Embriología Médica

["ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ El cerebro puede dividirse en tallo cerebral, que es una continuaci\u00f3n de la m\u00e9dula espinal y se asemeja a esa estructura en lo relacionado con la organizaci\u00f3n de las placas basal y alar, y los centros superiores, el cerebelo y los hemisferios cerebrales, en que se acent\u00faan las placas alares. Tras el cierre del tubo neural, el cerebro est\u00e1 constituido por tres ves\u00edculas: el rombenc\u00e9falo (cerebro posterior), el mesenc\u00e9falo (cerebro medio) y el prosenc\u00e9falo (cerebro anterior). M\u00e1s tarde, estas ves\u00edculas primarias se subdividen en cinco regiones distintas (Fig. 18-5). El rombenc\u00e9falo se divide en (1) mielenc\u00e9falo, que forma el bulbo raqu\u00eddeo (esta regi\u00f3n tiene una placa basal para las neuronas eferentes som\u00e1ticas y viscerales, y una placa alar para las neuronas aferentes som\u00e1ticas y viscerales) (Fig. 18-18), y (2) el metenc\u00e9falo, con sus placas basal (eferente) y alar (aferente) t\u00edpicas (Fig. 18-19). Esta ves\u00edcula cerebral tambi\u00e9n se caracteriza por la formaci\u00f3n del cerebelo (Fig. 18-20), un centro coordinador de la postura y el movimiento, y el puente, la v\u00eda para el paso de las fibras nerviosas entre la m\u00e9dula espinal y las cortezas cerebral y cerebelosa (Fig. 18-19). El mesenc\u00e9falo, o cerebro medio, no se subdivide y se asemeja a la m\u00e9dula espinal con sus placas eferente basal y aferente alar. Las placas alares del mesenc\u00e9falo forman los col\u00edculos anterior y posterior, como estaciones de relevo para los centros reflejos visuales y auditivos, respectivamente (Fig. 18-23). El prosenc\u00e9falo tambi\u00e9n se subdivide en dienc\u00e9 falo, en la parte posterior, y telenc\u00e9falo, en la anterior. El dienc\u00e9falo est\u00e1 constituido por una placa del techo delgada y una placa alar gruesa, en la que se desarrollan el t\u00e1lamo y el hipot\u00e1lamo (Figs. 18-24 y 18-25). Participa en la formaci\u00f3n de la gl\u00e1ndula hip\u00f3fisis, que tambi\u00e9n se desarrolla a partir de la bolsa de Rathke (Fig. 18-26). La bolsa de Rathke forma la adenohip\u00f3fisis, el l\u00f3bulo intermedio y la pars tuberalis, en tanto el dienc\u00e9falo forma el l\u00f3bulo posterior, la neurohip\u00f3fisis, que contiene neuroglia y recibe fibras nerviosas del hipot\u00e1lamo. El telenc\u00e9falo est\u00e1 constituido por dos evaginaciones laterales, los hemisferios cerebrales, y una porci\u00f3n media, la l\u00e1mina terminal (Fig. 18-27). La l\u00e1mina terminal es utilizada por las comisuras como v\u00eda de conexi\u00f3n para los haces de fibras entre los hemisferios derecho e izquierdo (Fig. 18-30). Los hemisferios cerebrales, al inicio dos evaginaciones peque\u00f1as (Figs. 18-24 y 18- 25), se expanden y cubren la regi\u00f3n lateral del dienc\u00e9falo, el mesenc\u00e9falo y el metenc\u00e9falo (Figs. 18-26 a 18-28). Eventualmente, las regiones nucleares del telenc\u00e9falo quedan en contacto estrecho con las del dienc\u00e9falo (Fig. 18-27). El sistema ventricular, que contiene l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo (LCR), se extiende desde el lumen de la m\u00e9dula espinal hasta el cuarto ventr\u00edculo en el rombenc\u00e9falo, pasa por el acueducto estrecho del mesenc\u00e9falo (acueducto de Silvio) e ingresa al tercer ventr\u00edculo en el dienc\u00e9falo. Por el foramen de Monro, el sistema ventricular se extiende desde el tercer ventr\u00edculo hasta los ventr\u00edculos laterales de los hemisferios cerebrales. El LCR se produce en los plexos coroideos del tercer y cuarto ventr\u00edculos, y los ventr\u00edculos laterales. El bloqueo del LCR en el sistema ventricular o el espacio subaracnoideo induce hidrocefalia. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 551","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ En el cerebro se definen patrones a lo largo de los ejes anteroposterior (cr\u00e1neo-caudal) y dorsoventral (medio lateral). Los genes HOX determinan los patrones en el eje anteroposterior del rombenc\u00e9falo y especifican la identidad de las romb\u00f3meras. Otros factores de transcripci\u00f3n que contienen homeodominios definen los patrones del eje anteroposterior en las regiones del prosenc\u00e9falo y el mesenc\u00e9falo, entre otros LIM1 y OTX2. Otros dos centros organizadores, la cresta neural anterior (CNA) y el istmo rombencef\u00e1lico, secretan FGF8, que funge como se\u00f1al de inducci\u00f3n para estas \u00e1reas. En respuesta a este factor de crecimiento, el extremo craneal del prosenc\u00e9falo expresa FOXG1, que regula el desarrollo del telenc\u00e9falo, en tanto el istmo expresa genes ENGRAILED, que regulan la diferenciaci\u00f3n del cerebelo y el techo del mesenc\u00e9falo. Al igual que en el resto del SNC, la SHH, secretada por la placa precordal y la notocorda, ventraliza las \u00e1reas del prosenc\u00e9falo y el mesenc\u00e9falo. BMP4 y BMP7, a las que secreta el ectodermo no neural, inducen y mantienen la expresi\u00f3n de los genes de dorsalizaci\u00f3n. Existen 12 nervios craneales, y la mayor parte de ellos se origina a partir del rombenc\u00e9falo. Las neuronas motoras de cada uno de los nervios se ubican dentro del cerebro, en tanto sus neuronas sensitivas se originan fuera del mismo, de las placodas ectod\u00e9rmicas y las c\u00e9lulas de la cresta neural (Cuadros 18-2 y 18-3). En este sentido, la organizaci\u00f3n de los cuerpos celulares sensitivos y motores de estos nervios es similar a la de los nervios espinales. El sistema nervioso aut\u00f3nomo (SNA) est\u00e1 constituido por las divisiones simp\u00e1tica y parasimp\u00e1tica. Se trata de un sistema de dos neuronas, con fibras preganglionares y posganglionares. Las neuronas preganglionares del sistema simp\u00e1tico se ubican en las astas intermedias (laterales) de la m\u00e9dula espinal, desde T1 hasta L2; sus neuronas posganglionares se alojan en los troncos simp\u00e1ticos y los ganglios paravertebrales (prea\u00f3rticos), a lo largo de la aorta. Las neuronas preganglionares parasimp\u00e1ticas tienen sus n\u00facleos en el tallo cerebral (asociados con los NC III, VII, IX y X) y en la regi\u00f3n sacra de la m\u00e9dula espinal (S2 a S4); los n\u00facleos posganglionares residen en los ganglios que suelen ubicarse en cercan\u00eda a los \u00f3rganos que inervan. Las c\u00e9lulas de la cresta neural forman todos los ganglios del SNA. La gl\u00e1ndula suprarrenal (adrenal) deriva de dos fuentes: (1) el mesodermo de la pared posterior del cuerpo, que prolifera para constituir la corteza fetal, que es sustituida por una segunda proliferaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas que conforman la corteza definitiva. Esta parte de la gl\u00e1ndula produce esteroides y participa en el mantenimiento del embarazo mediante la secreci\u00f3n de DHEA, que se convierte en estr\u00f3genos en la placenta; (2) las c\u00e9lulas de la cresta neural que migran de los pliegues neurales y forman la m\u00e9dula de la gl\u00e1ndula. Estas c\u00e9lulas se diferencian en c\u00e9lulas cromafines y corresponden a neuronas simp\u00e1ticas posganglionares modificadas. Cuando reciben est\u00edmulos de las neuronas preganglionares secretan epinefrina (adrenalina) y norepinefrina (noradrenalina) directamente al torrente sangu\u00edneo. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 552","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Problemas a resolver 1. \u00bfEn qu\u00e9 sentido son similares los nervios craneales y los espinales? \u00bfEn qu\u00e9 sentido difieren? 2. \u00bfQu\u00e9 componentes se unen para formar un nervio espinal? \u00bfCu\u00e1l es la diferencia entre una ra\u00edz dorsal, una ra\u00edz ventral, la rama primaria dorsal y la rama primaria ventral? \u00bfQu\u00e9 tipos de fibras (sensitivas o motoras) contiene cada una de estas estructuras? 3. \u00bfEn qu\u00e9 nivel se realiza una punci\u00f3n lumbar? Desde el punto de vista embrionario, \u00bfpor qu\u00e9 es esto posible? 4. \u00bfCu\u00e1l es la base embrionaria para el desarrollo de la mayor parte de los defectos del tubo neural? \u00bfPueden diagnosticarse antes del nacimiento? \u00bfExiste alg\u00fan medio para su prevenci\u00f3n? 5. Un ultrasonido prenatal revela que un feto tiene cabeza grande y dilataci\u00f3n de los dos ventr\u00edculos laterales. \u00bfC\u00f3mo se denomina este trastorno y qu\u00e9 es lo que pudiera haberlo generado? 6. \u00bfCu\u00e1les son las dos divisiones del sistema nervioso aut\u00f3nomo? \u00bfD\u00f3nde se localizan las neuronas preganglionares respectivas? \u00bfQu\u00e9 c\u00e9lulas dan origen en el embri\u00f3n a sus neuronas posganglionares? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 553","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ En el adulto el o\u00eddo forma una unidad anat\u00f3mica que sirve tanto para la audici\u00f3n como para el equilibrio. Sin embargo, durante el desarrollo embrionario el o\u00eddo surge a partir de tres regiones diferentes bien definidas: (1) el o\u00eddo externo, el \u00f3rgano que capta el sonido; (2) el o\u00eddo medio, un conductor para el sonid o desde el o\u00eddo externo hasta el interno, y (3) el o\u00eddo interno, que transforma las ondas de sonido en impulsos nerviosos y registra los cambios del equilibrio. O\u00cdDO INTERNO El primer indicio del desarrollo del o\u00eddo puede identificarse en embriones de cerca de 22 d\u00edas a manera de engrosamientos de c\u00e9lulas del ectodermo superficial a cada lado del rombenc\u00e9falo (figura 19-1). Estos engrosamientos reciben el nombre de placodas \u00f3ticas, su interacci\u00f3n con el mes\u00e9nquima adyacente favorece su invaginaci\u00f3n y formaci\u00f3n subsecuente de la ves\u00edcula \u00f3tica o auditiva (otocistos; Fig. 19-2). La formaci\u00f3n del otocisto, como estructura, es el resultado de la migraci\u00f3n de c\u00e9lulas del ectodermo superficial, de neuroblastos y de c\u00e9lulas de la cresta neural craneal. Las c\u00e9lulas del otocisto se diferencian y forman c\u00e9lulas ganglionares para los ganglios estatoac\u00fasticos (vestibulococleares; Fig. 19-2 C). De esta forma, en el proceso de desarrollo posterior de la ves\u00edcula, el otoc\u00edsto se divide en (1) un componente ventral que da origen al s\u00e1culo y al conducto coclear, y (2) un componente dorsal que genera el utr\u00edculo, los conductos semicirculares y el conducto endolinf\u00e1tico (Figs. 19-3 a 19-6). Juntas, estas estructuras epiteliales constituyen el laberinto membranoso. S\u00e1culo, c\u00f3clea y \u00f3rgano de Corti En la sexta semana del desarrollo el s\u00e1culo genera una evaginaci\u00f3n tubular en su polo inferior (Fig. 19-3 C-E). Esta evaginaci\u00f3n, el conducto coclear, penetra al mes\u00e9nquima circundante siguiendo un trayecto espiral hasta el final de la octava semana, en que ha completado 2.5 giros (Fig. 19-3 D, E). En la s\u00e9ptima semana las c\u00e9lulas del conducto coclear se diferencian en el \u00f3rgano espiral de Corti, que transduce las vibraciones del sonido en se\u00f1ales el\u00e9ctricas para la audici\u00f3n. Se mantiene una conexi\u00f3n entre el conducto coclear y el resto del s\u00e1culo, pero se ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 554","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ limita a una v\u00eda estrecha, el ductus reuniens (Fig. 19-3 E; v. tambi\u00e9n Fig. 19-8). FIGURA 19-1 A. Embri\u00f3n al final de la cuarta semana de desarrollo, en el que se aprecian las ves\u00edculas \u00f3tica y \u00f3ptica. B. Regi\u00f3n del rombenc\u00e9falo, en la que se observan las placodas \u00f3ticas en un embri\u00f3n de 22 d\u00edas. FIGURA 19-2 Cortes transversales por la regi\u00f3n del rombenc\u00e9falo en las que se muestra la formaci\u00f3n de las ves\u00edcu las \u00f3ticas. A. 24 d\u00edas. B. 27 d\u00edas. C. 4.5 semanas. Las neuronas derivadas de la ves\u00edcula \u00f3tica (otocisto) forman el ganglio estatoac\u00fastico (vestibulococlear). El mes\u00e9nquima que circunda al conducto co-clear se diferencia pronto en cart\u00edlago (Fig. 19-4 A). En la d\u00e9cima semana esta cubierta cartilaginosa experimenta vacuolizaci\u00f3n y se crean dos espacios perilinf\u00e1ticos, la rampa vestibular y la rampa timp\u00e1nica (Fig. 19-4 B, C). El conducto coclear queda, ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 555","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ entonces, separado de la rampa vestibular por la membrana vestibular y de la rampa timp\u00e1nica por la membrana basilar (Fig. 19-4 C). La pared lateral del conducto coclear permanece unida al cart\u00edlago circundante por medio del ligamento espiral, en tanto su \u00e1ngulo medial se conecta y, en parte, est\u00e1 sostenido por un proceso cartilaginoso elongado, el modiolo, futuro eje de la c\u00f3clea \u00f3sea (Fig. 19-4 B). Al inicio las c\u00e9lulas epiteliales del conducto co-clear son similares entre s\u00ed (Fig. 19-4 A). No obstante, al continuar el desarrollo conforman dos elevaciones: la cresta interna, el futuro limbo espiral, y la cresta externa (Fig. 19-4 B). La cresta externa forma una fila interna y tres o cuatro filas externas de c\u00e9lulas ciliadas, las c\u00e9lulas sensoriales del sistema auditivo (Fig. 19-5). Est\u00e1n cubiertas por la membrana tectoria, una sustancia gelatinosa fibrilar unida al limbo espiral y cuya punta reposa sobre las c\u00e9lulas ciliadas (Fig. 19-5). Las c\u00e9lulas sensoriales y la membrana tectoria constituyen, en conjunto, el \u00f3rgano de Corti. Los impulsos que recibe este \u00f3rgano son transmitidos hacia el ganglio espiral y luego al sistema nervioso por medio de las fibras auditivas del nervio craneal VIII (Figs. 19-4 y 19-5). FIGURA 19-3 A, B. Desarrollo del otocisto, en el que se aprecia la porci\u00f3n utricular dorsal con el conducto endolinf\u00e1tico y la porci\u00f3n sacular ventral. C-E. Conducto coclear a la 6.\u00aa, 7.\u00aa y 8.\u00aa semanas, respectivamente. Obs\u00e9rvese la formaci\u00f3n del ductus reuniens y el conducto utriculosacular. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 556","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 19-4 Desarrollo de la rampa timp\u00e1nica y la rampa vestibular. A. El conducto coclear est\u00e1 circundado por una cubierta cartilaginosa. B. Durante la d\u00e9cima semana aparecen vacuolas grandes en la cubierta cartilaginosa. C. El conducto coclear (rampa media) se separa de la rampa timp\u00e1nica y la rampa vestibular por medio de las membranas basilar y vestibular, respectivamente. Las c\u00e9lulas ganglionares del nervio vestibulococlear (nervio craneal VIII) forman el ganglio espiral y env\u00edan procesos para inervar a las c\u00e9lulas ciliadas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 557","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 19-5 Desarrollo del \u00f3rgano de Corti. A. 10 semanas. B. Alrededor de 5 meses. C. Neonato de t\u00e9rmino. FIGURA 19-6 Desarrollo de los conductos semicirculares. A. 5 semanas. B. 6 semanas. C. 8 semanas. D-F. Aposici\u00f3n, fusi\u00f3n y eliminaci\u00f3n apopt\u00f3sica, respectivamente, de las porciones centrales de las paredes de los conductos semicirculares. Las \u00e1mpulas de los conductos semicirculares contienen c\u00e9lulas sensoriales dispuestas en una prominencia, la cresta ampular, para el mantenimiento del equilibrio. Utr\u00edculo y conductos semicirculares Durante la sexta semana del desarrollo aparecen los conductos semicirculares, ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 558","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ a manera de divert\u00edculos aplanados de la porci\u00f3n utricular de la ves\u00edcula \u00f3tica (Fig. 19-6 A, B). Las porciones ventrales de las paredes de estos divert\u00edculos de manera eventual quedan en aposici\u00f3n (Fig. 19-6 B, C) y se eliminan por apoptosis, lo que da origen a tres conductos semicirculares (Fig. 19-6; v. tambi\u00e9n Fig. 19-8). Mientras, uno de los extremos de cada canal se dilata para formar la rama ampular y el otro, que no se ensancha, la rama no ampular (Fig. 19-6). A pesar de esto, debido a que dos de estas \u00faltimas se fusionan, solo ingresan al utr\u00edculo cinco ramas, tres con un \u00e1mpula y dos sin ella. Las c\u00e9lulas en el \u00e1mpula forman una prominencia, la cresta ampular, que contiene c\u00e9lulas sensoriales para el mantenimiento del equilibrio. \u00c1reas sensoriales similares, las m\u00e1culas ac\u00fasticas, se desarrollan en las paredes del utr\u00edculo y el s\u00e1culo. Los impulsos generados por las c\u00e9lulas sensoriales de la cresta y la m\u00e1cula como consecuencia del cambio de posici\u00f3n del cuerpo son transmitidos al cerebro por las fibras vestibulares del nervio craneal VIII. Durante la formaci\u00f3n de la ves\u00edcula \u00f3tica un grupo peque\u00f1o de c\u00e9lulas se desprende de su pared y constituye el ganglio estatoac\u00fastico (Fig. 19-2 C). Otras c\u00e9lulas de este ganglio derivan de la cresta neural. El ganglio de manera subsecuente se divide en porciones coclear y vestibular, que aportan las c\u00e9lulas sensoriales al \u00f3rgano de Corti, y las correspondientes para el s\u00e1culo, el utr\u00edculo y los conductos semicirculares, respectivamente. O\u00cdDO MEDIO Caja timp\u00e1nica y trompa auditiva La caja timp\u00e1nica, que se origina en el endodermo, se deriva del endodermo que recubre la primera bolsa far\u00edngea (Figs. 19-2 y 19-7). Este saco se expande en sentido lateral, y su extremo distal, el receso tubotimp\u00e1nico, se ensancha y da origen a una cavidad, la caja timp\u00e1nica primitiva. La regi\u00f3n proximal se conserva estrecha y constituye la trompa faringotimp\u00e1nica (de Eustaquio; Figs. 19-7 B y 19-8), por la cual la caja timp\u00e1nica se comunica con la nasofaringe. Huesecillos El martillo y el yunque derivan del cart\u00edlago del primer arco far\u00edngeo, en tanto el estribo lo hace del segundo arco (Fig. 19-9 A). Si bien los huesecillos aparecen durante la primera mitad de la vida fetal, permanecen incluidos en el mes\u00e9nquima hasta el octavo mes (Fig. 19-9 B), cuando el tejido circundante se elimina por apoptosis (Figs. 19-7, 19-8 y 19-9 B). La cubierta epitelial endod\u00e9rmica de la caja timp\u00e1nica primitiva se extiende entonces a lo largo de la pared del nuevo espacio en desarrollo. La caja timp\u00e1nica tiene, en ese momento, por lo menos dos veces su longitud original. Cuando los huesecillos quedan del todo liberados del mes\u00e9nquima circundante, el epitelio endod\u00e9rmico los conecta a la pared de la caja de un modo similar a un mesenterio (Fig. 19-9 B). Los ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 559","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ligamentos de sost\u00e9n de los huesecillos se desarrollan m\u00e1s adelante dentro de estas estructuras de fijaci\u00f3n. FIGURA 19-7 A. Corte transversal de la regi\u00f3n del rombenc\u00e9falo de un embri\u00f3n de 7 semanas, en el que se muestran el receso tubotimp\u00e1nico, el primer arco en invaginaci\u00f3n y la condensaci\u00f3n mesenquimatosa que anuncia el desarrollo de la cadena osicular. B. O\u00eddo medio, en el que se representan los precursores de los huesecillos auditivos. La l\u00ednea amarilla delgada en el mes\u00e9nquima se\u00f1ala el l\u00edmite de expansi\u00f3n a futuro de la caja timp\u00e1nica primitiva. FIGURA 19-8 Esquema del o\u00eddo, en el que se muestran el conducto auditivo externo, el o\u00eddo medio con la cadena osicular y el o\u00eddo interno. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 560","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 19-9 A. Derivados de los primeros tres arcos far\u00edngeos. El martillo y el yunque se forman en el extremo dorsal del primer arco, en tanto el estribo lo hace en el del segundo arco. B. O\u00eddo medio, en el que se muestra el mango del martillo en contacto con la membrana timp\u00e1nica. El estribo entra en contacto con la membrana de la ventana oval. La pared de la caja timp\u00e1nica est\u00e1 revestida por el epitelio endod\u00e9rmico. Debido a que el martillo deriva del primer arco far\u00edngeo, su m\u00fasculo, el tensor del t\u00edmpano, est\u00e1 inervado por la rama mandibular del nervio trig\u00e9mino. El m\u00fasculo estapedio (o del estribo), que se inserta en ese huesecillo, est\u00e1 inervado por el nervio facial, el nervio del segundo arco far\u00edngeo. Durante la vida fetal posterior la caja timp\u00e1nica se expande en direcci\u00f3n dorsal por efecto de la vacuolizaci\u00f3n del tejido circundante, para constituir el antro timp\u00e1nico. Despu\u00e9s del nacimiento el epitelio de la caja timp\u00e1nica invade el hueso de la ap\u00f3fisis mastoides en desarrollo y se forman espacios a\u00e9reos (neumatizaci\u00f3n) cubiertos por epitelio. M\u00e1s tarde, la mayor parte de los espacios a\u00e9reos se conecta con el antro y la caja timp\u00e1nica. La extensi\u00f3n de la inflamaci\u00f3n del o\u00eddo medio al antro y las celdillas mastoideas es una complicaci\u00f3n com\u00fan de las infecciones del o\u00eddo medio. O\u00cdDO EXTERNO Conducto auditivo externo El conducto auditivo externo se desarrolla a manera de invaginaci\u00f3n del tejido del primer arco, y no a partir de la primera hendidura far\u00edngea, como se cre\u00eda antes (Fig. 19-7 A). Al inicio del tercer mes las c\u00e9lulas del ectodermo superficial en el piso del conducto proliferan, con lo que constituyen una placa epitelial s\u00f3lida, el tap\u00f3n meatal (Fig. 19-7 B). En el s\u00e9ptimo mes este tap\u00f3n se elimina por apoptosis y el revestimiento epitelial del piso del conducto participa en la formaci\u00f3n de la membrana timp\u00e1nica definitiva. En ocasiones el tap\u00f3n meatal persiste hasta el nacimiento, lo que genera hipoacusia conductiva cong\u00e9nita. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 561","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ T\u00edmpano o membrana timp\u00e1nica El t\u00edmpano est\u00e1 formado por (1) una cubierta epitelial ectod\u00e9rmica en el fondo del meato auditivo externo; (2) el revestimiento epitelial endod\u00e9rmico de la caja timp\u00e1nica, y (3) una capa intermedia de tejido mesenquimatoso (Fig. 19-9 B), que forma el estrato fibroso. La mayor parte del t\u00edmpano se inserta con firmeza en el mango del martillo (Figs. 19-8 y 19-9 B), y la porci\u00f3n restante forma la divisi\u00f3n entre el conducto auditivo externo y la caja timp\u00e1nica. Pabell\u00f3n auricular El pabell\u00f3n auricular, u oreja, se desarrolla a partir de formaciones embrionarias que resultan de la proliferaci\u00f3n tejidos que derivan de la cresta neural craneal de los extremos dorsales del primer y segundo arcos far\u00edngeos, a ambos lados de la primera hendidura far\u00edngea (Fig. 19-10). La proliferaci\u00f3n del tejido del segundo arco forma casi todo el pabell\u00f3n auricular, en tanto que el primer arco da origen al trago y al conducto auditivo externo (Fig. 19-10). El proceso implica v\u00edas moleculares que regulan la expresi\u00f3n del gen HOXA2: los tejidos del primer arco no lo expresan (HOXA2\u2212), en tanto los del segundo arco s\u00ed lo hacen (HOXA+). Las mutaciones de los genes implicados en estas v\u00edas causan muchas malformaciones del o\u00eddo externo, entre ellas duplicaciones, ap\u00e9ndices y senos preauriculares (v\u00e9ase Correlaciones cl\u00ednicas, p. 358). Estas malformaciones son comunes como consecuencia de la complejidad de la morfolog\u00eda del o\u00eddo externo. Por otra parte, puesto que las c\u00e9lulas de la cresta neural dan origen al o\u00eddo externo, as\u00ed como a otros \u00f3rganos y tejidos, los defectos auriculares externos (microtia) a menudo coexisten con anomal\u00edas de otras estructuras, como cara, cr\u00e1neo, ri\u00f1\u00f3n y coraz\u00f3n. Al inicio el o\u00eddo externo se ubica en la regi\u00f3n inferior del cuello (Fig. 19-10 A, B), pero el crecimiento del cuerpo y la rama de la mand\u00edbula en direcci\u00f3n posterior y craneal desplaza al o\u00eddo externo hasta los lados de la cabeza, al nivel de los ojos. AUDICI\u00d3N La audici\u00f3n depende de ondas de sonido que generan vibraciones en la membrana timp\u00e1nica, la cual se mantiene en tensi\u00f3n, al igual que la superficie de un tambor, por la acci\u00f3n del m\u00fasculo tensor del t\u00edmpano. Si se presenta un sonido demasiado intenso que pudiera generar vibraciones da\u00f1inas, el tensor del t\u00edmpano, junto con el m\u00fasculo estapedio, estira la membrana para provocar a\u00fan mayor tensi\u00f3n y evitar que vibre con demasiada fuerza. Una vez que la membrana timp\u00e1nica vibra, genera el movimiento de la cadena osicular, el martillo, el yunque y el estribo, que sirven para amplificar la fuerza de la onda de sonido y transmitir la presi\u00f3n de la onda a la c\u00f3clea a trav\u00e9s de la membrana o ventana oval (Fig. 19-8). La amplificaci\u00f3n se produce por dos factores: (1) la gran diferencia de tama\u00f1o entre la membrana timp\u00e1nica (55 mm\u00b2) y la ventana oval (3.2 mm\u00b2), sitio en el que se inserta el estribo, lo que hace que una mayor ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 562","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ cantidad de energ\u00eda producida por la membrana sea transmitida y amplificada en la ventana oval; (2) debido a su configuraci\u00f3n, el martillo act\u00faa a manera de palanca, para incrementar la fuerza que recibe el estribo (Figs. 19-8 y 19-9 B). La presi\u00f3n producida por el movimiento del estribo en la ventana oval genera una onda en el l\u00edquido contenido en la c\u00f3clea, que se equilibra con el movimiento de la ventana redonda (Fig. 19-8). La onda de l\u00edquido moviliza regiones peque\u00f1as de la membrana basilar (Fig. 19-4), y la ubicaci\u00f3n de esas regiones depende en parte de la amplitud (intensidad) y la frecuencia (tono) de la onda. Cerca de la ventana oval, la membrana basilar est\u00e1 fijada a la pared lateral de la c\u00f3clea por fibras m\u00e1s cortas y r\u00edgidas; en las regiones m\u00e1s profundas de este \u00f3rgano las fibras son m\u00e1s largas y flexibles. La onda avanza hasta llegar a un sitio en el que entra en resonancia con las fibras, lo que depende de las caracter\u00edsticas de \u00e9stas y la frecuencia de la onda, y mueve la membrana basilar. Ese movimiento es detectado por las c\u00e9lulas ciliadas adyacentes, que env\u00edan impulsos por las fibras nerviosas del segmento ac\u00fastico del nervio estatoac\u00fastico (Figs. 19-4 C y 19-5 C). Las altas frecuencias (tonos agudos) se perciben cerca de la ventana oval, donde las fibras que fijan la membrana basilar son m\u00e1s cortas y r\u00edgidas; las frecuencias m\u00e1s bajas se detectan en una regi\u00f3n m\u00e1s profunda de la c\u00f3clea, en la que las fibras son m\u00e1s largas y flexibles. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 563","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 19-10 A. Dibujo de un embri\u00f3n de 6 semanas, en el que se muestra el aspecto lateral de la cabeza y seis prominencias auriculares que circundan el extremo dorsal de la primera hendidura far\u00edngea. B. Embri\u00f3n humano de 6 semanas, en el que se aprecia una etapa del desarrollo del o\u00eddo externo similar a la que se ilustra en (A). C-E. El crecimiento de los tejidos del segundo arco (amarillo) forma la mayor parte del o\u00eddo externo. El tejido del primer arco (rojo) forma el trago, y se invagina para constituir el conducto auditivo externo. La primera hendidura far\u00edngea es obliterada por el sobrecrecimiento del tejido del segundo arco. Obs\u00e9rvese que el o\u00eddo es parte de la porci\u00f3n mandibular del primer arco far\u00edngeo y se orienta en posici\u00f3n horizontal en uno de los lados del cuello. En esta fase la mand\u00edbula es peque\u00f1a. Al tiempo que la mand\u00edbula crece en direcci\u00f3n anterior y posterior, los o\u00eddos, que se ubican justo por detr\u00e1s de esta estructura, cambian de posici\u00f3n hasta alcanzar su ubicaci\u00f3n caracter\u00edstica a los lados de la cabeza. Correlaciones cl\u00ednicas ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 564","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Hipoacusia y anomal\u00edas del o\u00eddo externo La hipoacusia cong\u00e9nita puede derivar de anomal\u00edas de las c\u00e9lulas ciliadas o del ganglio del nervio auditivo (hipoacusia neurosensorial), o bien de defectos estructurales del conducto auditivo externo, el t\u00edmpano o la cadena osicular (hipoacusia conductiva). De todos los casos, 50% es de origen gen\u00e9tico y puede implicar a genes con patrones de herencia autos\u00f3mica dominante, recesivo o ligado al X. En el s\u00edndrome de Treacher Collins pueden estar implicadas malformaciones del o\u00eddo externo y el conducto auditivo, as\u00ed como de la cadena osicular, que genera distintos grados de hipoacusia conductiva. En el s\u00edndrome de Down la hipoacusia puede derivar de anomal\u00edas neurosensoriales, conductivas o de ambos tipos. La mayor parte de los casos inducidos por otros factores se caracteriza por defectos neurosensoriales. Entre estos factores est\u00e1n las infecciones prenatales (rub\u00e9ola, citomegalovirus, herpes simple), prematuridad y diabetes materna. La isotretino\u00edna (retinoides) puede inducir los dos tipos de hipoacusia. El huesecillo que se afecta con m\u00e1s frecuencia en la hipoacusia conductiva es el estribo, y este hecho pudiera explicarse por su origen \u00fanico, ya que la platina, la base del estribo que se relaciona directamente con el o\u00eddo interno, deriva de las c\u00e9lulas de la cresta neural y del mesodermo paraxial. Las c\u00e9lulas de la cresta neural dirigen la formaci\u00f3n de la platina y de la ventana oval. Sin las se\u00f1ales inductivas de la cresta neural, la platina y la ventana oval no se desarrollan en forma apropiada. La inmovilidad del estribo (anquilosis) es la anomal\u00eda m\u00e1s com\u00fan y suele afectar a ambos o\u00eddos. Los defectos del o\u00eddo externo son comunes; incluyen anomal\u00edas menores y mayores (Fig. 19- 11). Son relevantes ante el trauma psicol\u00f3gico y emocional que pueden causar, y por el hecho de que a menudo se relacionan con otras malformaciones. Esta asociaci\u00f3n se debe en parte del hecho de que el o\u00eddo externo deriva de las c\u00e9lulas de la cresta neural y que \u00e9ste tipo de c\u00e9lula contribuye al desarrollo de muchas otras estructuras, como la cara, el cr\u00e1neo y el coraz\u00f3n. As\u00ed, los defectos del o\u00eddo externo sirven como indicios para explorar en forma cuidadosa a los neonatos e identificar otras anomal\u00edas. Todos los s\u00edndromes cromos\u00f3micos frecuentes y la mayor parte de los menos comunes tienen anomal\u00edas \u00f3ticas como una de sus caracter\u00edsticas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 565","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 19-11 Defectos del o\u00eddo externo. A. Ausencia casi completa del o\u00eddo externo (microtia). B. Pabell\u00f3n auricular peque\u00f1o (microtia) con caracter\u00edsticas anormales. C. Pabell\u00f3n auricular an\u00f3malo con ap\u00e9ndices preauriculares. Obs\u00e9rvese tambi\u00e9n la peque\u00f1a depresi\u00f3n y la elevaci\u00f3n discreta a lo largo de la l\u00ednea de la mand\u00edbula. Se trata de remanentes del desarrollo auricular que se\u00f1alan el trayecto que sigue el o\u00eddo al tiempo que se desplaza hasta su ubicaci\u00f3n normal por efecto del crecimiento de la mand\u00edbula. D. Seno (coloboma) preauricular. Los ap\u00e9ndices y los senos (colobomas) preauriculares (Fig. 19-11 C, D) son lesiones por redundancia cut\u00e1nea y depresiones superficiales, respectivamente, que se ubican por delante del pabell\u00f3n auricular. Los senos preauriculares se forman cuando la invaginaci\u00f3n de los tejidos del primer arco, para formar el conducto auditivo externo, no ocurre en forma apropiada. Los ap\u00e9ndices preauriculares pueden presentarse cuando la expresi\u00f3n inapropiada de los genes que regulan el desarrollo del o\u00eddo externo da origen a duplicaciones del crecimiento tisular y su diferenciaci\u00f3n. Al igual que otros defectos del o\u00eddo externo, con frecuencia ambos se relacionan con otras malformaciones. RESUMEN ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 566","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ El o\u00eddo est\u00e1 constituido por tres partes, que tienen or\u00edgenes distintos pero que funcionan como una unidad. El o\u00eddo interno se origina a partir de la ves\u00edcula \u00f3tica, que durante la cuarta semana de desarrollo se desprende del ectodermo superficial. Esta ves\u00edcula forma el otocisto que se divide en un componente ventral, que da origen al s\u00e1culo y al conducto coclear, y un componente dorsal, que genera el utr\u00edculo, los conductos semicirculares membranosos y el conducto endolinf\u00e1tico (Figs. 19-3, 19-6 y 19-8). Las estructuras epiteliales que se forman de este modo se conocen de manera colectiva como laberinto membranoso. Excepto por el conducto coclear, que forma el \u00f3rgano de Corti, todas las estructuras que derivan del laberinto membranoso est\u00e1n implicadas en el equilibrio. El o\u00eddo medio, que est\u00e1 integrado por la caja timp\u00e1nica y la trompa de Eustaquio, est\u00e1 cubierto por el epitelio de origen endod\u00e9rmico y deriva de la primera bolsa far\u00edngea. La trompa de Eustaquio se extiende entre la caja timp\u00e1nica y la nasofaringe. Los huesecillos, que transmiten el sonido desde la membrana timp\u00e1nica hasta la ventana oval, derivan del primer arco (martillo y yunque) y del segundo arco (estribo) far\u00edngeos (Fig. 19-9). El conducto auditivo externo se desarrolla a partir del primer arco far\u00edngeo a manera de invaginaci\u00f3n del ectodermo y se separa de la cavidad timp\u00e1nica por medio de la membrana timp\u00e1nica (t\u00edmpano). El t\u00edmpano est\u00e1 constituido por (1) una cubierta de ectodermo superficial, (2) una capa intermedia de mes\u00e9nquima y (3) un revestimiento endod\u00e9rmico derivado de la primera bolsa far\u00edngea. El pabell\u00f3n auricular se desarrolla a partir de seis protuberancias mesenquimatosas (Fig. 19-10), que surgen a lo largo del primer y el segundo arcos far\u00edngeos. Los defectos del pabell\u00f3n auricular a menudo se relacionan con otras malformaciones cong\u00e9nitas. Problemas a resolver 1. La placoda \u00f3tica desempe\u00f1a un papel importante en la formaci\u00f3n del o\u00eddo interno. \u00bfQu\u00e9 es una placoda y en qu\u00e9 sitio se forma la placoda \u00f3tica? \u00bfA qu\u00e9 estructuras del o\u00eddo interno da origen? 2. \u00bfCu\u00e1l es el origen embrionario de la caja timp\u00e1nica (o\u00eddo medio), la trompa de Eustaquio y la membrana timp\u00e1nica (t\u00edmpano)? 3. Un neonato tiene microtia bilateral. \u00bfDebe inquietarle a usted la posibilidad de que existan otras malformaciones? \u00bfQu\u00e9 poblaci\u00f3n celular podr\u00eda estar implicada en el desarrollo embrionario del defecto? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 567","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ COPA \u00d3PTICA Y VES\u00cdCULA DEL CRISTALINO El ojo en desarrollo aparece en el embri\u00f3n de 22 d\u00edas como un par de surcos poco profundos a los lados del prosenc\u00e9falo (Fig. 20-1). Con el cierre del tubo neural estos surcos forman evaginaciones del prosenc\u00e9falo, las ves\u00edculas \u00f3pticas. Estas ves\u00edculas, de manera subsecuente, entran en contacto con el ectodermo superficial e inducen en esta capa los cambios necesarios para la formaci\u00f3n del cristalino (Fig. 20-1). Poco despu\u00e9s, la ves\u00edcula \u00f3ptica comienza a invaginarse y forma la copa \u00f3ptica de doble pared (Figs. 20-1 y 20-2 A). Las capas interna y externa de esta copa est\u00e1n, al inicio, separadas por un lumen, el espacio interretiniano (Fig. 20-2 B), pero poco despu\u00e9s este lumen desaparece y las dos capas quedan adosadas, sin fusionarse (Fig. 20-2 D, E). La invaginaci\u00f3n no solo est\u00e1 limitada a la porci\u00f3n central de la copa, sino tambi\u00e9n afecta parte de su cara inferior (Fig. 20-2 A), que forma la fisura coroidea. La formaci\u00f3n de esta fisura permite a la arteria hialoidea llegar a la c\u00e1mara interna del ojo (Fig. 20-3; v. tambi\u00e9n Fig. 20-7). Durante la s\u00e9ptima semana los labios de la fisura coroidea se fusionan, y la boca de la copa \u00f3ptica se convierte en una abertura redonda, la futura pupila. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 568","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-1 A. Embri\u00f3n al final de las 4 semanas del desarrollo, en el que se aprecian las ves\u00edculas \u00f3ticas y \u00f3pticas. B. Corte transversal por el prosenc\u00e9falo de un embri\u00f3n de 22 d\u00edas (~14 somitas), que muestra los surcos \u00f3pticos. C. Corte transversal por el prosenc\u00e9falo de un embri\u00f3n de 4 semanas, en el que se aprecian las ves\u00edculas \u00f3pticas en contacto con el ectodermo superficial. Obs\u00e9rvese el engrosamiento discreto del ectodermo (placoda del cristalino). D. Corte transversal por el prosenc\u00e9falo de un embri\u00f3n de 5 mm, en el que se pueden ver la invaginaci\u00f3n de la ves\u00edcula \u00f3ptica y la placoda del cristalino. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 569","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-2 A. Vista ventrolateral de la copa \u00f3ptica y el tallo \u00f3ptico de un embri\u00f3n de 6 semanas. La fisura coroidea en la cara inferior del tallo \u00f3ptico se estrecha progresivamente. B. Corte transversal por el tallo \u00f3ptico en el nivel que se indica en (A), que muestra la arteria hialoidea dentro de la fisura coroidea. C. Corte por la ves\u00edcula del cristalino, la copa \u00f3ptica y el tallo \u00f3ptico en el plano de la fisura coroidea. D. Micrograf\u00eda electr\u00f3nica de barrido de un corte del ojo a las 6 semanas de desarrollo. La ves\u00edcula del cristalino no ha terminado de desprenderse del todo del ectodermo superficial y las dos capas de la copa \u00f3ptica est\u00e1n formadas. E. Microfotograf\u00eda electr\u00f3nica de barrido de un corte del ojo a las 6.5 semanas de desarrollo. El cristalino est\u00e1 por completo separado del ectodermo superficial y pronto comenzar\u00e1 a formar sus fibras. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 570","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-3 Corte del ojo de un embri\u00f3n de 7 semanas. El primordio ocular est\u00e1 completamente incluido en el mes\u00e9nquima. Las fibras de la retina neural convergen hacia el nervio \u00f3ptico. Mientras estos eventos ocurren, las c\u00e9lulas del ectodermo superficial, al inicio en contacto con la ves\u00edcula \u00f3ptica, comienzan a elongarse y constituir la placoda del cristalino (Fig. 20-1). Esta placoda de manera subsecuente se invagina y se convierte en la ves\u00edcula del cristalino. Durante la quinta semana la ves\u00edcula del cristalino pierde contacto con el ectodermo superficial y se ubica en la porci\u00f3n interna de la copa \u00f3ptica (Figs. 20-2 C-E y 20-3). RETINA, IRIS Y CUERPO CILIAR La capa externa de la copa \u00f3ptica, que se caracteriza por gr\u00e1nulos peque\u00f1os de pigmento, se conoce como capa pigmentada de la retina (Fig. 20-2 D, E; v. tambi\u00e9n Fig. 20-6). El desarrollo de la capa interna (neural) de la copa \u00f3ptica es m\u00e1s complejo. Los cuatro quintos posteriores, la porci\u00f3n \u00f3ptica de la retina, contiene c\u00e9lulas que delimitan el espacio interretiniano (Fig. 20-3) y se diferencian en los bastones y conos fotorreceptores (Fig. 20-4). Los bastones son m\u00e1s numerosos (120 millones) y sensibles que los conos (6 a 7 millones), pero no detectan el color como los conos. En adyacencia a esta capa fotorreceptora se ubica la capa del manto, que al igual que en el cerebro da origen a las neuronas y a las c\u00e9lulas de sost\u00e9n, integrada por la capa nuclear externa, la capa nuclear interna y la capa de c\u00e9lulas ganglionares (Fig. 20-4). En la superficie se localiza una capa fibrosa que contiene axones de las c\u00e9lulas nerviosas de las capas m\u00e1s profundas. Los axones neuronales de esta zona convergen hacia el tallo \u00f3ptico, que se convierte en el nervio \u00f3ptico (Fig. 20-3). De este modo los impulsos luminosos pasan por la mayor parte de las capas de la retina antes de alcanzar a los bastones y los conos. El quinto anterior de la capa interna, la porci\u00f3n ciega de la retina, se ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 571","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ conserva como una sola capa. M\u00e1s tarde se divide en la porci\u00f3n ir\u00eddea de la retina, que forma la capa interna del iris, y la porci\u00f3n ciliar de la retina, que participa la formaci\u00f3n del cuerpo ciliar (Figs. 20-5 y 20-6). Entretanto, la regi\u00f3n ubicada entre la copa \u00f3ptica y el epitelio de superficie suprayacente queda ocupada por mes\u00e9nquima laxo (Figs. 20-2 C y 20-6). En este tejido, con la contribuci\u00f3n de c\u00e9lulas de la cresta neural, se forman los m\u00fasculos esf\u00ednter y dilatador de la pupila (Fig. 20-5). Estos m\u00fasculos se desarrollan a partir del ectodermo subyacente de la copa \u00f3ptica. En el adulto el iris est\u00e1 integrado por una capa externa que contiene pigmento, la capa interna pigmentada de la copa \u00f3ptica y una capa de tejido conectivo con vascularizaci\u00f3n abundante, que contiene los m\u00fasculos de la pupila (Fig. 20-5). La porci\u00f3n ciliar de la retina se reconoce con facilidad por su plegamiento marcado (Figs. 20-5 B y 20-6). En su parte externa est\u00e1 cubierta por una capa de mes\u00e9nquima que forma el m\u00fasculo ciliar; en el interior est\u00e1 conectada con el cristalino por una red de fibras el\u00e1sticas, el ligamento suspensorio o z\u00f3nula (Fig. 20-6). La contracci\u00f3n del m\u00fasculo ciliar cambia la tensi\u00f3n del ligamento y controla la curvatura del cristalino. CRISTALINO Poco despu\u00e9s de la formaci\u00f3n de la ves\u00edcula del cristalino (Fig. 20-2 C), las c\u00e9lulas de la pared posterior comienzan a elongarse en sentido anterior y forman fibras largas que de manera gradual llenan la cavidad de la ves\u00edcula (Fig. 20-3). Al final de la s\u00e9ptima semana estas fibras primarias del cristalino alcanzan la pared anterior de la ves\u00edcula del cristalino. Sin embargo, el crecimiento del cristalino no termina en esta fase debido a que se agregan de manera constante fibras nuevas (secundarias) en su regi\u00f3n central. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 572","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-4 Capas de la porci\u00f3n \u00f3ptica de la retina en un feto de alrededor de 25 semanas. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 573","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-5 Desarrollo del iris y el cuerpo ciliar. El borde de la copa \u00f3ptica est\u00e1 cubierto por mes\u00e9nquima, en que se desarrollan el esf\u00ednter y el dilatador de la pupila a partir del ectodermo subyacente. FIGURA 20-6 Corte del ojo de un feto de 15 semanas que muestra la c\u00e1mara anterior, la membrana ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 574","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ iridopupilar, las capas vasculares interna y externa, la coroides y la escler\u00f3tica. COROIDES, ESCLER\u00d3TICA Y C\u00d3RNEA Al final de la quinta semana el primordio del ojo est\u00e1 del todo circundado por el mes\u00e9nquima laxo (Fig. 20-3). Este tejido pronto se diferencia en una capa interna, comparable con la piamadre del cerebro, y una capa externa, equivalente a la duramadre. La capa interna forma m\u00e1s tarde una capa pigmentada con gran vascularizaci\u00f3n conocida como coroides; la capa externa se convierte en la escler\u00f3tica y est\u00e1 en continuidad con la duramadre en torno al nervio \u00f3ptico (Fig. 20-6). La diferenciaci\u00f3n de las capas del mes\u00e9nquima que cubren el aspecto anterior del ojo es distinta. La c\u00e1mara anterior se forma por medio de vacuolizaci\u00f3n y divide al mes\u00e9nquima en una capa interna ubicada frente al cristalino y el iris, la membrana iridopupilar, y una capa externa que tiene continuidad con la escler\u00f3tica, la sustancia propia de la c\u00f3rnea (Fig. 20-6). La c\u00e1mara anterior misma est\u00e1 cubierta por c\u00e9lulas mesenquimatosas aplanadas. As\u00ed, la c\u00f3rnea est\u00e1 integrada por (1) una capa epitelial que deriva del ectodermo superficial; (2) la sustancia propia o estroma, que tiene continuidad con la escler\u00f3tica, y (3) una capa epitelial que limita la c\u00e1mara anterior. La membrana iridopupilar ubicada frente al cristalino desaparece por completo. La c\u00e1mara posterior es el espacio ubicado entre el iris y el cristalino, por delante, y el cuerpo ciliar, en la parte posterior. Las c\u00e1maras anterior y posterior se comunican por la pupila y est\u00e1n ocupadas por un fluido denominado humor acuoso, producido por el proceso del cuerpo ciliar. El humor acuoso transparente circula de la c\u00e1mara posterior a la c\u00e1mara anterior para aportar nutrientes a la c\u00f3rnea y el cristalino, ambos avasculares. Desde la c\u00e1mara anterior el l\u00edquido pasa por el seno venoso de la escler\u00f3tica (conducto de Schlemm) en el \u00e1ngulo iridocorneal, donde se reabsorbe para pasar al torrente sangu\u00edneo. El bloqueo del flujo del l\u00edquido en el canal de Schlemm es una causa de glaucoma. HUMOR V\u00cdTREO El mes\u00e9nquima no solo circunda al primordio ocular en su regi\u00f3n externa, sino tambi\u00e9n invade el interior de la copa \u00f3ptica a trav\u00e9s de la fisura coroidea. En ese sitio forma los vasos hialoideos, que durante la vida intrauterina irrigan al cristalino y forman la capa vascular en la superficie interna de la retina (Fig. 20- 6). Adem\u00e1s, forma una red delicada de fibras entre el cristalino y la retina. Los espacios intersticiales de esta red quedan ocupados, m\u00e1s tarde, por una sustancia gelatinosa transparente, con lo que se forma el humor v\u00edtreo (Fig. 20-6). Los vasos hialoideos en esta regi\u00f3n se obliteran y desaparecen durante la vida fetal, no obstante el conducto hialoideo persiste. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 575","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ NERVIO \u00d3PTICO La copa \u00f3ptica est\u00e1 conectada con el cerebro por medio del tallo \u00f3ptico, que tiene un surco, la fisura coroidea, en su cara ventral (Figs. 20-2 y 20-3). En este surco se ubican los vasos hialoideos. Las fibras nerviosas de la retina, que regresan al cerebro, se distribuyen entre las c\u00e9lulas de la pared interna del tallo (Fig. 20-7). Durante la s\u00e9ptima semana la fisura coroidea se cierra y se forma un t\u00fanel dentro del tallo \u00f3ptico (Fig. 20-7 B). Como consecuencia del n\u00famero siempre creciente de fibras nerviosas, la pared interna del tallo crece y las paredes interna y externa de esta estructura se fusionan (Fig. 20-7 C). Las c\u00e9lulas de la capa interna proveen una red de neurogl\u00eda que sostiene a las fibras del nervio \u00f3ptico. El tallo \u00f3ptico se transforma as\u00ed en el nervio \u00f3ptico. Su centro aloja un segmento de la arteria hialoidea, denominada despu\u00e9s arteria central de la retina. En el exterior, una prolongaci\u00f3n de la coroides y la escler\u00f3tica, las capas de piamadre, aracnoides y duramadre, respectivamente, envuelven al nervio \u00f3ptico. REGULACI\u00d3N MOLECULAR DEL DESARROLLO DEL OJO PAX6 es el gen regulador clave para el desarrollo del ojo. Es un miembro de la familia PAX (paired box) de factores de transcripci\u00f3n y contiene dos motivos de uni\u00f3n al ADN, que incluyen un dominio pareado y un homeodominio de tipo pareado. Al inicio, antes de que comience la neurulaci\u00f3n, el factor de transcripci\u00f3n que codifica se expresa en la banda ubicada en la cresta neural anterior de la placa neural (Fig. 20-8 A, B; v. tambi\u00e9n Fig. 18-32). En esta fase existe un solo campo \u00f3ptico, que m\u00e1s tarde se divide en los dos primordios \u00f3pticos (Fig. 20-8 B). La se\u00f1al para la separaci\u00f3n de este campo es Sonic hedgehog (SHH), que se expresa en la placa precordal. La expresi\u00f3n del SHH induce una regulaci\u00f3n positiva del PAX2 en el centro del campo \u00f3ptico, y tambi\u00e9n una regulaci\u00f3n negativa de PAX6 (Fig. 20-8 C). M\u00e1s tarde este patr\u00f3n se mantiene, de tal manera que PAX2 se expresa en los tallos \u00f3pticos y PAX6, en la copa \u00f3ptica y en el ectodermo superficial suprayacente que forma el cristalino. Al parecer, al avanzar el desarrollo PAX6 no resulta esencial para la formaci\u00f3n de la copa \u00f3ptica. En vez de esto, el proceso es regulado por se\u00f1ales interactivas entre la ves\u00edcula \u00f3ptica y el mes\u00e9nquima circundante, as\u00ed como el ectodermo superficial suprayacente en la regi\u00f3n formadora del cristalino (Fig. 20-9). As\u00ed, los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) del ectodermo superficial promueven la diferenciaci\u00f3n de la retina neural (capa interna), en tanto el factor de crecimiento transformante beta (TGF-\u03b2), que secreta el mes\u00e9nquima circundante, dirige la formaci\u00f3n de la capa retiniana pigmentada (externa). En un punto de la v\u00eda distal respecto de los productos de estos genes se expresan los factores de transcripci\u00f3n MITF y CHX10 y dirigen la diferenciaci\u00f3n de la capa ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 576","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ pigmentada y la neural, respectivamente (Fig. 20-9). As\u00ed, el ectodermo del cristalino resulta esencial para la formaci\u00f3n apropiada de la copa \u00f3ptica, de tal modo que sin la placoda del cristalino la invaginaci\u00f3n de la copa no ocurre. La diferenciaci\u00f3n del cristalino depende de PAX6, no obstante el gen no es responsable de la actividad inductora de la ves\u00edcula \u00f3ptica. En vez de esto, PAX6 act\u00faa en el ectodermo superficial para regular el desarrollo del cristalino (Fig. 20-9 C). Esta expresi\u00f3n genera regulaci\u00f3n positiva del factor de transcripci\u00f3n SOX2 y tambi\u00e9n mantienen la expresi\u00f3n del PAX6 en el ectodermo del futuro cristalino. A su vez, la ves\u00edcula \u00f3ptica secreta BMP4, que tambi\u00e9n experimenta regulaci\u00f3n positiva y mantiene la expresi\u00f3n del SOX2, al igual que de LMAF, otro factor de transcripci\u00f3n (Fig. 20-9 C). A continuaci\u00f3n, la expresi\u00f3n de dos genes con caja home\u00f3tica, SIX3 y PROX1, es regulada por PAX6. La expresi\u00f3n combinada de PAX 6, SOX2 y LMAF desencadena la expresi\u00f3n de los genes responsables de la formaci\u00f3n del cristalino, entre ellos PROX1. El factor SIX3 tambi\u00e9n act\u00faa como regulador de la formaci\u00f3n del cristalino al inhibir el gen de la cristalina. Por \u00faltimo, el PAX6, con la mediaci\u00f3n del FOX3, regula la proliferaci\u00f3n celular en el cristalino. FIGURA 20-7 Transformaci\u00f3n del tallo \u00f3ptico en nervio \u00f3ptico. A. Sexta semana (9 mm). B. S\u00e9ptima semana (15 mm). C. Novena semana. Obs\u00e9rvese la arteria central de la retina en el nervio \u00f3ptico. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 577","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-8 A. Vista dorsal de la regi\u00f3n craneal de la placa neural (\u00e1rea azul) en un embri\u00f3n presom\u00edtico de 3 semanas de gestaci\u00f3n. B, C. Dibujos de la regi\u00f3n craneal de la placa neural que se representa en (A), en que se muestran las fases iniciales del desarrollo del ojo. El PAX6, que codifica un factor de transcripci\u00f3n, es el gen maestro para el desarrollo del ojo, y al inicio se expresa en una banda ubicada en el centro de la cresta neural anterior (B). Sonic hedgehog (SHH), secretada por la placa precordal, inhibe la expresi\u00f3n del PAX6 en la l\u00ednea media y genera regulaci\u00f3n positiva de la expresi\u00f3n del PAX2 en esta misma zona (C). El PAX2 regula entonces la diferenciaci\u00f3n del tallo \u00f3ptico, en tanto el PAX6 contin\u00faa regulando la diferenciaci\u00f3n de los ojos. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 578","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-9 Dibujo que muestra la regulaci\u00f3n molecular de las interacciones epitelio-mes\u00e9nquima responsables de la definici\u00f3n de patrones para el desarrollo del ojo. A. Una vez que PAX6 establece el campo \u00f3ptico, los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) que secreta el ectodermo superficial que cubre la ves\u00edcula \u00f3ptica en la regi\u00f3n formadora del futuro cristalino promueven la diferenciaci\u00f3n de la capa neural de la retina, en tanto miembros de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-\u03b2), secretados por el mes\u00e9nquima circundante, promueven la diferenciaci\u00f3n de la capa pigmentada de la retina. Estas se\u00f1ales externas inducen la regionalizaci\u00f3n de las capas interna y externa de la copa \u00f3ptica y generan regulaci\u00f3n positiva de genes distales, entre ellos CHX10 y MITF, que regulan la diferenciaci\u00f3n persistente de estas estructuras. B, C. Adem\u00e1s de su papel en la determinaci\u00f3n de los campos \u00f3pticos, el PAX6 regula el desarrollo del cristalino. As\u00ed, PAX6 induce regulaci\u00f3n positiva de la expresi\u00f3n del SOX2 en el futuro cristalino, en tanto la BMP4 secretada por la ves\u00edcula externa genera la regulaci\u00f3n positiva del gen del factor de transcripci\u00f3n LMAF. Una vez que este gen se activa, el PAX6 induce la expresi\u00f3n de los genes de homeosecuencia SIX3 y PROX1. La expresi\u00f3n combinada de PAX6, SOX2, LMAF y PROX1 desencadena a la s\u00edntesis de cristalina. El SIX3 participa en la regulaci\u00f3n de este proceso al inhibir al gen de la cristalina. Correlaciones cl\u00ednicas Anomal\u00edas del ojo Puede desarrollarse un coloboma si la fisura coroidea no se cierra. En condiciones normales, esta fisura se oblitera durante la s\u00e9ptima semana del desarrollo (Fig. 20-7). Cuando no lo hace persiste una fisura. Si bien una fisura de este tipo suele afectar solo al iris \u2013coloboma del iris (Fig. 20-10 A)\u2013, este puede extenderse al cuerpo ciliar, la retina, la coroides y el nervio \u00f3ptico. El coloboma es una anomal\u00eda ocular que se asocia con frecuencia con otros defectos oft\u00e1lmicos. Tambi\u00e9n pueden formarse colobomas (fisuras) en los p\u00e1rpados. Las mutaciones del gen PAX2 se han vinculado con colobomas del nervio \u00f3ptico y, de igual modo, pueden participar en otros distintos. Con las mutaciones de PAX2 son, de igual modo, posibles los defectos renales, como parte del s\u00edndrome ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 579","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ renal-coloboma (v. el Cap. 16). La membrana iridopupilar (Fig. 20-10 B) puede persistir y no degradarse durante la formaci\u00f3n de la c\u00e1mara anterior. Las cataratas cong\u00e9nitas hacen que el cristalino desarrolle opacidad durante la vida intrauterina. Si bien esta anomal\u00eda suele ser de origen gen\u00e9tico, muchos reci\u00e9n nacidos de madres que padecen rub\u00e9ola entre la cuarta y la s\u00e9ptima semanas del embarazo presentan cataratas. Si la madre se infecta antes de la s\u00e9ptima semana del embarazo el cristalino escapa al da\u00f1o, pero el neonato puede tener hipoacusia secundaria como causa de anomal\u00edas cocleares. Gracias a la vacuna triple viral (sarampi\u00f3n, parotiditis y rub\u00e9ola), el s\u00edndrome de rub\u00e9ola cong\u00e9nita casi se ha erradicado en Estados Unidos. FIGURA 20-10 A. Coloboma del iris. B. Persistencia de la membrana iridopupilar. La arteria hialoidea puede persistir y formar un cord\u00f3n o un quiste. En condiciones normales, la porci\u00f3n distal de este vaso se degenera, en tanto su segmento proximal persiste y da origen a la arteria central de la retina. En la microftalmia el ojo es muy peque\u00f1o; el globo ocular puede tener solo dos terceras partes de su volumen normal. Suele relacionarse con otras anomal\u00edas oculares, y derivar de infecciones intrauterinas, como las producidas por el citomegalovirus y el toxoplasma. La anoftalmia consiste en la ausencia del ojo. En algunos casos el an\u00e1lisis histol\u00f3gico revela la presencia de cierta cantidad de tejido ocular. El efecto suele ir acompa\u00f1ado de anomal\u00edas craneales graves. La afaquia cong\u00e9nita (ausencia de cristalino) y la aniridia (ausencia de iris; Fig. 20-11) son anomal\u00edas raras que derivan de trastornos de la inducci\u00f3n y el desarrollo de los tejidos responsables de la formaci\u00f3n de estas estructuras. Mutaciones del PAX6 inducen aniridia y podr\u00edan tambi\u00e9n contribuir a la anoftalmia y la microftalmia. La ciclop\u00eda (ojo \u00fanico) y la sinoftalmia (fusi\u00f3n de los ojos) pertenecen a un espectro de defectos en los que los ojos muestran fusi\u00f3n parcial o total (Fig. 20-12). Los defectos se deben a la p\u00e9rdida de tejido de la l\u00ednea media, lo que puede ocurrir desde los d\u00edas 19 a 21 de la gestaci\u00f3n, o en fases posteriores, en que inicia el desarrollo facial. Esta p\u00e9rdida da origen al subdesarrollo del prosenc\u00e9falo y el proceso frontonasal. Estos defectos de manera invariable se relacionan con una anomal\u00eda cerebral denominada holoprosencefalia, en la que los hemisferios cerebrales experimentan fusi\u00f3n parcial o completa para dar origen a una sola ves\u00edcula telencef\u00e1lica. Entre los factores relacionados con la holoprosencefalia est\u00e1n el consumo de alcohol, la diabetes materna, las mutaciones del SHH y las anomal\u00edas del metabolismo del colesterol que podr\u00edan alterar la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por el SHH (v. el Cap. 18). FIGURA 20-11 Paciente con aniridia (ausencia de iris), que puede derivar de mutaciones del PAX6. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 580","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 20-12 Sinoftalm\u00eda. Los ojos est\u00e1n fusionados debido a la p\u00e9rdida de estructuras de la l\u00ednea media, lo que impide que los campos \u00f3pticos se separen. Estos productos tambi\u00e9n muestran defectos craneales graves, entre ellos holoprosencefalia (v. el Cap. 18). RESUMEN Los ojos comienzan a desarrollarse como un par de evaginaciones a cada lado del prosenc\u00e9falo que se convertir\u00e1n en las ves\u00edculas \u00f3pticas, al final de la cuarta semana de desarrollo (Fig. 20-1). Las ves\u00edculas \u00f3pticas entran en contacto con el ectodermo superficial e inducen la formaci\u00f3n del cristalino. Cuando la ves\u00edcula \u00f3ptica comienza a invaginarse para subir las capas pigmentada y neural de la retina, la placoda del cristalino se invagina para formar la ves\u00edcula del cristalino. Por un surco ubicado en la cara inferior de la ves\u00edcula \u00f3ptica, la fisura coroidea, la arteria hialoidea (m\u00e1s tarde arteria central de la retina) ingresa al ojo (Fig. 20-3). Las fibras nerviosas del ojo tambi\u00e9n ocupan este surco en su trayecto hacia las \u00e1reas visuales del cerebro. La c\u00f3rnea se forma a partir de (1) una capa de ectodermo superficial; (2) el estroma, que guarda continuidad con la escler\u00f3tica, y (3) una capa epitelial, que limita la c\u00e1mara anterior (Fig. 20-6). El PAX6, gen maestro para el desarrollo del ojo, se expresa en el campo ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 581","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ \u00f3ptico com\u00fan en la etapa de la placa neural. El campo \u00f3ptico se divide en dos primordios \u00f3pticos por la acci\u00f3n del SHH, que genera regulaci\u00f3n positiva de la expresi\u00f3n del PAX2 en los tallos \u00f3pticos, al tiempo que regula en sentido negativo al PAX6, lo que limita la expresi\u00f3n del gen a la copa \u00f3ptica y al cristalino. Las interacciones epitelio-mes\u00e9nquima entre el ectodermo del futuro cristalino, la ves\u00edcula \u00f3ptica y el mes\u00e9nquima circundante regulan entonces la diferenciaci\u00f3n del cristalino y de la copa \u00f3ptica (Figs. 20-8 y 20-9). Problemas a resolver 1. Un neonato presenta afaquia unilateral (ausencia de cristalino). \u00bfCu\u00e1l es el origen embrionario de este defecto? 2. Al integrar la historia cl\u00ednica de una mujer joven en su d\u00e9cima semana de gestaci\u00f3n, a usted le inquieta que ella pudiera haber padecido rub\u00e9ola en alg\u00fan momento entre la cuarta y la octava semanas del embarazo. \u00bfQu\u00e9 tipos de defectos podr\u00edan haberse generado en el embri\u00f3n? 3. La exploraci\u00f3n f\u00edsica de un neonato revela fisuras bilaterales en la regi\u00f3n inferior del iris. \u00bfCu\u00e1l es la base embrionaria de este defecto? \u00bfQu\u00e9 otras estructuras podr\u00edan ser afectadas? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 582","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ PIEL La piel es el \u00f3rgano m\u00e1s grande del organismo y tiene un origen dual: (1) una capa superficial, la epidermis, se desarrolla a partir del ectodermo superficial, y (2) una capa profunda, la dermis, que se desarrolla del dermatoma y mesoderno lateral som\u00e1tico para extremidades. Epidermis Al inicio el embri\u00f3n est\u00e1 cubierto por una sola capa de c\u00e9lulas ectod\u00e9rmicas (Fig. 21-1 A). Al comienzo del segundo mes, este epitelio se divide, y en su superficie se deposita una capa de c\u00e9lulas aplanadas, el peridermo o epitriquio que se extiende por la superficie del embri\u00f3n (Fig. 21-1 B). Posteriormente las c\u00e9lulas de la capa basal proliferan formando una tercera zona en la parte intermedia (Fig. 21-1 C). Por \u00faltimo, al final del cuarto mes la epidermis adquiere su disposici\u00f3n definitiva, y pueden identificarse cuatro capas (Fig. 21-1 D): La capa basal, o capa germinativa, es responsable de la producci\u00f3n de c\u00e9lulas nuevas. Esta capa forma m\u00e1s adelante crestas y surcos, que se aprecian en la superficie de la piel en la huella dactilar. Una capa espinosa gruesa, constituida por c\u00e9lulas poli\u00e9dricas grandes que contienen tonofibrillas delgadas. Una capa granulosa, que contiene gr\u00e1nulos peque\u00f1os de queratohialina dentro de sus c\u00e9lulas. Una capa c\u00f3rnea, que forma la superficie dura similar a escamas de la epidermis, integrada por c\u00e9lulas muertas en aposici\u00f3n estrecha, que contienen queratina. Las c\u00e9lulas del peridermo suelen desprenderse durante el segundo trimestre de la vida intrauterina y pueden identificarse en el l\u00edquido amni\u00f3tico. Durante los primeros 3 meses del desarrollo la epidermis es invadida por c\u00e9lulas originarias de las crestas neurales. Estas c\u00e9lulas sintetizan el pigmento melanina en melanosomas. Al tiempo que los melanosomas se acumulan, son transportados por los procesos dendr\u00edticos de los melanocitos y pasan por ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 583","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ transferencia intercelular a los queratinocitos de la piel y el bulbo piloso. De este modo, se adquiere la pigmentaci\u00f3n de la piel y el cabello. Dermis La dermis deriva del mes\u00e9nquima, que proviene de tres fuentes: (1) el mesodermo de la placa lateral proporciona proporciona c\u00e9lulas para la dermis de las extremidades y la pared del cuerpo; (2) el mesodermo paraxial aporta c\u00e9lulas para la dermis de la espalda; y (3) las c\u00e9lulas de la cresta neural contribuyen con c\u00e9lulas para la dermis de la cara y el cuello. Durante el tercer y el cuarto meses este tejido, la dermis papilar (Fig. 21-1 D), forma muchas estructuras papilares irregulares, las papilas d\u00e9rmicas, que se proyectan para penetrar en la epidermis. La mayor parte de estas papilas cuenta con un capilar peque\u00f1o o un \u00f3rgano terminal nervioso sensitivo. La capa m\u00e1s profunda de la dermis, la dermis reticular, contiene grandes cantidades de tejido adiposo. FIGURA 21-1 Formaci\u00f3n de la piel en distintas fases del desarrollo. A. 5 semanas. B. 7 semanas. C. 4 meses. D. Nacimiento. Correlaciones cl\u00ednicas Trastornos de la pigmentaci\u00f3n Existe un gran n\u00famero de trastornos de la pigmentaci\u00f3n, y pueden clasificarse como enfermedades del desarrollo, la funci\u00f3n y la sobrevivencia de los melanocitos. Ejemplos de anomal\u00edas de la funci\u00f3n de los melanocitos son el piebaldismo o albinismo parcial (ausencia de pigmentaci\u00f3n en pelo y piel con distribuci\u00f3n en parches) y el s\u00edndrome de Waardenburg (SW), que se caracteriza por parches de piel y pelo blancos. Existen varios tipos de SW, pero comparten algunas caracter\u00edsticas en com\u00fan, entre ellas albinismo parcial en cuero cabelludo (mech\u00f3n blanco, por lo regular, frontal), heterocrom\u00eda del iris (ojos de diferente color), albinismo parcial en la piel y sordera. Estos defectos ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 584","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ se generan por una migraci\u00f3n o proliferaci\u00f3n an\u00f3mala de las c\u00e9lulas de la cresta neural (la ausencia de melanocitos derivados de estas c\u00e9lulas en la estr\u00eda vascular en la c\u00f3clea explica la sordera en estos trastornos). Algunos tipos de SW se deben a mutaciones del gen PAX3, entre ellos WS1 y WS3. Entre los trastornos de la funci\u00f3n de los melanocitos est\u00e1n los distintos tipos de albinismo generalizado, que se caracterizan por una disminuci\u00f3n o ausencia global de la pigmentaci\u00f3n en la piel, el pelo y los ojos. Estos casos se clasifican como albinismo oculocut\u00e1neo de distintos tipos. La mayor parte de las veces, las anomal\u00edas de la s\u00edntesis o del procesamiento de la melanina producen las anomal\u00edas. El vitiligo se debe a la p\u00e9rdida de melanocitos por un trastorno autoinmunitario. Se trata de una p\u00e9rdida en parches del pigmento en las \u00e1reas afectadas, que afecta a la piel y al pelo de la zona, as\u00ed como a la mucosa oral. El vitiligo tambi\u00e9n se relaciona con otros trastornos autoinmunitarios, en particular de la tiroides. Huellas dactilares Las crestas epid\u00e9rmicas que generan patrones t\u00edpicos en la superficie de los pulpejos, en las palmas de las manos y las plantas de los pies est\u00e1n deter-minadas por la gen\u00e9tica. Forman la base de muchos estudios de gen\u00e9tica m\u00e9dica e investigaciones criminales (dermatoglifia). En ni\u00f1os con anomal\u00edas cromos\u00f3micas el patr\u00f3n epid\u00e9rmico de la palma y los dedos de la mano en ocasiones se utiliza como instrumento diagn\u00f3stico. Correlaciones cl\u00ednicas Queratinizaci\u00f3n de la piel La ictiosis, una queratinizaci\u00f3n excesiva de la piel, es caracter\u00edstica de un grupo de trastornos here- ditarios que suelen transmitirse como un patr\u00f3n autos\u00f3mico recesivo, pero tambi\u00e9n pueden estar ligados al cromosoma X. En los casos graves la ictiosis puede generar un aspecto grotesco, como en el caso de un feto arlequ\u00edn (Fig. 21-2). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 585","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 21-2 Ictiosis en un feto arlequ\u00edn, con engrosamiento masivo de la capa de queratina, que se rompe y genera fisuras entre las placas engrosadas. Al nacer, la piel est\u00e1 cubierta por una pasta blanquecina, la vernix caseosa, formada por secreciones de las gl\u00e1ndulas seb\u00e1ceas, as\u00ed como por c\u00e9lulas epid\u00e9rmicas descamadas y pelo. Esto protege a la piel de la maceraci\u00f3n que le inducir\u00eda el l\u00edquido amni\u00f3tico. PELO El pelo inicia su desarrollo como una proliferaci\u00f3n epid\u00e9rmica s\u00f3lida que surge de la capa germinativa y penetra a la dermis subyacente (Fig. 21-3 A). En sus extremos terminales las yemas pilosas se invaginan. Estas invaginaciones, las papilas pilosas, son invadidas con rapidez por mesodermo, en el que se desarrollan vasos y terminales nerviosas (Fig. 21-3 B, C). En poco tiempo las c\u00e9lulas ubicadas en el centro de las yemas pilosas adquieren configuraci\u00f3n en huso y se queratinizan, para formar el tallo del pelo, en tanto las c\u00e9lulas perif\u00e9ricas adquieren configuraci\u00f3n c\u00fabica y dan origen a la vaina pilosa epitelial (Fig. 21-3 B, C). ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 586","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ La vaina radicular d\u00e9rmica es formada por el mes\u00e9nquima circundante. Un m\u00fasculo liso peque\u00f1o, que tambi\u00e9n deriva del mes\u00e9nquima, suele estar insertado en la vaina d\u00e9rmica de la ra\u00edz. Se trata del m\u00fasculo erector del pelo. La proliferaci\u00f3n persistente de las c\u00e9lulas epiteliales en la base del tallo impulsa al cabello hacia la superficie, y para el final del tercer mes aparecen los primeros pelos en la superficie, en la regi\u00f3n de las cejas y del labio superior. El primer vello que aparece se denomina lanugo, que se pierde pocos d\u00edas despu\u00e9s del nacimiento y es sustituido por pelo m\u00e1s grueso proveniente de fol\u00edculos pilosos nuevos. En la pared epitelial del fol\u00edculo piloso suele observarse una peque\u00f1a yema que penetra al mesodermo circundante (Fig. 21-3 C). Las c\u00e9lulas de estas yemas forman las gl\u00e1ndulas seb\u00e1ceas. Las c\u00e9lulas de la regi\u00f3n central de la gl\u00e1ndula degeneran y forman una sustancia similar a la grasa (sebo), que se secreta hacia el fol\u00edculo piloso y, desde ah\u00ed, llega a la piel. FIGURA 21-3 Desarrollo de un pelo y una gl\u00e1ndula seb\u00e1cea. A. 4 meses. B. 6 meses. C. Neonato. Correlaciones cl\u00ednicas Anomal\u00edas de la distribuci\u00f3n del pelo La hipertricosis (pelo excesivo) se debe a una abundancia inusual de fol\u00edculos pilosos. Puede limitarse a ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 587","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ciertas regiones, en particular la regi\u00f3n lumbar inferior, y cubrir un defecto de espina b\u00edfida oculta, o afectar todo el cuerpo (Fig. 21-4). La atriquia, ausencia cong\u00e9nita del pelo, suele vincularse con anomal\u00edas de otros derivados ectod\u00e9rmicos, como los dientes y las u\u00f1as. FIGURA 21-4 Neonato con hipertricosis. U\u00d1AS DE LOS DEDOS DE MANOS Y PIES Al final del tercer mes del desarrollo aparece en las puntas de los dedos engrosamientos de la epidermis, que constituir\u00e1n los campos ungueales. A partir de este sitio los campos migran hacia la cara dorsal de cada dedo y crecen en direcci\u00f3n proximal, para integrar la ra\u00edz ungueal, en tanto la proliferaci\u00f3n del tejido que circunda cada campo ungueal crea una depresi\u00f3n superficial para cada u\u00f1a. A partir de la ra\u00edz ungueal, la epidermis se diferencia para formar u\u00f1as, que no alcanzan las ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 588","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ puntas de los dedos sino hasta el noveno mes del desarrollo. GL\u00c1NDULAS SUDOR\u00cdPARAS Existen dos tipos de gl\u00e1ndulas sudor\u00edparas: ecrinas y apocrinas. Las ecrinas se forman en la piel de la mayor parte del cuerpo a partir de yemas derivadas de la capa germinativa de la epidermis. Estas yemas crecen hacia el interior de la dermis y su extremo terminal se enrolla para formar las porciones secretorias de las gl\u00e1ndulas. Las c\u00e9lulas de m\u00fasculo liso relacionadas con las gl\u00e1ndulas tambi\u00e9n se desarrollan a partir de las yemas epid\u00e9rmicas. El funcionamiento de estas gl\u00e1ndulas depende de mecanismos merocrinos (exocitosis) y participan en el control de la temperatura. Las gl\u00e1ndulas apocrinas se desarrollan en cualquier sitio en que exista pelo corporal, lo que incluye cara, axilas y pubis. Comienzan a desarrollarse durante la pubertad y derivan de las mismas yemas epid\u00e9rmicas que producen los fol\u00edculos pilosos. As\u00ed, estas gl\u00e1ndulas sudor\u00edparas drenan hacia los fol\u00edculos pilosos y no hacia la piel. El sudor que producen estas gl\u00e1ndulas contiene l\u00edpidos, prote\u00ednas y feromonas, y el olor que se origina en este sudor se debe a que las bacterias degradan tales productos. Debe se\u00f1alarse que estas gl\u00e1ndulas se clasifican como apocrinas debido a que una parte de las c\u00e9lulas secretoras se desprende y se incorpora a la secreci\u00f3n. GL\u00c1NDULAS MAMARIAS Las gl\u00e1ndulas mamarias son gl\u00e1ndulas sudor\u00edparas modificadas y aparecen por vez primera a manera de bandas bilaterales de epidermis engrosada denominadas l\u00edneas mamarias o crestas mamarias. En el embri\u00f3n de 7 semanas estas l\u00edneas se extienden a cada lado del cuerpo, desde la base de la extremidad superior hasta la regi\u00f3n proximal de la extremidad inferior (Fig. 21-5 C). Si bien la mayor parte de cada l\u00ednea mamaria desaparece poco despu\u00e9s de formarse, una porci\u00f3n peque\u00f1a persiste en la regi\u00f3n tor\u00e1cica y penetra al mes\u00e9nquima subyacente (v. Fig. 21-5 A). Ah\u00ed forma 16 a 24 brotes, que a su vez dan origen a yemas peque\u00f1as y s\u00f3lidas. Al final de la vida prenatal las yemas epiteliales est\u00e1n canalizadas y constituyen los conductos galact\u00f3foros. Al inicio los conductos galact\u00f3foros drenan en una peque\u00f1a fosita epitelial (Fig. 21-5 B). Poco despu\u00e9s del nacimiento esta fosita se transforma en el pez\u00f3n, por la proliferaci\u00f3n del mes\u00e9nquima subyacente. Al nacer, los conductos galact\u00f3foros carecen de alveolos, de modo que no cuentan con aparato secretor. No obstante, durante la pubertad las concentraciones crecientes de estr\u00f3genos y progest\u00e1genos estimulan la ramificaci\u00f3n de los conductos para formar alveolos y c\u00e9lulas secretoras. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 589","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 21-5 A,B. Cortes de la gl\u00e1ndula mamaria en desarrollo al tercer y al octavo meses, respectivamente. C. Ubicaci\u00f3n de pezones supernumerarios (l\u00ednea azul, l\u00ednea mamaria). Correlaciones cl\u00ednicas Anomal\u00edas de la gl\u00e1ndula mamaria La politelia es una condici\u00f3n en la cual se forman pezones supernumerarios por la persistencia de fragmentos de la l\u00ednea mamaria (Fig. 21-5 C). Los pezones supernumerarios pueden desarrollarse en cualquier punto a lo largo de la l\u00ednea mamaria original (Fig. 21-6), pero suelen observarse en la regi\u00f3n axilar. La polimastia se presenta cuando un remanente de la l\u00ednea mamaria se desarrolla para formar una mama completa. El pez\u00f3n invertido es un trastorno en el que los conductos galact\u00f3foros drenan en la fosita epitelial original, que no sufri\u00f3 eversi\u00f3n. ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 590","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ FIGURA 21-6 Ni\u00f1a con politelia bilateral (pezones supernumerarios). RESUMEN La piel y sus anexos: pelo, u\u00f1as y gl\u00e1ndulas provenen del ectodermo superficial. Los melanocitos, que confieren el color a la piel, derivan de las c\u00e9lulas de la cresta neural, que migran hacia el interior de la epidermis. La producci\u00f3n de c\u00e9lulas nuevas ocurre en la capa germinativa. Tras su desplazamiento hacia la superficie las c\u00e9lulas se desprenden a partir de la capa c\u00f3rnea (Fig. 21-1). La dermis, la capa m\u00e1s profunda de la piel, se origina del mesodermo de la placa lateral (extremidades y pared del cuerpo), de los dermatomas que se forman a partir de los somitas en el mesodermo paraxial (espalda) y de las c\u00e9lulas de la cresta neural (cara y cuello). El pelo se desarrolla por el crecimiento a profundidad de las c\u00e9lulas epid\u00e9rmicas, que ingresan a la dermis subyacente. Alrededor de las 20 semanas el feto est\u00e1 cubierto por un vello suave, el lanugo, que se pierde al nacer. Las gl\u00e1ndulas seb\u00e1ceas, las sudor\u00edparas y las mamarias se desarrollan a partir de proliferaciones epid\u00e9rmicas. Los pezones (politelia) y las mamas (polimastia) supernumerarios se observan con frecuencia relativa (Figs. 21-5 y 21-6). Problemas a resolver 1. Una mujer parece tener pezones supernumerarios bilaterales en las axilas y el abdomen. \u00bfCu\u00e1l es la base embrionaria del desarrollo de esos pezones supernumerarios y por qu\u00e9 tienen esa ubicaci\u00f3n? ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 591","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 592","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ Cap\u00edtulo 1 1. Durante el proceso de inducci\u00f3n un grupo de c\u00e9lulas o tejidos (el inductor) hace que otro grupo (el efector) cambie su destino. Las c\u00e9lulas que responden deben tener competencia para hacerlo, misma que les confiere un factor de competencia. La mayor parte de los procesos de inducci\u00f3n durante el desarrollo embrionario implican interacciones epitelio-mes\u00e9nquima, entre otras las que ocurren en ri\u00f1ones, derivados del intestino, extremidades y muchos otros \u00f3rganos. 2. La se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), que forman parte de la familia de los factores de crecimiento y diferenciaci\u00f3n, ocurre mediante mecanismos paracrinos y puede alterarse en muchos niveles. Por ejemplo, incluso alteraciones sutiles del ligando, su receptor, o ambos, pueden comprometer la se\u00f1alizaci\u00f3n por el alto grado de especificidad entre estas prote\u00ednas. Este tipo de alteraciones puede ser causado por mutaciones gen\u00e9ticas como, de hecho, ha ocurrido con los receptores de los FGF, lo que da origen a defectos del cr\u00e1neo (v. el Cap. 10). De igual modo, si se altera cualquiera de las prote\u00ednas con actividad distal, respecto de la activaci\u00f3n del receptor en la cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n, la se\u00f1alizaci\u00f3n normal puede interrumpirse. De manera similar, modificaciones de los factores de transcripci\u00f3n o de sus sitios de uni\u00f3n al ADN pueden alterar la calidad o cantidad de los productos proteicos. Por fortuna existe redundancia integrada en el sistema, que permite hacer frente a las alteraciones de estas v\u00edas. El ejemplo m\u00e1s simple es el hecho de que, en ciertos casos, una prote\u00edna FGF puede sustituir a otra. Cap\u00edtulo 2 1. La causa m\u00e1s com\u00fan de anomal\u00edas del n\u00famero de cromosomas es la no disyunci\u00f3n durante la meiosis o la mitosis. Por causas desconocidas los cromosomas no se separan durante la divisi\u00f3n celular. La no disyunci\u00f3n durante la primera o segunda divisiones mei\u00f3ticas hace que la mitad de los gametos carezcan de copia y la otra mitad tenga dos copias de un cromosoma. Si ocurre fertilizaci\u00f3n entre un gameto que carece de un cromosoma y otro normal, se genera una monosom\u00eda; si ocurre entre un gameto con dos copias y uno normal el resultado es una trisom\u00eda. La trisom\u00eda 21 (s\u00edndrome de Down), ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 593","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ la anomal\u00eda num\u00e9rica m\u00e1s com\u00fan que origina defectos cong\u00e9nitos (discapacidad intelectual, facies anormal, malformaciones cardiacas), suele derivar de la no disyunci\u00f3n en la madre y ocurre con m\u00e1s frecuencia en neonatos de mujeres mayores de 35 a\u00f1os de edad, lo que refleja el hecho de que el riesgo de no disyunci\u00f3n mei\u00f3tica se incrementa junto con la edad materna. Otras trisom\u00edas que derivan en s\u00edndromes de desarrollo an\u00f3malo implican a los cromosomas 8, 9, 13 y 18. Las monosom\u00edas que afectan a los cromosomas autos\u00f3micos son letales, pero la monosom\u00eda del cromosoma X (s\u00edndrome de Turner) es compatible con la vida. Este trastorno suele (80%) derivar de la no disyunci\u00f3n durante la meiosis de los cromosomas paternos, y se caracteriza por infertilidad, talla baja, cuello alado y otros defectos. La cariotipificaci\u00f3n de las c\u00e9lulas embrionarias obtenidas mediante amniocentesis o por biopsia de vellosidades cori\u00f3nicas (v. \u201cDiagn\u00f3stico prenatal\u201d en el Cap. 9, p. 139) permite detectar las anomal\u00edas cromos\u00f3micas antes del nacimiento. 2. Los cromosomas en ocasiones se rompen y las partes pueden generar una monosom\u00eda o trisom\u00eda parciales, o quedar enlazadas a otros cromosomas (translocaci\u00f3n). La translocaci\u00f3n de parte del cromosoma 21 al cromosoma 14, por ejemplo, genera alrededor de 4% de los casos de s\u00edndrome de Down. Los cromosomas tambi\u00e9n pueden alterarse por la mutaci\u00f3n de un solo gen. El riesgo de anomal\u00edas cromos\u00f3micas se incrementa con la edad materna y paterna despu\u00e9s de los 35 a\u00f1os. 3. El mosaicismo ocurre cuando un individuo tiene dos o m\u00e1s l\u00edneas celulares que derivan de un solo cigoto pero tienen caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas distintas. Las distintas l\u00edneas celulares pueden generarse por la mutaci\u00f3n o la no disyunci\u00f3n mit\u00f3tica durante la segmentaci\u00f3n, como en algunos casos de s\u00edndrome de Down. Cap\u00edtulo 3 1. El papel del cuerpo l\u00fateo es producir las hormonas esenciales para preparar al \u00fatero para el embarazo, y luego mantener esa gestaci\u00f3n hasta que la placenta adquiere funciones completas (alrededor del inicio del cuarto mes). Al inicio la progesterona es la hormona principal sintetizada, y hace que el \u00fatero ingrese en la fase progestacional (secretoria). M\u00e1s tarde se producen tanto estr\u00f3geno como progesterona para mantener el embarazo. El cuerpo l\u00fateo se forma a partir de la teca interna (que deriva de las c\u00e9lulas del estroma ov\u00e1rico) y de las c\u00e9lulas de la granulosa, que permanecen en el ovario tras la ovulaci\u00f3n. 2. Las tres fases de la fertilizaci\u00f3n son (1) la penetraci\u00f3n de la corona radiada, (2) la penetraci\u00f3n de la zona pel\u00facida y (3) la fusi\u00f3n de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide. Una vez que ocurre la fusi\u00f3n, en el \u00f3vulo se presentan las reacciones corticales y de zona para evitar la polispermia. Los gr\u00e1nulos corticales cercanos a la membrana plasm\u00e1tica del ovocito liberan enzimas lisos\u00f3micas que alteran la membrana celular y la zona pel\u00facida, de tal modo que m\u00e1s espermatozoides no puedan pe netrar al \u00f3vulo. 3. En cerca de 20% de las parejas casadas se presenta infertilidad. Una causa ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 594","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ importante de infertilidad en la mujer es el bloqueo de las tubas uterinas (de Falopio) por efecto de la cicatrizaci\u00f3n secundaria a la enfermedad p\u00e9lvica inflamatoria repetida; en varones la causa principal es un conteo esperm\u00e1tico bajo. Las t\u00e9cnicas de fertilizaci\u00f3n in vitro pueden ser una soluci\u00f3n a estos problemas, no obstante su tasa de \u00e9xito es baja (alre dedor de 20%). 4. Las enfermedades p\u00e9lvicas inflamatorias, como las relacionadas con la gonorrea, son una de las causas principales de oclusi\u00f3n de los oviductos (tubas uterinas). Si bien la paciente se puede curar, la cicatrizaci\u00f3n ocluye el lumen de las trompas e impide el paso de los espermatozoides hasta el ovocito, y del ovocito hacia la cavidad uterina. La fertilizaci\u00f3n in vitro puede ser una soluci\u00f3n a este problema, al fertilizar los ovocitos de la mujer en cultivo y transferirlos a su \u00fatero para la implantaci\u00f3n. Cap\u00edtulo 4 1. La segunda semana se conoce como la semana de los \u201c2\u201d, debido a que el trofoblasto se diferencia en dos capas, el sincitiotrofoblasto y el citotrofoblasto; el embrioblasto se diferencia en dos capas, el epiblasto y el hipoblasto; el mesodermo extraembrionario se divide en dos capas, la capa espl\u00e1cnica (visceral) y la som\u00e1tica (parietal), y se forman dos cavidades, la del saco amni\u00f3tico y la del vitelino. 2. No est\u00e1 definida la raz\u00f3n por la cual el sistema materno no rechaza al producto. Evidencia reciente sugiere que la secreci\u00f3n de mol\u00e9culas inmunosupresoras, como citocinas y prote\u00ednas, y la expresi\u00f3n de ant\u00edgenos no reconocibles del complejo mayor de histocompatibilidad protegen al producto del rechazo. En algunas ocasiones las respuestas inmunitarias maternas afectan en forma adversa la gestaci\u00f3n, como en ciertos casos de enfermedad autoinmunitaria. As\u00ed, las pacientes con lupus eritematoso sist\u00e9mico pueden tener una evoluci\u00f3n reproductiva deficiente y antecedentes de abortos espont\u00e1neos m\u00faltiples. No se ha demostrado de manera concluyente que los anticuerpos maternos puedan inducir defectos cong\u00e9nitos. 3. En algunos casos el tejido trofobl\u00e1stico es el \u00fanico en el \u00fatero, y las c\u00e9lulas que derivan del embri\u00f3n no se identifican o solo existen en n\u00fameros bajos. Esta condici\u00f3n se denomina mola hidatiforme, que por su origen trofobl\u00e1stico secreta gonadotropina cori\u00f3nica humana y simula las fases tempranas del embarazo. La mayor parte de las molas se aborta en forma temprana, pero las que contienen remanentes embrionarios pueden conservarse hasta el segundo trimestre. Si tras el aborto espont\u00e1neo o el legrado de la mola persisten segmentos de trofoblasto en el \u00fatero, las c\u00e9lulas pueden seguir proliferando y formar tumores conocidos como molas invasivas o coriocarcinoma. Debido a que el desarrollo temprano del trofoblasto es controlado por los genes paternos, se piensa que el origen de las molas puede ser la fertilizaci\u00f3n de un \u00f3vulo sin un n\u00facleo. 4. El diagn\u00f3stico m\u00e1s probable es el de embarazo ect\u00f3pico tubario, que puede confirmarse mediante ultrasonido. La implantaci\u00f3n en una tuba uterina se debe ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 595","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ a un transporte deficiente del cigoto, y puede ser consecuencia de la cicatrizaci\u00f3n. Al igual que en el s\u00edndrome de Down, la frecuencia de embarazo ect\u00f3pico se incrementa con la edad materna superior a 35 a\u00f1os. Cap\u00edtulo 5 1. Por desgracia el consumo de grandes vol\u00famenes de alcohol en cualquier fase del embarazo puede afectar en forma adversa el desarrollo embrionario. En este caso, la mujer expuso al embri\u00f3n durante la tercera semana de gestaci\u00f3n (si se asume que la fertilizaci\u00f3n ocurri\u00f3 a la mitad del ciclo menstrual), durante el periodo de gastrulaci\u00f3n. Esta fase es en particular vulnerable al da\u00f1o por el alcohol, y puede tener como consecuencia el s\u00edndrome alcoh\u00f3lico fetal (discapacidad intelectual, facies anormal; v. el Cap. 9). Si bien el s\u00edndrome alcoh\u00f3lico fetal es m\u00e1s frecuente en hijos de muje res alcoh\u00f3licas, no se han definido niveles seguros de alcohol en sangre durante la embriog\u00e9nesis. As\u00ed, puesto que el alcohol genera defectos cong\u00e9nitos y es la causa principal de discapacidad intelectual, se recomienda que las mujeres que planean la concepci\u00f3n, o que ya est\u00e1n embarazadas, eviten consumir alcohol. 2. Es probable que una tumoraci\u00f3n de este tipo sea un teratoma sacrococc\u00edgeo. Estos tumores derivan de remanentes de la l\u00ednea primitiva, por lo general en la regi\u00f3n sacra. El t\u00e9rmino teratoma hace referencia al hecho de que el tumor contiene diferentes tipos de tejidos. Debido a que deriva de la l\u00ednea primitiva, que contiene c\u00e9lulas de las tres capas germinales, pudiera contener tejidos de origen ectod\u00e9rmico, mesod\u00e9rmico o endod\u00e9rmico. Estos tumores son tres veces m\u00e1s frecuentes en fetos femeninos que en los masculinos. 3. El beb\u00e9 tiene una variedad grave de disgenesia caudal denominada sirenomelia. La sirenomelia, que tiene grados diversos, quiz\u00e1 se debe a anomal\u00edas de la gastrulaci\u00f3n de los segmentos caudales. Antes se le denominaba regresi\u00f3n caudal, pero resulta claro que las estructuras no involucionan; tan solo no se forman. Tambi\u00e9n se le conoce como agenesia caudal y agenesia sacra, y se caracteriza por grados diversos de flexi\u00f3n, inversi\u00f3n, rotaci\u00f3n lateral y, en ocasiones, fusi\u00f3n de las extremidades inferiores; defectos en las v\u00e9rtebras lumbares y sacras; agenesia renal; ano imperforado; y agenesia de las estructuras genitales internas, excepto los test\u00edculos y los ovarios. Su causa se desconoce. Ocurre de manera espor\u00e1dica, pero se identifica con m\u00e1s frecuencia en neonatos de mujeres diab\u00e9ticas. 4. Este paciente presenta una secuencia de lateralidad izquierda, y debe ser valorado para descartar malformaciones adicionales. La lateralidad se establece al momento de la formaci\u00f3n de la l\u00ednea primitiva (gastrulaci\u00f3n) y est\u00e1 regulada por genes como NODAL y PITX2, cuya expresi\u00f3n queda restringida. La inversi\u00f3n parcial de la asimetr\u00eda izquierda-derecha se relaciona con m\u00e1s frecuencia con otros defectos que la asimetr\u00eda completa (situs inversus). 5. Al tiempo que usted escucha la solicitud de la paciente en torno a utilizar f\u00e1rmacos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), recuerda ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 596","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ la tragedia de la talidomida y su lecci\u00f3n respecto de que las mujeres que planean concebir o ya est\u00e1n embarazadas deben evitar tomar alguna sustancia que pudiera da\u00f1ar al producto. De igual modo, usted est\u00e1 consciente de que existen estudios cient\u00edficos que demuestran que la serotonina es una mol\u00e9cula de se\u00f1alizaci\u00f3n importante durante el desarrollo embrionario, en particular para el establecimiento del eje izquierda-derecha (lateralidad), y ha le\u00eddo publicaciones epidemiol\u00f3gicas que confirman una relaci\u00f3n entre los ISRS y ciertos defectos cong\u00e9nitos. As\u00ed, usted recomienda a la paciente que se integre a un programa de ejercicio y a otras actividades sociales, que tienen una eficacia similar a la de los ISRS para prevenir casi todos los niveles de depresi\u00f3n. Solo en casos de ansiedad y depresi\u00f3n graves pudiera ser recomendable una estrategia alternativa, lo que incluye el uso medicamentos. Cap\u00edtulo 6 1. Las c\u00e9lulas que permanecen en el epiblasto forman la capa germinal ectod\u00e9rmica. La regi\u00f3n central de esta capa, a lo largo del eje embrionario, se diferencia en la placa neural, y en la tercera y la cuarta semanas de gestaci\u00f3n los bordes de esta placa comienzan a elevarse para formar los pliegues neurales. Los pliegues neurales se enrollan hacia arriba para constituir un tubo al fusionarse a la altura de la l\u00ednea media en la regi\u00f3n dorsal. El cierre de los pliegues comienza en la regi\u00f3n cervical y se extiende desde este punto en direcci\u00f3n craneal y caudal. La terminaci\u00f3n del proceso de cierre ocurre al final de la cuarta semana de gestaci\u00f3n (d\u00eda 28). Todo el proceso de plegamiento, formaci\u00f3n, elevaci\u00f3n y cierre se denomina neurulaci\u00f3n. Los defectos del tubo neural se presentan cuando el proceso de cierre falla en una o m\u00e1s regiones. Si falla en la regi\u00f3n craneal el resultado es la anencefalia; en la regi\u00f3n caudal el defecto se denomina espina b\u00edfida. De estos defectos, 70% puede prevenirse si la mujer consume 400 \u00b5g de \u00e1cido f\u00f3lico al d\u00eda, desde por lo menos 3 meses antes de la concepci\u00f3n y durante todo el embarazo. Debido a que 50% de los embarazos no es planeado, se recomienda que todas las mujeres en edad reproductiva ingieran cada d\u00eda un multivitam\u00ednico que contenga 400 \u00b5g de \u00e1cido f\u00f3lico. 2. Las c\u00e9lulas de la cresta neural son de origen ectod\u00e9rmico, y derivan de los bordes (crestas) de los pliegues neurales. En las regiones craneales migran a partir de estos pliegues antes del cierre del tubo neural; por otra parte, en las regiones caudales (m\u00e9dula espinal) migran tras el cierre. Las BMP son las prote\u00ednas clave para el establecimiento del borde del pliegue neural, mediante la regulaci\u00f3n positiva de PAX3. PAX3 y otros factores de transcripci\u00f3n activan entonces una cascada gen\u00e9tica que determina a las c\u00e9lulas de la cresta neural. Los componentes importantes de la cascada son los factores de transcripci\u00f3n FOXD3, que especifican las c\u00e9lulas de la cresta, y SLUG, que promueve la migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas de la cresta. Las c\u00e9lulas de la cresta constituyen muchas estructuras, entre ellas huesos, tejido conectivo y dermis de la cara, ganglios de los nervios craneales, ganglios simp\u00e1ticos y parasimp\u00e1ticos, ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 597","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ melanocitos y el tabique troncoconal del coraz\u00f3n (v. el Cuadro 6-1, p. 78). 3. Los somitas se forman a partir de la regi\u00f3n paraxial de la capa germinal mesod\u00e9rmica. Al inicio aparecen como bloques segmentarios de mesodermo con organizaci\u00f3n laxa (somit\u00f3meros), a lo largo del eje del embri\u00f3n. Estas c\u00e9lulas se someten entonces a un proceso de epitelizaci\u00f3n para dar origen a los somitas, constituidas por una porci\u00f3n ventral, el esclerotoma, y una porci\u00f3n dorsal que cuenta con dos tipos de c\u00e9lulas: el dermatoma (regi\u00f3n central) y el miotoma (regiones medial y lateral). Las c\u00e9lulas de las regiones del miotoma proliferan y migran por debajo del dermatoma para formar el dermomiotoma. De manera eventual, todas las c\u00e9lulas del somita pierden sus caracter\u00edsticas epiteliales y se vuelven mesenquimatosas una vez m\u00e1s. Las c\u00e9lulas del esclerotoma migran para formar v\u00e9rtebras y costillas, los miotomas forman el m\u00fasculo esquel\u00e9tico, y los dermatomas constituyen la dermis de la espalda. 4. Los vasos sangu\u00edneos se forman mediante vasculog\u00e9nesis, en que las c\u00e9lulas de los islotes sangu\u00edneos coalescen para constituir tubos endoteliales, as\u00ed como mediante angiog\u00e9nesis, en que los vasos sangu\u00edneos se forman por gemaci\u00f3n a partir de otros ya existentes. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) estimula el desarrollo de los dos tipos de vasos. En algunos casos la proliferaci\u00f3n excesiva de capilares origina tumores denominados hemangiomas, pero no queda claro si la sobreexpresi\u00f3n de VEGF est\u00e1 o no implicada en su formaci\u00f3n. 5. El tubo intestinal tiene tres divisiones: el intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior. El intestino medio mantiene su comunicaci\u00f3n con el saco vitelino por medio del conducto (del saco) vitelino, y esta estructura no se cierra por completo sino hasta una fase posterior del desarrollo. La abertura del intestino far\u00edngeo se encuentra cerrada por la membrana orofar\u00edngea, que degenera en la cuarta semana; la abertura del intestino posterior est\u00e1 ocluida por la membrana cloacal, que se degrada durante la s\u00e9ptima semana. 6. El desarrollo durante la tercera a la octava semanas es cr\u00edtico debido a que es el periodo en que las poblaciones celulares responsables de la formaci\u00f3n de los \u00f3rganos se establecen, y es el momento en que se forman los primordios de los \u00f3rganos. En una fase temprana de la tercera semana la gastrulaci\u00f3n comienza a proveer las c\u00e9lulas que constituyen las tres capas germinales responsables de la organog\u00e9nesis. En una fase posterior de la tercera semana la diferenciaci\u00f3n del sistema nervioso central inicia, y en las cinco semanas siguientes se establecen todos los esbozos de los sistemas org\u00e1nicos principales. En ese periodo las c\u00e9lulas proliferan con rapidez y existe una se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular cr\u00edtica. Estos fen\u00f3menos son en particular sensibles a los efectos negativos de factores externos, como riesgos ambientales, agentes farmac\u00e9uticos y consumo excesivo de drogas. As\u00ed, la exposici\u00f3n este tipo de factores puede causar anomal\u00edas conocidas como defectos cong\u00e9nitos o malformaciones cong\u00e9nitas. Cap\u00edtulo 7 1. Existen dos mecanismos que explican el origen de este tipo de hernia ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 598","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ diafragm\u00e1tica. En primer lugar, la regi\u00f3n esof\u00e1gica del intestino anterior pudiera no haberse elongado. Este crecimiento es necesario para permitir que el est\u00f3mago se ubique dentro del abdomen. De lo contrario, el est\u00f3mago no se desplaza hacia el interior de la cavidad abdominal y permanece dentro de la tor\u00e1cica. En segundo lugar, las c\u00e9lulas musculares pudieran no migrar hacia la regi\u00f3n de la membrana pleuroperitoneal izquierda, lo que genera un debilitamiento de la zona y la herniaci\u00f3n subsecuente del est\u00f3mago para reingresar a la cavidad pleural. Este segundo mecanismo es m\u00e1s frecuente que la falta de crecimiento del es\u00f3fago. El grado de hipoplasia pulmonar que se genera por la compresi\u00f3n de las v\u00edsceras abdominales determina el destino del neonato. El tratamiento requiere la reparaci\u00f3n quir\u00fargica del defecto, y se han hecho intentos por corregir la malformaci\u00f3n in utero. 2. El defecto se denomina gastrosquisis. Se produce por la presencia de una zona debilitada en la pared abdominal, que deriva del cierre an\u00f3malo de la pared ventral del cuerpo. Debido a que el intestino no est\u00e1 cubierto por amnios puede desarrollar necrosis tras su exposici\u00f3n al l\u00edquido amni\u00f3tico. Tambi\u00e9n es posible que las asas intestinales giren en torno a s\u00ed mismas (v\u00f3lvulo), lo que impide su irrigaci\u00f3n y les induce infarto. La gastrosquisis no se relaciona con anomal\u00edas gen\u00e9ticas y solo 15% de los afectados cursa con otras malformaciones. As\u00ed, si el da\u00f1o al intestino no es demasiado extenso las tasas de sobrevivencia son buenas. 3. Durante la cuarta semana el tabique transverso, que forma el tend\u00f3n central del diafragma, se ubica frente a los segmentos cervicales tres a cinco (C3 a C5). Al tiempo que el embri\u00f3n crece y el pliegue de la cabeza se flexiona en direcci\u00f3n ventral, la posici\u00f3n del tabique transverso (diafragmas) se desplaza en direcci\u00f3n caudal hacia la cavidad tor\u00e1cica. Sin embargo, la musculatura del diafragma deriva de los segmentos cervicales correspondientes a su sitio de origen. As\u00ed, puesto que las c\u00e9lulas musculares siempre llevan consigo los nervios de su sitio de origen hasta cualquier punto al que migren, es el nervio fr\u00e9nico, de C3, C4 y C5, el que inerva al diafragma (C3, C4 y C5 mantienen vivo al diafragma). Cap\u00edtulo 8 1. El exceso de l\u00edquido amni\u00f3tico se denomina hidramnios o polihidramnios, y en muchas ocasiones (35%) su causa se desconoce (idiop\u00e1tico). Un porcentaje elevado (25%) tambi\u00e9n se relaciona con la diabetes materna, as\u00ed como con defectos cong\u00e9nitos que interfieren con la degluci\u00f3n fetal, como la atresia esof\u00e1gica y la anencefalia. 2. No. Ella no est\u00e1 en lo correcto. La placenta no act\u00faa como una barrera absoluta, y muchos compuestos la atraviesan con libertad, en particular las sustancias lipof\u00edlicas, como el tolueno y el alcohol. Por otra parte, en una fase temprana del embarazo la placenta no est\u00e1 del todo desarrollada y el embri\u00f3n es en particular vulnerable. Estas semanas iniciales tambi\u00e9n son muy sensibles al da\u00f1o generado por compuestos como el tolueno, que induce embriopat\u00eda por ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 599","ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ tolueno. Cap\u00edtulo 9 1. Los defectos del tubo neural, como la espina b\u00edfida y la anencefalia, generan elevaci\u00f3n de las concentraciones de alfa-fetoprote\u00edna (AFP), al igual que los defectos abdominales, como la gastrosquisis y el onfalocele. Las concentraciones de AFP en el suero materno tambi\u00e9n se elevan, de tal modo que pueden usarse como prueba para detecci\u00f3n mediante amniocentesis. Se recurre al ultrasonido para confirmar el diagn\u00f3stico. 2. Debido a que el s\u00edndrome de Down es una anomal\u00eda cromos\u00f3mica que se debe la mayor parte de las veces a la trisom\u00eda 21 (v. el Cap. 2), pueden colectarse c\u00e9lulas o ADN fetal para realizar un an\u00e1lisis gen\u00e9tico. Entre los procedimientos para detecci\u00f3n prenatal no invasivos est\u00e1n la recolecci\u00f3n de c\u00e9lulas y de ADN libre (sin c\u00e9lulas) en la sangre materna. Un resultado positivo se confirma despu\u00e9s mediante procedimientos invasivos, como amniocentesis o biopsia de vellosidades cori\u00f3nicas. El muestreo de vellosidades cori\u00f3nicas (MVC) tiene la ventaja de que pueden obtenerse c\u00e9lulas suficientes para realizar el an\u00e1lisis de inmediato, en tanto las c\u00e9lulas que se obtienen mediante amniocentesis, que no suele realizarse antes de las 14 semanas de la gestaci\u00f3n, deben ser cultivadas durante alrededor de 2 semanas para obtener un n\u00famero suficiente. El riesgo de p\u00e9rdida fetal tras el MVC es de 1%, cerca del doble que el que genera la amniocentesis. 3. La condici\u00f3n del feto resulta cr\u00edtica para el manejo del embarazo, el parto y la atenci\u00f3n posnatal. Peso, edad y posici\u00f3n son importantes para determinar el momento y la modalidad para el nacimiento. El conocimiento en torno a la presencia de defec tos cong\u00e9nitos es un factor importante para planear la atenci\u00f3n posnatal. Las pruebas para determinar la condici\u00f3n fetal se realizan con base en los antecedentes maternos y los factores que incrementan el riesgo, como exposici\u00f3n a terat\u00f3genos, anomal\u00edas cromos\u00f3micas en cualquiera de los progenitores, edad materna avanzada o producto previo con un defecto cong\u00e9nito. 4. Entre los factores que influyen sobre la actividad de un terat\u00f3geno est\u00e1n (1) genotipo de la madre y del producto, (2) dosis y duraci\u00f3n de la exposici\u00f3n al agente, y (3) etapa de la embriog\u00e9nesis en que ocurre la exposici\u00f3n. La mayor parte de las malformaciones mayores se produce durante el periodo embrionario (periodo teratog\u00e9nico), de la tercera a la octava semanas de la gestaci\u00f3n. En etapas previas, no obstante, entre ellas el periodo de preimplantaci\u00f3n y tras las 8 semanas (periodo fetal), persiste la susceptibilidad. El cerebro, por ejemplo, sigue siendo sensible al da\u00f1o durante todo el periodo fetal. No existe alguna fase del embarazo en que no exista riesgo de da\u00f1o por terat\u00f3genos. 5. La mujer est\u00e1 en lo correcto en relaci\u00f3n con que los f\u00e1rmacos pueden ser teratog\u00e9nicos. A pesar de esto, se sabe que la hipertermia intensa, como la que padece, induce defectos del tubo neural (espina b\u00edfida y anencefalia) en esta ERRNVPHGLFRV\u0011RUJ 600"]