis de una o m\u00e1s suturas craneales, ausencia de radio y otros defectos. Las bridas amni\u00f3ticas pueden causar constricciones en anillo y amputaciones de las extremidades o los dedos (Fig. 12-16; v. tambi\u00e9n la Fig. 8-17, p. 120). El origen de las bridas es incierto, pero pudieran representar adherencias entre el amnios y las estructuras afectadas del feto. Otros investigadores piensan que las bridas se originan por desgarros del amnios, que se desprenden y circundan la extremidad del feto. Los defectos transversos en las extremidades son malformaciones en los que las estructuras proximales se conservan, pero hay ausencia total o parcial de las correspondientes a sitios distales a un plano transverso (Fig. 12-17). Los defectos pudieran derivar de la alteraci\u00f3n de la CEA o sus se\u00f1ales, o bien de anomal\u00edas vasculares, como trombosis o vasoconstricci\u00f3n. FIGURA 12-16 Amputaciones digitales por bridas amni\u00f3ticas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 294","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 12-17 Defecto transverso de la extremidad, que puede ser causado por da\u00f1o a la CEA o por anomal\u00edas vasculares. La displasia del desarrollo de la cadera (antes denominada luxaci\u00f3n cong\u00e9nita de la cadera) se caracteriza por el desarrollo deficiente del acet\u00e1bulo y la cabeza del f\u00e9mur. Es m\u00e1s bien frecuente y afecta m\u00e1s a menudo a reci\u00e9n nacidas. Si bien la luxaci\u00f3n suele ocurrir despu\u00e9s del nacimiento, la anomal\u00eda de los huesos se desarrolla en la vida intrauterina. Puesto que muchos reci\u00e9n nacidos con luxaci\u00f3n cong\u00e9nita de la cadera tienen partos p\u00e9lvicos, se piensa que la presentaci\u00f3n p\u00e9lvica pudiera interferir con el desarrollo de la articulaci\u00f3n de la cadera. A menudo se relaciona con laxitud de la c\u00e1psula articular. RESUMEN Las extremidades se forman al final de la cuarta semana, como yemas ubicadas a ambos lados de la pared corporal, adyacentes a segmentos espinales espec\u00edficos que determinan los genes HOX (extremidad superior, C5-T2; extremidad inferior, L2-S2). La cresta ectod\u00e9rmica apical (CEA) en el borde distal de la extremidad regula el crecimiento proximodistal mediante la secreci\u00f3n de FGF, que mantienen una regi\u00f3n de c\u00e9lulas en divisi\u00f3n r\u00e1pida, adyacentes a la cresta denominada zona indiferenciada. Al tiempo que la extremidad crece, las c\u00e9lulas cercanas al flanco se exponen al \u00e1cido retinoico, que les obliga a diferenciarse en el estil\u00f3podo (h\u00famero\/f\u00e9mur). El siguiente en diferenciarse es el zeug\u00f3podo (radio\/cubito y tibia\/peron\u00e9), y le sigue el aut\u00f3podo (mu\u00f1ecas y dedos, tobillos y dedos). La zona de actividad polarizante (ZAP), ubicada en ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 295","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ el borde posterior de la extremidad, secreta SHH y controla la definici\u00f3n de patrones anteroposteriores (pulgar a me\u00f1ique). Los huesos de la extremidad se forman mediante osificaci\u00f3n endocondral y derivan de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral. Las c\u00e9lulas musculares migran desde los somitas con un patr\u00f3n segmentario, y se segregan en grupos musculares dorsal y ventral. M\u00e1s tarde, la fusi\u00f3n y divisi\u00f3n de estos grupos para constituir m\u00fasculos distintos distorsionan el patr\u00f3n segmentario original. Los m\u00fasculos son inervados por ramas primarias ventrales, que se dividen en ramas dorsal y ventral. Las ramas dorsal y ventral se unen de manera eventual para formar nervios dorsales y ventrales e inervar los compartimientos dorsales (extensores) y ventrales (flexores), respectivamente. Los dedos se forman cuando se presenta apoptosis (muerte celular programada) en la CEA, para dividir esta estructura en cinco crestas independientes. La separaci\u00f3n final de los dedos se logra mediante apoptosis adicional en los espacios interdigitales. Muchos de los defectos digitales que existen se relacionan con esos patrones de muerte celular, entre ellos polidactilia, sindactilia y hendiduras (Fig. 12-13). Problemas a resolver 1. Si usted observara la ausencia cong\u00e9nita del radio o defectos digitales, como falta del pulgar o polidactilia, \u00bfconsiderar\u00eda explorar al reci\u00e9n nacido para identificar otras malformaciones? \u00bfPor qu\u00e9? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 296","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ESTABLECIMIENTO Y DEFINICI\u00d3N DE PATRONES DEL CAMPO CARDIACO PRIMARIO El sistema cardiovascular aparece a la mitad de la tercera semana, cuando el embri\u00f3n ya no puede satisfacer sus requerimientos nutricionales solo mediante difusi\u00f3n. Las c\u00e9lulas cardiacas progenitoras se ubican en el epiblasto, justo adyacentes al extremo craneal de la l\u00ednea primitiva. Desde ah\u00ed migran por la l\u00ednea y hacia el interior de la capa visceral del mesodermo de la placa lateral, donde forman un grupo celular con forma de herradura que se denomina campo cardiog\u00e9nico primario (CCP) en un punto craneal a los pliegues neurales (Fig. 13-1). Estas c\u00e9lulas forman ciertas regiones de las aur\u00edculas y todo el ventr\u00edculo izquierdo. El ventr\u00edculo derecho y el tracto de salida (cono arterial y tronco arterial) derivan del campo cardiog\u00e9nico secundario (CCS) que tambi\u00e9n aporta c\u00e9lulas para la integraci\u00f3n de las aur\u00edculas y el extremo caudal del coraz\u00f3n (Fig. 13-2). Este campo secundario de c\u00e9lulas reside en el mesodermo visceral (espl\u00e1cnico) en un sitio ventral a la faringe (Fig. 13-2). Al tiempo que las c\u00e9lulas cardiacas progenitoras migran por la l\u00ednea primitiva cerca del d\u00eda 16 de la gestaci\u00f3n, se determinan a ambos lados en sentido lateral a medial, para convertirse en las distintas estructuras del coraz\u00f3n (Fig. 13-1 A). La definici\u00f3n de patrones de estas c\u00e9lulas ocurre casi al mismo tiempo que el establecimiento de la lateralidad (lado izquierdo-derecho) en todo el embri\u00f3n, y este proceso y la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de la que depende (Fig. 13-3) resultan esenciales para el desarrollo cardiaco normal. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 297","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 13-1 A. Vista dorsal del embri\u00f3n presom\u00edtico tard\u00edo (alrededor de 18 d\u00edas) tras retirar el amnios. Las c\u00e9lulas cardiacas progenitoras han migrado y formado el CCP de configuraci\u00f3n en herradura ubicado en la capa espl\u00e1cnica del mesodermo de la placa lateral. Al tiempo que migran, las c\u00e9lulas del CCP se vuelven espec\u00edficas para dar origen a los lados izquierdo y derecho del coraz\u00f3n, lo que incluye al ventr\u00edculo izquierdo (VI) y partes de las dos aur\u00edculas (A). El ventr\u00edculo derecho (VD), el tracto de salida (cono arterial) (C) y el tronco arterial (T), as\u00ed como el resto de las aur\u00edculas tambi\u00e9n muestran una definici\u00f3n de patrones izquierda-derecha, y est\u00e1n formados por el CCS. B. Corte transversal de un embri\u00f3n en etapa similar, para mostrar la posici\u00f3n de las c\u00e9lulas del CCP en la capa del mesodermo visceral. C. Corte cefalocaudal de un embri\u00f3n en etapa similar, en que se aprecia la posici\u00f3n de la cavidad peric\u00e1rdica y el CCP. C, cono arterial; T, tronco arterial. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 298","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 13-2 Dibujo en que se muestra el CCS ubicado en el mesodermo visceral por detr\u00e1s de la faringe. El CCS aporta c\u00e9lulas que elongan los polos arterial y venoso del coraz\u00f3n, lo que incluye al ventr\u00edculo derecho y al tracto de salida (cono arterial y tronco arterial), as\u00ed como a las aur\u00edculas y el seno venoso, respectivamente. El da\u00f1o al CCS induce acortamiento de la regi\u00f3n del tracto de salida, cuya consecuencia son defectos en esta estructura. Las c\u00e9lulas en el CCS tambi\u00e9n muestran lateralidad, de tal modo que las ubicadas en el lado derecho contribuyen a la porci\u00f3n izquierda de la regi\u00f3n del tracto de salida, y aqu\u00e9llas en el izquierdo contribuyen al lado derecho. Esta lateralidad queda determinada por la misma v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n que establece la lateralidad de todo el embri\u00f3n (Fig. 13-3); de esta forma se explica la naturaleza espiralada de la arteria pulmonar y la aorta, y asegura que esta \u00faltima nazca del ventr\u00edculo izquierdo y que la primera lo haga del ventr\u00edculo derecho. Una vez que las c\u00e9lulas establecen el CCP son inducidas por el endodermo far\u00edngeo subyacente para formar mioblastos cardiacos e islotes sangu\u00edneos, que dar\u00e1n origen a las c\u00e9lulas hem\u00e1ticas y los vasos por medio del proceso de vasculog\u00e9nesis (Cap. 6, p. 85). Con el paso del tiempo los islotes se unen y constituyen un tubo en forma de herradura revestido por endotelio y rodeado por mioblastos. Esta regi\u00f3n se conoce como regi\u00f3n cardiog\u00e9nica: el celoma intraembrionario (cavidad corporal primitiva) que se ubica sobre la misma se convierte luego en la cavidad peric\u00e1rdica (Fig. 13-1 B, C). Adem\u00e1s de la regi\u00f3n cardiog\u00e9nica, aparecen a ambos lados otros islotes sangu\u00edneos, paralelos y cercanos a la l\u00ednea media del embri\u00f3n. Estos islotes generan un par de vasos longitudinales, las aortas dorsales. FIGURA 13-3 Esquema que representa la vista dorsal de un embri\u00f3n de 16 d\u00edas en que se representa la v\u00eda de la lateralidad. Esta v\u00eda se expresa en el mesodermo de la placa lateral en el lado izquierdo e implica a distintas mol\u00e9culas de se\u00f1alizaci\u00f3n, entre ellas la serotonina (5-HT), que da origen a la ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 299","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ expresi\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n que codifica PITX2, el gen maestro de la lateralidad izquierda. Esta v\u00eda especifica el lado izquierdo del organismo y tambi\u00e9n programa a las c\u00e9lulas cardiacas del CCP y el CCS. El lado derecho tambi\u00e9n se especifica, pero los genes responsables de la definici\u00f3n de sus patrones no se han identificado en detalle. La alteraci\u00f3n de la v\u00eda del lado izquierdo da origen a anomal\u00edas de lateralidad, entre ellas muchos defectos cardiacos (v. el Cap. 5, p. 64). Correlaciones cl\u00ednicas Lateralidad y defectos cardiacos El establecimiento de la lateralidad durante la gastrulaci\u00f3n (v. el Cap. 5, p. 59) resulta esencial para el desarrollo cardiaco normal debido a que determina a las c\u00e9lulas que contribuyen a los lados derecho e izquierdo del coraz\u00f3n, al tiempo que define sus patrones. El proceso requiere una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que incluye a la serotonina (5HT) como mol\u00e9cula clave para iniciar la v\u00eda (Fig. 13-3). La 5-HT se concentra en el lado izquierdo del embri\u00f3n y mediante una se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por el factor de transcripci\u00f3n MAD3 restringe la expresi\u00f3n del gen Nodal al lado izquierdo, donde su producto desencadena una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que culmina con la expresi\u00f3n de PITX2, el gen maestro de la lateralidad izquierda (v. el Cap. 5, p. 63; Fig. 13-3). El lado derecho tambi\u00e9n se determina, pero las se\u00f1ales responsables de este evento no se han definido en forma apropiada. Las c\u00e9lulas progenitoras cardiacas tambi\u00e9n se determinan en esa fase por la v\u00eda de la lateralidad, tanto en relaci\u00f3n con las estructuras del coraz\u00f3n que formar\u00e1n como en cuanto a su correspondencia izquierda-derecha. As\u00ed, este periodo (d\u00edas 16 a 18) resulta cr\u00edtico para el desarrollo cardiaco, y los individuos con defectos de la lateralidad, como heterotaxia, a menudo tienen muchos tipos diferentes de malformaciones cardiacas, entre ellas dextrocardia (coraz\u00f3n orientado a la derecha), comunicaci\u00f3n interventricular (CIV), comunicaci\u00f3n interauricular (CIA), doble salida ventricular derecha [DSVD; en este defecto ambas arterias, aorta y pulmonar, salen del ventr\u00edculo derecho], y defectos del tracto de salida, como transposici\u00f3n de los grandes vasos, estenosis pulmonar y otros. Los defectos de la lateralidad cardiaca, como los isomerismos auricular y ventricular (las dos aur\u00edculas o los dos ventr\u00edculos tienen caracter\u00edsticas similares y carecen de las diferencias normales izquierda-derecha) y las inversiones (las caracter\u00edsticas de las aur\u00edculas y los ventr\u00edculos se invierten), tambi\u00e9n son consecuencia de alteraciones de la determinaci\u00f3n del lado izquierdo y derecho en las c\u00e9lulas cardiacas progenitoras. Incluso en individuos con defectos cardiacos aislados, la causa puede corresponder a anomal\u00edas en el establecimiento de la lateralidad. Estos defectos cuentan tambi\u00e9n con un componente gen\u00e9tico intenso, que se evidencia por el hecho de que la heterotaxia puede ser familiar y que los miembros de estas familias a menudo tienen defectos cardiacos, ya sea que presenten o no otra anomal\u00eda de la lateralidad. De modo similar, los individuos con situs inversus (inversi\u00f3n completa de la asimetr\u00eda izquierda- ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 300"]