Embriología Médica

["ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Los pacientes con trisom\u00eda 18 muestran las caracter\u00edsticas siguientes: discapacidad intelectual, defectos cardiacos cong\u00e9nitos, pabellones auriculares de implantaci\u00f3n baja y flexi\u00f3n de dedos y manos (Fig. 2-10). Adem\u00e1s, los pacientes a menudo presentan micrognatia, anomal\u00edas renales, sindactilia y malformaciones del sistema esquel\u00e9tico. La incidencia de este trastorno se aproxima a 1 en 5 000 neonatos. Entre las 10 semanas de la gestaci\u00f3n y el t\u00e9rmino se pierde 85% de los fetos, en tanto los que nacen vivos suelen morir antes de los 2 meses de edad. Alrededor de 5% vive m\u00e1s de un a\u00f1o. FIGURA 2-8 Cariotipo con trisom\u00eda 21, s\u00edndrome de Down. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 51","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-9 A. Ni\u00f1o con s\u00edndrome de Down. Obs\u00e9rvese la cara ancha y aplanada, las fisuras palpebrales oblicuas y la protrusi\u00f3n lingual. Los ni\u00f1os con s\u00edndrome de Down suelen tener cierto grado de discapacidad intelectual y muchos presentan defectos cardiacos. B. Otra caracter\u00edstica de estos ni\u00f1os es la mano ancha con un solo pliegue palmar transverso (simiesco). FIGURA 2-10 Neonato con trisom\u00eda 18. Obs\u00e9rvense los pabellones auriculares de implantaci\u00f3n baja, la boca peque\u00f1a, la mand\u00edbula poco prominente (micrognatia), la flexi\u00f3n de las manos y la ausencia o hipoplasia del radio y la ulna. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 52","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-11 Feto con trisom\u00eda 13. Obs\u00e9rvense el paladar hendido, la frente inclinada y la anoftalm\u00eda. T 13 ( P )RISOM\u00cdA S\u00cdNDROME DE ATAU Las anomal\u00edas principales en la trisom\u00eda 13 son discapacidad intelectual, holoprosencefalia, defectos cardiacos cong\u00e9nitos, sordera, labio y paladar hendidos, y defectos oft\u00e1lmicos como microoftalm\u00eda, anoftalm\u00eda y coloboma (Fig. 2-11). La incidencia de esta anomal\u00eda se aproxima a 1 por 20 000 nacidos vivos, y m\u00e1s de 90% de estos neonatos muere durante el primer mes tras el nacimiento. Alrededor de 5% vive m\u00e1s de un a\u00f1o. S K\u00cdNDROME DE LINEFELTER Las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas del s\u00edndrome de Klinefelter, que s\u00f3lo se identifica en varones y suelen detectarse mediante amniocentesis, son esterilidad, atrofia testicular, hialinizaci\u00f3n de los t\u00fabulos semin\u00edferos y, por lo general, ginecomastia. Las c\u00e9lulas cuentan con 47 cromosomas, con un complemento de cromosomas sexuales de tipo XXY, y en alrededor de 80% de los casos se identifica un corp\u00fasculo de cromatina sexual (cuerpo de Barr: se forma por la condensaci\u00f3n de un cromosoma X inactivado; el cuerpo de Barr tambi\u00e9n existe en mujeres normales debido a que uno de los cromosomas X es normal que se inactive). Su incidencia se aproxima a 1 en 500 varones. La no disyunci\u00f3n de los hom\u00f3logos XX es el evento etiol\u00f3gico m\u00e1s frecuente. En ocasiones los pacientes con s\u00edndrome de Klinefelter tienen 48 cromosomas: 44 autosomas y cuatro cromosomas sexuales (48,XXXY). Si bien la discapacidad intelectual no suele formar parte del s\u00edndrome, a mayor n\u00famero de cromosomas X, mayor probabilidad de que exista cierto grado de disfunci\u00f3n cognitiva. S T\u00cdNDROME DE URNER El s\u00edndrome de Turner, con un cariotipo 45,X, es la \u00fanica monosom\u00eda compatible con la vida. Incluso en esta situaci\u00f3n, 98% de todos los fetos con el s\u00edndrome se aborta de manera espont\u00e1nea. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 53","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Los pacientes que sobreviven tienen un aspecto femenino inconfundible (Fig. 2-12), y se caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y talla baja. Otras anomal\u00edas relacionadas comunes son cuello alado, linfedema en extremidades, deformidades esquel\u00e9ticas y t\u00f3rax amplio con hipertelorismo mamario. Alrededor de 55% de las pacientes afectadas presenta monosom\u00eda del cromosoma X y carece de cuerpo de Barr por efecto de la no disyunci\u00f3n. En 80% de estas pacientes la causa es la no disyunci\u00f3n del gameto del var\u00f3n. En el porcentaje restante, la causa corresponde a anomal\u00edas estructurales del cromosoma X o a la no disyunci\u00f3n mit\u00f3tica, que origina mosaicismo. FIGURA 2-12 Paciente con s\u00edndrome de Turner. A. Al nacer. Obs\u00e9rvese la piel laxa en la regi\u00f3n posterior del cuello, que deriva de los remanentes de un higroma qu\u00edstico (quiste ocupado por l\u00edquido), el cuello corto, los pabellones auriculares deformados y el edema en la mano (B) y el pie (C) producto del linfedema. D. A los 6 a\u00f1os de edad el cuello alado es prominente y existe gran distancia entre los pezones, as\u00ed como t\u00f3rax ancho. S X\u00cdNDROME DE TRIPLE ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 54","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Las pacientes con s\u00edndrome de triple X (47,XXX) a menudo no se diagnostican por sus caracter\u00edsticas f\u00edsicas discretas. Sin embargo, a menudo estas ni\u00f1as tienen problemas del lenguaje y la autoestima. Cuentan con dos cuerpos de cromatina sexual en sus c\u00e9lulas. Anomal\u00edas estructurales Las anomal\u00edas cromos\u00f3micas estructurales, que afectan a uno o m\u00e1s suelen derivar de la rotura de un cromosoma. Se ha sugerido que estas roturas son producto de factores ambientales, como virus, radiaci\u00f3n y f\u00e1rmacos, pero la evidencia no es concluyente. El resultado de la rotura depende de lo que ocurre con los segmentos desprendidos. En algunos casos, el segmento roto de un cromosoma se pierde, y el neonato con una deleci\u00f3n parcial del cromosoma desarrolla anomal\u00edas. Un s\u00edndrome bien conocido, que se debe a la deleci\u00f3n parcial del brazo corto del cromosoma 5, es el s\u00edndrome de cri du chat. Los neonatos afectados tienen un llanto similar al maullido de un gato, microcefalia (cabeza peque\u00f1a), discapacidad intelectual y cardiopat\u00eda cong\u00e9nita. Se sabe que muchos otros s\u00edndromes m\u00e1s bien raros son consecuencia de una deleci\u00f3n cromos\u00f3mica parcial. Las microdeleciones, que afectan s\u00f3lo a pocos genes contiguos, pueden generar un s\u00edndrome por microdeleci\u00f3n o un s\u00edndrome por genes contiguos. Los sitios en que ocurren estas deleciones, denominados complejos de genes contiguos, suelen identificarse mediante hibridizaci\u00f3n in situ con fluorescencia (FISH; v\u00e9ase p. 24). Un ejemplo de una microdeleci\u00f3n ocurre en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11\u201315q13) (Nota: los cromosomas tienen un brazo largo, que se designa \u201cq\u201d, y un brazo corto, que se denomina \u201cp\u201d, seg\u00fan la posici\u00f3n de su centr\u00f3mero). Cuando la microdeleci\u00f3n ocurre en el cromosoma materno da origen al s\u00edndrome de Angelman, y los ni\u00f1os padecen discapacidad intelectual, no pueden hablar, muestran un desarrollo motor deficiente y tienden a cursar con periodos espont\u00e1neos y prolongados de risa (Fig. 2-13). Si la microdeleci\u00f3n ocurre en el cromosoma paterno el resultado es el s\u00edndrome de Prader-Willi. Los individuos afectados se caracterizan por hipoton\u00eda, obesidad, discapacidad intelectual, hipogonadismo y criptorquidia (Fig. 2-14). Las caracter\u00edsticas que se expresan de manera diferencial cuando el material gen\u00e9tico que las origina proviene de la madre o del padre son ejemplos de impronta gen\u00f3mica. Otros s\u00edndromes de genes contiguos pueden heredarse de cualquiera de los padres, entre ellos el s\u00edndrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retraso del desarrollo, crisis convulsivas, y anomal\u00edas cardiacas y faciales que derivan de una deleci\u00f3n 17p3) y la mayor parte de los casos del s\u00edndrome 22q11 (defectos palatinos, defectos cardiacos troncoconales, retraso del desarrollo del lenguaje, anomal\u00edas del aprendizaje y un trastorno similar a la esquizofrenia, que derivan de una deleci\u00f3n en la regi\u00f3n 22q11). Los sitios fr\u00e1giles son regiones cromos\u00f3micas que muestran propensi\u00f3n a separarse o romperse durante ciertas manipulaciones celulares. Por ejemplo, pueden identificarse sitios fr\u00e1giles al cultivar los linfocitos de un paciente en un medio con deficiencia de folato. Si bien se han definido sitios fr\u00e1giles numerosos constituidos por repeticiones CGG, s\u00f3lo los existentes en el gen FMRI del brazo largo del cromosoma X (Xq27) se han correlacionado con una alteraci\u00f3n del fenotipo denominada s\u00edndrome de X fr\u00e1gil. En la regi\u00f3n promotora del gen de los individuos afectados existen m\u00e1s de 200 repeticiones, en comparaci\u00f3n con 6 a 54 en sujetos normales. El s\u00edndrome de X fr\u00e1gil se caracteriza por discapacidad intelectual, pabellones auriculares grandes, mand\u00edbula prominente y test\u00edculos grandes. El s\u00edndrome se observa en 1 de cada 5 000 individuos; son los varones los que se afectan de manera exclusiva, situaci\u00f3n que pudiera explicar la preponderancia de pacientes de sexo masculino con disfunci\u00f3n cognitiva. El s\u00edndrome de X fr\u00e1gil es el segundo m\u00e1s frecuente, despu\u00e9s del s\u00edndrome de Down, como causa de discapacidad intelectual por anomal\u00edas gen\u00e9ticas. Mutaciones gen\u00e9ticas Muchas malformaciones cong\u00e9nitas en el humano son hereditarias y algunas muestran un patr\u00f3n claro de herencia mendeliana. Muchos defectos cong\u00e9nitos pueden atribuirse en forma directa a un cambio de la estructura o la funci\u00f3n de un solo gen, de donde deriva el concepto de mutaci\u00f3n de gen \u00fanico. Se calcula que este tipo de defecto genera alrededor de 8% de todas las malformaciones en el humano. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 55","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-13 Paciente con s\u00edndrome de Angelman, que resulta de una microdeleci\u00f3n del cromosoma 15 materno. Si el defecto se hereda por medio del cromosoma paterno se desarrolla el s\u00edndrome de Prader-Willi (Fig. 2-14). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 56","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-14 Paciente con s\u00edndrome de Prader-Willi, consecuencia de una microdeleci\u00f3n en el cromosoma 15 paterno. Si el defecto se hereda en el cromosoma materno se desarrolla el s\u00edndrome de Angelman (Fig. 2-13). Excepto por los cromosomas X y Y en el var\u00f3n, los genes existen en pares, o alelos, de tal modo que se cuenta con dos tantos de cada determinante gen\u00e9tico: uno de la madre y otro del padre. Si un gen mutante genera una anomal\u00eda en una dosis \u00fanica, no obstante la presencia de un alelo normal, se trata de una mutaci\u00f3n dominante. Si para que ocurra la anomal\u00eda es necesario que los dos alelos tengan mutaci\u00f3n (doble dosis) o si la mutaci\u00f3n est\u00e1 ligada al X (ocurre en el cromosoma X) en un var\u00f3n, se trata de una mutaci\u00f3n recesiva. Las variaciones de los efectos de los genes mutantes pueden ser consecuencia de factores modificadores. En algunos casos las mutaciones ocurren en una c\u00e9lula al tiempo que un embri\u00f3n se desarrolla. Si la mutaci\u00f3n ocurre en una c\u00e9lula som\u00e1tica el individuo mostrar\u00e1 mosaicismo (tendr\u00e1 m\u00e1s de una l\u00ednea gen\u00e9tica celular) y algunas c\u00e9lulas tendr\u00e1n la mutaci\u00f3n pero otras no. Si la mutaci\u00f3n ocurre en una c\u00e9lula de la l\u00ednea germinal (\u00f3vulo o espermatozoide), la consecuencia es el mosaicismo de l\u00ednea germinal. En este caso, el progenitor no expresa la anomal\u00eda o la enfermedad debido a que sus c\u00e9lulas som\u00e1ticas son normales. Sin embargo, puede transmitir el defecto a varios de sus hijos. La aplicaci\u00f3n de las t\u00e9cnicas de biolog\u00eda molecular ha incrementado el conocimiento en torno a los genes responsables del desarrollo normal. A su vez, el an\u00e1lisis gen\u00e9tico de los s\u00edndromes en el humano ha demostrado que las mutaciones en muchos de estos mismos genes son responsables de ciertas anomal\u00edas cong\u00e9nitas y enfermedades de la ni\u00f1ez. Por ende, el v\u00ednculo entre los genes principales del desarrollo y su papel en los s\u00edndromes cl\u00ednicos se est\u00e1 haciendo m\u00e1s claro. Adem\u00e1s de inducir malformaciones cong\u00e9nitas, las mutaciones pueden causar errores innatos del metabolismo. Estas enfermedades, entre las que fenilcetonuria, homocistinuria y ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 57","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ galactosemia son las mejor conocidas, pueden acompa\u00f1arse de varios grados de discapacidad intelectual, o provocarlos, si no se instituyen dietas y una atenci\u00f3n m\u00e9dica apropiadas. T\u00e9cnicas de diagn\u00f3stico para identificar las anomal\u00edas gen\u00e9ticas El an\u00e1lisis citogen\u00e9tico se utiliza para determinar el n\u00famero y la integridad de los cromosomas. Para esta t\u00e9cnica se requieren c\u00e9lulas en divisi\u00f3n, lo que suele implicar la siembra de cultivos celulares que se detienen en la metafase mediante un tratamiento qu\u00edmico. Los cromosomas se tratan con tinci\u00f3n de Giemsa para revelar patrones de bandas claras y oscuras (bandas G; Fig. 2-7) espec\u00edficos de cada cromosoma. Cada banda corresponde a entre 5 a 10 \u00d7 106 pares de bases de ADN, que pueden incluir desde pocos hasta varios cientos de genes. En fecha reciente se desarrollaron t\u00e9cnicas de bandeo de alta resoluci\u00f3n en metafase, que revelan n\u00fameros mayores de bandas correspondientes a porciones incluso menores de ADN, lo que facilita el diagn\u00f3stico de deleciones peque\u00f1as. Las t\u00e9cnicas moleculares, como la hibridizaci\u00f3n in situ con fluorescencia (FISH), recurren a sondas de ADN espec\u00edficas para identificar la ploid\u00eda de unos cuantos cromosomas espec\u00edficos, y para detectar microdeleciones. Las sondas fluorescentes se hibridizan a los cromosomas o a los loci gen\u00e9ticos utilizando c\u00e9lulas colocadas sobre un portaobjetos, y los resultados se visualizan mediante microscopia de fluorescencia (Fig. 2-15). Los microarreglos recurren a segmentos de secuencias espec\u00edficas de ADN (sondas) anclados a una superficie s\u00f3lida, por lo general cristal o silic\u00f3n (chips Affymetrix). Estas sondas pueden ser una secuencia corta de un gen o alg\u00fan otro elemento de ADN, que se utiliza para hibridizarse con una muestra de ADNc o ARNc (la muestra objetivo). La hibridizaci\u00f3n de las sondas con las secuencias de inter\u00e9s se detecta y cuantifica utilizando fluorescencia u otras t\u00e9cnicas. Los resultados permiten detectar polimorfismos de un solo nucle\u00f3tido, mutaciones y cambios en los niveles de expresi\u00f3n. Algunas compa\u00f1\u00edas ofrecen en la actualidad este tipo de t\u00e9cnicas a nivel comercial para cualquier persona que desee analizar o secuenciar su genoma. FIGURA 2-15 A. FISH en que se utiliza una sonda para el cromosoma 21 (puntos rojos). Obs\u00e9rvese que existen tres puntos rojos en cada c\u00e9lula, lo que revela una trisom\u00eda 21 (S\u00cdNDROME DE Down). Los puntos verdes corresponden a una sonda de control para el cromosoma 13. En el extremo inferior derecho existen dos c\u00e9lulas sobrepuestas, lo que explica la presencia de sondas numerosas. B. An\u00e1lisis de FISH en el s\u00edndrome de deleci\u00f3n 22q11. Las se\u00f1ales verdes identifican al cromosoma 22; la se\u00f1al roja representa a la sonda FISH N25, que se ubica en la regi\u00f3n q11. S\u00f3lo est\u00e1 presente en uno de los pares del cromosoma 22, lo que indica que el otro tiene la deleci\u00f3n 22q11. La secuenciaci\u00f3n del exoma representa una estrategia nueva para identificar mutaciones y polimorfismos (cambios de un solo nucle\u00f3tido [SNP] en una secuencia de ADN) responsables de defectos cong\u00e9nitos y enfermedades. Con esta t\u00e9cnica s\u00f3lo se secuencian las regiones codificadoras (exones) del genoma. En conjunto, estas regiones modificadoras constituyen el exoma y representan s\u00f3lo 1% de todo el genoma humano, lo que hace que su secuenciaci\u00f3n sea m\u00e1s pr\u00e1ctica que la de todo el genoma. Puesto que la mayor parte de las variantes gen\u00e9ticas est\u00e1 contenida en la regi\u00f3n codificadora de las prote\u00ednas, la t\u00e9cnica es una alternativa eficiente para descubrir estas diferencias. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 58","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La t\u00e9cnica tambi\u00e9n es superior a estrategias m\u00e1s antiguas que depend\u00edan de estudios de vinculaci\u00f3n seguidos por clonaci\u00f3n posicional (b\u00fasqueda de genes candidatos en regiones espec\u00edficas de los cromosomas) debido a que estas t\u00e9cnicas requer\u00edan un gran n\u00famero de individuos afectados en una familia y no pod\u00edan aplicarse al estudio de individuos afectados provenientes de distintas familias. En contraste, la secuenciaci\u00f3n del exoma puede identificar una mutaci\u00f3n causal en un solo individuo afectado si tambi\u00e9n pueden secuenciarse los exomas de ambos progenitores. Incluso la secuenciaci\u00f3n de individuos afectados pertenecientes a distintas familias pueden tener \u00e9xito, sin importar el parentesco. A pesar de esto, debe recordarse que la secuenciaci\u00f3n del exoma s\u00f3lo permite identificar variantes que alteran las prote\u00ednas ubicadas en las regiones codificadoras de los genes. Otras anomal\u00edas gen\u00e9ticas que inducen defectos cong\u00e9nitos y se ubican fuera de la regi\u00f3n codificadora deben identificarse mediante secuenciaci\u00f3n de todo el genoma, pero en este momento el gasto y el tiempo que se requieren para conducir estos estudios son prohibitivos. CAMBIOS MORFOL\u00d3GICOS DURANTE LA MADURACI\u00d3N DE LOS GAMETOS Ovog\u00e9nesis La ovog\u00e9nesis es el proceso por el cual las ovogonias se diferencian en ovocitos maduros. La maduraci\u00f3n de los ovocitos inicia antes del nacimiento Una vez que las CGP llegan a la g\u00f3nada de un embri\u00f3n con gen\u00e9tica femenina se diferencian en ovogonias (Fig. 2-16 A, B). Estas c\u00e9lulas experimentan varias divisiones mit\u00f3ticas y, al final del tercer mes de la gestaci\u00f3n, se encuentran dispuestas en c\u00famulos circundados por una capa de c\u00e9lulas epiteliales planas (Figs. 2-17 y 2-18). Si bien es posible que todas las ovogonias de un mismo c\u00famulo deriven de una sola c\u00e9lula, las c\u00e9lulas epiteliales planas, conocidas como c\u00e9lulas foliculares, se originan del epitelio cel\u00f3mico que cubre al ovario. La mayor parte de las ovogonias contin\u00faa dividi\u00e9ndose por mitosis, pero algunas de ellas detienen su divisi\u00f3n celular en la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica y forman ovocitos primarios (Figs. 2-16 C y 2-17 A). Durante los siguientes meses el n\u00famero de ovogonias se incrementa con rapidez y para el quinto mes de desarrollo prenatal el n\u00famero total de c\u00e9lulas germinales en el ovario alcanza su m\u00e1ximo, que se calcula en 7 millones. En ese momento comienzan a morir c\u00e9lulas, y muchas ovogonias y tambi\u00e9n ovocitos primarios se degeneran y desarrollan atresia. Para el s\u00e9ptimo mes la mayor parte de las ovogonias ha degenerado, excepto un n\u00famero menor cerca de la superficie. Todos los ovocitos primarios sobrevivientes se encuentran en la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica, y la mayor parte de ellos est\u00e1 rodeado de manera independiente por una capa de c\u00e9lulas de epitelio folicular plano (Fig. 2-17 B). Un ovocito primario, junto con las c\u00e9lulas epiteliales planas que le circundan, se conoce como fol\u00edculo primordial (Fig. 2-18 A). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 59","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-16 La diferenciaci\u00f3n de CGP en ovogonias inicia poco despu\u00e9s de su llegada al ovario. Para el tercer mes del desarrollo, algunas ovogonias dan origen a ovocitos primarios, que ingresan a la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica. Esta profase puede durar 40 a\u00f1os o m\u00e1s, y s\u00f3lo termina cuando la c\u00e9lula comienza su maduraci\u00f3n final. Durante este periodo contiene 46 cromosomas con estructura doble. FIGURA 2-17 Segmento del ovario en diferentes etapas de desarrollo. A. Las ovogonias se encuentran agrupadas formando c\u00famulos en la porci\u00f3n cortical del ovario. Algunas muestran mitosis; otras se diferenciaron en ovocitos primarios e ingresaron a la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica. B. Casi todas las ovogonias se transforman en ovocitos primarios en la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica. C. No existen ovogonias. Cada ovocito primario est\u00e1 circundado por una sola capa de c\u00e9lulas foliculares, lo que constituye el fol\u00edculo primordial. Los ovocitos han ingresado al diploteno de la profase, en que permanecen hasta justo antes de la ovulaci\u00f3n. S\u00f3lo en ese momento ingresan a la metafase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 60","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-18 A. Fol\u00edculo primordial formado por un ovocito primario al que circunda una capa de c\u00e9lulas epiteliales planas. B. Fol\u00edculo primario temprano o en etapa preantral reclutado a partir de la reserva de fol\u00edculos primordiales. Al tiempo que el fol\u00edculo crece, las c\u00e9lulas foliculares adquieren conformaci\u00f3n c\u00fabica y comienzan a secretar la zona pel\u00facida, de la que pueden observarse parches irregulares sobre la superficie del ovocito. C. Fol\u00edculo primario maduro (preantral) en que se aprecia a las c\u00e9lulas foliculares dando origen a una capa estratificada de c\u00e9lulas de la granulosa en torno al ovocito, as\u00ed como la presencia de zona pel\u00facida bien definida. La maduraci\u00f3n de los ovocitos contin\u00faa en la pubertad Cerca del momento del nacimiento todos los ovocitos primarios han ingresado a la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica, pero en vez de avanzar a la metafase ingresan a la etapa de diploteno, una fase de reposo propia de la profase, que se caracteriza por el aspecto de la cromatina similar al del encaje (Fig. 2-17 C). Los ovocitos primarios permanecen detenidos en la profase y no terminan su primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica antes de alcanzar la pubertad. Este estado de detenci\u00f3n es producido por el inhibidor de la maduraci\u00f3n de los ovocitos, un p\u00e9ptido peque\u00f1o secretado por las c\u00e9lulas foliculares. El n\u00famero total de ovocitos primarios al nacer se calcula entre 600 000 a 800 000. Durante la ni\u00f1ez la mayor parte de los ovocitos sufre atresia; s\u00f3lo alrededor de 40 000 persisten al llegar la pubertad, y menos de 500 ser\u00e1n liberados en la ovulaci\u00f3n. Algunos ovocitos que alcanzan la madurez en una fase tard\u00eda de la vida se han mantenido detenidos en la fase de diploteno de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica durante 40 a\u00f1os o m\u00e1s antes de la ovulaci\u00f3n. Se desconoce si el diploteno es la fase m\u00e1s apropiada para proteger al ovocito contra los influjos ambientales. El hecho de que el riesgo de tener hijos con anomal\u00edas cromos\u00f3micas aumente a la par de la edad materna indica que los ovocitos primarios son vulnerables al da\u00f1o mientras envejecen. Al llegar la pubertad se establece una reserva de fol\u00edculos en desarrollo, que se mantiene de manera continua gracias a la provisi\u00f3n de fol\u00edculos primordiales. Cada mes se seleccionan entre 15 y 20 fol\u00edculos a partir de esta reserva para comenzar a madurar. Algunos de estos mueren, en tanto otros comienzan a acumular l\u00edquido en una cavidad denominada antro, de modo que ingresan a la etapa antral o vesicular (Fig. 2-19 A). El fluido sigue acumul\u00e1ndose, de tal modo que antes de la ovulaci\u00f3n los fol\u00edculos se encuentran bastante ingurgitados ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 61","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ y se denominan fol\u00edculos vesiculares maduros o de Graaf (Fig. 2-19 B). La etapa antral es la m\u00e1s prolongada, en tanto la etapa vesicular madura corresponde al periodo aproximado de 37 h previo a la ovulaci\u00f3n. Al tiempo que los fol\u00edculos primordiales comienzan a crecer, las c\u00e9lulas foliculares circundantes cambian su configuraci\u00f3n de planas a c\u00fabicas, y proliferan para generar un epitelio estratificado de c\u00e9lulas de la granulosa; esta unidad se denomina fol\u00edculo primario (Fig. 2-18 B, C). Las c\u00e9lulas de la granulosa que descansan sobre una membrana basal que las separa del tejido conectivo circundante (estroma ov\u00e1rico), el cual forma la teca folicular. De igual modo, las c\u00e9lulas de la granulosa y los ovocitos secretan una capa de glucoprote\u00ednas que rodea al ovocito y que constituye la zona pel\u00facida (Fig. 2-18 C). Mientras los fol\u00edculos siguen creciendo, c\u00e9lulas de la teca se organizan en una capa interna de c\u00e9lulas secretoras, la teca interna, y una c\u00e1psula fibrosa superficial, la teca externa. De igual modo, procesos digitiformes peque\u00f1os de las c\u00e9lulas foliculares se extienden para atravesar la zona pel\u00facida y entrelazarse con las microvellosidades de la membrana plasm\u00e1tica del ovocito. Estos procesos son importantes para el transporte de materiales desde las c\u00e9lulas foliculares hasta el ovocito. Al tiempo que el desarrollo contin\u00faa, aparecen espacios ocupados por l\u00edquido entre las c\u00e9lulas de la granulosa. La coalescencia de estos espacios da lugar al antro, y el fol\u00edculo se denomina entonces fol\u00edculo vesicular o antral. Al inicio el antro tiene forma de media luna, pero al pasar el tiempo crece (Fig. 2-19). Las c\u00e9lulas de la granulosa que circundan al ovocito permanecen sin cambios y constituyen el c\u00famulo o\u00f3foro. Al alcanzar la madurez el fol\u00edculo vesicular maduro (de Graaf) puede tener un di\u00e1metro de 25 mm o m\u00e1s. Est\u00e1 circundado por la teca interna, compuesta por c\u00e9lulas con caracter\u00edstica de aqu\u00e9llas que secretan esteroides y rica en vasos sangu\u00edneos, y la teca externa, que de manera gradual se fusiona con el tejido conectivo ov\u00e1rico (Fig. 2-19). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 62","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-19 A. Fol\u00edculo en etapa vesicular (antral). El ovocito, circundado por la zona pel\u00facida, se ubica en la periferia; el antro se desarroll\u00f3 por la acumulaci\u00f3n de l\u00edquido en los espacios intercelulares. Obs\u00e9rvese la disposici\u00f3n de las c\u00e9lulas de la teca interna y de la teca externa. B. Fol\u00edculo vesicular maduro (de Graaf). El antro muestra crecimiento considerable, se encuentra ocupado por l\u00edquido folicular y est\u00e1 circundado por una capa estratificada de c\u00e9lulas de la granulosa. El ovocito est\u00e1 alojado en un mont\u00edculo de c\u00e9lulas de la granulosa, el c\u00famulo o\u00f3foro. En cada ciclo ov\u00e1rico comienza a desarrollarse cierto n\u00famero de fol\u00edculos, pero por lo general s\u00f3lo uno alcanza la madurez completa. Los otros se degeneran y se vuelven atr\u00e9sicos. Cuando el fol\u00edculo secundario est\u00e1 maduro, un pico de hormona luteinizante (LH) induce la fase de crecimiento preovulatoria. La primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica se completa, lo que trae consigo la formaci\u00f3n de dos c\u00e9lulas hijas de tama\u00f1o diferente, cada una con 23 cromosomas de estructura doble (Fig. 2-20 A, B). Una c\u00e9lula, el ovocito secundario, recibe la mayor parte del citoplasma; la otra, el primer cuerpo polar, lo recibe al m\u00ednimo. El primer cuerpo polar queda alojado entre la zona pel\u00facida y la membrana celular del ovocito secundario, en el espacio perivitelino (Fig. 2-20 B). La c\u00e9lula ingresa entonces a la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica, pero se detiene en la metafase alrededor de 3 h antes de la ovulaci\u00f3n. La segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica s\u00f3lo se completa si el ovocito es fertilizado; de lo contrario la c\u00e9lula degenera alrededor de 24 h despu\u00e9s de la ovulaci\u00f3n. El primer cuerpo polar puede experimentar una segunda divisi\u00f3n (Fig. 2-20 C). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 63","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-20 Maduraci\u00f3n del ovocito. A. Ovocito primario en que se aprecia el huso de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica. B. Ovocito secundario y primer cuerpo polar. No existe membrana nuclear. C. Ovocito secundario en que se aprecia el huso de la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica. El primer cuerpo polar tambi\u00e9n se est\u00e1 dividiendo. Espermatog\u00e9nesis La maduraci\u00f3n de los espermatozoides inicia en la pubertad La espermatog\u00e9nesis, que inicia en la pubertad, incluye todos los eventos por los cuales las espermatogonias se transforman en espermatozoides. Al nacer, las c\u00e9lulas germinales del embri\u00f3n masculino pueden reconocerse en los cordones sexuales de los test\u00edculos, como c\u00e9lulas p\u00e1lidas grandes circundadas por c\u00e9lulas de soporte (Fig. 2-21 A). Las c\u00e9lulas de soporte, que derivan del epitelio superficial de los test\u00edculos al igual que las c\u00e9lulas foliculares, se convierten en c\u00e9lulas sustentaculares o de Sertoli (Fig. 2-21 B). Poco antes de la pubertad los cordones sexuales desarrollan un lumen y se convierten en t\u00fabulos semin\u00edferos. Casi al mismo tiempo las CGP dan origen a las c\u00e9lulas troncales espermatog\u00f3nicas. A intervalos regulares emergen c\u00e9lulas de esta poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas troncales, para dar origen a espermatogonias de tipo A, y su producci\u00f3n marca el inicio de la espermatog\u00e9nesis. Las c\u00e9lulas tipo A pasan por un n\u00famero limitado de divisiones mit\u00f3ticas para formar clones celulares. La \u00faltima divisi\u00f3n celular da origen a las espermatogonias tipo B, que se dividen entonces para formar espermatocitos primarios (Figs. 2-21 B y 2-22). Los espermatocitos primarios ingresan entonces en una profase prolongada (22 d\u00edas), seguida por una terminaci\u00f3n r\u00e1pida de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica y la formaci\u00f3n de espermatocitos secundarios. Durante la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica estas c\u00e9lulas de inmediato comienzan a formar esperm\u00e1tides haploides (Figs. 2-21 B, 2-22 y 2-23). A lo largo de esta serie de eventos, desde el momento en que las c\u00e9lulas tipo A abandonan la poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas troncales hasta la formaci\u00f3n de las esperm\u00e1tides, ocurre una citocinesis incompleta, de tal modo que generaciones sucesivas de c\u00e9lulas se mantienen unidas por puentes citopl\u00e1smicos. As\u00ed, la progenie de una sola espermatogonia tipo A forma un clon de c\u00e9lulas germinales que se mantienen en contacto ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 64","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ durante su diferenciaci\u00f3n (Fig. 2-22). Por otra parte, espermatogonias y esperm\u00e1tides permanecen alojadas en intersticios profundos de c\u00e9lulas de Sertoli durante todo su desarrollo (Fig. 2-21 B). De esta manera, las c\u00e9lulas de Sertoli sostienen y protegen a las c\u00e9lulas germinales, participan en su nutrici\u00f3n y ayudan para la liberaci\u00f3n de los espermatozoides maduros. FIGURA 2-21 A. Corte transversal de los cordones sexuales primitivos de un neonato de sexo masculino, en que se identifican las CGP y sus c\u00e9lulas de Sertoli de soporte. B. Corte transversal de un tubo semin\u00edfero en la pubertad. Obs\u00e9rvense las distintas fases de la espermatog\u00e9nesis y que los espermatozoides en desarrollo se encuentran incluidos en los procesos citopl\u00e1smicos de una c\u00e9lula de Sertoli de soporte. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 65","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-22 Las espermatogonias tipo A derivadas de la poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas troncales espermatog\u00f3nicas son las primeras c\u00e9lulas en el proceso de la espermatog\u00e9nesis. Se forman clones ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 66","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ celulares y puentes citopl\u00e1smicos unen a las c\u00e9lulas en cada divisi\u00f3n sucesiva hasta que cada espermatozoide se separa de los cuerpos residuales. De hecho, el n\u00famero de c\u00e9lulas interconectadas es considerablemente mayor que el que se representa en esta imagen. FIGURA 2-23 Productos de la meiosis durante la espermatog\u00e9nesis en el humano. La espermatog\u00e9nesis est\u00e1 regulada por la producci\u00f3n de LH en la gl\u00e1ndula pituitaria. La LH se une a receptores en las c\u00e9lulas de Leydig y estimula la s\u00edntesis de testosterona, que a su vez se une a las c\u00e9lulas de Sertoli para promover la espermatog\u00e9nesis. Las c\u00e9lulas de Leydig, al igual que las de la teca, se originan de estroma gonadal y se ubican fuera de los cordones semin\u00edferos. La hormona estimulante del fol\u00edculo (FSH) tambi\u00e9n es esencial, puesto que su uni\u00f3n a las c\u00e9lulas de Sertoli estimula la producci\u00f3n de fluido testicular y la s\u00edntesis de prote\u00ednas intracelulares receptoras de andr\u00f3genos. Espermiog\u00e9nesis o espermioteliosis La serie de cambios que da origen a la transformaci\u00f3n de las esperm\u00e1tides en espermatozoides se denomina espermiog\u00e9nesis o espermioteliosis. Estos cambios incluyen (1) la formaci\u00f3n del acrosoma a partir del aparato de Golgi, que cubre la mitad de la superficie nuclear y contiene enzimas (acrosina y hialuronidasa), que facilitan la penetraci\u00f3n al \u00f3vulo y sus capas circundantes durante la fecundaci\u00f3n (Fig. 2-24); (2) condensaci\u00f3n del n\u00facleo por sustituci\u00f3n de histonas por protaminas; (3) formaci\u00f3n del cuello, la pieza intercalar y la cola, y (4) eliminaci\u00f3n de la mayor parte del citoplasma una vez que los cuerpos residuales son fagocitados por las c\u00e9lulas de Sertoli. En el humano el tiempo que se requiere para que una espermatogonia se convierta en espermatozoide maduro es alrededor de 74 d\u00edas, y cada d\u00eda se producen cerca de 300 millones de espermatozoides. Cuando los espermatozoides completan su formaci\u00f3n ingresan al lumen de los t\u00fabulos semin\u00edferos. A partir de ah\u00ed son impulsados hacia el epid\u00eddimo por elementos contr\u00e1ctiles ubicados en la pared de los t\u00fabulos semin\u00edferos. Si bien al inicio su motilidad es escasa, los espermatozoides la desarrollan en su totalidad durante su estancia en el epid\u00eddimo. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 67","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 2-24 Etapas importantes en la transformaci\u00f3n de la esperm\u00e1tide humana en espermatozoide. Correlaciones cl\u00ednicas Gametos anormales En el humano, y en la mayor parte de los mam\u00edferos, un fol\u00edculo ov\u00e1rico contiene en ocasiones dos o tres ovocitos primarios claramente visibles (Fig. 2-25 A). Si bien alguno de estos ovocitos puede dar origen a gemelos o trillizos, suelen degenerarse antes de alcanzar la madurez. En pocas ocasiones un ovocito primario contiene dos o incluso tres n\u00facleos (Fig. 2-25 B). Este tipo de ovocitos binucleados o trinucleados muere antes de llegar a la madurez. En contraste con los ovocitos at\u00edpicos, los espermatozoides anormales son frecuentes, y hasta 10% de todos los espermatozoides tiene defectos visibles. La cabeza o la cola pueden ser anormales, los espermatozoides pueden ser gigantes o enanos, y en ocasiones se encuentran unidos (Fig. 2-25 C). Los espermatozoides con anomal\u00edas morfol\u00f3gicas carecen de motilidad normal y es probable que no fertilicen ovocitos. FIGURA 2-25 C\u00e9lulas germinales anormales. A. Fol\u00edculo primordial con dos ovocitos. B. Ovocito trinucleado. C. Varios tipos de espermatozoides anormales. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 68","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ RESUMEN Las c\u00e9lulas germinales primordiales (CGP) derivan del epiblasto durante la gastrulaci\u00f3n y migran hacia la pared del saco vitelino durante la cuarta semana y luego hacia la g\u00f3nada indiferenciada (Fig. 2-1), a la que llegan al final de la quinta semana. En preparaci\u00f3n para la fecundaci\u00f3n, tanto las c\u00e9lulas germinales masculinas como las femeninas inician la gametog\u00e9nesis, que incluye tanto meiosis como citodiferenciaci\u00f3n. Durante la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica los cromosomas hom\u00f3logos se parean e intercambian material gen\u00e9tico; durante la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica las c\u00e9lulas no duplican su ADN, y cada una recibe as\u00ed un n\u00famero haploide de cromosomas y la mitad de la cantidad de ADN de una c\u00e9lula som\u00e1tica normal (Fig. 2-4). As\u00ed, los gametos maduros masculino y femenino tienen 22 cromosomas som\u00e1ticos y un cromosoma Y o X, respectivamente. Los defectos cong\u00e9nitos pueden surgir por anomal\u00edas del n\u00famero o la estructura de los cromosomas, y a partir de mutaciones de gen \u00fanico. Alrededor de 10% de los defectos cong\u00e9nitos mayores deriva de anomal\u00edas cromos\u00f3micas, y 8% es consecuencia de mutaciones gen\u00e9ticas. Las trisom\u00edas (presencia de un cromosoma adicional) y las monosom\u00edas (p\u00e9rdida de un cromosoma) surgen durante la mitosis o la meiosis. Durante la meiosis los cromosomas hom\u00f3logos por lo regular forman pares y luego se separan. Sin embargo, si la separaci\u00f3n falla (no disyunci\u00f3n) una c\u00e9lula recibe cromosomas en exceso y la otra muy pocos (Fig. 2-6). La incidencia de anomal\u00edas del n\u00famero de cromosomas se incrementa con la edad de la madre, en particular en mujeres de 35 a\u00f1os o m\u00e1s. Las anomal\u00edas estructurales de los cromosomas incluyen deleciones amplias (s\u00edndrome de cri-du-chat) y microdeleciones. Las microdeleciones afectan a genes contiguos, que pueden dar origen a defectos como el s\u00edndrome de Angelman (deleci\u00f3n materna, cromosoma 15q11\u201315q13) o s\u00edndrome de Prader-Willi (deleci\u00f3n paterna, 15q11\u201315q13). Debido a que estos s\u00edndromes dependen de si el material gen\u00e9tico afectado se hereda de la madre o el padre, tambi\u00e9n son un ejemplo de impronta gen\u00e9tica. Las mutaciones gen\u00e9ticas pueden ser dominantes (s\u00f3lo un gen del par al\u00e9lico tiene que afectarse para que se manifieste la anomal\u00eda) o recesivas (los dos genes del par al\u00e9lico deben mutar). Las mutaciones responsables de muchos defectos al nacimiento afectan a genes implicados en el desarrollo embrionario normal. Entre las t\u00e9cnicas diagn\u00f3sticas para la identificaci\u00f3n de anomal\u00edas gen\u00e9ticas se encuentran los estudios citogen\u00e9ticos, en que se analiza el n\u00famero de cromosomas (ploid\u00eda), y t\u00e9cnicas de bandeo de alta resoluci\u00f3n en metafase, para identificar deleciones peque\u00f1as. La hibridizaci\u00f3n in situ con fluorescencia (FISH) recurre a sondas fluorescentes de ADN para identificar cromosomas o regiones cromos\u00f3micas espec\u00edficos con el fin de definir deleciones, translocaciones y ploid\u00eda. Los microarreglos recurren a secuencias cortas de ADN montadas sobre chips a manera de sondas, para detectar mutaciones y cambios de los niveles de expresi\u00f3n de genes espec\u00edficos. La secuenciaci\u00f3n del exoma permite reconocer las secuencias de la regi\u00f3n codificadora de prote\u00ednas del ADN (1% del ADN total, el exoma), con el objetivo de identificar ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 69","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ mutaciones y polimorfismos responsables de defectos cong\u00e9nitos y enfermedades. La t\u00e9cnica es precisa y conveniente en tiempo y costo en comparaci\u00f3n con la secuenciaci\u00f3n de todo el genoma. En la mujer la maduraci\u00f3n de la c\u00e9lula germinal primitiva para convertirse en gameto maduro, que se denomina ovog\u00e9nesis, inicia antes del nacimiento; en el var\u00f3n el proceso se llama espermatog\u00e9nesis e inicia en la pubertad. En la mujer las CGP forman ovogonias. Tras sufrir divisiones mit\u00f3ticas repetidas, algunas c\u00e9lulas se detienen en la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica para constituir ovocitos primarios. Para el s\u00e9ptimo mes de la gestaci\u00f3n muchas ovogonias han experimentado atresia y s\u00f3lo los ovocitos primarios se conservan, circundados por una capa de c\u00e9lulas foliculares derivadas del epitelio cel\u00f3mico del ovario (Fig. 2-17). En conjunto constituyen el fol\u00edculo primordial. En la pubertad una reserva de fol\u00edculos en crecimiento se recluta y mantiene a partir de la provisi\u00f3n finita de fol\u00edculos primordiales. As\u00ed, cada mes entre 15 y 20 fol\u00edculos comienzan a crecer y, al tiempo que maduran pasan por tres fases: (1) primaria o preantral, (2) vesicular o antral, y (3) fol\u00edculo vesicular maduro o de Graaf. El ovocito primario permanece en la profase de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica hasta que el fol\u00edculo secundario madura. En ese momento un pico de hormona luteinizante (LH) estimula su crecimiento preovulatorio: la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica se completa, y se forman el ovocito secundario y el cuerpo polar. Entonces el ovocito secundario se detiene en la metafase de la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica alrededor de 3 h antes de la ovulaci\u00f3n y no completa la divisi\u00f3n celular sino hasta la fecundaci\u00f3n. En el var\u00f3n las c\u00e9lulas primordiales permanecen inactivas hasta la pubertad y s\u00f3lo entonces se diferencian en espermatogonias. Estas c\u00e9lulas troncales dan origen a los espermatocitos primarios, que por medio de dos divisiones mei\u00f3ticas sucesivas forman cuatro esperm\u00e1tides (Fig. 2-5). Las esperm\u00e1tides pasan por una serie de cambios (espermioteliosis) (Fig. 2-24), que incluyen (1) formaci\u00f3n del acrosoma; (2) condensaci\u00f3n del n\u00facleo; (3) formaci\u00f3n del cuello, la pieza intercalar y la cola, y (4) eliminaci\u00f3n de la mayor parte del citoplasma. El tiempo que se requiere para que una espermatogonia se convierta en un espermatozoide maduro se aproxima a 74 d\u00edas. Problemas a resolver 1. \u00bfCu\u00e1l es la causa m\u00e1s frecuente por la que existe un n\u00famero cromos\u00f3mico anormal? D\u00e9 un ejemplo de un s\u00edndrome cl\u00ednico en que se encuentre implicado un n\u00famero anormal de cromosomas. 2. Adem\u00e1s de las anomal\u00edas num\u00e9ricas, \u00bfqu\u00e9 tipos de alteraciones cromos\u00f3micas existen? 3. \u00bfQu\u00e9 es el mosaicismo y c\u00f3mo se desarrolla? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 70","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ CICLO OV\u00c1RICO Al llegar a la pubertad la mujer comienza a tener ciclos regulares cada mes. Estos ciclos sexuales est\u00e1n controlados por el hipot\u00e1lamo. La hormona liberadora de gonadotropinas (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), sintetizada por el hipot\u00e1lamo, act\u00faa sobre las c\u00e9lulas del l\u00f3bulo anterior de la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis (adenohip\u00f3fisis), que a su vez secretan gonadotropinas. Estas hormonas, la hormona estimulante del fol\u00edculo (follicle-stimulating hormone, FSH) y la hormona luteinizante (luteinizing hormone, LH), estimulan y controlan los cambios c\u00edclicos en el ovario. Al inicio de cada ciclo ov\u00e1rico entre 15 y 20 fol\u00edculos primarios (preantral) reciben estimulaci\u00f3n para crecer bajo la influencia de la FSH (la hormona no es necesaria para promover el desarrollo de los fol\u00edculos primordiales hasta la fase de fol\u00edculo primario, pero sin ella estos fol\u00edculos primarios mueren y se atresian). De este modo, la FSH rescata entre 15 y 20 de estas c\u00e9lulas a partir de una reserva de fol\u00edculos primarios que est\u00e1n en formaci\u00f3n continua (Figs. 3-1 y 3-2). En condiciones normales s\u00f3lo uno de estos fol\u00edculos alcanza la madurez completa y s\u00f3lo un ovocito se libera; los otros degeneran y desarrollan atresia. En el ciclo siguiente otro grupo de fol\u00edculos primarios es reclutado y, de nuevo, s\u00f3lo uno de ellos alcanza la madurez. En consecuencia, la mayor parte de los fol\u00edculos degenera sin alcanzar nunca la madurez completa. Cuando un fol\u00edculo sufre atresia, el ovocito y las c\u00e9lulas foliculares circundantes degeneran y son sustituidos por tejido conectivo para formar un cuerpo o fol\u00edculo atr\u00e9sico. La FSH tambi\u00e9n estimula la maduraci\u00f3n de las c\u00e9lulas foliculares (de la granulosa) que circundan al ovocito. A su vez, la proliferaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas es mediada por el factor de diferenciaci\u00f3n del crecimiento 9 (growth differentiation factor 9, GDF9), un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor-\u03b2, TGF-\u03b2). En cooperaci\u00f3n, las c\u00e9lulas de la teca interna y la granulosa producen estr\u00f3genos: las c\u00e9lulas de la teca interna sintetizan androstenediona y testosterona, y las c\u00e9lulas de la granulosa convierten a estas hormonas en estrona y 17 \u03b2-estradiol. Como consecuencia de esta s\u00edntesis de estr\u00f3genos: El endometrio uterino entra a la fase folicular o proliferativa. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 71","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Ocurre un adelgazamiento del moco cervical para permitir el paso de los espermatozoides. El l\u00f3bulo anterior de la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis recibe estimulaci\u00f3n para secretar LH. A la mitad del ciclo existe un brote de LH que: Eleva las concentraciones del factor promotor de la maduraci\u00f3n, lo que hace que los ovocitos terminen la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica e inicien la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica. Estimula la producci\u00f3n de progesterona en las c\u00e9lulas del estroma folicular (luteinizaci\u00f3n). Induce la rotura del fol\u00edculo y la ovulaci\u00f3n. Ovulaci\u00f3n En los d\u00edas inmediatos previos a la ovulaci\u00f3n, bajo la influencia de FSH y LH, el fol\u00edculo vesicular crece con rapidez hasta alcanzar un di\u00e1metro de 25 mm y se convierte en un fol\u00edculo vesicular maduro (de Graaf). A la par del desarrollo final del fol\u00edculo vesicular ocurre un incremento abrupto de LH, que hace que el ovocito primario complete la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica y el fol\u00edculo ingrese a la etapa vesicular madura preovulatoria. Tambi\u00e9n da inicio la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica, si bien el ovocito queda detenido en su metafase alrededor de 3 h antes de la ovulaci\u00f3n. Entre tanto, la superficie del ovario comienza a mostrar un abultamiento localizado y, en su \u00e1pice, aparece un centro avascular, el estigma. La concentraci\u00f3n alta de LH incrementa la actividad de la colagenasa, lo que da origen a la digesti\u00f3n de las fibras de col\u00e1gena que circundan al fol\u00edculo. Las concentraciones de prostaglandinas tambi\u00e9n aumentan en respuesta al pico de LH e inducen contracciones musculares locales en la pared del ovario. Esas contracciones expulsan al ovocito, el cual es liberado junto con las c\u00e9lulas de la granulosa derivadas del c\u00famulo o\u00f3foro que lo rodean (ovulaci\u00f3n) y flota para salir del ovario (Fig. 3-3). Algunas de las c\u00e9lulas del c\u00famulo o\u00f3foro se reacomodan en torno a la zona pel\u00facida para constituir la corona radiada (Figs. 3-3 B a 3-6). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 72","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-1 Imagen que muestra el papel del hipot\u00e1lamo y la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis en la regulaci\u00f3n del ciclo ov\u00e1rico. Bajo la influencia de la GnRH derivada del hipot\u00e1lamo, la hip\u00f3fisis libera las gonadotropinas FSH y LH. Los fol\u00edculos son estimulados por la FSH para crecer, y por FSH y LH para madurar. La ovulaci\u00f3n ocurre cuando las concentraciones de LH se incrementan hasta alcanzar niveles altos. La LH tambi\u00e9n promueve el desarrollo del cuerpo l\u00fateo. 1, fol\u00edculo primordial; 2, fol\u00edculo en crecimiento; 3, fol\u00edculo vesicular; 4, fol\u00edculo vesicular maduro (de Graaf). FIGURA 3-2 A. Fol\u00edculo primordial. B. Fol\u00edculo en crecimiento. C. Fol\u00edculo vesicular. Cada d\u00eda, a partir de la reserva de fol\u00edculos primordiales (A), algunos comienzan a convertirse en fol\u00edculos en crecimiento (B), y este crecimiento depende de FSH. Al tiempo que el ciclo avanza, la secreci\u00f3n de FSH recluta a los fol\u00edculos en crecimiento para comenzar su transformaci\u00f3n en fol\u00edculos vesiculares (antrales) (C). Durante los \u00faltimos d\u00edas de la maduraci\u00f3n de los fol\u00edculos vesiculares, los estr\u00f3genos, sintetizados por las c\u00e9lulas foliculares y de la teca, estimulan el incremento de la producci\u00f3n de LH en la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis (Fig. 3-1), y esta hormona induce al fol\u00edculo a ingresar a la etapa vesicular madura (de Graaf) para completar la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica e ingresar a la segunda, en cuya metafase se detiene alrededor de 3 h antes de la ovulaci\u00f3n. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 73","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Cuerpo amarillo (l\u00fateo) Tras la ovulaci\u00f3n las c\u00e9lulas de la granulosa que permanecen en la pared del fol\u00edculo roto, junto con las derivadas de la teca interna, son vascularizadas por los vasos sangu\u00edneos circundantes. Bajo la influencia de la LH estas c\u00e9lulas desarrollan un pigmento amarillento y se transforman en c\u00e9lulas lute\u00ednicas, que constituyen el cuerpo l\u00fateo y secretan estr\u00f3genos y progesterona (Fig. 3-3 C). La progesterona, junto con algo de estr\u00f3geno, hace que la mucosa uterina ingrese a la fase progestacional o secretoria, para prepararse para la implantaci\u00f3n del embri\u00f3n. Correlaciones cl\u00ednicas Ovulaci\u00f3n Durante la ovulaci\u00f3n algunas mujeres perciben un dolor leve, denominado mittelschmerz (del alem\u00e1n, \u201cdolor intermedio\u201d) debido a que de ordinario ocurre cerca de la mitad del ciclo menstrual. La ovulaci\u00f3n tambi\u00e9n suele acompa\u00f1arse de un incremento de la temperatura basal, que puede vigilarse para ayudar a las parejas a concebir o evitar el embarazo. Algunas mujeres no ovulan por una concentraci\u00f3n baja de gonadotropinas. En estos casos puede recurrirse a la administraci\u00f3n de un agente para estimular la liberaci\u00f3n de gonadotropinas y, con ello, la ovulaci\u00f3n. Si bien este tipo de medicamentos es eficaz, a menudo desencadena ovulaci\u00f3n m\u00faltiple, de tal modo que la probabilidad de tener embarazos m\u00faltiples es 10 veces mayor en estas mujeres que en la poblaci\u00f3n general. Transporte del ovocito Poco antes de la ovulaci\u00f3n, las fimbrias de la tuba uterina barren la superficie del ovario, y la tuba misma comienza a contraerse de manera r\u00edtmica. Se piensa que el ovocito, circundado por algunas c\u00e9lulas de la granulosa (Figs. 3-3 B y 3- 4), es llevado hacia el interior de la tuba por estos movimientos de barrido de las fimbrias, as\u00ed como por los de los cilios del recubrimiento epitelial. Una vez dentro de la tuba, las c\u00e9lulas del c\u00famulo retraen sus procesos citopl\u00e1smicos de la zona pel\u00facida y pierden el contacto con el ovocito. Ya que el ovocito se encuentra dentro de la tuba uterina es impulsado por contracciones musculares perist\u00e1lticas de la tuba y por los cilios de la mucosa tubaria, siendo la velocidad de su transporte regulada por el ambiente endocrino durante y despu\u00e9s de la ovulaci\u00f3n. En el humano el ovocito fecundado llega a la cavidad uterina en aproximadamente 3 a 4 d\u00edas. Cuerpo blanco (albicans) Si la fecundaci\u00f3n no ocurre, el cuerpo l\u00fateo alcanza su desarrollo m\u00e1ximo alrededor de 9 d\u00edas despu\u00e9s de la ovulaci\u00f3n. Puede reconocerse con facilidad como una proyecci\u00f3n amarillenta en la superficie del ovario. Posteriormente, el cuerpo l\u00fateo se contrae por la degeneraci\u00f3n de las c\u00e9lulas lute\u00ednicas (lute\u00f3lisis) y ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 74","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ constituye una masa de tejido cicatrizal fibr\u00f3tico, el cuerpo blanco (corpus albicans). De manera simult\u00e1nea, la s\u00edntesis de progesterona disminuye, lo que precipita la hemorragia menstrual. Si el ovocito es fecundado, la gonadotropina cori\u00f3nica humana evita la degeneraci\u00f3n del cuerpo l\u00fateo, una hormona que secreta el sincitiotrofoblasto del embri\u00f3n en desarrollo. El cuerpo l\u00fateo sigue creciendo y forma el cuerpo l\u00fateo del embarazo (corpus luteum graviditatis). Al final del tercer mes esta estructura puede corresponder a entre un tercio y la mitad del tama\u00f1o total del ovario. Las c\u00e9lulas l\u00fateas de tonalidad amarilla siguen secretando progesterona hasta el final del cuarto mes; a partir de entonces involucionan con lentitud al tiempo que la secreci\u00f3n de progesterona del componente trofobl\u00e1stico de la placenta se vuelve suficiente para mantener el embarazo. La extirpaci\u00f3n del cuerpo l\u00fateo del embarazo antes del cuarto mes suele desencadenar un aborto. FIGURA 3-3 A. Fol\u00edculo vesicular maduro que genera un abultamiento en la superficie ov\u00e1rica. B. Ovulaci\u00f3n. El ovocito, en la metafase de segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica, es expulsado del ovario junto con un gran n\u00famero de c\u00e9lulas del c\u00famulo o\u00f3foro. Las c\u00e9lulas foliculares que permanecen dentro del fol\u00edculo colapsado se diferencian en c\u00e9lulas lute\u00ednicas. C. Cuerpo l\u00fateo. Obs\u00e9rvese el gran tama\u00f1o del cuerpo l\u00fateo, que adquiere por la hipertrofia y la acumulaci\u00f3n de l\u00edpidos en las c\u00e9lulas de la granulosa y la teca interna. La cavidad remanente del fol\u00edculo es ocupada por fibrina. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 75","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-4 Relaci\u00f3n entre las fimbrias y el ovario. Las fimbrias captan al ovocito y lo impulsan hacia el interior de la tuba uterina. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 76","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-5 A. Micrograf\u00eda electr\u00f3nica de barrido en que se observa a los espermatozoides uni\u00e9ndose a la zona pel\u00facida. B. Las tres fases de la penetraci\u00f3n del ovocito. En la fase 1 los espermatozoides pasan por la barrera de la corona radiada; en la fase 2 uno o m\u00e1s espermatozoides penetran la zona pel\u00facida; en la fase 3 un espermatozoide penetra la membrana del ovocito al tiempo que pierde su propia membrana plasm\u00e1tica. En el recuadro se muestra a un espermatocito normal con el capuch\u00f3n acros\u00f3mico de su cabeza. FECUNDACI\u00d3N ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 77","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La fecundaci\u00f3n, el proceso por el cual los gametos masculino y femenino se fusionan, ocurre en la regi\u00f3n ampular de la tuba uterina. Se trata del segmento m\u00e1s amplio de la tuba y se ubica en cercan\u00eda al ovario (Fig. 3-4). Los espermatozoides pueden conservar durante varios d\u00edas su viabilidad dentro del aparato reproductor femenino. Solo 1% de los espermatozoides depositados en la vagina ingresa al cuello uterino, donde pueden sobrevivir muchas horas. El movimiento del espermatozoide desde el cuello uterino hasta la tuba uterina ocurre por contracciones musculares del \u00fatero y de la tuba uterina, y de manera escasa por su propia propulsi\u00f3n. El viaje desde el cuello uterino hasta el oviducto puede realizarse en tan solo 30 min, o requerir hasta 6 d\u00edas. Tras llegar al istmo, los espermatozoides pierden motilidad y detienen su migraci\u00f3n. En el momento de la ovulaci\u00f3n los espermatozoides recuperan motilidad, quiz\u00e1 por la presencia de quimioatrayentes sintetizados por las c\u00e9lulas del c\u00famulo que circundan al \u00f3vulo, y nadan hasta el \u00e1mpula, donde suele ocurrir la fecundaci\u00f3n. Los espermatozoides no pueden fecundar al ovocito justo despu\u00e9s de llegar al aparato reproductor femenino, sino deben experimentar (1) capacitaci\u00f3n y (2) reacci\u00f3n acros\u00f3mica para adquirir esta capacidad. FIGURA 3-6 A. Ovocito justo tras la ovulaci\u00f3n, en el que se observa el huso de la 2.\u00aa divisi\u00f3n mei\u00f3tica. B. Un espermatozoide penetr\u00f3 al ovocito, mismo que ha terminado su 2.\u00aa divisi\u00f3n mei\u00f3tica. Los cromosomas del ovocito se encuentran dispuestos en un n\u00facleo vesicular, el pron\u00facleo femenino. Las cabezas de varios espermatozoides quedan retenidas en la zona pel\u00facida. C. Pron\u00facleos masculino y femenino. D, E. Los cromosomas se distribuyen en el huso, se separan en sentido longitudinal y se desplazan hacia polos opuestos. F. Etapa bicelular. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 78","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La capacitaci\u00f3n es un periodo de acondicionamiento en el aparato reproductor femenino, que en el humano dura alrededor de 7 h. As\u00ed, dirigirse con rapidez al \u00e1mpula no es una ventaja, puesto que la capacitaci\u00f3n no ha ocurrido y los espermatozoides en esa condici\u00f3n no pueden fecundar al \u00f3vulo. Gran parte del acondicionamiento que ocurre durante la capacitaci\u00f3n tiene lugar en la tuba uterina y supone interacciones epiteliales que implican al espermatozoide y a la superficie mucosa de la tuba. Durante este periodo se retiran una capa de glucoprote\u00ednas y prote\u00ednas del plasma seminal de la membrana plasm\u00e1tica que cubre la regi\u00f3n acros\u00f3mica del espermatozoide. S\u00f3lo un espermatozoide capacitado puede pasar entre las c\u00e9lulas de la corona y desarrollar una reacci\u00f3n acros\u00f3mica. La reacci\u00f3n acros\u00f3mica, que ocurre tras la uni\u00f3n con la zona pel\u00facida, es inducida por las prote\u00ednas de esa zona. Esta reacci\u00f3n culmina con la liberaci\u00f3n de las enzimas necesarias para la penetraci\u00f3n de la zona pel\u00facida, entre ellas sustancias similares a la acrosina y la tripsina (Fig. 3-5). Las fases de la fecundaci\u00f3n incluyen las siguientes: Fase 1, penetraci\u00f3n de la corona radiata Fase 2, penetraci\u00f3n de la zona pel\u00facida Fase 3, fusi\u00f3n de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide Fase 1: penetraci\u00f3n de la corona radiada De los 200 a 300 millones de espermatozoides que de ordinario son depositados en el aparato genital femenino, s\u00f3lo entre 300 y 500 llegan al sitio de la fecundaci\u00f3n. Solo uno de estos fecunda al \u00f3vulo. Se piensa que el resto auxilia al espermatozoide fecundador para penetrar las barreras que protegen al gameto femenino. El espermatozoide capacitado pasa con libertad entre las c\u00e9lulas de la corona radiata (Fig. 3-5). Fase 2: penetraci\u00f3n de la zona pel\u00facida La zona pel\u00facida es una cubierta de glucoprote\u00ednas que circunda al \u00f3vulo y facilita y mantiene la uni\u00f3n con el espermatozoide, al tiempo que induce la reacci\u00f3n acros\u00f3mica. Tanto la uni\u00f3n como la reacci\u00f3n acros\u00f3mica son mediadas por el ligando ZP3, una prote\u00edna de la zona. La liberaci\u00f3n de enzimas acros\u00f3micas (acrosina) permite a los espermatozoides penetrar la zona pel\u00facida, con lo que entran en contacto con la membrana plasm\u00e1tica del ovocito (Fig. 3- 5). La permeabilidad de la zona pel\u00facida se modifica cuando la cabeza del espermatozoide entra en contacto con la superficie del ovocito. Este contacto da origen a la liberaci\u00f3n de enzimas lisos\u00f3micas a partir de gr\u00e1nulos corticales que cubren la membrana plasm\u00e1tica del ovocito. A su vez, estas enzimas alteran las propiedades de la zona pel\u00facida (reacci\u00f3n de zona) para evitar la penetraci\u00f3n de otros espermatozoides, e inactivan sitios receptores para los espermatozoides espec\u00edficos de la especie en la superficie de la zona pel\u00facida. Se han encontrado ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 79","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ otros espermatozoides incrustados en la zona pel\u00facida, pero s\u00f3lo uno parece ser capaz de penetrar al ovocito (Fig. 3-6). Fase 3: fusi\u00f3n de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide La adhesi\u00f3n inicial del espermatozoide al ovocito es mediada en parte por la interacci\u00f3n de integrinas ubicadas sobre el ovocito y sus ligandos, desintegrinas, en el espermatozoide. Tras la adhesi\u00f3n, las membranas plasm\u00e1ticas del espermatozoide y el \u00f3vulo se fusionan (Fig. 3-5). Puesto que la membrana plasm\u00e1tica que cubre el capuch\u00f3n acros\u00f3mico de la cabeza desaparece durante la reacci\u00f3n acros\u00f3mica, la fusi\u00f3n real ocurre entre la membrana del ovocito y aqu\u00e9lla que cubre la regi\u00f3n posterior de la cabeza del espermatozoide (Fig. 3-5). En el humano, tanto la cabeza como la cola del espermatozoide ingresan al citoplasma del ovocito, pero la membrana plasm\u00e1tica queda atr\u00e1s, sobre la superficie del ovocito. Tan pronto como el espermatozoide entra al ovocito, el \u00f3vulo responde de tres formas: 1. Reacciones cortical y de zona. Como consecuencia de la liberaci\u00f3n de los gr\u00e1nulos corticales del ovocito, que contienen enzimas lisos\u00f3micas, (1) la membrana del ovocito se vuelve impenetrable para otros espermatozoides, y (2) la zona pel\u00facida altera su estructura y composici\u00f3n para evitar que los espermatozoides se enlacen y penetren. Estas reacciones impiden la polispermia (penetraci\u00f3n de m\u00e1s de un espermatozoide al ovocito). 2. Reinicio de la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica. El ovocito termina su segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica de inmediato tras el ingreso del espermatozoide. Una de las c\u00e9lulas hijas, que recibe apenas citoplasma, se conoce como segundo cuerpo polar; la otra c\u00e9lula hija es el ovocito definitivo. Sus cromosomas (22 autosomas y cromosoma X) se disponen en un n\u00facleo vesicular conocido como pron\u00facleo femenino (Figs. 3-6 y 3-7). 3. Activaci\u00f3n metab\u00f3lica del \u00f3vulo. El factor activador es quiz\u00e1 portado por el espermatozoide. La activaci\u00f3n abarca los eventos celulares y moleculares relacionados con la embriog\u00e9nesis temprana. Entre tanto, el espermatozoide se desplaza hacia delante hasta que se ubica en cercan\u00eda al pron\u00facleo femenino. Su n\u00facleo se dilata y se forma el pron\u00facleo masculino (Fig. 3-6); la cola se desprende y degenera. Desde la perspectiva morfol\u00f3gica, los pron\u00facleos masculino y femenino son indistinguibles y, de manera eventual, entran en contacto estrecho y pierden sus cubiertas nucleares (Fig. 3-7 A). Durante el crecimiento de los pron\u00facleos masculino y femenino (ambos haploides) cada uno debe duplicar su ADN. Si no lo hace, cada c\u00e9lula del cigoto unicelular contar\u00eda tan solo con la mitad de la cantidad normal de ADN. De inmediato tras la s\u00edntesis del ADN los cromosomas se organizan en el huso mit\u00f3tico para prepararse para una divisi\u00f3n mit\u00f3tica normal. Los 23 cromosomas maternos y los 23 paternos (dobles) se separan longitudinalmente a la altura del centr\u00f3mero, y las crom\u00e1tidas hermanas se desplazan hacia polos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 80","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ opuestos, lo que aporta a cada c\u00e9lula del cigoto un n\u00famero diploide normal de cromosomas y ADN (Fig. 3-6 D, E). Al tiempo que las crom\u00e1tidas hermanas se desplazan hacia los polos opuestos aparece un surco profundo sobre la superficie de la c\u00e9lula, que de manera gradual divide al citoplasma en dos partes (Fig. 3-6 F y 3-7 B). FIGURA 3-7 A. Micrograf\u00eda de contraste de fases de la etapa pronuclear de un ovocito humano fecundado, con los pron\u00facleos masculino y femenino. B. Etapa bicelular del cigoto humano. Los resultados principales de la fecundaci\u00f3n son los siguientes: Recuperaci\u00f3n del n\u00famero diploide de cromosomas, la mitad del padre y la mitad de la madre. De este modo el cigoto contiene una combinaci\u00f3n nueva de cromosomas, que difiere de la de ambos progenitores. Determinaci\u00f3n del sexo del nuevo individuo. Un espermatozoide que porta un cromosoma X da origen a un embri\u00f3n femenino (XX), en tanto el que porta un cromosoma Y genera un embri\u00f3n masculino (XY). As\u00ed, el sexo cromos\u00f3mico del embri\u00f3n se determina en el momento de la fecundaci\u00f3n. Inicio de la segmentaci\u00f3n. Sin la fecundaci\u00f3n el ovocito suele degenerar 24 h despu\u00e9s de la ovulaci\u00f3n. Correlaciones cl\u00ednicas M\u00e9todos anticonceptivos Los m\u00e9todos de barrera para la anticoncepci\u00f3n incluyen el preservativo masculino, producido con l\u00e1tex y al que a menudo se agregan espermicidas qu\u00edmicos, que se coloca sobre el pene, y el preservativo femenino, producido con poliuretano, que cubre la vagina. Otras barreras que se colocan en la vagina son el diafragma, el capuch\u00f3n cervical y la esponja anticonceptiva. Los m\u00e9todos hormonales son otra forma de anticoncepci\u00f3n de uso frecuente. Estas formulaciones aportan las hormonas femeninas estr\u00f3genos, progest\u00e1genos o ambos. Estas hormonas producen sus efectos al inhibir la ovulaci\u00f3n (al impedir la liberaci\u00f3n de FSH y LH a partir de la ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 81","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ hip\u00f3fisis), lo que modifica la mucosa uterina, causa espesamiento del moco cervical y dificulta el ingreso de los espermatozoides al \u00fatero. La anticoncepci\u00f3n hormonal puede administrarse mediante p\u00edldoras anticonceptivas, un parche cut\u00e1neo, un anillo vaginal, inyecciones o implantes. Existen dos tipos de p\u00edldoras anticonceptivas: la primera es una combinaci\u00f3n de un estr\u00f3geno y un an\u00e1logo de la progesterona o progest\u00e1geno; la segunda est\u00e1 compuesta s\u00f3lo por progest\u00e1genos. Ambas p\u00edldoras son efectivas, pero una puede convenir m\u00e1s a ciertas mujeres que a otras por distintas cuestiones relacionadas con la salud. Se desarroll\u00f3 una \u201cp\u00edldora\u201d masculina, y se ha probado en estudios cl\u00ednicos. Contiene un andr\u00f3geno sint\u00e9tico que evita la secreci\u00f3n tanto de LH como de FSH y puede detener la producci\u00f3n de espermatozoides (70 a 90% de los hombres) o disminuirla hasta niveles de infertilidad. El dispositivo intrauterino (DIU) es una estructura peque\u00f1a con forma de T, con dos variedades: hormonal y de cobre. El dispositivo hormonal libera progest\u00e1genos, que causan espesamiento del moco cervical y evitan que los espermatozoides ingresen al \u00fatero. De igual modo, puede hacer que los espermatozoides sean menos activos, y que tanto los \u00f3vulos como los espermatozoides sean menos viables. El dispositivo de cobre libera esta sustancia dentro del \u00fatero, e impide la fecundaci\u00f3n o la adhesi\u00f3n del huevo fecundado a la pared uterina. Tambi\u00e9n ayuda a evitar que los espermatozoides ingresen a las tubas uterinas. Las p\u00edldoras anticonceptivas de emergencia (PAE) se usan como medidas para el control de la natalidad y pueden evitar el embarazo si se toman hasta 120 h despu\u00e9s del coito. Estas p\u00edldoras pueden contener dosis altas de progest\u00e1genos solos o combinados con estr\u00f3genos (Plan B). Otros tipos de PAE (mifepristona [RU-486] y acetato de ulipristal [Ella]) act\u00faan como agentes antihormonales. De igual modo, la mifepristona es eficaz como abortivo si se ingiere despu\u00e9s del momento de la implantaci\u00f3n. La esterilizaci\u00f3n es otra forma de control natal. La t\u00e9cnica en los hombres se denomina vasectom\u00eda, que impide la liberaci\u00f3n de los espermatozoides al ocluir el conducto deferente, que transporta a los espermatozoides desde los test\u00edculos hasta el pene. La t\u00e9cnica para esterilizaci\u00f3n en las mujeres consiste en la oclusi\u00f3n tubaria, en que las tubas ute rinas se bloquean o ligan. Estos procedimientos para hombres y mujeres pueden revertirse en algunos casos. Infertilidad La infertilidad es un problema que afecta a entre 14 y 15% de las parejas. La infertilidad masculina puede ser consecuencia de un n\u00famero insuficiente de espermatozoides, de su motilidad deficiente o ambas situaciones. De ordinario, el semen eyaculado tiene un volumen de 2 a 6 mL, con incluso 100 millones de espermatozoides por mililitro. Los hombres con 20 millones de espermatozoides por mililitro o 50 millones de espermatozoides totales en el semen eyaculado suelen ser fecundos. La infertilidad en una mujer puede derivar de distintas causas, entre ellas la oclusi\u00f3n de las tubas uterinas (las m\u00e1s de las veces como consecuencia de la enfermedad p\u00e9lvica inflamatoria), un moco cervical hostil, la inmunidad contra los espermatozoides, la ausencia de ovulaci\u00f3n y otras. El citrato de clomifeno (Clomid) es un medicamento que se utiliza para incrementar las concentraciones de FSH para estimular la ovulaci\u00f3n. El f\u00e1rmaco se administra en una fase temprana del ciclo menstrual para inducir la ovulaci\u00f3n en mujeres que no ovulan o que lo hacen de manera irregular. De igual modo se administra para estimular el desarrollo del \u00f3vulo que se utilizar\u00e1 en procedimientos para fecundaci\u00f3n in vitro. Entre 1 y 2% de todos los embarazos en Estados Unidos se logra mediante tecnolog\u00eda de reproducci\u00f3n asistida (TRA). Los neonatos obtenidos por medio de estas concepciones muestran mayor incidencia de prematurez (gestaci\u00f3n < 37 semanas), peso bajo al nacer (< 2 500 g), peso muy bajo al nacer (< 1 500 g) y ciertos tipos de defectos cong\u00e9nitos. La mayor parte de estos resultados adversos deriva del incremento del n\u00famero de nacimientos m\u00faltiples (gemelos, trillizos, etc.), que son m\u00e1s frecuentes en las gestaciones logradas mediante TRA. Estudios recientes indican, no obstante, que incluso en los embarazos \u00fanicos obtenidos mediante TRA se observa un incremento del parto pret\u00e9rmino y neonatos con malformaciones. Algunas de las estrategias que se utilizan en las TRA son fecundaci\u00f3n in vitro (FIV) e inyecci\u00f3n intracitopl\u00e1smica de espermatozoides (IICE). La fecundaci\u00f3n in vitro (FIV) de \u00f3vulos humanos con transferencia de embriones es el procedimiento est\u00e1ndar usado en los laboratorios en todo el mundo. El crecimiento del fol\u00edculo en el ovario es estimulado mediante la administraci\u00f3n de gonadotropinas. Los ovocitos se recuperan mediante laparoscopia con un aspirador a partir de los fol\u00edculos ov\u00e1ricos justo antes de la ovulaci\u00f3n, cuando se encuentran en etapas avanzadas de la primera divisi\u00f3n mei\u00f3tica. El \u00f3vulo se coloca en un ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 82","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ medio de cultivo simple y se agregan de inmediato espermatozoides. De manera alternativa, un solo espermatozoide puede inyectarse en el citoplasma del \u00f3vulo para lograr la fecundaci\u00f3n. A esta t\u00e9cnica se le denomina inyecci\u00f3n intracitopl\u00e1smica de espermatozoides (IICE), y puede utilizarse en caso de infertilidad masculina (v\u00e9ase el an\u00e1lisis siguiente). Con cualquiera de estas t\u00e9cnicas los \u00f3vulos fecundados se mantienen en vigilancia hasta la etapa de ocho c\u00e9lulas y luego se introducen al \u00fatero para que se desarrollen hasta el t\u00e9rmino. La tasa de \u00e9xito de la FIV depende de la edad materna. Alrededor de 30% de las parejas concibe despu\u00e9s de un intento si la mujer tiene menos de 35 a\u00f1os de edad. La tasa cae hasta 25% en mujeres de 35 a 37 a\u00f1os, 17% en aqu\u00e9llas de 38 a 40 a\u00f1os, y hasta < 5% en mayores de 40 a\u00f1os. Adem\u00e1s de estas tasas de \u00e9xito m\u00e1s bien bajas, la t\u00e9cnica tambi\u00e9n se relaciona con una tasa m\u00e1s alta de defectos cong\u00e9nitos. Para incrementar la posibilidad de que se logre un embarazo exitoso se extraen entre cuatro o cinco \u00f3vulos, se fecundan y se colocan dentro del \u00fatero. Esta estrategia en ocasiones induce gestaciones m\u00faltiples. La frecuencia de embarazos m\u00faltiples depende de la edad materna (con una incidencia m\u00e1s alta en mujeres m\u00e1s j\u00f3venes) y el n\u00famero de embriones transferidos. En una mujer de 20 a 29 a\u00f1os con transferencia de tres embriones, el riesgo es de 46%. Los partos m\u00faltiples son una desventaja debido a que se vinculan con tasas altas de morbilidad y mortalidad. En la infertilidad masculina grave, en que el semen eyaculado contiene muy pocos espermatozoides vivos (oligospermia) o incluso carece de ellos (azoospermia), puede recurrirse a la IICE. Con esta t\u00e9cnica un solo espermatozoide, que puede obtenerse a partir de cualquier punto del aparato reproductor masculino, se inyecta en el citoplasma del \u00f3vulo para inducir la fecundaci\u00f3n. Esta estrategia ofrece a las parejas una alternativa al uso de semen de donador para la FIV. La t\u00e9cnica conlleva un riesgo m\u00e1s alto de que los fetos tengan deleciones del cromosoma Y y parece relacionarse con una incidencia mayor de defectos cong\u00e9nitos que las t\u00e9cnicas est\u00e1ndar de fecundaci\u00f3n in vitro. SEGMENTACI\u00d3N Una vez que el cigoto alcanza la etapa bicelular sufre una serie de divisiones mit\u00f3ticas que incrementa su n\u00famero de c\u00e9lulas. Estas c\u00e9lulas, que se hacen m\u00e1s peque\u00f1as con cada divisi\u00f3n de segmentaci\u00f3n, se conocen como blast\u00f3meras (Fig. 3-8). Hasta la etapa de ocho c\u00e9lulas conforman un c\u00famulo con disposici\u00f3n laxa (Fig. 3-9 A). Despu\u00e9s de la tercera segmentaci\u00f3n, sin embargo, las blast\u00f3meras alcanzan el m\u00e1ximo contacto entre s\u00ed y forman una esfera celular compacta que se mantiene unida por medio de uniones estrechas (Fig. 3-9 B). Este proceso, la compactaci\u00f3n, segrega a las c\u00e9lulas internas, que tienen una comunicaci\u00f3n extensa mediada por uniones nexo, de las externas. Alrededor de 3 d\u00edas despu\u00e9s de la fecundaci\u00f3n las c\u00e9lulas del embri\u00f3n compactado se dividen de nuevo para formular la m\u00f3rula de 16 c\u00e9lulas. Las c\u00e9lulas al interior de la m\u00f3rula constituyen la masa celular interna, y las c\u00e9lulas circundantes forman la masa celular externa. La masa celular interna origina en s\u00ed los tejidos del embri\u00f3n, en tanto la masa celular externa constituye el trofoblasto, que contribuye despu\u00e9s a la formaci\u00f3n de la placenta. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 83","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-8 Desarrollo del cigoto desde la etapa bicelular hasta la de m\u00f3rula tard\u00eda. La etapa bicelular se alcanza alrededor de 30 h despu\u00e9s de la fecundaci\u00f3n; la etapa de cuatro c\u00e9lulas ocurre aproximadamente a las 40 h; la etapa de 12 a 16 c\u00e9lulas se desarrolla en torno a los 3 d\u00edas, y la etapa de m\u00f3rula tard\u00eda se alcanza alrededor del cuarto d\u00eda. Durante este periodo las blast\u00f3meras permanecen rodeadas por la zona pel\u00facida, que desaparece al final del cuarto d\u00eda. FORMACI\u00d3N DEL BLASTOCISTO M\u00e1s o menos al tiempo que la m\u00f3rula ingresa a la cavidad uterina, a trav\u00e9s de la zona pel\u00facida comienza a penetrar l\u00edquido hacia los espacios intercelulares de la masa celular interna. De manera gradual, estos espacios confluyen y por \u00faltimo forman una sola cavidad, el blastocele (Fig. 3-10 A, B). En ese momento el embri\u00f3n se denomina blastocisto. Las c\u00e9lulas de la masa celular interna, denominadas ahora embrioblasto, se ubican en un polo, en tanto la masa de c\u00e9lulas externas, o trofoblasto, se aplanan y constituyen la pared epitelial del blastocisto (Fig. 3-10 A, B). La zona pel\u00facida desaparece, lo que permite el inicio de la implantaci\u00f3n. En el humano las c\u00e9lulas trofobl\u00e1sticas ubicadas sobre el polo embriobl\u00e1stico comienzan a penetrar entre las c\u00e9lulas epiteliales de la mucosa uterina alrededor del sexto d\u00eda (Fig. 3-10 C). Estudios nuevos sugieren que la L-selectina en las c\u00e9lulas trofobl\u00e1sticas y sus receptores de carbohidratos en el epitelio uterino median el anclaje inicial del blastocisto al \u00fatero. Las selectinas son prote\u00ednas de uni\u00f3n a carbohidratos que participan en las interacciones entre los leucocitos y las c\u00e9lulas endoteliales que permiten la \u201ccaptura\u201d de leucocitos a partir de la sangre que fluye. Un mecanismo similar se propone ahora para la \u201ccaptura\u201d del blastocisto en el epitelio uterino, a partir de la cavidad uterina. Tras la captura mediada por selectinas, la fijaci\u00f3n adicional y la invasi\u00f3n del trofoblasto implica a las integrinas que expresa el trofoblasto, y a las mol\u00e9culas de la matriz extracelular laminina y fibronectina. Los receptores de integrinas para la laminina promueven la fijaci\u00f3n, en tanto los de la fibronectina estimulan la migraci\u00f3n. Estas mol\u00e9culas tambi\u00e9n interact\u00faan con v\u00edas de traducci\u00f3n de se\u00f1ales para regular la diferenciaci\u00f3n del trofoblasto, de tal modo que la implantaci\u00f3n es consecuencia de una acci\u00f3n conjunta del trofoblasto y el endometrio. As\u00ed, al final de la primera semana del desarrollo el cigoto humano ha pasado por las fases de m\u00f3rula y blastocisto, y ha comenzado su implantaci\u00f3n en la mucosa uterina. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 84","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-9 Micrograf\u00edas electr\u00f3nicas de barrido de embriones de rat\u00f3n de ocho c\u00e9lulas no compactadas (A) y compactadas (B). En el estado no compactado pueden apreciarse los l\u00edmites de cada blast\u00f3mera, en tanto tras la compactaci\u00f3n el contacto entre c\u00e9lulas se incrementa al m\u00e1ximo y los l\u00edmites celulares se hacen imperceptibles. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 85","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-10 A. Corte de un blastocisto humano de 107 c\u00e9lulas en que se aprecia la masa celular interna y las c\u00e9lulas del trofoblasto. B. Representaci\u00f3n esquem\u00e1tica de un blastocisto humano recuperado a partir de la cavidad uterina a los 4.5 d\u00edas, aproximadamente. Azul, masa celular interna o embrioblasto; verde, trofoblasto. C. Representaci\u00f3n esquem\u00e1tica de un blastocisto al sexto d\u00eda del desarrollo, en que se observa a las c\u00e9lulas del trofoblasto en el polo embrionario del blastocisto penetrando la mucosa uterina. El blastocisto humano comienza a penetrar la mucosa uterina al sexto d\u00eda del desarrollo. EPIBLASTO, HIPOBLASTO Y FORMACI\u00d3N DEL EJE Por la influencia de los factores de crecimiento fibrobl\u00e1sticos y en una etapa temprana del blastocisto, las c\u00e9lulas del embrioblasto se diferencian en c\u00e9lulas del epiblasto y del hipoblasto (Fig. 3-11 A). Al inicio estas c\u00e9lulas se ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 86","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ encuentran diseminadas en el embrioblasto, pero al acercarse el momento de la implantaci\u00f3n se segregan seg\u00fan su determinaci\u00f3n para convertirse en una capa dorsal de c\u00e9lulas epibl\u00e1sticas y una capa ventral de c\u00e9lulas hipobl\u00e1sticas adyacente a la cavidad del blastocisto (blastocele; fig. 3-11 B). As\u00ed, se establece en el embri\u00f3n la polaridad dorsoventral. Adem\u00e1s, algunas c\u00e9lulas del hipoblasto est\u00e1n determinadas para constituir el endodermo visceral anterior (EVA), y estas c\u00e9lulas migran hacia lo que se convertir\u00e1 en el extremo craneal del embri\u00f3n (Fig. 3-11 B). Las c\u00e9lulas EVA se clasifican como endodermo (al igual que el hipoblasto en su totalidad) y son responsables de secretar antagonistas de la prote\u00edna\/mol\u00e9cula nodal, como cerberus y lefty1, que act\u00faan sobre las c\u00e9lulas adyacentes del epiblasto para determinar el extremo craneal del embri\u00f3n. En ausencia de estos inhibidores, nodal establece la estr\u00eda primitiva en el extremo caudal del embri\u00f3n. De este modo, el eje cr\u00e1neo-caudal embrionario se establece cerca del momento de la implantaci\u00f3n (d\u00edas 5.5 a 6). FIGURA 3-11 A. En la etapa de blastocisto temprano, las c\u00e9lulas quedan determinadas para convertirse en c\u00e9lulas del epiblasto y del hipoblasto, si bien se encuentran diseminadas en el embrioblasto. B. Cerca del momento de la implantaci\u00f3n (d\u00edas 5.5 a 6) las c\u00e9lulas del hipoblasto se desplazan para constituir una capa ventral al epiblasto en adyacencia al blastocele. Adem\u00e1s, algunas c\u00e9lulas del hipoblasto constituyen el endodermo visceral anterior (EVA), y estas c\u00e9lulas migran hacia el futuro extremo craneal del embri\u00f3n. En ese sitio emiten se\u00f1ales a las c\u00e9lulas epibl\u00e1sticas cercanas para formar las estructuras craneales. Obs\u00e9rvese que la formaci\u00f3n y la ubicaci\u00f3n del hipoblasto y el EVA establecen los ejes dorsoventral y cr\u00e1neo-caudal del embri\u00f3n, respectivamente. Correlaciones cl\u00ednicas C\u00e9lulas troncales embrionarias Las c\u00e9lulas troncales embrionarias (c\u00e9lulas TE) derivan de la masa celular interna del embri\u00f3n. Puesto que estas c\u00e9lulas son pluripotenciales y pueden formar casi cualquier tipo de c\u00e9lula o tejido, tienen potencial para curar distintas enfermedades, entre ellas diabetes, Alzheimer y Parkinson, anemias, lesiones medulares y muchas otras. La investigaci\u00f3n con c\u00e9lulas troncales ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 87","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ mediante el uso de modelos animales ha sido alentadora. Por ejemplo, se ha inducido a c\u00e9lulas TE murinas en cultivo para formar c\u00e9lulas secretoras de insulina, c\u00e9lulas troncales de m\u00fasculo y nervio, y c\u00e9lulas de la gl\u00eda. En animales completos las c\u00e9lulas TE se han utilizado para aliviar los s\u00edntomas de la enfermedad de Parkinson y mejorar la capacidad motora en ratas con lesiones en la m\u00e9dula espinal. Las c\u00e9lulas TE pueden obtenerse a partir de embriones tras la FIV, un proceso denominado clonaci\u00f3n reproductiva. Esta estrategia tiene la desventaja de que las c\u00e9lulas pueden desencadenar un rechazo inmunitario debido a que carecen de una gen\u00e9tica id\u00e9ntica a la de sus receptores. Sin embargo, las c\u00e9lulas podr\u00edan modificarse para evitar este problema. Otra problem\u00e1tica de esta estrategia deriva de cuestiones \u00e9ticas, ya que las c\u00e9lulas se obtienen de embriones viables. A medida que se progrese en el campo de la investigaci\u00f3n con c\u00e9lulas troncales, los avances cient\u00edficos permitir\u00e1n obtener c\u00e9lulas con mayor compatibilidad gen\u00e9tica y las estrategias ser\u00e1n menos controversiales. En fecha m\u00e1s reciente se han ideado t\u00e9cnicas para tomar n\u00facleos de c\u00e9lulas adultas (p. ej., piel) e introducirlos a ovocitos a los que se extrae el n\u00facleo. Esta estrategia se denomina clonaci\u00f3n terap\u00e9utica o transferencia de n\u00facleo som\u00e1tico. Los ovocitos son estimulados para diferenciarse en blastocistos, y se cosechan c\u00e9lulas TE. Puesto que las c\u00e9lulas provienen del receptor, tienen una gen\u00e9tica compatible, y puesto que no se recurre a la fecundaci\u00f3n la t\u00e9cnica es menos controversial. C\u00e9lulas troncales del adulto Los tejidos del adulto contienen c\u00e9lulas troncales que tambi\u00e9n pueden ser valiosas para tratar enfermedades. Estas c\u00e9lulas tienen una capacidad limitada para formar diferentes tipos celulares y, por ende, son multipotenciales, no pluripotenciales, si bien los cient\u00edficos est\u00e1n encontrando m\u00e9todos para resolver esta desventaja. C\u00e9lulas troncales de adulto aisladas de cerebros de rata se han utilizado para curar la enfermedad de Parkinson en esa especie, lo que sugiere que la estrategia es promisoria. Entre las desventajas de esta t\u00e9cnica est\u00e1n las tasas bajas de divisi\u00f3n celular que caracterizan a estas c\u00e9lulas, as\u00ed como su escasez, lo que dificulta su aislamiento en n\u00famero suficiente para realizar experimentos. Cigotos anormales El n\u00famero preciso de cigotos anormales que se forma se desconoce debido a que estos suelen perderse en el transcurso de 2 a 3 semanas de la fecundaci\u00f3n, antes de que la mujer sepa que est\u00e1 embarazada, por lo que no se detectan. Algunos c\u00e1lculos indican que hasta 50% de los embarazos termina en aborto espont\u00e1neo, y que la mitad de esas p\u00e9rdidas es consecuencia de anomal\u00edas cromos\u00f3micas. Estos abortos son un medio natural de eliminar embriones con defectos, lo que disminuye la incidencia de malformaciones cong\u00e9nitas. De no existir este fen\u00f3meno, alrededor de 12% de los neonatos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 88","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ tendr\u00eda defectos al nacer, y no 2 a 3%. Con el uso de una combinaci\u00f3n de FIV y reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa se est\u00e1 llevando a cabo la detecci\u00f3n molecular de defectos gen\u00e9ticos en embriones. Es posible extraer blast\u00f3meras \u00fanicas de embriones en fase temprana, y su ADN puede amplificarse para ser analizado. Al tiempo que el Proyecto Genoma Humano aporta m\u00e1s informaci\u00f3n sobre secuenciaci\u00f3n, y genes espec\u00edficos se vinculan con distintos s\u00edndromes, este tipo de procedimiento se volver\u00e1 m\u00e1s com\u00fan. EL \u00daTERO EN EL MOMENTO DE LA IMPLANTACI\u00d3N La pared del \u00fatero est\u00e1 constituida por tres capas: 1. Endometrio o recubrimiento mucoso de su pared interna 2. Miometrio, una capa gruesa de m\u00fasculo liso 3. Perimetrio, una capa peritoneal que cubre su pared externa (Fig. 3-12) Desde la pubertad (11 a 13 a\u00f1os) hasta la menopausia (45 a 50 a\u00f1os) el endometrio experimenta cambios en un ciclo de alrededor de 28 d\u00edas, bajo el control hormonal de los ovarios. Durante este ciclo menstrual el endometrio uterino pasa por tres fases: 1. Fase folicular o proliferativa 2. Fase secretoria o progestacional 3. Fase menstrual (Figs. 3-13 y 3-14) La fase proliferativa inicia al final de la fase menstrual, se encuentra bajo la influencia del estr\u00f3geno y ocurre en paralelo al crecimiento de los fol\u00edculos ov\u00e1ricos. La fase secretoria comienza cerca de 2 a 3 d\u00edas despu\u00e9s de la ovulaci\u00f3n, en respuesta a la progesterona producida por el cuerpo l\u00fateo. Si no tiene lugar la fecundaci\u00f3n, el desprendimiento del endometrio (capas compacta y esponjosa) marca el inicio de la fase menstrual. Si hay fecundaci\u00f3n, el endometrio facilita la implantaci\u00f3n y contribuye a la formaci\u00f3n de la placenta. M\u00e1s adelante, durante la gestaci\u00f3n, la placenta asume la tarea de la s\u00edntesis hormonal y el cuerpo l\u00fateo se degenera. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 89","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-12 Eventos que ocurren durante la primera semana del desarrollo humano. 1, ovocito inmediatamente despu\u00e9s de la ovulaci\u00f3n; 2, fecundaci\u00f3n, alrededor de 12 a 24 h despu\u00e9s de la ovulaci\u00f3n; 3, fase de pron\u00facleos masculino y femenino; 4, huso de la primera divisi\u00f3n mit\u00f3tica; 5, etapa bicelular (cerca de las 30 horas de edad); 6, m\u00f3rula que contiene 12 a 16 blast\u00f3meras (alrededor de 3 d\u00edas de edad); 7, etapa de m\u00f3rula avanzada en que se ingresa al lumen uterino (alrededor de 4 d\u00edas de edad); 8, etapa de blastocisto temprano (alrededor de 4.5 d\u00edas de edad; la zona pel\u00facida ha desaparecido); 9, fase temprana de la implantaci\u00f3n (el blastocisto tiene alrededor de 6 d\u00edas de edad). El ovario muestra las etapas de transformaci\u00f3n desde el fol\u00edculo primario y el fol\u00edculo preovulatorio, as\u00ed como un cuerpo l\u00fateo. El endometrio uterino se muestra en la fase progestacional. FIGURA 3-13 Cambios de la mucosa uterina correlacionados con los propios del ovario. La implantaci\u00f3n del blastocisto ha desencadenado el desarrollo de un cuerpo l\u00fateo gestacional voluminoso. La actividad secretora del endometrio se incrementa de manera gradual como consecuencia de las grandes cantidades de progesterona que produce el cuerpo l\u00fateo del embarazo. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 90","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 3-14 Cambios de la mucosa uterina (endometrio) y cambios correspondientes en el ovario durante un ciclo menstrual regular sin fecundaci\u00f3n. En el momento de la implantaci\u00f3n la mucosa del \u00fatero se encuentra en la fase secretora (Fig. 3-13), durante la cual las gl\u00e1ndulas y las arterias uterinas se vuelven tortuosas, y el tejido se ingurgita. Como consecuencia pueden reconocerse tres capas distintas en el endometrio: una capa compacta superficial, una capa esponjosa intermedia y una capa basal delgada (Fig. 3- 13). De ordinario, el blastocisto humano se implanta en el endometrio a lo largo de la cara anterior o posterior del cuerpo del \u00fatero, donde queda incluido entre los orificios glandulares (Fig. 3-13). Si el ovocito no es fecundado, las v\u00e9nulas y los espacios sinusoidales se saturan de manera gradual de c\u00e9lulas hem\u00e1ticas y se aprecia una diap\u00e9desis intensa de estos elementos hacia el tejido. Cuando inicia la fase menstrual, la sangre escapa de las arterias superficiales y trozos peque\u00f1os de estroma y gl\u00e1ndulas se desprenden. Durante los siguientes 3 o 4 d\u00edas las capas compacta y esponjosa son expulsadas del \u00fatero y la capa basal es la \u00fanica parte del ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 91","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ endometrio que se retiene (Fig. 3-14). Esta estructura, que es irrigada por sus propias arterias, las arterias basales, funge como capa regenerativa para la reconstrucci\u00f3n de gl\u00e1ndulas y arterias en la fase proliferativa (Fig. 3-14). RESUMEN Con cada ciclo ov\u00e1rico varios fol\u00edculos primarios comienzan a crecer, pero por lo general s\u00f3lo uno alcanza la madurez completa y es expulsado al momento de la ovulaci\u00f3n. Al ocurrir la ovulaci\u00f3n, el ovocito se encuentra en la metafase de la segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica y est\u00e1 circundado por la zona pel\u00facida y algunas c\u00e9lulas de la granulosa (Fig. 3-4). La acci\u00f3n de barrido de las fimbrias ov\u00e1ricas conduce al ovocito hacia el interior de las tubas uterinas. Antes de que el espermatozoide pueda fecundar al ovocito debe experimentar: 1. Capacitaci\u00f3n, durante la cual se retira una capa de glucoprote\u00ednas y prote\u00ednas del plasma seminal a partir de su cabeza 2. Reacci\u00f3n acros\u00f3mica, en la que se liberan sustancias similares a la acrosina y la tripsina, para permitir la penetraci\u00f3n de la zona pel\u00facida Durante la fecundaci\u00f3n el espermatozoide debe penetrar: 1. La corona radiada 2. La zona pel\u00facida 3. La membrana celular del ovocito (Fig. 3-5) Tan pronto como el espermatocito ingresa al ovocito: 1. Este termina su segunda divisi\u00f3n mei\u00f3tica y forma el pron\u00facleo femenino. 2. La zona pel\u00facida se vuelve impenetrable para otros espermatozoides. 3. La cabeza del espermatozoide se separa de su cola, se dilata y forma el pron\u00facleo masculino (Figs. 3-6 y 3-7). Una vez que el ADN de los dos pron\u00facleos se duplica, los cromosomas paternos y maternos se entremezclan, se separan en sentido longitudinal y pasan por una divisi\u00f3n mit\u00f3tica, lo que da origen a la etapa bicelular. Los resultados de la fecundaci\u00f3n son los siguientes: 1. Recuperaci\u00f3n del n\u00famero diploide de cromosomas 2. Determinaci\u00f3n del sexo cromos\u00f3mico 3. Inicio de la segmentaci\u00f3n La infertilidad es un problema que afecta a entre 15 y 30% de las parejas, y puede resolverse mediante tecnolog\u00eda de reproducci\u00f3n asistida (TRA). La fecundaci\u00f3n in vitro (FIV) implica la fecundaci\u00f3n de \u00f3vulos en un medio de cultivo y su introducci\u00f3n al \u00fatero en la etapa de ocho c\u00e9lulas. En algunos casos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 92","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ los \u00f3vulos se fecundan mediante inyecci\u00f3n intracitopl\u00e1smica de espermatozoides (IICE), en que un solo espermatozoide es introducido al citoplasma del \u00f3vulo. Estas t\u00e9cnicas in vitro se relacionan con un aumento del riesgo de defectos cong\u00e9nitos, prematurez, peso bajo al nacer y gestaciones m\u00faltiples. Alrededor de 1 a 2% de todos los nacidos vivos de Estados Unidos se concibe mediante TRA. La segmentaci\u00f3n consiste en una serie de divisiones mit\u00f3ticas que dan origen a un incremento del n\u00famero de c\u00e9lulas, las blast\u00f3meras, que se vuelven cada vez m\u00e1s peque\u00f1as con cada divisi\u00f3n. Despu\u00e9s de tres divisiones las blast\u00f3meras experimentan compactaci\u00f3n, para quedar estrechamente agrupadas en una esfera celular con capas interna y externa. Las blast\u00f3meras compactadas se dividen para constituir la m\u00f3rula de 16 c\u00e9lulas. Al tiempo que la m\u00f3rula ingresa al \u00fatero entre el tercer y el cuarto d\u00eda tras la fecundaci\u00f3n, comienza a aparecer en ella una cavidad y se forma el blastocisto. La masa celular interna, que se forma en el momento de la compactaci\u00f3n y se convierte en el embri\u00f3n mismo, se ubica en un polo del blastocisto. La masa celular externa, que rodea a las c\u00e9lulas internas y al blastocele, formar\u00e1 el trofoblasto. En el momento de la implantaci\u00f3n, el \u00fatero se en cuentra en la fase secretora y el blastocisto se implanta en el endometrio de su pared anterior o posterior (Fig. 3-13). Si no ocurre la fecundaci\u00f3n, entonces inicia la fase menstrual y se eliminan las capas esponjosa y compacta del endometrio. La capa basal se conserva para regenerar las otras capas durante el ciclo siguiente (Fig. 3-14). Problemas a resolver 1. \u00bfCu\u00e1l es el papel del cuerpo l\u00fateo y cu\u00e1l es su origen? 2. \u00bfCu\u00e1les son las tres fases de la fecundaci\u00f3n y qu\u00e9 reacci\u00f3n ocurre una vez que se fusionan las membranas del espermatozoide y el ovocito? 3. \u00bfCu\u00e1les son las causas principales de infertilidad en hombres y mujeres? 4. Una mujer ha padecido varios cuadros de enfermedad p\u00e9lvica inflamatoria y ahora desea tener hijos; sin embargo, ha tenido dificultad para concebir. \u00bfCu\u00e1l pudiera ser el problema y qu\u00e9 es lo que usted sugerir\u00eda? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 93","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Este cap\u00edtulo hace un recuento de los eventos principales que d\u00eda a d\u00eda tienen lugar en la segunda semana del desarrollo; no obstante, los embriones de una misma edad de gestaci\u00f3n no necesariamente se desarrollan a la misma velocidad. De hecho, se han identificado diferencias considerables en cuanto a la velocidad de crecimiento, incluso en estas fases tempranas del desarrollo. D\u00cdA 8 Para el octavo d\u00eda del desarrollo el blastocisto est\u00e1 parcialmente incluido en el estroma endometrial. En su regi\u00f3n ubicada por encima del embrioblasto, el trofoblasto se ha diferenciado en dos capas: (1) una capa interna de c\u00e9lulas mononucleares, el citotrofoblasto, y (2) una estructura externa multinucleada sin l\u00edmites celulares visibles, el sincitiotrofoblasto (Figs. 4-1 y 4-2). Pueden identificarse figuras mit\u00f3ticas en el citotrofoblasto, pero no en el sincitiotrofoblasto. De este modo, las c\u00e9lulas del citotrofoblasto se dividen y migran hacia el sincitiotrofoblasto, donde se fusionan y pierden sus membranas celulares independientes. Las c\u00e9lulas de la masa celular interna o embrioblasto tambi\u00e9n se diferencian en dos capas: (1) una l\u00e1mina de c\u00e9lulas cuboides peque\u00f1as adyacentes a la cavidad del blastocisto, conocida como capa hipobl\u00e1stica, y (2) una l\u00e1mina de c\u00e9lulas cil\u00edndricas altas adyacentes a la cavidad amni\u00f3tica, la capa epibl\u00e1stica (Figs. 4-1 y 4-2). Juntas, estas capas constituyen un disco plano. Al mismo tiempo, en el epiblasto aparece una cavidad peque\u00f1a. \u00c9sta crece y se convierte en la cavidad amni\u00f3tica. Las c\u00e9lulas del epiblasto adyacentes al citotrofoblasto se denominan amnioblastos; junto con el resto del epiblasto revisten la cavidad amni\u00f3tica (Figs. 4-1 y 4-3). El estroma endometrial adyacente al sitio de la implantaci\u00f3n se aprecia edematoso y muy vascularizado. Las gl\u00e1ndulas grandes y tortuosas secretan gluc\u00f3geno y moco en abundancia. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 94","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 4-1 Blastocisto humano de 7.5 d\u00edas, incluido de manera parcial en el estroma endometrial. El trofoblasto est\u00e1 constituido por una capa interna de c\u00e9lulas mononucleares, el citotrofoblasto, y por una capa externa sin l\u00edmites celulares visibles, el sincitiotrofoblasto. El embrioblasto est\u00e1 integrado por las capas epibl\u00e1stica e hipobl\u00e1stica. La cavidad amni\u00f3tica se aprecia como una hendidura peque\u00f1a. FIGURA 4-2 Corte de un blastocisto humano de 7.5 d\u00edas (100\u00d7). Obs\u00e9rvese el aspecto multinucleado del sincitiotrofoblasto, las c\u00e9lulas grandes del citotrofoblasto y la cavidad amni\u00f3tica semejante a una hendidura. D\u00cdA 9 El blastocisto se encuentra implantado a mayor profundidad en el endometrio, y el defecto que su penetraci\u00f3n genera en la superficie del epitelio est\u00e1 ocluido por ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 95","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ un co\u00e1gulo de fibrina (Fig. 4-3). El trofoblasto muestra un avance considerable en su desarrollo, en particular en el polo embrionario, en cuyo sincitio aparecen vacuolas. Cuando estas vacuolas se fusionan constituyen lagunas grandes, a esta fase del desarrollo del trofoblasto se le conoce como etapa lacunar (Fig. 4-3). En el polo abembrionario, entre tanto, c\u00e9lulas aplanadas que quiz\u00e1 surjan del hipoblasto, crean una membrana delgada, la membrana exocel\u00f3mica (de Heuser), que recubre la superficie interna del citotrofoblasto (Fig. 4-3). Esta membrana, junto con el hipoblasto, genera el recubrimiento de la cavidad exocel\u00f3mica o saco vitelino primitivo. FIGURA 4-3 Blastocisto humano de 9 d\u00edas. El sinciciotrofoblasto cuenta con un gran n\u00famero de lagunas. C\u00e9lulas planas conforman la membrana exocel\u00f3mica. El disco bilaminar est\u00e1 constituido por una capa de c\u00e9lulas epibl\u00e1sticas cil\u00edndricas y una capa de c\u00e9lulas hipobl\u00e1sticas cuboides. El defecto original en la superficie fue sellado por un co\u00e1gulo de fibrina. D\u00cdAS 11 Y 12 Para los d\u00edas 11 y 12 del desarrollo el blastocisto est\u00e1 del todo incluido en el estroma endometrial, y el epitelio de superficie casi cierra por completo el defecto original en la pared uterina (Figs. 4-4 y 4-5). El blastocisto produce entonces una prominencia discreta que protruye hacia la luz del \u00fatero. El trofoblasto se caracteriza por espacios lacunares en el sincitio, que forman una ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 96","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ red de intercomunicaci\u00f3n. Esta red es en particular visible en el polo embrionario; en el polo anembrionario el trofoblasto sigue constituido ante todo por c\u00e9lulas citotrofobl\u00e1sticas (Figs. 4-4 y 4-5). Al mismo tiempo las c\u00e9lulas del sincitiotrofoblasto penetran a mayor profundidad en el estroma y erosionan la cubierta endotelial de los capilares maternos. Estos capilares, que se encuentran congestionados y dilatados, se conocen como sinusoides. Las lagunas sincitiales se contin\u00faan con los sinusoides, y la sangre materna ingresa al sistema lacunar (Fig. 4-4). Al tiempo que el trofoblasto sigue erosionando cada vez m\u00e1s los sinusoides, la sangre materna empieza a fluir por el sistema trofobl\u00e1stico para establecer la circulaci\u00f3n uteroplacentaria. Entre tanto una nueva poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas aparece entre la superficie interna del citotrofoblasto y la superficie externa de la cavidad exocel\u00f3mica. Estas c\u00e9lulas, que derivan de las del saco vitelino, forman un tejido conectivo laxo y fino, el mesodermo extraembrionario, que de manera eventual ocupa todo el espacio ubicado entre el trofoblasto, por fuera, y el amnios y la membrana exocel\u00f3mica, por dentro (Figs. 4-4 y 4-5). Pronto se desarrollan grandes cavidades en el mesodermo extraembrionario, y cuando confluyen crean un espacio nuevo conocido como cavidad extraembrionaria o cavidad cori\u00f3nica (Fig. 4-4). Este espacio circunda al saco vitelino primitivo y la cavidad amni\u00f3tica, excepto en el punto en el que el disco germinal se conecta con el trofoblasto por medio del ped\u00edculo de fijaci\u00f3n (Fig. 4-6). El mesodermo extraembrionario que cubre al citotrofoblasto y al amnios se denomina mesodermo som\u00e1tico extraembrionario; el recubrimiento del saco vitelino se denomina mesodermo espl\u00e1cnico extraembrionario (Fig. 4-4). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 97","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 4-4 Blastocisto humano de alrededor de 12 d\u00edas. Las lagunas trofobl\u00e1sticas en el polo embrionario tienen conexi\u00f3n abierta con los sinusoides maternos en el estroma endometrial. El mesodermo extraembrionario prolifera y ocupa el espacio existente entre la membrana exocel\u00f3mica y la cara interna del citotrofoblasto. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 98","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 4-5 Blastocisto humano de 12 d\u00edas con implantaci\u00f3n completa (100\u00d7). Obs\u00e9rvense las c\u00e9lulas hem\u00e1ticas de la madre en las lagunas, la membrana exocel\u00f3mica que cubre el saco vitelino primitivo, el hipoblasto y el epiblasto. El crecimiento del disco bilaminar es m\u00e1s bien lento en comparaci\u00f3n con el del trofoblasto; en consecuencia, el disco a\u00fan es muy peque\u00f1o (0.1 a 0.2 mm). Las c\u00e9lulas del endometrio, entre tanto, adquieren configuraci\u00f3n poli\u00e9drica y quedan cargadas de gluc\u00f3geno y l\u00edpidos; los espacios intercelulares quedan ocupados por fluido extravasado y el tejido muestra edema. Estos cambios, conocidos como reacci\u00f3n decidual, se limitan al inicio a la zona inmediata que circunda el sitio de la implantaci\u00f3n, pero poco despu\u00e9s se extienden a todo el endometrio. D\u00cdA 13 Para el d\u00eda 13 del desarrollo el defecto superficial en el endometrio suele haber cicatrizado. A pesar de esto, en ocasiones se presenta hemorragia en el sitio de la implantaci\u00f3n como consecuencia del incremento del flujo sangu\u00edneo hacia los espacios lacunares. Debido a que esta hemorragia tiene lugar cerca del d\u00eda 28 del ciclo menstrual, puede confundirse con una hemorragia menstrual normal y, de ese modo, impedir que el c\u00e1lculo de la fecha probable del parto sea preciso. El trofoblasto se caracteriza por estructuras vellosas. Las c\u00e9lulas del citotrofoblasto muestran proliferaci\u00f3n local y penetran al sincitiotrofoblasto para organizar columnas celulares circundadas por sincitio. Las columnas celulares con su cubierta sincitial se conocen como vellosidades primarias (Figs. 4-6 y 4- ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 99","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 7; v. el Cap. 5, p. 68). Al mismo tiempo el hipoblasto produce c\u00e9lulas adicionales que migran siguiendo el interior de la membrana exocel\u00f3mica (Fig. 4-4). Estas c\u00e9lulas proliferan y, de manera gradual, dan origen a una cavidad nueva dentro de la cavidad exocel\u00f3mica. Este nuevo espacio se conoce como saco vitelino secundario o saco vitelino definitivo (Figs. 4-6 y 4-7). Este saco vitelino es mucho m\u00e1s peque\u00f1o que la cavidad exocel\u00f3mica original o saco vitelino primitivo. Durante su conformaci\u00f3n grandes porciones de la cavidad exocel\u00f3mica se desprenden. Estas regiones est\u00e1n representadas por los quistes exocel\u00f3micos, que se identifican a menudo en el celoma extraembrionario o cavidad cori\u00f3nica (Fig. 4-6). En el mismo periodo el celoma extraembrionario se expande y forma una cavidad amplia, la cavidad cori\u00f3nica. Al mesodermo extraembrionario que recubre el interior del citotrofoblasto se le llama entonces placa cori\u00f3nica. El \u00fanico sitio en que el mesodermo extraembrionario atraviesa la cavidad cori\u00f3nica corresponde al ped\u00edculo de fijaci\u00f3n (Fig. 4-6). Con el desarrollo de los vasos sangu\u00edneos este ped\u00edculo se convierte en el cord\u00f3n umbilical. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 100"]