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UE 9 Item 299 2.1.6.   Évolution, pronostic | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy L’évolution peut se faire : –– par voie locale (infiltration) ; –– par voie ganglionnaire, ce qui implique un examen systématique (clinique, échographie ou scanner) des aires ganglionnaires ; –– par voie hématogène et donner des métastases à distance vers d’autres organes, plus fréquemment dans le cas des carcinomes épidermoïdes muqueux. yy Il existe également un risque de récidive locale après traitement à visée curative. yy Les facteurs de risque d’évolution péjorative sont : –– les localisations péri-orificielles, les lésions multiples, la survenue sur cicatrice (radiodermite, brûlures), le développement sur ulcère (insuffisance veineuse des membres inférieurs) et l’inflammation chronique ; –– la taille > 2 cm (> 1 cm pour les zones péri-orificielles) ; –– l’infiltration en profondeur avec adhérence au plan profond ; –– la présence de signes neurologiques d’invasion pour les carcinomes épidermoïdes cutanés de la face ; –– la récidive locale d’un cancer déjà traité ; –– l’immunodépression chronique (greffe d’organe) ; –– le sous-type histologique desmoplastique, muco-épidermoïde ou acantholytique ; –– le degré de différenciation cytologique ; –– l’épaisseur de la tumeur et la profondeur ; –– l’invasion péri-nerveuse. 2.1.7.   Diagnostics différentiels yy Ils sont représentés par les autres tumeurs cutanées et la kératose actinique. Au moindre doute, une biopsie sera réalisée. 2.1.8.   Approches thérapeutiques yy Le bilan d’extension est avant tout clinique, en particulier à la recherche d’autres carcinomes associés et d’adé- nopathie dans le territoire de drainage. En cas de présence de facteurs de risque, une échographie du territoire de drainage peut être demandée. Un bilan d’extension radiologique plus complet ne sera demandé qu’en cas d’atteinte ganglionnaire avérée. yy En cas d’adénopathie suspecte, une confirmation histologique est nécessaire. yy Les décisions thérapeutiques sont validées en RCP, idéalement complétée par une consultation conjointe (der- matologue, chirurgien, oncologue radiothérapeute). Dans tous les cas, l’information du patient doit précéder la prise en charge.  2.1.8.1. Au stade localisé yy La prise en charge est avant tout chirurgicale, d’emblée si le diagnostic est évident, ou après confirmation par biopsie dans les autres cas. yy L’exérèse doit être complète avec des marges périphériques dépendant de la présence de facteurs de risque (4 à 6  mm en l’absence de facteur de risque, > 6 mm dans le cas contraire), et atteignant l’hypoderme en profondeur. En cas de marges atteintes sur l’examen anatomo-pathologique, une reprise chirurgicale est indiquée. Une radio- thérapie post-opératoire est proposée lorsque la reprise chirurgicale est impossible, ou trop mutilante, ainsi qu'en cas de lésion récidivante. yy En l’absence de chirurgie (maladie inextirpable, conséquence esthétique ou fonctionnelle, contre-indication à l’anesthésie, comorbidités, refus du patient), une biopsie de confirmation diagnostique est indispensable. On peut alors proposer : –– une chimiothérapie de réduction tumorale à base de sels de platine ; –– une radiothérapie externe ou par curiethérapie interstitielle à visée curative ou palliative. I 1 9 9UE 9 – item 299 T u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s

 2.1.8.2. Au stade métastatique | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Dans le cas des métastases en transit de proximité, une prise en charge curative chirurgicale éventuellement asso- ciée à une radiothérapie adjuvante peut être envisagée. yy Le traitement sera, dans tous les cas, discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire et pourra reposer sur la chimiothérapie, la radiothérapie ou les thérapies ciblées (anti-EGFR). 2.1.9.   Suivi et prévention yy La majorité des patients traités pour un carcinome épidermoïde cutané localisé est guérie par le traitement. yy Le suivi repose sur un examen clinique annuel pendant au moins 5 ans à la recherche de récidive ou de nouveau cancer cutané (risque > 50 %). Les patients immunodéprimés sont suivis à vie. yy Le dépistage systématique dans la population générale n’a pas fait la preuve de la réduction de la morbidité ou de la mortalité. yy Pour les patients traités ayant des facteurs de risque de récidive ganglionnaire, une échographie de la zone de drainage peut être recommandée (pas de consensus). Les autres examens d’imagerie ne se feront que sur signes d’appel. yy Chez les sujets à risque (phototype clair, exposition solaire cumulée élevée, sujets immunodéprimés, antécédent personnel de cancer cutané...), le dépistage, réalisable lors de toute consultation médicale, est recommandé après 50 ans, au moins sur un rythme annuel. L’auto-examen doit être enseigné. yy La prévention doit être enseignée à tous et repose sur la diminution de l’exposition solaire, la photoprotection (surtout la protection vestimentaire, moins sur les produits de protection solaire) en particulier pendant l’enfance et l’adolescence. 2.2. Carcinomes basocellulaires 2.2.1.   Définition yy Le carcinome basocellulaire est formé d’amas cellulaires kératinocytaires issus de la zone basale ou des follicules pileux. 2.2.2.   Épidémiologie yy Le cancer basocellulaire de la peau est la tumeur humaine la plus fréquente dans les deux sexes. Il représente près de 30 % de l’ensemble des cancers. Il survient dans la plupart des cas après 50 ans. La fréquence des cancers basocellulaires chez les personnes âgées (voire très âgées) entraîne des prises en charge parfois très complexes (comorbidités, troubles cognitifs), à l’instar des carcinomes épidermoïdes (voir plus haut). 2.2.3.   Physiopathologie, histoire naturelle yy À la différence des carcinomes épidermoïdes, il n’existe pas de précurseur ou lésion précancéreuse. 2.2.4.   Diagnostic yy La lésion typique est un nodule cutané surélevé siégeant sur la face, le cou, le décolleté, c’est-à-dire les zones photo-exposées. Le carcinome basocellulaire n’atteint jamais les muqueuses. yy En relief par rapport à la peau avoisinante, le nodule a un aspect translucide imitant une perle avec de fines télangiectasies. Souvent, une fine croûte recouvre l’ulcération néoplasique, qui saigne après son ablation. Dans les formes ulcéro-bourgeonnantes, on trouve sur – le bourrelet périphérique – l’aspect perlé caractéristique. yy Les variantes cliniques sont multiples : –– le carcinome basocellulaire nodulaire, forme la plus fréquente, qui prend la forme d’une papule translucide ferme, bien limitée, lisse, perlée et recouverte de télangiectasies (Figure 2) ; 2 0 0 IT u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s U E 9 – i t e m 2 9 9

UE 9 Item 299 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– le carcinome basocellulaire sclérodermiforme a un aspect de cicatrice fibreuse blanchâtre indurée aux limites imprécises. L’extension profonde et en surface est plus importante que la partie visible, justifiant des marges chirurgicales et des volumes irradiés plus larges ; –– le carcinome basocellulaire superficiel est une plaque erythématosquameuse plane, bien limitée, bordée de perles en périphérie. Figure 2. Carcinome basocellulaire 2.2.5.   Facteurs de risque yy L’exposition solaire courte, intense et répétée, plutôt que l’exposition chronique comme pour les carcinomes épidermoïdes cutanés. yy Le phototype clair. yy L’immunodépression (patients sous immunosuppresseurs, patients VIH, patients sous chimiothérapie…), avec un risque relatif évalué à 10. 2.2.6.   Évolution, pronostic yy L’évolution spontanée se fait par extension loco-régionale, avec destruction des structures anatomiques de voi- sinage. Les récidives après traitement sont possibles, notamment dans les formes sclérodermiformes. Les carci- nomes basocellulaires ne métastasent jamais au niveau ganglionnaire ni au niveau viscéral. yy Les facteurs de mauvais pronostic sont la localisation céphalique, la forme sclérodermiforme, la taille supérieure à 2 cm (1 cm dans les zones à haut risque de récidive) et le caractère récidivant. 2.2.7.   Diagnostics différentiels yy Les diagnostics différentiels sont représentés par les autres tumeurs cutanées. Les formes sclérodermiformes peuvent être confondues avec une atrophie cicatricielle, et les formes superficielles avec un eczéma (item 183), un psoriasis (item 114) ou une dermatophytose (item 152). Au moindre doute, une biopsie devra être réalisée. I 2 0 1UE 9 – item 299 T u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s

2.2.8.   Approches thérapeutiques | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le bilan d’extension est uniquement clinique, à la recherche d’autres localisations de carcinomes cutanés. Aucun examen complémentaire systématique n’est nécessaire.  2.2.8.1. Au stade localisé yy Il repose sur la chirurgie avec exérèse complète de la lésion avec des marges périphériques de 4 mm à 1 cm en fonction de la présence de facteurs de mauvais pronostic, et atteignant l’hypoderme en profondeur. En cas de marges atteintes à l’examen anatomo-pathologique, une reprise chirurgicale est indiquée. yy Les alternatives thérapeutiques à la chirurgie sont : –– la cryochirurgie ou la photothérapie dynamique ou l’imiquimod pour les carcinomes basocellulaires superficiels ; –– la radiothérapie (chirurgie ou reprise chirurgicale contre-indiquée ou trop mutilante, formes récidivantes, traitement palliatif) ; –– les thérapies ciblées (formes très évoluées).  2.2.8.2. Au stade métastatique Il n’y a jamais d’extension métastatique dans ce type de tumeurs. 2.2.9.   Suivi yy Le suivi repose sur un examen clinique annuel pendant au moins 5 ans à la recherche de récidive ou de nouveau cancer cutané ; ce délai pouvant être raccourci pour les patients à risque. yy Le patient doit être formé à l’auto-dépistage qui correspond à l’examen régulier de l’ensemble du revêtement cutané et signaler au médecin l’apparition d’une nouvelle lésion ou la modification d’une lésion ancienne. yy La prévention primaire repose sur la diminution de l’exposition solaire, la protection solaire (surtout vestimen- taire, moins par les écrans solaires) en particulier pendant l’enfance et l’adolescence. yy Une surveillance cutanée rapprochée (annuelle) doit être réalisée chez les patients immunodéprimés (prévention primaire). Le Tableau 1 synthétise les caractéristiques comparées du carcinome épidermoïde et du carcinome basocellulaire. Tableau 1. CARACTÉRISTIQUES COMPARÉES DU CARCINOME ÉPIDERMOÏDE ET DU CARCINOME BASOCELLULAIRE Carcinome épidermoïde Carcinome basocellulaire Lésions Oui Non précancéreuses Cutanées : kératose actinique, Maladie de Bowen Muqueux : leucoplasies Localisation Cutanée ou muqueuse Uniquement cutanée Présentation Lésion ulcéro-bourgeonnante, Éléments sémiologiques : perle clinique parfois crouteuse épithéliomateuse, télangiectasies Infiltrante Formes : nodulaire, superficielle, sclérodermiforme Diagnostic Kératoacanthome, kératose Carcinome épidermoïde, différentiel actinique, autres tumeurs Adénome sébacé, cutanées Mélanome Évolution Risque métastatique : Pas de métastase territoire de drainage lymphatique Évolutivité loco-régionale, infiltrante, puis à distance délabrante 2 0 2 IT u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s U E 9 – i t e m 2 9 9

UE 9 Item 299 Facteurs de Terrain : immunodépression Localisation : extrémité céphalique, en | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | mauvais pronostic Localisation : extrémité particulier zones médiane de la face et céphalique, muqueuses, membres péri-orificielles Traitement commun Formes mal limitées Formes sclérodermiformes, mal limitées Surveillance Taille : > 1 cm dans les zones à Taille : Prévention haut risque > 1 cm dans les zones à risque commune CE récidivant > 2 cm dans les autres zones CBC récidivant Exérèse chirurgicale avec marges de sécurité Recherche d’une récidive locale, à Recherche d’une récidive locale distance (ganglionnaire) Recherche d’un autre carcinome Recherche d’un autre carcinome Réduction à l’exposition solaire, photoprotection, éducation à l’autosurveillance 3. Tumeurs mélaniques bénignes : nævus 3.1. Physiopathologie yy Les nævus correspondent à une prolifération ou une accumulation mélanocytaire anormale : ce sont des tumeurs bénignes. À l’état basal, les mélanocytes, situés entre les kératinocytes et la jonction dermo-épidermique, sont chargés de fabriquer la mélanine, pigment protecteur des rayonnements ultraviolets. Les cellules mélanocytaires se regroupent en amas ou thèques, pour former les nævus, qui peuvent être jonctionnels (couche basale de l’épi- derme), dermiques, ou mixtes. 3.2. Formes cliniques yy Les nævus sont des lésions bénignes mélanocytaires et peuvent être congénitaux ou acquis. L’aspect clinique est très variable, mais toujours régulier (symétrie, forme, couleur) et de profil évolutif différent des mélanomes. 3.2.1.   Nævus communs acquis yy Les nævus pigmentés bruns plats ou bombés, ou les nævus tubéreux peu ou pas pigmentés, lisses ou verruqueux, siègent plutôt sur le visage. 3.2.2.   Nævus congénitaux yy Ils touchent moins de 1 % des nouveau-nés, à type d’hamartomes pigmentaires le plus souvent. Ils peuvent dans de rares cas être de grande taille (> 20 cm à l’âge adulte), voire géants. 3.2.3.   Nævus atypiques yy Ils ont des caractéristiques proches de celles des mélanomes. Ils sont : –– de grande taille ; –– de couleur rosée ou brune ; –– et présentent une ou plusieurs caractéristiques de mélanome (ABCDE). I 2 0 3UE 9 – item 299 T u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s

3.2.4.   Nævus multiples | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le « syndrome du nævus atypique » est défini par la présence en grand nombre de nævus (N > 50), souvent de grande taille (> 6 mm de diamètre), ayant des aspects atypiques (bords irréguliers, polychromie) et pouvant aussi siéger en peau non exposée au soleil (cuir chevelu, fesses et seins chez la femme). 3.2.5.   Autres nævus yy Il existe d’autres formes de nævus, plus rares. Ils peuvent être parfois bleus, parfois achromiques, situés au niveau de l’ongle et prendre la forme de bandes (mélanonychies), atteignant parfois les muqueuses. 3.2.6.  Remarques yy Il est important de retenir que ni les micro-traumatismes répétés, ni l’exposition solaire ne sont des facteurs de risque de transformation des nævus. Par contre, un nævus qui saigne doit faire discuter le diagnostic alternatif de mélanome. 3.3. Facteurs de risque yy Le phototype clair, l’exposition solaire et l’immunodépression sont les principaux facteurs de risque de présence de nævus. 3.4. Évolution, pronostic yy L’évolution normale du nævus se fait par une croissance régulière pour atteindre une taille définitive. yy Les nævus ne se transforment qu’exceptionnellement en mélanome, mais la présence de nævus est un facteur de risque de mélanome. yy La transformation des nævus en tumeurs malignes est extrêmement rare, sauf pour les nævus congénitaux géants, pour lesquels le risque s'accroît avec la taille de la lésion. Par contre, les nævus communs sont des fac- teurs de risque de mélanome, en particulier quand : –– ils sont présents en grand nombre ; –– ils sont atypiques ; –– il existe des antécédents familiaux de mélanomes.  3.5.  Diagnostics différentiels yy Ils sont représentés par : –– les lentigos, improprement appelées « taches de vieillesse », qui sont des macules pigmentées sur les zones photoexposées et qui brunissent avec le temps ; –– les éphélides ou «  taches de rousseur  », macules millimétriques brun clair qui apparaissent sur les zones photoexposées chez les individus roux, qui s’accentuent avec le soleil et ont tendance à disparaître avec le temps ; –– l’histiocytofibrome, tumeur bénigne formée de cellules fibrohistiocytaires, se présentant comme un nodule central ferme entouré d’un halo brunâtre (qui apparaît typiquement à distance d’une piqûre d’insecte) ; –– une kératose séborrhéique, tumeur épithéliale bénigne qui n’évolue jamais vers la malignité, qui apparaît après 40 ans, non liée au soleil, située sur le visage, le décolleté et le dos, dont la couleur va du beige clair au noir, initialement plane puis verruqueuse et rugueuse recouverte d’un enduit squamo-kératosique gras, à bordure nette et abrupte ; –– un carcinome basocellulaire nodulaire ; –– un angiome thrombosé (tumeur vasculaire bénigne) ; –– surtout, un mélanome malin doit être envisagé en cas de caractéristiques suspectes. Au moindre doute, une biopsie/exérèse doit être pratiquée ; le meilleur facteur pronostique de mélanome étant un diagnostic précoce. 2 0 4 IT u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s U E 9 – i t e m 2 9 9

UE 9 Item 299 3.6. Approches thérapeutiques | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy L’exérèse des nævus congénitaux à visée esthétique est envisageable, et doit se faire le plus rapidement possible, étant plus facile dans les premiers mois de la vie. yy En raison du très faible risque de transformation, il n’y a aucun intérêt à pratiquer l’exérèse systématique des nævus communs, hormis à visée esthétique à la demande du patient. yy Cette exérèse doit se faire avec des marges de 2 mm et la pièce envoyée pour analyse anatomo-pathologique. 3.7. Suivi yy Il n’y a pas d’intérêt à surveiller de manière systématique tous les individus. Par contre, l’auto-surveillance doit être enseignée et encouragée, en s’appuyant sur la règle ABCDE (développée dans le chapitre sur les mélanomes), et une information doit être délivrée sur les risques de l’exposition solaire prolongée. yy Les patients porteurs de plusieurs nævus atypiques ou ayant des facteurs de risque de mélanome doivent bénéfi- cier, en plus de l’auto-surveillance, d’un examen cutané annuel. 4. Tumeurs mélaniques malignes : mélanomes 4.1. Définition yy Les mélanomes sont des tumeurs malignes développées aux dépens des mélanocytes. yy L’évolution est, dans un premier temps, horizontale et intra-épidermique, puis, dans un second temps, verticale avec envahissement du derme superficiel (phase micro-invasive), enfin du derme profond et de l’hy- poderme (phase invasive). 4.2. Épidémiologie yy Le mélanome représente entre 2 et 3 % de l’ensemble des cancers et se situe au 11e rang des cancers les plus fréquents chez l’homme et au 9e rang chez la femme. yy L’âge moyen au diagnostic est de 50-60 ans (en baisse). yy L’incidence est en augmentation régulière de 10 % par an, depuis 50 ans. yy C’est le premier des cancers en termes d’augmentation de fréquence. yy L’incidence est directement corrélée au phototype et à l’exposition solaire, plus élevée chez les sujets à la peau claire (notamment en Australie), et plus faible dans les pays asiatiques ou dans les populations à la peau noire. 4.3. Physiopathologie, histoire naturelle yy La voie de signalisation MAPK est activée via la fixation de facteurs de croissance sur des récepteurs transmem- branaires. Elle comprend des protéines cytoplasmiques dites tyrosines kinases (RAS, RAF, MEK et ERK), qui permettent la transduction d’un signal par le transfert d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) vers une protéine effectrice. La transmission de ce signal jusqu’au noyau de la cellule va aboutir à la proli- fération, à la différenciation et à la survie cellulaire. De manière physiologique dans le mélanocyte, cette voie est activée de façon transitoire par différents facteurs de croissance. Dans le mélanome, cette voie est activée de façon permanente dans la majorité des cas et est responsable des caractéristiques particulières de ce type de tumeurs. yy La majorité des mélanomes naissent de novo en peau saine, et plus exceptionnellement de la transformation d’un nævus, plus fréquemment les nævus congénitaux que les nævus communs. yy Les facteurs de risque principaux mis en évidence sont : –– les facteurs environnementaux et/ou comportementaux : le principal facteur de risque est représenté par les antécédents personnels de brûlures solaires surtout pendant l’enfance, moins fréquemment le bronzage par UV artificiels... I 2 0 5UE 9 – item 299 T u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s

–– les caractéristiques physiques : peau claire, cheveux roux ou blonds, yeux clairs, nombreuses éphélides (taches | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | de rousseur) ; –– une sensibilité particulière au soleil : brûle toujours, bronze pas ou peu. 4.4. Diagnostic yy Il est extrêmement important de diagnostiquer le mélanome de manière précoce afin d’augmenter les chances de guérison. Le diagnostic doit être évoqué à l’examen clinique devant la présence de plusieurs (généralement 3, 4 ou 5) des caractéristiques suivantes (règle ABCDE) (Figure 3) : –– Asymétrie –– Bords irréguliers –– Couleur inhomogène –– Diamètre supérieur à 6 mm –– Evolution récente yy L’examen visuel doit être aidé par la dermoscopie ou « microscopie en épiluminescence », et est confirmé par l’examen anatomo-pathologique. Ce dernier est fait après exérèse complète afin de pouvoir déterminer l’épaisseur de la lésion. La biopsie est exceptionnelle car elle peut conduire à des erreurs diagnostiques. Figure 3. Mélanome dorsal 4.5. Facteurs de risque yy L’exposition solaire est le principal facteur de risque, qu’elle soit intermittente et intense avec en particulier les brûlures reçues pendant l’enfance (mélanome superficiel extensif) ou prolongée et cumulative (mélanome de Dubreuilh strictement intra-épidermique). yy Le phototype clair. yy La prédisposition familiale, définie par au moins deux personnes atteintes de mélanome dans la famille, augmente de manière importante le risque de mélanome et serait impliquée dans 10 % des cas de mélanome. yy La présence de nombreux nævus et le syndrome du nævus atypique. yy L’immunodépression : patients greffés sous immunosuppresseurs, patients atteints du VIH, patients recevant de la chimiothérapie… 2 0 6 IT u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s U E 9 – i t e m 2 9 9

UE 9 Item 299 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.6. Évolution, pronostic Le pronostic est extrêmement différent en fonction de la présence ou non d’une atteinte métastatique. La probabilité de survie à 5 ans chute de 88 % pour les formes localisées à 18 % pour les formes métastatiques. yy La classification anatomo-clinique des mélanomes au stade localisé permet de définir le profil évolutif en deux catégories : –– les tumeurs avec phase d’extension horizontale, après biopsies éventuellement répétées (cartographie) en cas de suspicion clinique pour exclure un foyer de micro-invasion. Elles regroupent : ➢➢ le mélanome superficiel extensif (SSM), le plus fréquent (60-70 % des cas) ; ➢➢ le mélanome de Dubreuilh avec une phase d’extension horizontale pouvant durer plusieurs années (10 % des cas) ; ➢➢ le mélanome acral lentigineux des paumes, des plantes, des bords latéraux des doigts et des orteils, et sous les ongles (2 à 5 % des cas) (Figure 4) ; ➢➢ plus rarement, les mélanomes des muqueuses buccales et génitales (bouche, nez, fosses nasales et pharynx, vagin et anus) et le mélanome uvéal (cancer de l’œil le plus fréquent chez l’adulte) ; –– les tumeurs sans phase d’extension horizontale : il s’agit du mélanome nodulaire d’emblée, rapidement invasif (10 à 20 % des cas). Figure 4. Mélanome unguéal yy Les critères histo-pronostiques sont : –– l’indice de Breslow (épaisseur tumorale) principalement, qui fixe la classification par stades (cf. Tableau 4) ; –– la présence d’ulcération ; –– l’index mitotique ; –– le niveau anatomique d’invasion dans le derme ou l’hypoderme (niveau de Clark) est actuellement moins utilisé ; –– l’atteinte du ganglion sentinelle (bien qu’actuellement non recommandée en France). yy Les facteurs cliniques de mauvais pronostic tels que le sexe masculin, l’âge avancé et l’atteinte du tronc, de la tête ou du cou, ont moins de valeur. I 2 0 7UE 9 – item 299 T u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s

yy L’évolution peut se faire vers : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– la récidive après exérèse ; –– l’évolution métastatique cutanée/sous-cutanée (métastases en transit), ganglionnaire, ou viscérale. yy Au stade métastatique ganglionnaire, les facteurs pronostiques principaux sont le nombre de ganglions atteints, la présence de franchissement capsulaire et d’ulcération. yy Au stade de métastases à distance, l’atteinte viscérale a longtemps été le principal facteur de mauvais pronostic. Avec l’émergence des médicaments inhibiteurs de BRAF, de MEK et de check-point immunitaires (anti PD-1, anti CTLA-4), la présence de mutation de BRAF et la réponse à l’immunothérapie ont été associées à des durées de survie prolongées. 4.7. Diagnostics différentiels yy Ils sont représentés par : –– les nævus atypiques ; –– les kératoses séborrhéiques ; –– les carcinomes basocellulaires pigmentés ; –– les histiocytofibromes pigmentés ; –– les angiomes thrombosés. yy Tous ces diagnostics différentiels ont été définis plus haut. Dans tous les cas et au moindre doute, la biopsie doit être envisagée. 4.8. Approches thérapeutiques Toute décision thérapeutique est discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et annoncée au patient lors d’une consultation d’annonce. yy Les schémas thérapeutiques sont fonction de l’extension de la maladie (Tableau 2), faisant distinguer les atteintes localisées (stades I/II), les atteintes métastatiques loco-régionales cutanées ou ganglionnaires (stades III) ou à distance (stades IV). Stades Tableau 2. CLASSIFICATION pTNM DE L’UICC (Union internationale contre le cancer) Stade 0 ET DE L’AJCC (American Joint Committee on Cancer) Stade IA Stade IB Critères Stade IIA Tumeur in situ Stade IIB Tumeur ≤ 1 mm d’épaisseur, sans ulcération et mitoses < 1/mm2 Tumeur ≤ 1 mm d’épaisseur, avec ulcération et/ou mitoses ≥ 1/mm2 Stade IIC Tumeur > 1 mm et ≤ 2 mm d’épaisseur, sans ulcération Stade IIIA Tumeur > 1 mm et ≤ 2 mm d’épaisseur, avec ulcération Tumeur > 2 mm et ≤ 4 mm d’épaisseur, sans ulcération Tumeur > 2 mm et ≤ 4 mm d’épaisseur, avec ulcération Tumeur > 4 mm d’épaisseur, sans ulcération Tumeur > 4 mm d’épaisseur, avec ulcération Tumeur sans ulcération, métastases microscopiques dans 1, 2 ou 3 ganglions lymphatiques régionaux 2 0 8 IT u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s U E 9 – i t e m 2 9 9

UE 9 Item 299 Stade IIIB Tumeur sans ulcération, métastases macroscopiques dans 1, 2 ou 3 ganglions lymphatiques | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Stade IIIC régionaux ou métastases « en transit » Stade IV Tumeur avec ulcération, métastases microscopiques dans 1, 2 ou 3 ganglions lymphatiques régionaux ou métastases « en transit » Tumeur avec ulcération, métastases macroscopiques dans 1, 2 ou 3 ganglions lymphatiques régionaux Tumeurs avec ou sans ulcération (tous pT), métastases dans 4 ganglions lymphatiques régio- naux ou plus ou métastases en transit avec métastase(s) ganglionnaire(s) régionale(s) Métastases à distance yy Le bilan initial pour les stades I et II est avant tout clinique, comprenant un examen de l’ensemble du revêtement cutané (seconde localisation ?) et la palpation des aires ganglionnaires (échographie de l’aire de drainage à envi- sager pour les stades II). Aucune imagerie n’est indiquée à ce stade, hormis pour les mélanomes de plus de 4 mm ulcérés. yy Le traitement de la tumeur primitive consiste en une exérèse chirurgicale dont les marges sont conditionnées par l’épaisseur tumorale (Tableau 3). Les mélanomes superficiels de Dubreuilh nécessitent une marge de 1 cm. Un curage ganglionnaire est associé pour les stades III. Tableau 3. MARGES CHIRURGICALES POUR LA PRISE EN CHARGE DU MÉLANOME LOCALISÉ Épaisseur tumorale (Breslow) Marge In situ 0,5 cm 0 - 1 mm 1 cm 1,01 - 2 mm 1 - 2 cm 2,01 - 4 mm 2 cm > 4 mm 2 - 3 cm yy La chimiothérapie et la radiothérapie post-opératoires ne sont pas indiquées. yy Au stade métastatique, les résultats de la chimiothérapie et l’immunothérapie conventionnelle (vaccins, IL2, IFN) sont décevants. Les nouveaux médicaments (immunothérapie par inhibiteurs des check-points PD-1 et CTLA-4, inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK en cas de mutation du gène BRAF) permettent des durées de survie prolongées. La radiothérapie en conditions stéréotaxiques est proposée pour les métastases cérébrales, pulmo- naires, hépatiques… La radiothérapie conventionnelle a des indications palliatives (douleurs, compressions…). 4.9. Suivi et prévention yy Les modalités de suivi dépendent du stade de la tumeur (Tableau 4). yy La prévention passe par l’information sur les risques des UV, la réduction de l’exposition solaire et la protection solaire, en particulier pendant l’enfance. yy Dans les cas de prédisposition familiale, une surveillance rapprochée doit être mise en place. yy L’auto-dépistage doit être fortement encouragé. I 2 0 9UE 9 – item 299 T u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s

Stade AJCC Tableau 4. SUIVI EN FONCTION DES STADES | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Stade I Stade IA/B Modalités de surveillance Examen clinique tous les 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans Stade IIC/IV Examen clinique tous les 3 mois pendant 5 ans puis tous les ans L’échographie de la zone de drainage pourra éventuellement être utilisée Examen clinique tous les 3 mois pendant 5 ans puis tous les ans L’échographie de la zone de drainage pourra éventuellement être utilisée, ainsi que d’autres examens d’imagerie en fonction des cas ▶▶ Références 1. Haute Autorité de Santé - UE 9 : Cancérologie - Onco-hématologie (287-317) [Internet]. [cited 2017 Oct 9]. Available from: https:// www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2615053/fr/ue-9-cancerologie-onco-hematologie-q287-317 2. Cancers de la peau - Recommandations et outils d’aide à la pratique | Institut National Du Cancer [Internet]. [cited 2017 Oct 9]. Available from: http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Recommandations-et-outils-d-aide-a-la-pratique/Cancers-de-la- peau 2 1 0 IT u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s U E 9 – i t e m 2 9 9

UE 9 Item 299 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | POINTS CLÉS La caractérisation de chaque lésion est indispensable en raison du pronostic propre à chaque entité. Au moindre doute, une biopsie doit être réalisée. 1.  Tumeurs épithéliales bénignes à HPV (ou verrues) yy Le diagnostic est clinique ; la biopsie n’est pas indiquée. yy La transmission d’HPV se fait par contact direct. yy Il est impossible d’éradiquer l’HPV. yy Le traitement ne doit jamais être agressif, l’évolution étant le plus souvent spontanément favorable. 2.  Carcinomes cutanés yy Ce sont les cancers les plus fréquents dans les deux sexes. yy L’examen de tout le revêtement cutané est indispensable. yy L’auto-dépistage doit être encouragé. 2.1. Carcinomes épidermoïdes ou spinocellulaires yy Se développent à partir d’une lésion précancéreuse cutanée ou muqueuse. yy Facteurs de risque : dose UV totale, phototype clair. yy Risque d’évolution métastatique. yy Traitement des stades localisés : chirurgie (une radiothérapie post-opératoire ou exclusive). yy Traitement des stades métastatiques : chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie palliative après discussion en RCP. yy Prévention : diminution de l’exposition solaire. 2.2. Carcinomes basocellulaires yy Ne se développent pas à partir d’une lésion précancéreuse. yy Facteurs de risque : exposition solaire, phototype clair, immunodépression. yy Pas d’extension métastatique. yy Traitement chirurgical. yy Surveillance clinique (secondes localisations). yy Prévention : diminution de l’exposition solaire. 3.  Tumeurs mélaniques bénignes : nævus yy Tumeur mélanocytaire bénigne qui n’évolue pas. yy Facteurs de risque : phototype clair, exposition solaire et immunodépression. yy Rechercher un mélanome malin associé si nævus multiples ou atypiques. yy Pas d’exérèse systématique. 4.  Tumeurs mélaniques malignes : mélanome yy Se développent le plus souvent de novo. yy Évolution en deux temps : horizontal puis vertical. yy Règle ABCDE pour différencier une lésion bénigne d’une lésion maligne. yy Facteurs de risque : exposition solaire intermittente et cumulée, phototype clair, immunodépression, nom- breux nævus/syndrome du nævus atypique. yy Facteur pronostique principal : indice histologique de Breslow. yy Traitement des stades localisés : chirurgie. yy Traitements des formes métastatiques : thérapies ciblées/immunothérapie après discussion en RCP. yy Prévention : diminution de l’exposition solaire. I 2 1 1UE 9 – item 299 T u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s

LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.  Les stratégies thérapeutiques ne font pas partie des objectifs de l’ECN concernant les tumeurs dermatologiques. Il faut donc bien connaître les aspects diagnostiques. Par contre, des questions peuvent être posées sur tel ou tel traitement (en relation avec l’item 291) proposé dans le dérou- lement d’un dossier clinique. N’oubliez pas que les premières preuves de l’efficacité de l’immuno- thérapie « moderne » (anti-PDL1, anti-CTLA4) et des médicaments inhibiteurs de BRAF et MEK ont été apportées par des essais sur des tumeurs cutanées. 2.  La complexité de certaines situations cliniques (immunodéprimé, personnes très âgées…) se prête bien à des dossiers transdisciplinaires, par exemple insuffisance veineuse – ulcère chronique – cancérisation ou troubles cognitifs – polypathologie – cancer – consentement. 2 1 2 IT u m eu r s c u ta n ée s é p i t h é l i a l e s e t m é l a n i q ue s U E 9 – i t e m 2 9 9

UE 9 Item 300 Tumeurs de l’estomac | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 13 Pr Christophe Tournigand1, Pr François Guillemin2, Pr Frédéric Marchal3 1Service d’Oncologie médicale, Hôpital Henri Mondor, AP- HP, Créteil. 2Département de chirurgie, CRAN, UMR 7039, Reims 3Département de chirurgie, Institut de Cancérologie de Lorraine, CRAN, UMR 7039, Reims 1. Épidémiologie OBJECTIFS iECN ÎÎ Tumeurs de l’estomac  1.1.   Epidémiologie descriptive –– Diagnostiquer une tumeur de l’estomac. 1.2.   Epidémiologie analytique 2. Histoire naturelle du cancer Mots clés : Cancer de l’estomac – Helicobacter pylori – CDH1 – Oncogénétique – Gastrectomie – Endos- 2.1.   Lésions gastriques prédisposantes copie – Chimiothérapie. 2.2.   Helicobacter pylori Sincères remerciements pour la relecture 2.3.   Évolution clinique et l’iconographie aux : 3. Anatomo-pathologie Professeur Jean-Charles Delchier, service de gastro- entérologie de l’Hôpital Henri Mondor, Créteil. 3.1.   Les différents types histologiques Docteur Michaël Levy, service de gastroentérologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil. 3.2.   Formes intestinales et formes diffuses 3.3.   HER2 et cancer de l’estomac métastatique 4. Diagnostic du cancer de l’estomac 4.1.   Circonstances de découverte 4.2.   Examen clinique 4.3.   Bilan biologique 4.4.   Bilan diagnostique 5. Bilan d’extension 6. Bilan d’opérabilité 7. Stadification 8. Principes de traitement 8.1.   Traitement à visée curative 8.2.   Traitement palliatif 9. Pronostic 10. Formes particulières 10.1.   Adénocarcinome superficiel 10.2.   Linite gastrique 10.3.   Lymphomes gastriques primitifs 10.4.   Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) 10.5.   Tumeurs endocrines yy Les tumeurs de l’estomac sont principalement malignes et largement dominées par l’adénocarcinome primi- tif (95 % des tumeurs malignes de l’estomac). yy Malgré une diminution progressive de son incidence depuis 30 ans, l’adénocarcinome gastrique demeure l’une des dix premières causes mondiales de mortalité liées au cancer en raison de son diagnostic souvent trop tardif. yy La reconnaissance du rôle carcinogène de l’infection par Helicobacter pylori est la principale avancée de la dernière décennie. Une prévention de l’infestation par ce germe serait peut-être susceptible de faire diminuer l’incidence de ce cancer. L’incidence des cancers distaux diminue en raison de la baisse de la prévalence de l’infec- tion par Helicobacter pylori. En revanche, les cancers proximaux, et notamment du cardia, sont plus fréquents. Le surpoids est un facteur favorisant ces derniers cancers. 2 1 3IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

yy La plupart des cancers de l’estomac sont diagnostiqués chez des patients symptomatiques, présentant des | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | formes évoluées. Le diagnostic est aujourd’hui essentiellement endoscopique. L’échoendoscopie et la tomodensi- tométrie permettent le bilan d’extension en donnant le stade TNM de la lésion. C’est à partir de cette analyse que seront évaluées les possibilités thérapeutiques. yy Le traitement curateur repose essentiellement sur l’exérèse chirurgicale associée ou non à une chimiothérapie péri-opératoire en fonction du stade. Pour les tumeurs non résécables, l’utilisation de nouveaux médicaments a permis des progrès. Pour les patients dont la tumeur surexprime le récepteur HER2 (human epidermal growth factor receptor-2), le traitement par anticorps monoclonal anti-HER2 améliore significativement la survie. yy Les autres cancers de l’estomac sont beaucoup plus rares et regroupent principalement les lymphomes, les tumeurs gastro-intestinales malignes, les tumeurs carcinoïdes et les métastases. 1. Épidémiologie Malgré une incidence en baisse, la mortalité par cancer de l’estomac reste élevée. 1.1. Épidémiologie descriptive yy Le cancer de l’estomac est le 5e cancer le plus fréquent dans le monde, avec environ 952 000 nouveaux cas (7 % de l’incidence des cancers) et 723 000 décès en 2012. Il existe d’importantes variations d’incidence selon les pays : environ les trois quarts des nouveaux cas surviennent en Asie. Globalement, l’incidence des cancers de l’estomac est en baisse. yy En France, on estime en 2015 une incidence de 6 585 nouveaux cas, 4 362 décès, et un sexe-ratio H/F 1,9. Chez l’homme, le cancer de l’estomac survient majoritairement entre 65 et 74 ans, et chez la femme entre 75 et 84 ans. yy Depuis 50 ans, on assiste à une baisse de l’incidence des cancers de l’estomac, en France comme dans les autres pays occidentaux, en rapport avec le mode de conservation des aliments par le froid et une alimentation plus riche en légumes et fruits frais, ainsi qu’une diminution de l’infection à Helicobacter pylori. yy Au début du XXe siècle, la localisation distale, corps et antre, était prédominante. Actuellement, c’est la loca- lisation proximale qui est le plus souvent rencontrée. L’adénocarcinome gastrique situé au niveau du cardia (jonction œso-gastrique) est en augmentation. yy Malgré les progrès thérapeutiques, moins de 30 % des patients sont en vie après 5 ans. Il n’y a pas de dépistage de masse ; il faut donc s’attacher à porter un diagnostic précoce. 1.2. Épidémiologie analytique 1.2.1.   Facteurs environnementaux yy Les principaux facteurs favorisants regroupent : –– l’alimentation : ➢➢ la consommation élevée de sel : le sel peut entraîner des altérations de la muqueuse gastrique, et la formation dans l’estomac de composés N-nitrosés cancérigènes. ➢➢ une faible consommation de fruits et légumes. –– le tabagisme (hydrocarbures) ; –– un bas niveau socio-économique. yy L’interaction entre ces facteurs et l’infection par Helicobacter pylori est probable. yy Le rôle des facteurs environnementaux est étayé par le fait que les cancers de l’estomac sont moins fréquents chez les descendants de Japonais ayant émigré aux Etats-Unis que chez les Japonais vivant dans leur pays d’origine. 2 1 4 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 300 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.2.2.   Facteurs héréditaires yy Les cancers gastriques héréditaires représentent 3 % des cancers de l’estomac. La recherche d’une prédisposition familiale est suspectée dans 10 % des cas environ et doit faire adresser le patient en consultation d’oncogénétique. yy Les cancers gastriques diffus héréditaires sont dus à une mutation germinale du gène CDH1 à transmission autosomique dominante, à pénétrance variable, responsable de la perte de fonction de la protéine E-Cadhérine (molécule d’adhésion). Le diagnostic doit être évoqué quand : –– au moins deux cas de cancers gastriques de type diffus sont avérés chez des apparentés au premier ou second degré, dont un cas diagnostiqué avant l’âge de 50 ans ; –– au moins trois cas de cancers gastriques de type diffus sont avérés chez des apparentés au premier ou deuxième degré, quels que soient les âges au diagnostic ; –– un cancer gastrique de type diffus est diagnostiqué à un âge inférieur à 45 ans ; –– il y a association d’un cancer gastrique de type diffus et d’un carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant ou d’un carcinome colorectal à cellules indépendantes chez un même individu ou chez deux apparentés au premier ou au second degré. yy Le risque de cancer gastrique est aussi augmenté chez : –– les apparentés au premier degré de malades ayant un cancer de l’estomac ; –– les patients ayant un syndrome de Lynch (ou Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer = cancer colorectal non polyposique familial) ; –– les patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF). 2. Histoire naturelle du cancer yy La carcinogenèse gastrique est un processus par étapes comportant l’évolution d’un épithélium gastrique normal vers une gastrite chronique (inflammation chronique), une atrophie gastrique (avec perte des glandes gastriques), une métaplasie intestinale (évolution d’un épithélium gastrique vers un épithélium de type intestinal), puis une dysplasie (carcinome intra-épithelial) et enfin un carcinome invasif. Cette évolution peut se faire sur plusieurs années. yy Deux types d’adénocarcinomes gastriques peuvent être distingués selon leur localisation : –– L’adénocarcinome du cardia (jonction œso-gastrique) a une incidence qui reste stable ou est en légère augmentation. Il se développe indépendamment de l’infection par Helicobacter pylori et est favorisé par le reflux gastro-œsophagien. –– L’adénocarcinome de l’estomac distal voit son incidence diminuer. Ceci serait lié à l’éradication de l’Helicobacter pylori qui diminue la fréquence des gastrites atrophiques distales. yy Enfin, la maladie de Biermer, autre cause de gastrite chronique, peut favoriser la survenue d’un cancer de l’estomac. 2.1. Lésions gastriques prédisposantes yy Les lésions prédisposantes au cancer de l’estomac sont : –– l’anémie de Biermer (gastrite auto-immune comprenant une atrophie des glandes et de l’épithélium gastrique qui est à l’origine d’une métaplasie intestinale majorant le risque de cancer) ; –– la gastrite atrophique ; –– la métaplasie intestinale ; –– la maladie de Ménétrier (gastropathie hypertrophique qui dégénérerait dans 10 % des cas) ; –– la gastrectomie partielle (risque de développement d’un cancer de l’estomac quinze ans après une gastrectomie partielle ; le risque étant multiplié par huit après 25 ans) ; –– les polypes gastriques adénomateux. 2 1 5IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

yy L’ulcère gastrique a longtemps été considéré comme faisant le lit du cancer. En fait, cette éventualité est rare.  | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy La dysplasie est un état précancéreux le plus souvent de découverte fortuite, précédant la forme superficielle du cancer. 2.2. Helicobacter pylori 2.2.1.   L’infection à Helicobacter pylori, une cause reconnue de cancer de l’estomac yy Helicobacter pylori est un bacille gram négatif à transmission oro-orale. L’infection à Helicobacter pylori est une cause reconnue de cancer de l’estomac par l’OMS depuis 2004 et justifie un traitement antibiotique. Toutefois, seulement 1 à 3 % des patients infectés par Helicobacter pylori développent un cancer gastrique. L’infection à Helicobacter pylori n’est donc pas suffisante à elle seule pour induire un cancer, mais elle intervient à un stade précoce de la cancérogenèse, associée à d’autres facteurs de risque. La gastrite (inflammation de la muqueuse) induite par Helicobacter pylori peut évoluer vers la gastrite chronique atrophique, la métaplasie puis la dysplasie et le cancer. L’adénocarcinome distal de type intestinal fait suite à l’évolution de cette gastrite chronique. 2.2.2.   La recherche de l’infection à Helicobacter pylori chez les apparentés yy Dans la famille d’un patient atteint de cancer de l’estomac, la recherche de l’infection à Helicobacter pylori chez les apparentés au 1er degré (enfants, frères/sœurs, parents) du patient est recommandée car : –– 80 % des cancers de l’estomac sont dus à la bactérie Helicobacter pylori (la plupart des 20 % restants sont des cancers du cardia associés au reflux gastro-œsophagien) ; –– l’infection à Helicobacter pylori s’acquiert dans l’enfance et persiste toute la vie ; –– les apparentés au 1er degré des personnes ayant un cancer de l’estomac ont un risque de cancer de l’estomac doublé, voire triplé par rapport au risque de la population générale ; –– la recherche puis l’éradication de la bactérie Helicobacter pylori constituent une méthode de prévention efficace contre le cancer gastrique, surtout lorsqu’elles sont mises en œuvre tôt, c’est-à-dire avant l’apparition d’une lésion gastrique précancéreuse. 2.2.3.   Chez qui chercher Helicobacter pylori dans le cadre de la prévention du cancer ? yy Antécédent de résection localisée d’un cancer gastrique. yy Mutation des gènes de réparation de l’ADN (syndrome de Lynch). yy Lymphome de MALT. yy Lésions muqueuses gastriques prénéoplasiques (atrophie-métaplasie-dysplasie). yy Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons au long cours (au moins 6 mois). yy Avant by-pass gastrique (car une endoscopie ultérieure sera de réalisation difficile). 2.2.4.   Comment ? yy La méthode habituelle est celle de l’endoscopie avec biopsies. yy Chez les apparentés d’un patient ayant un cancer gastrique, les méthodes de recherche de l’infection à Helicobac- ter pylori seront choisies en fonction de l’âge : –– Âge < 40 ans : test respiratoire à l’urée marquée au carbone 13 (C13) ou par sérologie Helicobacter pylori ; –– Âge > 40/45 ans : endoscopie et biopsies. yy Test respiratoire à l’urée marquée (Helikit®) : Helicobacter pylori est capable de transformer l’urée en dioxyde de pcpauarsibsloeàncmease(sCeunOrel2’r)alebetsCeenn1c3aemedxm’piniorfnée.ciaEtcino. nLc.aesteds’itnrfeescptiiroantoàirHeeàlilc’oubréaectceornpsyilsotrei,àlfeaCirOe i2negxéprierré de l’urée marquée avec du C13, contiendra du C13, ce qui n’est 2 1 6 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 300 2.2.5.   Les traitements  | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com |  2.2.5.1. Stratégie d’éradication d’Helicobacter pylori   2.2.5.1.1. L’éradication de la bactérie, pour être voisine de 90 %, nécessite l’utilisation de quadrithérapies compte tenu du fort taux de résistance à la clarithromycine en France. Figure 1. Traitement probabiliste d'Helicobacter pylori (en l'absence d'étude de sensibilité aux antibiotiques) Patient non allergique à la pénicilline Patient allergique à la pénicilline1 QUADRITHÉRAPIE ou TRAITEMENT QUADRITHÉRAPIE BISMUTHÉE CONCOMITANT BISMUTHÉE 10 jours 10 jours 14 jours TEST RESPIRATOIRE à l'Urée 13C TEST RESPIRATOIRE à l'Urée 13C au plus tôt 4 semaines après la fin du traitement au plus tôt 4 semaines après la fin du traitement NÉGATIF POSITIF POSITIF Infection éradiquée TRAITEMENT QUADRITHÉRAPIE CONCOMITANT BISMUTHÉE 10 jours 14 jours TEST RESPIRATOIRE à l'Urée 13C POSITIF au plus tôt 4 semaines après la fin du traitement PRISE EN CHARGE PAR GASTRO-ENTÉROLOGUE ENDOSCOPIE AVEC BIOPSIE pour culture avec antibiogramme ou PCR avec étude des résistances après un délai de 4 semaines sans antibiotiques et de 2 semaines sans IPP Thérapie orientée par les résultats 1 s'assurer de la réalité de l'allergie www.helicobacter.fr yy Quadrithérapie bismuthée : 10 jours –– Pylera® (association bismuth 140 mg, métronidazole 125 mg, tétracycline 125 mg) 3 gélules 4 fois par jour ; –– Oméprazole 20 mg matin et soir ; yy Traitement concomitant : 14 jours –– Amoxicilline 1 gramme matin et soir ; –– Métronidazole 500 : matin et soir ; –– Clarithromycine 500 : matin et soir ; –– Inhibiteur de la pompe à proton (ésoméprazole 40 mg ou rabéprazole 20 mg) : matin et soir.  2.2.5.1.2. Lorsqu'on dispose d'une étude de la sensibilité aux antibiotiques chez un patient, le traitement recommandé est une trithérapie guidée associant un inhibiteur de la pompe à protons et deux antibiotiques pendant 10 jours. 2 1 7IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

 2.2.5.2. Le contrôle de l’éradication  | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy La vérification de l’éradication de la bactérie Helicobacter pylori est réalisée par un test respiratoire à l’urée mar- quée au C13 (4 semaines après l’arrêt de l’antibiothérapie et 2 semaines après l’arrêt du traitement IPP). Elle peut aussi être réalisée par biopsies lors d’une endoscopie de contrôle. La sérologie n’est pas adaptée au contrôle de l’éradication. 2.3. Évolution clinique yy L’extension locale se fait vers la profondeur de la paroi gastrique pour se propager par contiguïté aux organes de voisinage, le péritoine étant le premier organe envahi. Le cancer peut ensuite s’étendre au pancréas, au foie, au diaphragme. yy L’envahissement ganglionnaire est précoce et est présent dans 60 à 80 % des cas au moment du diagnostic. Il débute par les ganglions périgastriques proximaux puis s’étend vers les ganglions pédiculaires et enfin vers les ganglions distaux situés le long des gros axes vasculaires. yy L’extension métastatique viscérale se fait principalement vers : –– le foie ; –– le péritoine ; –– les poumons ; –– les os ; –– plus rarement les ovaires (tumeur de Krükenberg), la thyroïde et la peau. 3. Anatomo-pathologie 3.1. Les différents types histologiques  yy Il s’agit le plus souvent d’un adénocarcinome (95 % des cas) : –– adénocarcinome tubuleux ; –– adénocarcinome papillaire ; –– adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux) ; –– adénocarcinome à cellules indépendantes (cellules en bague à chaton). yy Plus rarement : –– carcinome adéno-squameux ; –– carcinome épidermoïde ; –– carcinome à petites cellules ; –– carcinome indifférencié ; –– lymphome de MALT. 3.2. Formes intestinales et formes diffuses yy La classification de Lauren distingue 2 formes d’adénocarcinomes de l’estomac : –– les formes intestinales (tumeurs le plus souvent bourgeonnantes) (Figure 2) ; –– les formes diffuses (tumeurs linitiques) (Figure 3). yy La linite gastrique est une forme diffuse, touchant plus souvent les sujets jeunes et de pronostic péjoratif. La paroi est rigide, blanchâtre, épaissie, ayant l’aspect du lin avec à l’examen anatomo-pathologique un aspect d’adé- nocarcinome peu différencié infiltrant, constitué le plus souvent de cellules indépendantes dites «  en bague à chaton », envahissant les différentes couches de la paroi sans les détruire, et un stroma fibreux. L’aspect est évoqué 2 1 8 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 300 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | à l’endoscopie (paroi rigide), à l’échoendoscopie (épaississement pariétal), au scanner et au TOGD. Les bio- psies doivent être profondes, multiples et étagées pour confirmer le diagnostic car la muqueuse est souvent saine. L’envahissement est intramural avec une diffusion ganglionnaire et péritonéale fréquentes. yy Les cellules en bague à chaton, bien que plus souvent présentes dans les formes linitiques, peuvent se voir dans une forme locale indifférenciée sans aspect de linite. Figure 2. Adénocarcinome de type intestinal : volumineuse tumeur ulcérée de l’antre avec une infiltration majeure en échoendoscopie Figure 3. Linite : gros plis épais, indurés, pas d’expansion de l’estomac lors de l’insufflation ; paroi épaisse en échoendoscopie de façon globale 3.3. HER2 et cancer de l’estomac métastatique yy Chez tout patient présentant un cancer de l’estomac métastatique, il est nécessaire d’effectuer une recherche de l’expression du récepteur HER2 (ErbB2). Elle est retrouvée dans environ 10-20 % des cancers de l’estomac. La recherche s’effectue en immunohistochimie (0, +, ++, +++). Une tumeur +++ est considérée comme positive pour HER2, une tumeur 0 ou + est considérée comme négative. Un test de FISH doit être effectué en cas de résultat ++. yy En cas d’expression de HER2 chez un patient ayant des métastases, le trastuzumab sera ajouté à une chimio- thérapie de première ligne. 2 1 9IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

4. Diagnostic du cancer de l’estomac | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.1. Circonstances de découverte yy Le développement du cancer de l’estomac se fait de manière insidieuse. Le diagnostic n’est cliniquement évoqué que devant des signes non spécifiques témoignant d’une maladie avancée : –– altération de l’état général ; –– douleurs épigastriques, pseudo-ulcéreuses (65 % des cas) ; –– dysphagie des cancers du cardia ; –– vomissements des cancers prépyloriques ; –– anorexie ; –– dégoût des viandes ; –– amaigrissement (par réduction des apports alimentaires plus que par augmentation du catabolisme) ; –– asthénie, pâleur et teint paille ; –– tumeur palpable ; –– ascite. yy Pour porter un diagnostic précoce, on attachera une grande importance à une dyspepsie d’apparition récente et qui a tendance à s’accentuer. yy Des symptômes fonctionnels devront être pris en compte : –– une pesanteur épigastrique ; –– un inconfort prandial ou post-prandial ; –– une baisse de l’appétit ; –– une tendance aux éructations avec parfois pyrosis ; –– une digestion lente. yy Les phénomènes douloureux à type de crampes épigastriques post-prandiales dont on ne retrouve pas la périodi- cité classique de la maladie ulcéreuse doivent alerter autant qu’une symptomatologie typique d’ulcère. yy Le siège du cancer peut avoir une traduction particulière : –– une dysphagie progressive avec régurgitations et hoquet évoque une localisation œso-cardiale. Les douleurs sont rétrosternales ; –– un syndrome de sténose pylorique évoque une localisation antro-pylorique (50 % des cas). Lorsque celle-ci est complète, les vomissements ne contiennent pas de bile, mais des aliments ingérés lors des repas précédents. La dilatation gastrique est parfois spontanément visible, sous forme d’une tuméfaction de l’hypochondre gauche. La palpation abdominale à jeun met en évidence, lors de la mobilisation de l’abdomen, un clapotage traduisant la stase gastrique. yy Le cancer peut se révéler par une complication : –– hémorragique, révélée par une anémie hypochrome ou plus rarement par une hématémèse ou un meléna ; –– péritonite par perforation en péritoine libre ou cloisonné. yy Le cancer peut se révéler par son extension régionale ou métastatique : –– hépatomégalie (foie marronné) ; –– ascite, nodule de carcinose péritonéale perçu dans le cul-de-sac de Douglas, au TR ; –– tumeur de Krükenberg (métastase ovarienne) ; –– tumeur épigastrique, ganglion de Troisier. yy Les syndromes paranéoplasiques sont rares. On citera l’acanthosis nigricans (plaques hyperpigmentées symé- triques localisées préferentiellement autour du nez, des aires axillaires ou de la région ano-génitale) et les syn- dromes ichtyosiformes, la diarrhée, des syndromes d’hypercoagulation (phlébite de Trousseau). 2 2 0 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 300 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.2. Examen clinique yy L’examen clinique complet recherchera en particulier : –– un ganglion de Troisier ; –– une ascite ; –– une masse épigastrique ; –– une hépatomégalie. yy Il est primordial d’évaluer : –– l’état général (ou indice de performance) selon l’échelle de Karnofski ou selon l’échelle OMS ; –– la douleur selon l’échelle visuelle analogique ou échelle numérique ; –– l’état nutritionnel (quantifier la perte de poids, albuminémie). yy Il faut également effectuer une évaluation : –– cardiologique (pré-opératoire ou avant chimiothérapie cardiotoxique) ; –– rénale (clairance de la créatinine, avant chimiothérapie néphrotoxique) ; –– évaluation oncogériatrique chez les patients de plus de 70 ans dont le score G8 est supérieur ou égal à 14. 4.3. Bilan biologique yy Il comprendra au minimum : –– un bilan de la fonction rénale pour permettre l’injection de produit de contraste ; –– un bilan d’hémostase (NFS-plaquettes, TP-TCA) pour permettre les prélèvements biopsiques ; –– aucun dosage des marqueurs tumoraux n’est indiqué pour le diagnostic (ou l’évaluation pronostique) du cancer de l’estomac. yy Le dosage de l’ACE et du CA19-9 permet seulement de suivre l’efficacité du traitement en situation métastatique en cas d’élévation de l’un et/ou l’autre de ces marqueurs avant traitement. yy Il peut être complété par un bilan hépatique et un dosage de la calcémie. 4.4. Bilan diagnostique 4.4.1.   Endoscopie œsogastrique yy L’examen clef du diagnostic est l’endoscopie œsogastrique. Associée à des biopsies, l’endoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. Elle permet de préciser : –– le siège de la lésion : ➢➢ antre (40 %) ; ➢➢ corps (20 %) ; ➢➢ grosse tubérosité (20 %) ; ➢➢ cardia (20 %). –– son étendue, ainsi que la distance par rapport au cardia et au pylore. yy L’aspect macroscopique peut être ulcéreux, végétant, le plus souvent ulcéro-végétant. yy Le caractère irrégulier de la lésion, le saignement spontané ou au contact sont des signes très évocateurs. Une infiltration donne une rigidité plus ou moins étendue de la paroi, une muqueuse irrégulière aux plis épais. En pratique, tout aspect anormal de la muqueuse doit être biopsié. Les biopsies doivent être très nombreuses (au minimum 5 à 8), profondes, dirigées sur l’anomalie principale et à distance.  yy L’examen doit être recommencé en cas de biopsies négatives dès que l’on suspecte un cancer. yy Les prélèvements bactériologiques à la recherche d’Helicobacter pylori seront systématiques. 2 2 1IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

4.4.2.   Le scanner thoraco-abdomino-pelvien | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Il doit être effectué pour le bilan de résécabilité et la recherche de métastases à distance (hépatiques et pulmo- naires). 4.4.3.   L’échoendoscopie yy Elle n’est pas systématique, mais elle est utile : –– en cas de suspicion de linite avec hypertrophie des plis gastriques sans histologie  positive ; –– pour évaluer l’extension des lésions sur l’œsophage, le pylore et le duodénum en cas de linite ; –– pour évaluer les tumeurs superficielles afin de déterminer les indications de mucosectomie ; –– pour déterminer l’infiltration pariétale d’une tumeur lorsqu’on envisage un traitement néo-adjuvant. Elle permet d’apprécier l’infiltration pariétale en visualisant les 5 couches de la paroi gastrique : épithélium, lamina propria, sous-muqueuse, musculeuse, sous-séreuse, séreuse (stade T de la classification TNM). yy Cette échoendoscopie doit être réalisée dans des délais courts. 4.4.4.   Diagnostic différentiel yy Ulcère gastrique : si la découverte de cellules malignes permet d’affirmer le cancer, leur absence n’autorise pas à l’éliminer. Un suivi endoscopique est nécessaire pour formellement éliminer un cancer gastrique. yy Tumeur gastrique bénigne : elle se révèle par des douleurs épigastriques atypiques ou une hémorragie digestive. La fibroscopie montre la tumeur sans préjuger de sa nature histologique. Celle-ci n’est affirmée que par l’examen anatomo-pathologique aprés exérèse. yy Envahissement gastrique de contiguité par une tumeur pancréatique ou colique transverse. Le scanner abdo- mino-pelvien et la coloscopie permettent de mettre en évidence la lésion primitive. Les biopsies en confirment la nature histologique. yy Bézoards ou corps étrangers sont diagnostiqués par l’endoscopie. yy Localisation gastrique de maladies hématologiques : lymphome gastrique de faible malignité de type MALT ou lymphome de plus haut grade. Le diagnostic est fait par l’anatomo-pathologie. 5. Bilan d’extension yy Il comporte : –– un scanner thoraco-abdomino-pelvien, sans et avec injection, à la recherche de localisations secondaires hépatiques, pulmonaires, ganglionnaires, peritonéales ; –– une laparoscopie éventuelle en cas de volumineuse tumeur. La laparoscopie permet une exploration précise de la cavité abdominale pour identifier des nodules tumoraux et faire un lavage péritonéal pour une étude cytopathologique. Une atteinte péritonéale contre-indique l’exérèse chirurgicale. De petites métastases hépatiques superficielles passées inaperçues au scanner peuvent être visualisées. Cet examen peut éviter une laparotomie inutile jusqu’à 38 % des patients, notamment en cas de diagnostic de carcinose péritonéale ou de métastases hépatiques. yy Le TEP-TDM n’est pas systématique. Il peut être discuté au cas par cas. 6. Bilan d’opérabilité yy Le bilan d’opérabilité consiste à apprécier : –– l’état nutritionnel (pourcentage d’amaigrissement, protidémie et albuminémie) ; –– l’âge physiologique avec éventuelle évaluation cardiologique (ECG, échocardiographie) et pulmonaire (exploration fonctionnelle respiratoire) en fonction du terrain du patient. 2 2 2 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 300 7. Stadification | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le stade TNM (Tumor Nodes Metastases) est établi de façon sûre et définitive après la chirurgie (pTNM = envahissement tumoral établi sur la pièce opératoire après examen anatomo-pathologique). CLASSIFICATION TNM CLINIQUE UICC 8E ÉDITION (2017) Tis Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale sans invasion de la lamina propria (dysplasie de haut grade) T1 Tumeur limitée à la muqueuse ou à la sous-muqueuse (cancer superficiel) T1a Tumeur envahissant la lamina propria ou la musculaire muqueuse T1b Tumeur envahissant la sous-muqueuse T2 Tumeur envahissant la musculeuse (muscularis propria) T3 Tumeur envahissant la sous-séreuse T4 Tumeur perforant la séreuse ou envahissant les organes de voisinage T4a Tumeur perforant la séreuse T4b Tumeur envahissant un organe de voisinage (rate, côlon transverse, foie, diaphragme, pancréas, N0 paroi abdominale, surrénale, rein, intestin grêle, rétropéritoine) Pas de signe d’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux N1 Envahissement de 1 à 2 ganglions lymphatiques régionaux N2 Envahissement de 3 à 6 ganglions lymphatiques régionaux N3 Envahissement de 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux N3a 7 à 15 ganglions atteints N3b 16 ganglions ou plus atteints M0 Pas de métastases à distance M1 Présence de métastases à distance1 1 Les métastases à distance incluent les implants péritonéaux, une cytologie péritonéale positive ou une atteinte péritonéale non contiguë à la tumeur. Stade I STADES CLINIQUES UICC 8E ÉDITION (2017) Stade IIA T1 ou T2, N0M0 Stade IIB T1, T2, N1, N2, N3, M0 Stade III T3, T4a, N0, M0 Stade IVA T3, T4a, N1, N2, N3, M0 Stade IVB T4b, tout N, M0 Tout T, tout N, M1 2 2 3IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

8. Principes de traitement (Hors programme ECN) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 8.1. Traitement à visée curative yy Le traitement à visée curative repose sur l’exérèse chirurgicale plus ou moins associée à un traitement par chimio- thérapie ou radio-chimiothérapie. 8.1.1.   Traitement chirurgical yy Le principe est l’exérèse complète de la tumeur associée à un curage ganglionnaire (au minimum 15 ganglions examinés). yy L’étendue de l’exérèse dépend de la localisation initiale de la tumeur : –– gastrectomie des 4/5e avec anastomose gastro-jéjunale pour les cancers de l’antre (Figure 4) ; –– gastrectomie totale avec anse grêle montée en Y (Figure 5) pour les autres localisations. Figure 4. Gastrectomie des 4/5e Figure 5. Gastrectomie totale avec anse en Y 70 cm 2 2 4 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 300 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 8.1.2.   Traitement péri-opératoire yy Une chimiothérapie péri-opératoire (pré et post-opératoire) doit être proposée à tous les malades de stade supé- rieur à 1 (cf. infra). Depuis 2016, la chimiothérapie consiste en 4 cycles de FLOT (5-FU, acide folinique, oxalipla- tine, docetaxel) pré-opératoires et 4 cycles post-opératoires. Les alternatives sont 3 cycles de 2-3 mois de 5-FU/ cisplatine ou 5-FU/oxaliplatine pré-opératoire, suivi de 2-3 mois en post-opératoire. 8.1.3.   Traitement adjuvant yy Si le patient a dû être opéré sans traitement néo-adjuvant alors qu’il aurait dû être envisagé, une radio-chimiothé- rapie post-opératoire (45 Gy + 5-fluorouracile) doit être proposée : –– si le curage est insuffisant et que la tumeur est de stade supérieur à I ; –– en cas d’envahissement ganglionnaire pN2 ou N3 quel que soit le type de curage réalisé ; –– en cas d’envahissement ganglionnaire pN1 avec un curage ganglionnaire suffisant à discuter au cas par cas selon l’état général, nutritionnel du malade et son avis après information claire. 8.2. Traitement palliatif yy Il comporte la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, et s’applique aux cancers gastriques non résé- cables et/ou métastatiques. yy La chirurgie d’exérèse palliative est indiquée pour les tumeurs symptomatiques (hémorragie nécessitant des transfusions itératives, perforation) ; elle est préférable à la chirurgie de dérivation. yy La chimiothérapie permet d’améliorer la survie et la qualité de vie par rapport au simple traitement symptoma- tique chez des patients sélectionnés à l’état général conservé. Les associations les plus fréquentes sont : –– 5-fluorouracile et cisplatine ; –– 5-fluorouracile et oxaliplatine (Folfox) ; –– 5-fluorouracile et irinotécan (Folfiri) ; –– Le trastuzumab sera rajouté à la chimiothérapie en cas de surexpression d’HER2. yy La radiothérapie est parfois indiquée dans les tumeurs hémorragiques à visée hémostatique, et/ou à titre antal- gique en cas de métastase osseuse symptomatique ou en cas de métastase(s) cérébrale(s). yy La pose d’une endoprothèse métallique par voie endoscopique permet dans certains cas de lever un obstacle tumoral responsable d’une occlusion haute. 9. Pronostic yy Le pronostic dépend de l’extension tumorale pariétale et ganglionnaire qui est à la base de la classification TNM et du stade. Le nombre de ganglions examinés sur la pièce opératoire est primordial ; en effet un ratio « nombre élevé de ganglions envahis/nombre total prélevé » a une valeur pronostique péjorative. yy Tous stades confondus, le pronostic est mauvais avec une survie à 5 ans de 15 %. yy Après exérèse chirurgicale à visée curative, le pronostic dépend surtout de l’envahissement ganglionnaire : –– en l’absence de ganglion envahi (N0), la survie à 5 ans est de 60 % ; –– si N1, la survie à 5 ans est de 35 % ; –– si N2 la survie à 5 ans est de 10 %. 2 2 5IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

10. Formes particulières | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 10.1. Adénocarcinome superficiel yy L’adénocarcinome superficiel de l’estomac se définit comme un cancer ne dépassant pas la sous-muqueuse. Il se manifeste souvent sous une forme pseudo-ulcéreuse avec, en endoscopie, un aspect d’ulcère superficiel plus ou moins étendu. Il peut être aussi polypoïde, surélevé, plan ou déprimé. yy Le pronostic après le traitement chirurgical des formes superficielles est bon avec une survie à 5 ans supérieure à 90 %. 10.2. Linite gastrique yy Il s’agit d’un adénocarcinome peu différencié, constitué le plus souvent de cellules indépendantes (dites « en bague à chaton ») envahissant les différentes couches de la paroi sans les détruire, associées à un stroma fibreux. Elle représente 10 % des cancers gastriques et survient chez des sujets plus jeunes avec une prédominance féminine. yy Cliniquement, la linite se révèle souvent par une altération importante de l’état général avec amaigrissement, parfois des signes d’occlusion haute. L’endoscopie visualise de gros plis rigides sans aspect tumoral. L’insufflation complète de l’estomac n’est pas obtenue. Les biopsies sont souvent négatives compte tenu du respect fréquent de la muqueuse. Le diagnostic peut être facilité par l’écho-endoscopie qui montre un épaississement de la paroi gastrique prédominante au niveau de la sous-muqueuse. yy L’extension tumorale est essentiellement lymphatique et péritonéale. yy L’exérèse chirurgicale est rarement curative et ce type de cancer est très peu chimiosensible. yy Le pronostic est généralement mauvais. 10.3. Lymphomes gastriques primitifs yy Les lymphomes gastriques représentent 3 % des tumeurs gastriques, mais sont les plus fréquents des lym- phomes non hodgkiniens non ganglionnaires. yy Ils peuvent être de 2 types : lymphomes gastriques du Mucosa Associated Lymphoid Tissue (MALT) à petites cellules qui sont de bas grade de malignité et lymphomes à grandes cellules qui sont de haut grade de malignité. yy Les lymphomes gastriques de type MALT sont souvent peu symptomatiques et sans signe biologique spéci- fique. Le diagnostic repose sur l’endoscopie (lésions pseudo-inflammatoires ou tumorales) avec biopsies multiples. Ce lymphome est lié à l’infection chronique à Helicobacter pylori , avec une évolution très lente. Le traitement des formes localisées repose sur l’éradication de Helicobacter pylori qui permet la régression du lymphome dans 70 % des cas. Les autres cas relèvent d’un traitement par anticorps monoclonaux (rituximab, anti-CD20) avec ou sans chlorambucil. yy Les lymphomes gastriques à grandes cellules sont plus rares. Ils se présentent sous la forme d’une tumeur plus volumineuse et ulcérée. Le traitement repose sur la poly-chimiothérapie. 10.4. Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) yy Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont des tumeurs mésenchymateuses rares se développant dans les deux tiers des cas aux dépens de la couche musculeuse de l’estomac. Elles sont caractérisées par l’expression posi- tive en immunohistochimie d’un récepteur transmembranaire, c-kit. yy Elles sont souvent asymptomatiques et de découverte fortuite. Les circonstances de découverte possibles sont une hémorragie digestive, une masse palpable ou une perforation. Le diagnostic repose sur l’endoscopie et l’écho- endoscopie qui mettent en évidence une masse ronde sous-muqueuse, parfois ulcérée, avec développement exo- gastrique fréquent. yy Le traitement de base des tumeurs stromales est l’exérèse chirurgicale monobloc avec berges saines sans curage ganglionnaire. Pour les tumeurs non résécables et/ou métastatiques, un traitement par l’imatinib (Glivec®) est indiqué (inhibiteur enzymatique de l’activité du récepteur c-kit). 2 2 6 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 300 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 10.5. Tumeurs endocrines yy Les tumeurs endocrines gastriques surviennent dans la majorité des cas sur un terrain de gastrite atrophique fundique auto-immune (maladie de Biermer). Elles sont alors multiples, de petite taille et d’évolution lente. Elles métastasent exceptionnellement et, de ce fait, ne nécessitent pas de traitement chirurgical. Il existe aussi des tumeurs endocrines sporadiques, notamment des carcinomes peu différenciés de mauvais pronostic. ▶▶ Références yy http://globocan.iarc.fr/.http://publications.iarc.fr/Non-Series-Publications/World-Cancer-Reports/World-Cancer-Report-2014 yy Projection de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine en 2015, novembre 2015. yy Thesaurus National de Cancerologie Digestive (http://www.tncd.org/) yy Groupe d’Etudes Français d’Helicobacter (GEFH) (http://www.helicobacter.fr) POINTS CLÉS 1.  5e cancer le plus fréquent dans le monde. 2.  Mauvais pronostic avec moins de 30 % de survivants à 5 ans. 3.  Responsabilité d’Helicobacter pylori dans 80 % des cas. 4.  Diminution de l’incidence dans les pays occidentaux grâce à la prévention primaire (alimenta- tion plus riche en légumes-fruits, mode de conservation des aliments). 5.  Diminution des localisations distales au profit des localisations proximales. 6.  Lésions gastriques prédisposantes (anémie de Biermer, gastrite atrophique…) et forme fami- liale héréditaire (mutation germinale du gène CDH1 avec perte de fonction de la protéine E- cadhérine). 7.  Adénocarcinome dans 95 % des cas. 8.  Formes particulières : linite gastrique (biopsies profondes), lymphome gastrique primitif (MALT), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), tumeur endocrine. 9.  Rechercher l’expression du récepteur HER2 en cas de tumeur métastatique. 10.  Signes non spécifiques : dysphagie lorsque tumeur proximale, vomissements alimentaires pour une tumeur distale sténosante. 11.  Extension ganglionnaire, par contiguïté (péritoine), hématogène (foie, poumon) ; tumeur de Krükenberg (métastase ovarienne). 12.  Bilan diagnostique : fibroscopie œsogastroduodénale avec biopsies multiples et recherche d’Helicobacter pylori, échoendoscopie si petite tumeur pour connaître le stade exact. 13.  Bilan d’extension : scanner thoraco-abdomino-pelvien +/- laparoscopie en cas de volumi- neuse tumeur pour éliminer une carcinose péritonéale infraclinique. 14.  Traitement curatif : chirurgie +/- chimiothérapie péri-opératoire. 15.  Surveillance clinique (poids) et radiologique, œsogastroscopie au-delà de 15 ans si gastrec- tomie des 4/5e. 16.  Recherche et supplémentation d’une anémie par carence en vitamine B12 si gastrectomie totale. 2 2 7IU E 9 – i t e m 3 0 0 T u m eu r s d e l ’ e s t o m a c

LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.  Un régime riche en fruits et légumes a un effet protecteur pour le cancer gastrique. Cet effet pourrait être lié à la vitamine C. 2.  La consommation de sel en grande quantité augmente le risque de cancer gastrique. 3.  Le tabac majore le risque de cancer gastrique. 4.  Les biopsies doivent être multiples et profondes pour ne pas passer à côté d’une forme diffuse (ou linite). 5.  Tumeur de Krükenberg : correspond à une métastase ovarienne d’un adénocarcinome gas- trique. 6.  Penser à rechercher une infection à Helicobacter pylori, la traiter et éradiquer HP dans l’entou- rage. 7.  Ne pas oublier de rechercher les cas familiaux. Une consultation d’oncogénétique doit être proposée s’il existe dans une famille au moins deux cas de cancer gastrique de type diffus chez des apparentés au premier ou au deuxième degré, dont un cas diagnostiqué avant 50 ans, ou bien trois cas chez des apparentés de premier ou deuxième degré quel que soit l’âge pour rechercher une mutation constitutionnelle de CDH1 ou en cas d’histoire familiale évoquant un syndrome de Lynch. 8.  La chimiothérapie péri-opératoire est le traitement de référence de la plupart des cancers gas- triques opérables. 9.  Une surveillance endoscopique est justifiée en cas de gastrite atrophique sévère. 10.  En cas de splénectomie, ne pas oublier l’antibioprophylaxie par pénicilline G et vaccinations contre le pneumocoque, l’Haemophilus influenzae B, le méningocoque et la grippe. 11.  En cas de gastrectomie totale, ne pas oublier la supplémentation en vitamine B12. 2 2 8 IT u m eu r s d e l ’ e s t o m a c U E 9 – i t e m 3 0 0

UE 9 Item 301 Tumeurs du foie, | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 14 primitives et secondaires Pr Michel Ducreux1, Pr Serge Evrard2, Pr Françoise Mornex3, Pr Michel Rivoire4 1Service d’Oncologie Digestive, Institut Gustave Roussy, Villejuif 2Groupe des Tumeurs Digestives, Institut Bergonié et Université de Bordeaux, Bordeaux 3Département de Radiothérapie Oncologique, Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon 4Unité de Chirurgie Digestive, Centre Léon Bérard, Lyon 1. La démarche diagnostique OBJECTIFS iECN 1.1.   Circonstances de découverte fréquentes ÎÎ Tumeurs du foie, primitives et secondaires 1.2.   Circonstances de découverte plus rares 1.3.   Après contextualisation du patient, on demande –– Diagnostiquer une tumeur du foie primitive une imagerie et secondaire 1.4.   Biopsie Mots clés : Métastases hépatiques – Cholangiocarci- 2. Éliminer, dans un premier temps, une « tumeur » nome – Carcinome hépatocellulaire– Kyste biliaire – non néoplasique Angiome hépatique – Hyperplasie nodulaire focale – Adénome hépatocellulaire – Abcès hépatique. 2.1.   Les tumeurs bénignes 2.2.   Les abcès hépatiques et autres syndromes infectieux 3. Diagnostiquer et évaluer une tumeur maligne 3.1.   Métastases hépatiques (ou tumeurs secondaires) 3.2.   Tumeurs hépatiques primitives Ce chapitre recouvre un grand nombre de pathologies malignes et bénignes, primitives hépatiques ou secondaires à d’autres organes. La connaissance du terrain et les circonstances de découverte, les séquences d’imagerie et souvent la biopsie vont permettre de remonter progressivement au diagnostic. 1. La démarche diagnostique 1.1. Circonstances de découverte fréquentes yy Suivi d’une pathologie hépatique connue comme une cirrhose, une hépatopathie virale ou métabolique. yy Suivi d’une néoplasie primitive connue. De nombreuses tumeurs primitives peuvent donner des métastases hépa- tiques : les cancers digestifs, du sein, des bronches, de la prostate, les tumeurs neuro-endocrines, etc. yy Un autre signe hépatique comme un ictère, une hypertension portale. 1.2. Circonstances de découverte plus rares yy Découverte fortuite lors d’une imagerie de routine comme une échographie abdominale. yy Gros foie palpable (marronné). yy Une douleur hépatique (certains hépatocarcinomes peuvent être en voie de fissuration et être douloureux ; abcès du foie). I 2 2 9U E 9 – i t e m 3 0 1 T u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

1.3. Après contextualisation du patient, on demande une imagerie | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy L’échographie (Figure 1). C’est l’examen de base, peu coûteux et facile d’accès. Il permet une première orientation diagnostique sur la/les tumeurs et le parenchyme sain. L’échographie peut utiliser la technique de l’élastographie pour identifier une fibrose du foie sain (Fibroscan). yy Le scanner (Figure 2). C’est l’imagerie obligatoire pour décrire le foie, mais aussi pour balayer les possibles patho- logies extra-hépatiques. Il participe donc à la fois au diagnostic et au bilan d’extension. yy L’IRM est nécessaire quand le scanner n’est pas capable de différencier certaines tumeurs bénignes et malignes. L’utilisation de produits de contraste spécifiques et les séquences de restriction de diffusion sont aujourd’hui considérées comme les plus utiles pour la caractérisation des lésions néoplasiques du foie. Figure 1. Métastase hépatique d’un cancer du côlon à l’échographie avec injection de produit de contraste Figure 2. Métastases hépatiques d’un cancer du pancréas au scanner 2 3 0 IT u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 1

UE 9 Item 301 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.4. Biopsie yy Le plus souvent écho-guidée ou scanno-guidée. yy Elle est nécessaire quand la séquence d’imagerie ne permet pas de retenir un diagnostic formel. yy Elle est médico-légale pour déclencher un traitement oncologique comme une chimiothérapie, une radiothérapie sauf dans certains cas particuliers de carcinome hépatocellulaire (voir plus loin). yy On peut s’en passer si une indication chirurgicale est retenue d’emblée car elle va entraîner une vérification patho- logique a posteriori. yy On peut s’en dispenser dans le cadre d’un raisonnement uniciste. Par exemple, un patient présente plusieurs lésions en cocarde dans le cadre du suivi d’un cancer colorectal avec une élévation de l’ACE. La biopsie ne sera le plus souvent pas jugée nécessaire pour déclencher un traitement spécifique. yy La biopsie est strictement contre-indiquée en cas de suspicion de kyste hydatique. Elle laisse place à l’enquête épidémiologique et sérologique. 2. Éliminer, dans un premier temps, une « tumeur » non néoplasique 2.1. Les tumeurs bénignes 2.1.1.   Le kyste biliaire yy C’est une tumeur assez fréquente (5 % de la population). yy C’est un kyste à paroi unicellulaire, à contenu liquidien clair (ce n’est pas de la bile), ne communiquant pas avec l’arbre biliaire. yy Il est bénin et souvent multiple. yy S’ils sont très nombreux, ils peuvent constituer une polykystose hépatique, voire hépato-rénale, qui sont des affec- tions héréditaires. Ils sont anéchogènes avec un cône de renforcement postérieur (les ultrasons sont accélérés par leur transmission dans l’eau). yy Ils sont blancs en IRM T2. yy Pas de traitement sauf cas exceptionnel de complication mécanique ; une fenestration peut alors être réalisée. 2.1.2.   L’hémangiome (ou angiome) yy C’est une tumeur assez fréquente (3 % de la population, plutôt féminine) qui ne requiert aucun traitement. yy Elle est constituée de capillaires et de cavités vasculaires anarchiques dilatées tapissées d’endothélium. yy Le diagnostic est porté par l’échographie et l’IRM (lésion hyperintense en T2 avec un remplissage en mottes péri- phériques se remplissant vers le centre). yy La biopsie est contre-indiquée : inutile et pouvant entraîner des complications hémorragiques. 2.1.3.   L’hyperplasie nodulaire focale (HNF) yy C’est une tumeur bénigne plus rare (1% de la population), à prédominance féminine et non liée aux œstropro- gestatifs (contrairement à l’adénome). yy C’est une zone de foie ne recevant que du sang artériel et pas portal avec le plus souvent une cicatrice fibreuse centrale. yy Le diagnostic se fait sur l’imagerie. yy Parfois une biopsie est nécessaire. yy Aucun traitement, ni surveillance ne sont nécessaires. I 2 3 1U E 9 – i t e m 3 0 1 T u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

2.1.4.   L’adénome hépatocellulaire | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy C’est une tumeur bénigne à potentiel de dégénérescence maligne et hémorragipare (possibilité de rupture), de fréquence rare, touchant surtout les femmes prenant des contraceptifs oraux. yy Le diagnostic est plus difficile. Il s’appuie sur l’imagerie (lésion hypoéchogène, hypodense au scanner, IRM hypoT1 et hyper T2) mais nécessite une biopsie : le diagnostic est parfois difficile avec un carcinome hépato-cellulaire bien différencié ou une HNF. yy Au-delà de 5 cm, on propose un traitement chirurgical. 2.2. Les abcès hépatiques et autres syndromes infectieux 2.2.1.   Abcès à pyogènes yy Situation rare qui comprend des contaminations hématogène (la porte d’entrée n’est pas toujours retrouvée) ou biliaire (antécédents d’anastomose bilio-digestive). yy Le contexte septique est marqué et s’accompagne de douleurs. yy Imagerie variable avec lésions hypo-échogènes, hypo-denses au scanner avec rehaussement périphérique. yy La ponction confirme la nature septique et oriente l’antibiothérapie. 2.2.2.   Abcès amibien yy Une sérologie de l’amibiase doit être réalisée au moindre doute.  yy Le tableau infectieux est bruyant avec une lésion souvent unique et volumineuse. yy Test thérapeutique au métronidazole. 2.2.3.   Kyste hydatique yy Abcès dû au parasite echinococcus granulosus. yy Notion de contage avec un chien vivant en zone d’endémie (Afrique du Nord, sud de la France). Tumeurs de tailles variables pouvant mimer un kyste biliaire simple, ou aspect typique de membrane décollée de la coque voire kyste calcifié « mort ». yy Diagnostic de confirmation par sérologie et surtout pas par ponction, qui présente un risque de dissémina- tion intrapéritonéale très grave. 2.2.4.   Échinococcose alvéolaire yy Abcès dû au parasite echnicoccus multilocularis. yy Endémie rurale (Vosges, Ardenne, Jura, Alpes, Massif central). yy Imagerie en faveur de nodules parfois infiltrants mimant une néoplasie. yy Diagnostic par sérologie, même si réaction croisée possible avec le kyste hydatique. 3. Diagnostiquer et évaluer une tumeur maligne 3.1. Métastases hépatiques (ou tumeurs secondaires) yy C’est la pathologie maligne du foie la plus fréquente : le foie est en effet la cible de nombreuses métastases. yy On les découvre le plus souvent dans le cadre du suivi d’une tumeur primitive, plus rarement de manière inaugu- rale (foie marronné) appelant la recherche de la tumeur primitive. yy Un ictère, une altération de l’état général peuvent être associés. yy Les étiologies les plus fréquentes sont le cancer colorectal, mais toutes les autres tumeurs digestives (estomac, pan- créas, œsophage, anus) en produisent ainsi que les tumeurs neuro-endocrines de toutes localisations, les cancers du testicule, du sein, des bronches, de la tête et du cou, les sarcomes, les mélanomes, etc. 2 3 2 IT u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 1

UE 9 Item 301 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 3.1.1.  Typologie des métastases 1. Lésion unique (syndrome oligométastatique de bon pronostic) ou lésions multiples ? 2. Lésions synchrones (mauvais pronostic) ou métachrones (meilleure défense immunitaire) ? 3. Localisation hépatique isolée ou associée à d’autres métastases extra-hépatiques (poumon, péritoine, surrénales, etc.) (moins bon pronostic) ? 3.1.2.   Imagerie yy L’échographie permet souvent une première approche. Elle est toutefois opérateur dépendant. Les images sont typiquement décrites en cocardes. yy Le scanner spiralé est l’examen de base. S’il existe des différences en fonction des étiologies, globalement les métastases apparaissent hypodenses, ne se rehaussant pas au temps artériel. yy L’IRM est nécessaire en cas de doute persistant, pour rechercher de plus petites lésions qui n’auraient pas été vues au scanner et surtout après chimiothérapie où le scanner devient moins performant. L’IRM est globalement plus sensible pour les lésions hépatiques et apporte des éléments de caractérisation souvent utiles (diagnostic de carcinome hépato-cellulaire, diagnostic différentiel tumeur bénigne versus métastase dans le suivi d’un cancer opéré) (Figure 3). Figure 3. Métastases hépatiques à l’IRM yy Le TEP-TDM au FDG n’est indiqué que si son résultat peut modifier la décision thérapeutique. Il est plus utilisé pour rechercher des métastases extra-hépatiques qu’intra-hépatiques. 3.1.3.   Démarche uniciste yy Si les métastases apparaissent de manière synchrone ou métachrone mais dans un délai de l’ordre de 2 ans, dans le cadre d’une tumeur primitive connue et que l’imagerie est jugée compatible, le diagnostic est affirmé sans recours à la biopsie. yy Dans le cas contraire (lésion métachrone de plus de deux ans, imagerie peu caractéristique), la biopsie est néces- saire. yy Elle est aussi nécessaire si le patient a deux cancers primitifs différents dans ses antécédents, ce qui n’est pas rare, et s’il est nécessaire de rechercher une mutation génétique à portée thérapeutique si la recherche n’est pas possible sur le primitif. C’est le cas notamment pour les métastases coliques et la recherche de la mutation RAS. I 2 3 3U E 9 – i t e m 3 0 1 T u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

3.1.4.  Traitement (Hors programme ECN) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Il fait appel aux thérapies systémiques (chimiothérapie, thérapie ciblée) qui lorsqu’elles sont efficaces permettent d’envisager un traitement local. Il est en effet inutile d’enlever des métastases du foie si la maladie continue à évoluer par ailleurs. yy De toutes les métastases, celles du cancer colorectal sont les plus accessibles à un traitement curatif. yy De tous les traitements locaux, la chirurgie est celui qui offre le plus de chances de survie à 5 ans. C’est le cas notamment des métastases du cancer colorectal dont la survie après opération atteint 40 % à 5 ans en sachant que seulement 20 % - 30 % des patients sont opérables. yy D’autres traitements locaux sont disponibles comme l’ablation percutanée par radiofréquence ou micro-ondes, la radiothérapie ciblée en conditions stéréotaxiques. 3.2. Tumeurs hépatiques primitives 3.2.1.   Carcinome hépatocellulaire Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur hépatique primitive la plus fréquente.  3.2.1.1. Épidémiologie yy En France : rare, il survient après 45 ans et a touché 9 500 patients en 2015, soit 2 % de l'ensemble des cancers, incidence annuelle de 10 pour 100 000 chez l’homme et 2 pour 100 000 chez la femme (sexe-ratio = 6). Il induit 2 300 décès annuels. yy Développé principalement sur cirrhose éthylique. L’incidence croit en raison de l’infection à virus C, mais devrait diminuer à partir de 2020 en raison du traitement disponible. yy En revanche, des carcinomes hépatocellulaires sur stéatose hépatique non alcoolique (NASH) dans le contexte d’un syndrome dysmétabolique apparaissent en raison de l’incidence croissante du surpoids dans la population. yy Le carcinome hépatocellulaire représente 80 % des tumeurs primitives du foie. Il est très fréquent en Afrique Noire et en Asie : jusqu’à 150 cas pour 100 000, développé sur cirrhose post-hépatite B le plus souvent.  3.2.1.2. Diagnostic clinique yy Facteurs prédisposants La cirrhose hépatique, qu’elle soit d’origine alcoolique ou due au virus C, comme en Europe le plus souvent, ou d’origine virale (hépatite B surtout mais aussi hépatite C) comme en Afrique ou en Asie. Mais aussi sur cirrhose d’autres origines, en particulier hémochromatose, mais aussi sur cirrhose biliaire primitive et maintenant sur NASH. Rôle possible des toxines alimentaires, comme l’aflatoxine (farines, arachides) ou la lutéoskyrine (riz). yy Physiopathologie Il faut distinguer les carcinomes hépatocellulaires survenant sur cirrhose ou sans cirrhose préexistante : –– Sans cirrhose, le mécanisme le mieux connu concerne le virus de l’hépatite B qui est un virus à ADN. Le génome du virus est capable de s’intégrer à l’ADN de la cellule hépatique du patient infecté entraînant des modifications génétiques conduisant au cancer (plus ou moins rapides en fonction de l’emplacement de l’ADN où le génome viral s’est intégré). L’aflatoxine donne également des carcinomes hépatocellulaires sur foie sain en provoquant des mutations de p53. –– Sur cirrhose, les mécanismes impliqués sont moins bien connus et multiples. Les phénomènes de nécrose/ régénération semblent impliqués ; il existe également des altérations des mécanismes de réparation de l’ADN. yy Symptomatologie, examen clinique –– Les signes fonctionnels ou généraux sont au premier plan : douleurs abdominales, troubles digestifs, fièvre, altération de l’état général. 2 3 4 IT u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 1

UE 9 Item 301 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– Hépatomégalie, ictère, ascite. –– Aggravation d’une cirrhose connue, avec les signes d’insuffisance hépato-cellulaire et d’hypertension portale. –– Diagnostic de dépistage chez un cirrhotique connu lors du suivi échographique. yy Examen général  –– Amaigrissement, perte de poids et signes d’anémie.  3.2.1.3. Histoire naturelle yy La dissémination du carcinome hépatocellulaire se fait essentiellement en intra-hépatique via les vaisseaux (thrombose portale tumorale ++), ce qui explique la fréquence des récidives locales et la multifocalité.  3.2.1.4. Anatomo-pathologie yy Carcinome hépato-cellulaire ou hépato-carcinome Développé au dépend des hépatocytes, sur un foie cirrhotique ou dans moins de 5 % des cas sur foie sain. yy Carcinome fibro-lamellaire, développé aux dépens des hépatocytes, sur un foie sain (très rare).  3.2.1.5. Diagnostic différentiel ; autres tumeurs primitives yy Le cholangiocarcinome (15 % des cas), développé aux dépens des cellules des voies biliaires intra-hépatiques. Non lié à la cirrhose (voir plus loin). yy Hépatocholangiocarcinome (5 % des cas), tumeur mixte. yy Hépatoblastome, tumeur pédiatrique. yy Hémangio-endothéliome épithélioïde, tumeur de faible malignité développée aux dépens des cellules endothé- liales des vaisseaux sanguins. yy Angiosarcome primitif du foie.  3.2.1.6. Diagnostic positif Toute image nodulaire sur cirrhose est un CHC jusqu’à preuve du contraire. yy Dosage de l’alpha-fœto-protéine –– Seul marqueur en cancérologie digestive qui a une certaine valeur diagnostique quand il est supérieur à 400 ng/mL sur foie cirrhotique (mais ne suffit pas à porter le diagnostic de CHC). –– Normal dans 30 % des cas, n’élimine pas le diagnostic. yy Examen de débrouillage : l’échographie –– Montre un nodule sur un foie cirrhotique, une extension de ce nodule obstruant la veine porte. –– Recherche des nodules filles. Elle évalue la possibilité de réaliser une biopsie. yy L’examen suivant est le scanner thoraco-abdomino-pelvien –– Réalisation d’un temps artériel, un temps portal, un temps tardif. –– Mise en évidence des signes évocateurs de CHC : nodule hypo ou iso-dense rehaussé au temps artériel et se lavant au temps portal et tardif (wash-out) (Figure 4). –– Permet le bilan d’extension à distance, reste du foie, vaisseaux portes (Figure 5) et veines sus-hépatiques, poumon, ganglions loco-régionaux, os. yy L’IRM est ensuite systématique sauf si la maladie est déjà caractérisée comme métastasée ou avec une contre-indi- cation évidente à un traitement, compte tenu d’un état général altéré ou d'une fonction hépatique trop perturbée. –– Caractérise plus précisément les lésions hépatiques, en particulier un aspect typique d’angiome. –– Le CHC est habituellement en hyposignal/isosignal T1, se rehaussant à l’injection de gadolinium puis à nouveau en hyposignal au temps tardif (confirmant le wash-out) (Figure 6). I 2 3 5U E 9 – i t e m 3 0 1 T u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

Figure 4. Image de carcinome hépatocellulaire du foie droit au scanner | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Figure 5. Image de thrombose portale due à un carcinome hépatocellulaire au scanner Figure 6. Image de carcinome hépatocellulaire à l’IRM 2 3 6 IT u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 1

UE 9 Item 301 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy L’examen anatomo-pathologique d’une biopsie hépatique n’est pas obligatoire pour affirmer le diagnostic si : –– patient cirrhotique et un examen d’imagerie (scanner ou IRM) évocateur, critères suffisants pour affirmer le diagnostic de CHC, biopsie dans les autres cas ; –– décision de transplantation sur nodule apparu sur cirrhose à fonction hépatique perturbée. Figure 7. Algorithme de diagnostic d’une lésion hépatique survenue sur cirrhose Nodule découvert en échographie chez un malade atteint de cirrhose < 1 cm ≥ 1 cm Echo/3 mois TDM ou IRM Stabilité Image hypervascularisée avec wash-out Augmentation Non Oui diamètre/modification d’aspect Autre examen Ou PBH (TDM/IRM) CHC Ref : Blanc JF, Barbare JC, Boige V, Boudjema K, Créhange G, Decaens T, Farges O, Guiu B, Merle P, Selves L, Trinchet JC. «Carcinome hépatocellulaire». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, juin 2015, en ligne [http://www.tncd]. yy Prélèvements hépatiques : par ponction biopsie hépatique échoguidée, ou guidée par scanner ou per-opératoire. En foie tumoral et en foie sain si cirrhose non connue, afin de préciser l’état du parenchyme hépatique non tumo- ral. Après contrôle de l’hémostase, chez un patient informé des risques (saignement, ensemencement tumoral du trajet de ponction). yy La TEP-FDG ou mieux la TEP-choline  : dans le cas d’une localisation hépatique isolée, peut aider à faire le diagnostic différentiel entre une métastase hépatique, un cholangiocarcinome et une tumeur bénigne (rarement utilisée). Bilan d’extension loco-régional yy Examen clinique, échographie et scanner hépatique systématiques yy L’IRM est le plus souvent réalisée (cf. supra). yy D’autres examens peuvent être proposés pour compléter le bilan, en particulier en cas de nodule isolé : scan- ner lipiodolé (le lipiodol se fixe dans le tissu tumoral hépatique) pour juger de l’extension intra-hépatique et angiographie lipiodolée (à la recherche des tumeurs hépatiques de petite taille, en bilan pré-opératoire et per- met un geste thérapeutique : la chimio-embolisation). I 2 3 7U E 9 – i t e m 3 0 1 T u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

Bilan d’extension à distance | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy La maladie reste longtemps localisée au niveau hépatique : le bilan d’extension générale est sommaire. yy Radiographie pulmonaire systématique. yy Scintigraphie osseuse en cas de point d’appel clinique. yy Biologie –– Bilan hépatique, exploration de la fonction hépatique par hémostase et albuminémie. –– Dosage de l’α-fœto-protéine, très bon indicateur. En cas d’α-fœto-protéine normale, le dosage de la gammacarboxyprothrombine peut être réalisé en l’absence de déficit en vitamine K. Biologie pré-thérapeutique yy En cas de transplantation hépatique : bilan exhaustif prétransplantation. yy En cas de cirrhose : –– Bilan étiologique si non fait. –– Endoscopie digestive haute à la recherche de varices œsophagiennes. –– NFS et électrophorèse des protéines sériques. Classification de la cirrhose : score de Child-Pugh et score anatomo-pathologique (score de Knodell ou Métavir en cas d’hépatite C).  3.2.1.7. Classification après résultats du bilan d’extension yy En cas de cirrhose, la classification de Child Pugh doit être utilisée pour évaluer la fonction hépatique en plus de l’extension tumorale (cf. chapitre cirrhose). yy Ensuite, le score du BCLC (équipe de Barcelone) permet de définir la prise en charge thérapeutique. yy D’autres classifications pré-opératoires sont utilisées pour définir les critères de résection en fonction de la viabi- lité du foie sous-jacent.  3.2.1.8. Prévention yy Primaire –– Vaccination contre l’hépatite B (recommandée en France chez le bébé dès l’âge de 2 mois). –– Prévention de la transmission de l’hépatite C. –– Aide et prévention chez les populations exposées aux risques de transmission virale (toxicomanes). –– Lutte contre l’alcoolisme. –– Lutte contre l’obésité afin de prévenir la NASH qui peut provoquer une cirrhose. yy Secondaire –– Échographie abdominale. –– Tous les 6 mois, chez les cirrhotiques ou les porteurs d’une hépatite chronique.  3.2.1.9. Prise en charge thérapeutique (Hors programme ECN) yy En fonction du degré d’atteinte hépatique et de l’existence d’une cirrhose associée, plusieurs options thérapeu- tiques sont possibles. yy Le choix sera fait par une équipe spécialisée en prenant en compte, en particulier, les comorbidités du patient. 2 3 8 IT u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 1

UE 9 Item 301 Tableau 1. PROPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES DU CHC EN FONCTION DU STADE ET DE LA CIRRHOSE | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | CHC SUR CIRRHOSE 1 seul nodule yyTransplantation hépatique si lésion < 5 cm, quel que soit le stade Child-Pugh. yyChirurgie d’exérèse si Child-Pugh A. yyTechniques transcutanées si Child-Pugh A-B et lésion < 5 cm. yyChimio-embolisation si Child-Pugh A-B. yyRadiothérapie en conditions stéréotaxiques. 2 à 3 nodules < 5 cm yyMêmes options que pour 1 seul nodule. Dans les autres yySi Child-Pugh A-B. cas de figure yyChimio-embolisation si pas de thrombose et fonction hépatique suffisante. yySi Child-Pugh C : traitement symptomatique. CHC SUR FOIE SAIN 1 localisation yyChirurgie d’exérèse systématique. Localisations multiples yyTechniques percutanées yyChimio-embolisation yyLipiodol radioactif yyExérèse chirurgicale si réalisable en poussant les indications puisque le foie sous-jacent est sain… CHC MÉTASTATIQUE yyLe sorafenib (Nexavar®) a démontré son intérêt en termes de survie globale en première ligne de traitement du CHC sur cirrhose stade A-B de Child-Pugh ou sur foie sain. Le regorafenib (Stivarga®) va être probablement accepté en 2017 comme traitement de seconde ligne après échec du sorafenib. yyTraitement symptomatique dans les autres cas de figure.  3.2.1.10. Résultats yy Survie à 5 ans : < 20 % en cas de résection chirurgicale (apparition d’autres CHC sur le foie restant). Meilleurs résultats pour la transplantation : 75 % environ de survie à 5 ans dans les bonnes indications. 3.2.2.   Tumeurs des voies biliaires  3.2.2.1. Rappel anatomique yy Le cholangiocarcinome est, en fréquence, le second cancer primitif du foie après le carcinome hépatocellulaire (CHC). yy Il se développe aux dépens des cellules biliaires, les cholangiocytes, qui tapissent la paroi des voies biliaires. yy Le cholangiocarcinome (CCA) peut atteindre les voies biliaires indépendamment de leur diamètre ou de leur localisation. yy Lorsqu’il survient sur les canaux biliaires situés à l’intérieur du parenchyme hépatique on parle de cholangiocar- cinome intra-hépatique. I 2 3 9U E 9 – i t e m 3 0 1 T u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

yy On parle de cholangiocarcinome extra-hépatique lorsque la tumeur apparaît sur la voie biliaire extrahépatique. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Parmi les CCA extra-hépatiques, on classe en sous-types les tumeurs qui surviennent au niveau de la convergence biliaire appelées cholangiocarcinome péri-hilaire ou tumeurs de Klatskin. Ces tumeurs ont une prise en charge spécifique du fait de cette localisation (mais ne sont pas à proprement parler des tumeurs hépatiques). yy Enfin, le CCA peut se développer aux dépens de la vésicule biliaire, on parle alors de carcinome de la vésicule biliaire.  3.2.2.2. Épidémiologie et facteurs de risque yy On estime à environ 2 000 le nombre de cas de tumeurs des voies biliaires par an en France. yy Ce sont des tumeurs à globalement mauvais pronostic. Même en situation curative la survie à 5 ans n’atteint que 30 à 40 %. yy La présence d’une maladie chronique du foie notamment les hépatites chroniques d’origine virale (hépatite B et C) et plus largement la cirrhose sont des facteurs de risque d’apparition des CCA intra-hépatiques. yy La présence d’une inflammation chronique des voies biliaires comme dans la cholangite sclérosante primitive ou dans certaines maladies parasitaires du foie sont également des facteurs de risque identifiés pour le CCA extra- hépatique. yy Enfin le CCA peut aussi survenir en l’absence de tout facteur de risque identifié, et sur un foie histologiquement sain.  3.2.2.3. Symptômes yy Le diagnostic de CCA est souvent tardif car la maladie donne peu de symptômes particulièrement pour le CCA intra-hépatique. yy Les signes cliniques apparaissent lorsque la tumeur est responsable de compression des gros canaux biliaires à l’origine d’un ictère. yy Par ailleurs, peut s’y associer un prurit lié à la cholestase, une pesanteur de l’hypochondre droit ou une altération de l’état général. yy La découverte du CCA peut être faite de manière fortuite.  3.2.2.4. Biologie yy Aucun test biologique n’est spécifique d’une tumeur biliaire. Le CCA donne fréquemment des perturbations du bilan hépatique à type de cholestase secondaire à l’obstruction biliaire. L’ictère prédomine sur la bilirubine conjuguée. yy Par ailleurs, aucun marqueur tumoral n’est spécifique de CCA. Ils ne doivent pas être demandés pour le diagnos- tic de manière isolée ; notamment, le CA 19.9 n’a pas de performance diagnostique suffisante. C’est un examen d’orientation et de suivi en complément de l’imagerie.  3.2.2.5. Démarche diagnostique yy L’imagerie est la clé de voûte du diagnostic. Un CCA peut être évoqué sur une échographie hépatique qui peut mettre en évidence un syndrome de masse hépatique, avec souvent un retentissement sur les canaux biliaires et une dilatation en amont. yy L’examen de référence pour le diagnostic est le scanner ou l’IRM. L’IRM hépatique avec séquences biliaires (Bili IRM) permet de réaliser un bilan d’extension hépatique permettant une bonne visualisation de l’atteinte de l’arbre biliaire en vue d’une résection chirurgicale. yy La preuve formelle de cancer des voies biliaires nécessite une histologie après biopsie de la lésion cible. La biopsie peut être faite par voie transpariétale, particulièrement pour les lésions intra-hépatiques. yy Lorsque le cancer est très fortement probable sur l’imagerie, avec une lésion accessible à la chirurgie, une résection peut être proposée sans preuve histologique. Elle confirmera le diagnostic sur la pièce d’anatomo- pathologie afin d’éviter le risque d’essaimage de la biopsie. yy En cas de traitement palliatif, une preuve histologique est obligatoire avant de débuter une chimiothérapie. 2 4 0 IT u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 1

UE 9 Item 301 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com |  3.2.2.6. Grands principes du traitement du CCA (Hors programme ECN) yy Le seul traitement à visée curative actuellement validé est la chirurgie carcinologique. Aucun traitement néo- adjuvant ou adjuvant n’a montré de bénéfice. Malgré l’absence d’essai randomisé positif, un traitement adjuvant est cependant souvent proposé en raison du risque élevé de récidive, de type chimio ou chimioradiothérapie, ainsi qu’en cas de résection R1. Dans certains cas particuliers, il peut être proposé au patient une transplantation hépatique. yy En cas de CCA non résécable, une chimiothérapie est proposée. Elle associe classiquement la gemcitabine à un sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine). Une irradiation est souvent proposée à la suite de la chimiothérapie. yy En situation palliative, parallèlement à la prise en charge carcinologique, il peut être nécessaire de traiter l’ictère en réalisant un drainage de la bile. Le drainage peut être fait par voie endoscopique (CPRE) avec mise en place de prothèse au travers de la zone tumorale. Lorsque ce type d’intervention s’avère impossible, un drain transpariétal peut être posé par les radiologues. En plus de traiter l’ictère, le drainage biliaire est efficace sur le prurit. POINTS CLÉS 1.  Les examens d’imagerie ont des intérêts différents : –– l’échographie dépiste ou débrouille ; –– le scanner fait le diagnostic mais est surtout indispensable pour le bilan d’extension ; –– l’IRM est l’examen diagnostique de référence ; –– le TEP-TDM sert surtout à éliminer d’autres lésions qu’hépatiques pouvant interférer avec le traitement (si pas de modification du traitement possible, pas de TEP-TDM). 2.  En l’absence de certitude diagnostique, la biopsie a le dernier mot pour déclencher un traite- ment spécifique. 3.  Le foie concentre de nombreuses métastases dont il faut connaître toutes les origines poten- tielles. 4.  La connaissance de la maladie hépatique sous-jacente est essentielle pour le diagnostic et le traitement d’un hépatocarcinome sur cirrhose. LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT 1.  Proposer une ponction diagnostique d’un abcès pour lequel l’origine hydatique n’a pas été éliminée par une sérologie est une faute grave qui coûtera cher dans un dossier. 2.  La démarche uniciste qui consiste à relier sans biopsie une ou des lésions hépatiques appa- rues après un diagnostic de tumeur primitive autre n’est pas frappée dans le marbre pour tous les auteurs ; notamment le délai admissible entre les deux diagnostics. Dans le doute, ne pas hésiter à proposer une biopsie. 3.  Si le traitement du carcinome hépatocellulaire n’est pas au programme, sa prévention repose sur des interventions utiles qu’un médecin généraliste doit connaître. I 2 4 1U E 9 – i t e m 3 0 1 T u m eu r s d u f o i e , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

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UE 9 Item 302 Tumeurs de l’œsophage | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 15 Pr Pierre-Emmanuel Colombo1, Dr Julien Edeline2, Dr Jérome Doyen3, Dr Stéphanie Servagi Vernat4 1Département de Chirurgie oncologique, ICM Val d’Aurelle, Montpellier 2Service d’Oncologie digestive, Centre Eugène Marquis, Rennes 3Service de Radiothérapie, Centre Antoine Lacassagne, Nice 4Service de Radiothérapie, Institut Jean Godinot, Reims 1. Épidémiologie OBJECTIFS iECN 1.1.   Épidémiologie descriptive ÎÎ Tumeurs de l'œsophage 1.2.   Formes histologiques 1.3.   Épidémiologie analytique : facteurs de risque et –– Diagnostiquer une tumeur de l'œsophage lésions précancéreuses Mots clés : Cancer de l’œsophage – Dysphagie 2. Histoire naturelle organique – Carcinome épidermoïde – 3. Diagnostic d’un cancer de l’oesophage Adénocarcinome – Panendoscopie des VADS – Dénutrition – Alcool – Tabac – Radio-chimiothérapie 3.1.   Circonstances de diagnostic – Opérabilité – Comorbidité. 3.2.   Diagnostic de certitude 4. Bilan pré-thérapeutique 4.1.   Examen clinique 4.2.   Les examens complémentaires du bilan d’extension 4.3.   Classification TNM des cancers de l’œsophage 4.4.   Bilan d’état général et d’opérabilité ++ 5. Particularité des tumeurs de la jonction œsogastrique 6. Prise en charge thérapeutique 6.1.   Règles générales 6.2.   Présentation des différents traitements 6.3.   Traitements : arbre décisionnel 6.4.   Effets indésirables des traitements 6.5.   Prise en charge nutritionnelle 6.6.   Surveillance yy Le cancer de l’œsophage est un cancer relativement peu fréquent et de mauvais pronostic. yy Il convient de distinguer les deux types histologiques les plus fréquents, qui ont une épidémiologie et une prise en charge différentes. L’intoxication alcoolo-tabagique est le principal facteur de risque des cancers épidermoïdes, alors que les adénocarcinomes sont le plus souvent liés à la dégénérescence d’un endobrachyœsophage et à l’obé- sité. yy L’épidémiologie se modifie depuis plusieurs années avec une augmentation relative de la fréquence des adéno- carcinomes. yy Le diagnostic de cancer œsophagien doit systématiquement être évoqué devant une dysphagie progressive qui doit conduire à la réalisation d’une fibroscopie œsogastrique avec biopsies. yy Le diagnostic de certitude repose sur l’examen anatomo-pathologique des biopsies lésionnelles réalisées au cours de la fibroscopie œsogastrique. L’examen histologique permet de différencier les cancers épidermoïdes des adé- nocarcinomes. yy Des pathologies associées se développant sur le même terrain à risque doivent être systématiquement recherchées en cas d’intoxication alcoolo-tabagique (cancers ORL ou pulmonaire, cirrhose…). I 2 4 3U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

yy Le scanner thoraco-abdomino-pelvien est le premier examen complémentaire à réaliser après l’endoscopie. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le bilan pré-thérapeutique comprend une appréciation de l’extension loco-régionale et de l’extension à distance de la tumeur ainsi qu’une évaluation de l’état général, nutritionnel et des comorbidités du patient. yy Le sevrage de la consommation alcoolique et tabagique est un point essentiel de la prise en charge thérapeutique. 1. Épidémiologie 1.1. Épidémiologie descriptive Le cancer de l’œsophage est une tumeur d‘incidence relativement faible, de mauvais pronostic, touchant plus particulièrement les hommes de plus de 50 ans. 1.1.1.   Dans le monde  yy On dénombre environ 480 000 nouveaux cas de cancer de l’œsophage par an. Il existe de grandes variations d’inci- dence de par le monde avec des pays à forte incidence (continent asiatique, Chine, Iran…) et des pays à plus faible incidence (continent africain, États-Unis…). En Europe, l’incidence est considérée comme moyenne. 1.1.2.   En France  yy L’incidence est en diminution progressive depuis 30 ans avec environ 4 550 nouveaux cas diagnostiqués chaque année (données 2015). yy L’incidence est relativement faible par rapport aux autres cancers : 15e cancer solide, il représente 2 % des cancers et 10 % des cancers digestifs. yy L’incidence est en diminution chez les hommes alors qu’elle est stable ou en légère augmentation chez les femmes. yy Malgré cette diminution, la fréquence reste relativement élevée en France par comparaison aux autres pays euro- péens. On observe une variabilité régionale importante avec une incidence plus élevée dans le nord et le nord- ouest du pays (Bretagne et Normandie ++). Néanmoins, c’est dans ces régions que la baisse d’incidence est la plus importante (liée à la diminution de la consommation d’alcool). yy C’est une maladie à prédominance masculine : 75 % des patients atteints sont des hommes (le sexe-ratio est de 3/1). yy La majorité des cas sont diagnostiqués après 50 ans. L’âge moyen au diagnostic est de 65 ans pour les hommes et de 73 ans pour les femmes. 1.1.3.   Pronostic yy Le pronostic général des cancers de l’œsophage est sombre. Il est responsable de 3 320 décès par an (données 2015). Le taux de mortalité a diminué ces dernières années parallèlement au taux d’incidence. yy La survie globale à 5 ans tous stades confondus est de l’ordre de 10 %-15 %. Ce mauvais pronostic est lié notam- ment à son extension au diagnostic (> 60 % des cas sont diagnostiqués à un stade localement avancé ou métas- tatique). La survie reste mauvaise même en cas de stade localisé au diagnostic (taux de survie < 40 % à 5 ans), les récidives pouvant être locales ou métastatiques. Elle est quasiment nulle à 5 ans en cas de stade métastatique (taux de survie < 5 % à 5 ans). 2 4 4 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 1.2. Formes histologiques  | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Deux types histologiques principaux sont retrouvés (Tableau 1) : –– Les carcinomes épidermoïdes (60-70 %), classiquement les plus fréquents ; leur fréquence est en diminution. Ces tumeurs peuvent siéger tout le long de l’œsophage et se localisent le plus souvent au niveau des 2/3 supérieurs de l’organe. On note une association fréquente, synchrone ou métachrone, avec des cancers des voies aéro- digestives supérieures ou des cancers broncho-pulmonaires. –– Le deuxième type histologique est l’adénocarcinome (20-40 %) dont la fréquence relative est en forte augmentation. Les adénocarcinomes sont devenus plus fréquents que les carcinomes épidermoïdes aux États- Unis, et une évolution semblable est prévisible en France. Ces tumeurs siègent le plus souvent au niveau du tiers inférieur. Tableau 1. CANCER DE L’ŒSOPHAGE : TYPES HISTOLOGIQUES Cancers épidermoïdes (60-70 %) Adénocarcinomes (20-40 %) yyIncidence en diminution Augmentation relative yyHomme > femme après 60 ans Homme > femme yy1/3 supérieur et 1/3 moyen 1/3 inférieur ++ Facteurs de risque : Facteurs de risque : : Alcool – tabac +++ RGO chronique avec EBO1 de type intestinal ++ Comorbidités et cancers associés : ––Obésité + ––Cirrhose – BPCO – CHC ––Rôle du tabac moins net ––Cancers ORL et bronchiques 1 EBO : Endobrachyoesophage yy Les autres types histologiques sont rares : tumeurs neuro-endocrines, tumeurs stromales : léiomyome (tumeur bénigne) ou léiomyosarcomes… 1.3. Épidémiologie analytique : facteurs de risque et lésions précancéreuses (Tableau 2) Les facteurs de risque du cancer de l’œsophage dépendent du type histologique ++. Tableau 2. CANCER DE L’ŒSOPHAGE : LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES Cancer épidermoïde Adénocarcinome yyMéga-œsophage idiopathique (= achalasie) yyEndobrachyœsophage (métaplasie intestinale) ++ yyŒsophagite caustique yyÉvoluant vers la dysplasie de bas grade, puis de haut grade yyDiverticules œsophagiens (diverticule Zenker) yySclérodermie yyŒsophagite radique yyTylose I 2 4 5U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

1.3.1.   Carcinome épidermoïde | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Ils sont principalement liés à l’intoxication alcoolo-tabagique avec un lien direct entre le risque de cancer et l’importance de l’intoxication :  1.3.1.1. L’alcool  yy Lien direct avec la consommation alcoolique avec un risque × 20 en cas d’alcoolisme chronique ; yy Risque accru pour les alcools consommés chauds.  1.3.1.2. Le tabac  yy Risque × 5 en cas de tabagisme actif.  1.3.1.3. L’association alcool - tabac ++ yy Principal facteur de risque des cancers épidermoïdes ++ ; yy Synergie du risque cancérigène : le risque est multiplié par 100 ! yy Responsable de 90 % des carcinomes épidermoïdes ; yy Lien direct entre le risque et l’importance de l’intoxication alcoolo-tabagique. yy Ce terrain nécessite de rechercher des comorbidités liées à l’intoxication alcool-tabac ++ : –– Cancer des voies aéro-digestives supérieures (VADS), cancer broncho-pulmonaire ➢➢ Réalisation systématique d’une pan-endoscopie des VADS et d’une fibroscopie bronchique lors du bilan initial des cancers épidermoïdes ; –– Bronchite chronique obstructive (BPCO) ; –– Pathologies hépatiques : hépatopathie alcoolique, cirrhose hépatique, carcinome hépatocellulaire…  1.3.1.4. Autres facteurs de risque  yy ATCD de cancers des VADS ++ : association épidémiologique avec un risque de cancer œsophagien × 30 yy Radiothérapie médiastinale (œsophagite radio-induite, antécédent de radiothérapie médiastinale  pour lym- phome ou maladie de Hodgkin, cancer du sein irradié parfois de nombreuses années auparavant). yy Lésions précancéreuses à risque de dégénérescence tardive (au bout de nombreuses années) : –– Achalasie = méga-œsophage idiopathique ; –– Brûlures caustiques ; –– Diverticules œsophagiens (Zenker) ; –– Sclérodermie ; –– Tylose (kératodermie palmoplantaire). yy Facteurs alimentaires (boissons chaudes [thé, maté chaud en Amérique du Sud], carences protidiques). yy Rôle discuté du virus HPV (Human papilloma virus) en l’absence d’intoxication alcool-tabac. yy Syndrome de Plummer-Vinson ou de Kelly-Paterson : dysplasie sidéropénique par carence en fer et vitaminique (population scandinave). 2 4 6 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.3.2.   Adénocarcinome yy Il provient le plus souvent de la transformation d’un endobrachyœsophage (EBO ou œsophage de Barrett) lui- même secondaire à un reflux gastro-œsophagien (RGO) chronique. yy L’adénocarcinome œsophagien est plus fréquent chez les patients en surpoids, obèses et/ou diabétiques de type 2. Il est alors lié à l’excès alimentaire, aux calories d’origine animale et à l’insuffisance d’activité physique. yy Le rôle du tabac est discuté dans ce type histologique. L’EBO est le facteur de risque principal de l’adénocarcinome +++. Endobrachyœsophage (œsophage de Barrett) yy C’est la cicatrisation pathologique de la muqueuse œsophagienne sur des lésions d’œsophagite peptique (RGO chronique) avec remplacement (métaplasie) de l’épithélium malpighien du 1/3 inférieur en épithélium glandulaire cylindrique. La métaplasie glandulaire est fundique ou intestinale, cette dernière étant particu- lièrement à risque de dysplasie et de dégénérescence. La présence d’un EBO multiplie par 30 à 100 le risque de cancer de l’œsophage par rapport à la population générale sans EBO et nécessite une surveillance rappro- chée par endoscopie et biopsies. La plupart des adénocarcinomes sur EBO surviennent selon une séquence métaplasie intestinale/dysplasie de grade croissant/cancer : RGO chronique → œsophagite peptique → EBO (= métaplasie, sans dysplasie) → EBO avec dysplasie bas grade → EBO avec dysplasie de haut grade → dégénérescence en adénocarcinome yy 10 % des œsophagites peptiques évoluent vers l’EBO. yy 10 % des EBO évoluent vers la dysplasie avec le risque de dégénérescence. yy But de la surveillance des EBO : diagnostiquer tôt une dysplasie ou une lésion invasive débutante et améliorer la survie. Surveillance par endoscopies avec biopsies multiples étagées. –– Pas de dysplasie : surveillance endoscopique tous les 2 à 5 ans (en fonction de la taille de l’EBO  : endoscopies rapprochées en cas d’EBO long). –– Dysplasie de bas grade suspectée : contrôle à 2 ou 3 mois après traitement par IPP à double dose (endoscopie + biopsies avec double lecture). –– Dysplasie de bas grade confirmée : (endoscopie + biopsies étagées) tous les 6 mois la première année puis une fois/an. –– Dysplasie de haut grade : contrôle à 1 mois ; si la dysplasie est confirmée (double lecture anatomo- pathologique) : traitement endoscopique (mucosectomie) ou chirurgical. 2. Histoire naturelle yy Le cancer de l’œsophage se développe à partir de l’épithélium œsophagien puis a une extension en profondeur dans la paroi infiltrant progressivement les différentes couches de l’organe jusqu’au tissu médiastinal péri- œsophagien. L’extension se fait alors vers les structures et organes médiastinaux adjacents (Figures 1a-1b-1c). I 2 4 7U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

Figure 1. a. Cancer de l’œsophage : corrélation anatomo-clinique | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Tumeur du tiers-supérieur • Se situe approximativement de l’orifice supérieur du thorax à la bifurcation trachéale (de 19 à 24 cm des arcades dentaires (AD)). • Défilé étroit en arrière de la membraneuse trachéale. • Extension rapide vers la membraneuse trachéale en avant. • Puis vers les gros vaisseaux (tronc artériel brachio- céphalique (TABC), carotide), le nerf récurrent droit ou gauche. Figure 1. b. Cancer de l’œsophage : corrélation anatomo-clinique Tumeur du tiers-moyen • Se situe sous la bifurcation trachéale de 25 à 32 cm des AD. • Se situe dans un défilé étroit entre la face postérieure de la carène et la bronche souche gauche ++. • En arrière peut envahir l’aorte descendante. • Envahissement possible par la tumeur ou par des adénopathies métastatiques du nerf récurrent gauche (dysphonie par paralysie récurentielle gauche). Pet - scanner 2 4 8 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2