Can 19 2e Medl

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Ictère : –– présent au diagnostic une fois sur deux ; il révèle la plupart des tumeurs de la tête ; –– « nu », sans fièvre, ni colique hépatique (diagnostic différentiel avec la lithiase biliaire) ; –– cholestatique, avec urines foncées et selles décolorées, puis prurit et lésions de grattage ; –– lentement progressif, il évolue sans rémission ; –– il peut évoluer vers une angiocholite (fièvre, frissons, septicémie). yy Altération de l’état général : anorexie, fatigue, amaigrissement souvent rapide et important. L’origine est multi- factorielle : anorexie, douleurs, ictère, production de cytokines, diabète et stéatorrhée. Un avis nutritionnel ou diététique doit être demandé. yy Autres symptômes : –– phlébites migratrices et récidivantes et embolies pulmonaires ; –– vomissements, en particulier par sténose duodénale. Obstruction digestive haute parfois révélatrice ; –– pancréatite aiguë révélatrice (1-5 % des cas) ; –– diarrhée avec ou sans stéatorrhée ; –– syndrome dépressif ou anxiété fréquemment associés. Prise en charge adaptée à prévoir ; –– douleurs, occlusion révélatrices de métastases (foie, péritoine…) ; –– par hasard à l’occasion d’un examen d’imagerie, ou lors de la surveillance d’une lésion kystique du pancréas. 1.5.2.   Examen clinique yy L’interrogatoire précisera : –– le performance status OMS ; –– le score de douleur sur une EVA ; –– le poids, le poids habituel, le % de perte de poids, l’IMC ; –– les antécédents familiaux (rechercher une histoire familiale de pancréatite, de cancer du pancréas, du sein ou de mélanome) ; –– les comorbidités (+++), un tabagisme ; –– le score oncogériatrique G8 si âge > 70 ans. yy L’examen clinique recherchera : –– un subictère ou ictère ; –– une hépatomégalie soit à bord lisse (foie de cholestase), soit dure et/ou nodulaire (métastases hépatiques) ; –– une grosse vésicule tendue et indolore (loi de Courvoisier et Terrier), palpable une fois sur deux en cas de cancer de la tête du pancréas ; –– parfois, une masse pancréatique est palpable ; –– une ascite, des métastases péritonéales palpables (abdomen, ombilic, cul de sac de Douglas) ; –– une adénopathie sus-claviculaire gauche (adénopathie de Troisier) ; –– au toucher rectal, des selles décolorées ; –– des urines foncées. I 2 9 9U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

1.6. Bilan pré-thérapeutique Bilan d’extension yyÉchographie abdominale | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | loco-régionale yyScanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) Bilan d’extension yyÉchoendoscopie (éventuellement IRM pancréatique) métastatique yyCA 19.9 Bilan général yyScanner TAP yyÉventuellement cœlioscopie yyChiffrer le pourcentage de perte de poids yyIndice d’activité OMS yyComorbidités yyBilan cardiovasculaire yyÉvaluation gériatrique si score G8 ≤ 14 yyÉventuelle consultation en oncogénétique 1.6.1.   Biologie  1.6.1.1. Marqueurs tumoraux yy Il n’existe pas de marqueur tumoral permettant le dépistage ou le diagnostic. yy CA 19-9 : valeur pronostique –– sialoglycoprotéine onco-fœtale, c’est un déterminant antigénique du groupe sanguin Lewis a. 3 à 7 % de la population est Lewis a- b- et ne peut synthétiser le CA 19-9 (qui est alors toujours négatif) ; –– valeur normale < 37 U/ml ; –– sensibilité 81 % ; –– spécificité 90 % et faible valeur prédictive positive ; il existe de nombreux faux positifs : ➢➢ autres adénocarcinomes (voies biliaires, estomac, côlon-rectum et mucineux de l’ovaire) ; ➢➢ hémochromatose, diabète, pancréatites, mucoviscidose (généralement < 100 U/ml) ; ➢➢ cholestase y compris bénigne (hépatite, lithiase biliaire, cirrhose). Le dosage doit donc être répété après résolution d’une hyperbilirubinémie. –– un taux élevé de CA 19-9 a une valeur pronostique défavorable. Il n’y a pas de consensus sur une valeur seuil qui exclurait une exérèse chirurgicale, bien qu’une valeur élevée (> 400 U/mL ?) soit prédictive d’évolution métastatique précoce. Il est corrélé à la masse tumorale en cas de maladie métastatique.  1.6.1.2. Bilan biologique  yy Cholestase : élévation de la bilirubine totale, libre et conjuguée, des phosphatases alcalines et des γGT, en cas de cancer obstructif de la tête. yy Lipase et amylases : pas d’intérêt sauf si pancréatite révélatrice. yy Hyperglycémie : 15 à 50 % des cas. yy Syndrome inflammatoire. yy Coagulation (taux de prothrombine TP, TCA, taux de plaquettes) : TP abaissé en cas de cholestase prolongée (coagulation à vérifier et normaliser avant toute biopsie ou geste interventionnel). yy Créatininémie, clairance calculée (avant scanner). yy Préalbumine et albuminémie pour évaluer la dénutrition. Une dénutrition sévère est définie par une perte de poids supérieure à 15 % du poids de référence en 6 mois ou supérieure à 10 % en un mois ou, sur le plan biologique, par un taux d’albuminémie inférieur à 25 g/l ou de préal- bumine inférieur à 50 mg/l. En cas d’ictère avec dénutrition, il faut réaliser un drainage biliaire pré-opératoire et une renutrition avant la chirurgie. 3 0 0 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.6.2.   Imagerie  1.6.2.1. L’échographie abdominale  yy Examen d’imagerie de 1re intention, elle est opérateur dépendant, et donc non recommandée isolément. yy Sensibilité : 55 à 90 %. Ininterprétable dans 20 % des cas (obésité, interposition digestive). Sa normalité n’exclut pas le diagnostic de cancer du pancréas. yy Signes échographiques de cancer : –– tumeur = formation hypoéchogène, à contours flous, déformant ou non les contours de la glande, rarement avec partie kystique ; –– signes indirects : dilatation de l’ensemble des voies biliaires intra et extra-hépatiques, grosse vésicule (une fois sur deux), dilatation du canal de Wirsung > 2 mm, adénopathies, ascite, métastases hépatiques, thrombose portale. yy Principales limites de l’échographie : –– tumeurs < 2 cm ; –– tumeurs de la queue ; –– lésions diffuses à tout le pancréas.  1.6.2.2. TDM  TAP Le scanner TAP (avec protocole pancréas) est l’examen indispensable pour le diagnostic et le bilan d’extension. yy Objectifs : –– évoquer le diagnostic de cancer du pancréas ; –– effectuer le bilan d’extension à distance et le bilan loco-régional pour évaluer la résécabilité R0. Points clés pour l’évaluation de la résécabilité : 1. L’espace graisseux péri-artériel (de l’artère mésentérique supérieure [AMS], du tronc cœliaque et de l’artère hépatique commune). La disparition de l’espace graisseux sur > 180° de la circonférence de l’AMS signe la non-résécabilité. 2. L’axe veineux mésentérico-portal. Rechercher : –– un contact tumoral ; –– l’envahissement et la perméabilité de la veine mésentérique supérieure (VMS) et de la veine porte. Une sténose ou thrombose veineuse est un signe d’envahissement ; –– une éventuelle circulation collatérale, ou des signes d’hypertension portale (contre-indication chirurgicale). yy Modalités du scanner pancréatique : –– réalisé avant toute pose de prothèse biliaire ; –– en mode hélicoïdal multi-coupes avec 3 temps, sans injection, artériel et portal, et coupes fines millimétriques ; –– avec injection de produit de contraste iodé (sauf contre-indication) ; –– images axiales et reconstructions multi-planaires. yy Résultats attendus du scanner : –– taille de la lésion (dimensions maximales en coupes axiales) ; –– localisation de la tumeur et de ses contacts artériels et veineux (Figures 3 et 4) ; –– aspect du canal de Wirsung et de l’arbre biliaire ; I 3 0 1U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

–– présence ou non de variantes anatomiques artérielles  : leur méconnaissance peut conduire à une ischémie | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | hépatique artérielle lors de la chirurgie ; –– extension extra-pancréatique : lésions hépatiques ou péritonéales, ascite, adénopathies, envahissement d’organes adjacents. Les métastases les plus fréquentes sont hépatiques, péritonéales et pulmonaires. Figure 3. Adénocarcinome de la tête du pancréas résécable d’emblée (masse hypodense sans contact artériel ni veineux [flèches]) sur un TDM abdominal injecté Figure 4. Adénocarcinome de la tête du pancréas non-résécable d’emblée (masse hypodense avec contact artériel et veineux [flèche]) sur un TDM abdominal injecté yy Les signes de cancer sont : –– lésion hypodense pancréatique (80 à 95 %) à la phase parenchymateuse ; –– dilatation des voies biliaires intra/extra-hépatiques et distension vésiculaire ; –– dilatation du Wirsung : une dilatation bicanalaire pancréatique et des voies biliaires est très évocatrice de cancer du pancréas. Le niveau d’arrêt de la dilatation canalaire pancréatique ou biliaire marque le niveau de l’obstacle tumoral ; –– une atrophie parenchymateuse d’amont ; –– un pseudo-kyste d’amont (8 à 10 %) secondaire à une pancréatite. 3 0 2 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com |  1.6.2.3. Echo-endoscopie  yy Examen de 2e ou 3e intention, opérateur-dépendant, et nécessitant une sédation. yy Impossible en cas de sténose digestive infranchissable ou d’antécédent de gastrectomie partielle. yy Sensibilité : 72 %. yy Spécificité : 90 % pour les tumeurs T1-T2 ; c’est le meilleur examen pour les tumeurs < 2 cm et pour le diagnostic d’envahissement ganglionnaire. yy Elle aide à préciser l’envahissement vasculaire si le scanner est douteux. yy Surtout utilisée pour obtenir une preuve cytologique ou histologique par cytoponction transgastrique ou trans- duodénale d’une tumeur non-résécable.  1.6.2.4. IRM pancréatique  yy Surtout utile pour : –– patients intolérants à l’iode ; –– diagnostic des tumeurs < 2 cm (potentiellement non visibles au scanner) ; –– détection de métastases hépatiques ; –– diagnostic probable de cancer du pancréas sans lésion identifiée au scanner ; –– tumeurs kystiques du pancréas.  1.6.2.5. Autres examens yy Le scanner thoracique n’est pas coût efficace (les métastases pulmonaires isolées sont exceptionnelles). En pra- tique cependant, tous les patients ont un scanner TAP. yy Cholangio-pancréatographie rétrograde par voie endoscopique : elle n’a pas de place dans le bilan diagnostique. À envisager avant pose de prothèse pour décompression biliaire. yy TEP scan : pas d’intérêt dans le cancer du pancréas car il ne différencie pas pancréatite chronique et cancer. yy À noter que malgré un bilan bien mené, des métastases hépatiques ou péritonéales sont découvertes en per- opératoire dans 10 % des cas.  1.6.2.6. Drainage biliaire yy La pose d’une prothèse biliaire (pour drainage pré-opératoire si indiqué) ne doit être réalisée qu’après une ima- gerie complète et de qualité, car une prothèse biliaire, surtout métallique, va gêner considérablement le bilan d’extension loco-régionale. yy L’indication de drainage biliaire doit donc être posée en RCP avec l’équipe chirurgicale, ou en cas d’urgence avec une certitude de maladie non-résécable. yy Le drainage systématique augmente le risque infectieux et la mortalité post-opératoire. yy Risques d’angiocholite et de pancréatite aiguë. Indications de drainage biliaire yy Ictère avec l’une des situations suivantes : –– angiocholite, permettant d’obtenir un prélèvement bactériologique de bile et d’adapter l’antibiothérapie ; –– bilirubine > 250 µmol/L ; –– dénutrition majeure ; –– maladie non résécable ou patient inopérable ; –– traitement néo-adjuvant envisagé. I 3 0 3U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

1.6.3.   Quand faut-il effectuer une biopsie ? | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Objectif  : obtenir une preuve histologique avant tout traitement et éliminer les histologies rares (TNE, lym- phome…) ou les autres diagnostics (pancréatite chronique…). yy Précédée d’une information du patient et d’un contrôle de coagulation. yy Indications de biopsie : –– de la tumeur pancréatique par voie percutanée (sous guidage échographique ou tomodensitométrique) : tumeur non-résécable ou métastatique. Ne pas ponctionner une tumeur résécable chez un patient opérable. –– d’une métastase : ➢➢ si métastases péritonéales isolées : biopsies sous cœlioscopie ; ➢➢ ponction biopsie d’une métastase hépatique, d’une adénopathie sus-claviculaire. 1.7. Diagnostic différentiel yy Évoquer les ictères rétentionnels d’autres étiologies : lithiase, pancréatite chronique, cholangiocarcinome, ampul- lome vatérien, etc. yy Parfois difficile avec une pancréatite chronique : confronter les données cliniques, biologiques et morphologiques et en discuter en RCP pour définir les indications de surveillance, de biopsie ou de chirurgie. yy Pancréatite chronique auto-immune (PCAI) : maladie rare (< 2 % des pancréatites chroniques). La forme pseudo- tumorale correspond à la présence d’une ou plusieurs masses intra-pancréatiques avec possible infiltration péri- pancréatique ressemblant à un envahissement tumoral. Y penser si : –– non-visualisation d’une longue portion ou absence de dilatation du Wirsung sur une IRM ; –– peu d’altération de l’état général ; –– association à d’autres maladies auto-immunes. 1.8. Classification TNM yy La classification s’applique aux carcinomes du pancréas exocrine et aux carcinomes neuro-endocrines de haut grade. La maladie doit être confirmée histologiquement ou par cytologie. 1.8.1.   Adénopathies régionales yy Les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs de la tête et de l’isthme sont ceux du canal biliaire commun, de l’artère hépatique commune, de la veine porte, pyloriques, infra-pyloriques, sous-pyloriques, mésen- tériques proximaux, cœliaques, antérieurs ou postérieurs aux vaisseaux pancréatico-duodénaux, et le long de la VMS et du bord latéral droit de l’AMS. yy Les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs du corps et de la queue sont ceux situés le long de l’ar- tère hépatique commune, de l’axe cœliaque, de l’artère splénique, du hile splénique, et ceux rétro-péritonéaux et latéro-aortiques. 1.8.2.   Classification clinique TNM Tableau 1. CLASSIFICATION CLINIQUE TNM T – Tumeur primitive Tis Carcinome in situ T1 Tumeur ≤ 2 cm T1a Tumeur ≤ 0,5 cm T1b Tumeur > 0,5 cm et < 1 cm T1c Tumeur > 1 cm et ≤ 2 cm 3 0 4 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | T2 Tumeur > 2 cm et ≤ 4 cm T3 Tumeur > 4 cm T4 Tumeur étendue à l’axe cœliaque, à l’AMS et/ou à l’artère hépatique commune N – Adénopathies régionales N0 Pas de métastase ganglionnaire régionale N1 Envahissement de 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux N2 Envahissement ≥ 4 ganglions lymphatiques régionaux M – Métastases à distance M0 Pas de métastase à distance M1 Présence de métastases à distance 1.9. Anatomo-pathologie yy Aspect macroscopique : –– Nodule mal limité, induré, scléreux, pouvant déformer les contours de la glande.  –– Le pancréas d’amont peut être le siège d’une pancréatite ou de lésions de type PanIN. yy Aspect microscopique : –– Adénocarcinome canalaire ou ductal (90 % des cas). Les cellules tumorales expriment les cytokératines 7 et 19, mais la cytokératine 20 est négative. Des emboles périnerveux et/ou un abondant stroma desmoplastique sont caractéristiques. –– Un grade histologique est établi selon la différenciation glandulaire, la production de mucus, l’index mitotique et les atypies nucléaires. Il a une valeur pronostique. –– Carcinomes neuro-endocrines (1-2 %), développés à partir des îlots de Langerhans. 1.10. Critères de résécabilité ou de non-résécabilité 1.10.1.   Critères de résécabilité yy La proposition thérapeutique est faite en RCP après relecture de l’imagerie. yy La décision repose sur : –– l’état général du patient et les comorbidités ; –– le dépistage oncogériatrique par le questionnaire G8 si score ≤ 14. yy Tumeur d’emblée résécable si tous les critères suivants sont réunis : –– pas de métastase à distance, ni d’hypertension portale ; –– présence d’un espace graisseux entre la tumeur et l’axe cœliaque, l’artère hépatique et l’AMS ; –– VMS et veine porte libres (ou atteinte courte réparable). 1.10.2.   Critères de non-résécabilité yy Métastases à distance. yy Engainement ou contact avec l’AMS > 180°, contact ou engainement du tronc cœliaque, atteinte de l’aorte. yy Thrombose de la VMS ou de la veine porte non réparable, ou associée à un cavernome portal. yy Envahissement ganglionnaire à distance (adénopathie rétro-péritonéale ou inter-aortico-cave). I 3 0 5U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

1.10.3.   Tumeur à la limite de la résécabilité | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Ce sont les tumeurs potentiellement résécables pour lesquelles l’envahissement vasculaire est limité ou réparable, mais avec un haut risque de résection R1 = tumeur « borderline ». Les critères sont les suivants : –– pas de métastase à distance ; –– contact ou engainement de l’AMS < 180° ; –– atteinte réparable de l’artère hépatique ; –– atteinte unilatérale ou bilatérale de la VMS ou de la veine porte > 180° ; –– thrombose de la VMS courte et réparable. 1.11. Que faire au terme du bilan d’extension ? yy Déterminer clairement le but du traitement : curatif ou palliatif. yy La proposition thérapeutique sera établie en RCP. –– Les traitements proposés sont inscrits dans un plan personnalisé de soins (PPS). –– L’inclusion dans un essai thérapeutique est à proposer chaque fois que possible. yy En cas de traitement palliatif : –– discuter précocement la prise en charge en binôme (oncologue médical, spécialiste de soins palliatifs) ; –– donner des informations sur la maladie, son évolution et le devenir en cas de non-réponse au traitement ; –– proposer la rédaction de directives anticipées. yy Situation au diagnostic : –– 10 à 15 % de tumeurs d’emblée résécables. –– Environ 5 % de tumeurs à la limite de la résécabilité, nécessitant un traitement d’induction pour éviter une résection incomplète (R1). –– Environ 30 % de tumeurs « localement avancées » en raison d’un envahissement vasculaire rendant la tumeur non résécable, du moins sans traitement d’induction. –– 50 % de maladies d’emblée métastatiques. 2. Les tumeurs neuro-endocrines du pancréas (TNE) 2.1. Épidémiologie yy Tumeurs rares : 0,32/100 000 habitants. yy 2-4 % des tumeurs du pancréas. yy Elles surviennent plutôt entre 30 et 60 ans. yy Elles sont associées dans 10-20 % des cas à des syndromes de prédisposition familiale tels que les néoplasies endo- criniennes multiples de type 1 (NEM 1, pouvant associer TNE hypophysaires, parathyroïdiennes, duodénales, pancréatiques, bronchiques, thymiques, gastriques, et cortico-surrénaliennes), la maladie de von Hippel-Lindau et plus rarement la sclérose tubéreuse de Bourneville. Leur potentiel évolutif est très hautement variable. yy Certaines sécrétions tumorales (insuline, gastrine) peuvent mettre la vie en danger. 3 0 6 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 2.2. Diagnostic | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy À l’exception de l’insulinome1 (risque métastatique de 10 %), les TNE du pancréas sont malignes dans plus de 60  % des cas. yy Les TNE regroupent des entités très différentes par leur agressivité (niveau de différenciation, grade tumoral), l’extension locale ou métastatique et les symptômes. yy On distingue des tumeurs dites fonctionnelles (25 %) s’il existe des symptômes liés à la sécrétion tumorale et « non fonctionnelles » (75 %) en leur absence, même si la tumeur est sécrétante. yy Diagnostic tardif : –– Interrogatoire et recueil des antécédents familiaux ; –– Symptômes peu spécifiques : amaigrissement, douleur abdominale, ictère ; –– Découverte fortuite, parfois à l’occasion de symptômes spécifiques liés à la production d’une hormone (par exemple, hypoglycémie dans le cas d’un insulinome) ; –– À l’occasion du bilan d’une forme familiale. Indications de consultation en oncogénétique à la recherche d’une NEM 1 : –– âge ≤ 50 ans –– histoire familiale évocatrice –– atteinte de 2 organes ou tumeurs duodénopancréatiques multiples –– syndrome de Zollinger-Ellison –– hypercalcémie ou hyperparathyroïdie Tableau 2. PRINCIPALES TNE FONCTIONNELLES DU PANCRÉAS Tumeur Incidence Présentation % Malignité Insulinome 70-80 % Fatigue, sueurs, tremblements, tachycardie, < 10 % Gastrinome (syndrome désorientation, crises comitiales, coma 50-60 % de Zollinger-Ellison) 80 % Vipome (syndrome de 20-25 % Maladie ulcéreuse sévère (hémorragie, Verner-Morrison) perforation), diarrhée chronique 80 % Glucagonome Diarrhée sécrétoire aqueuse profuse, 50 % 4 % amaigrissement, déshydratation, douleurs > 90 % Somatostatinome 30 % ACTHome abdominales > 90 % GRFome PTH-like-ome Érythème nécrolytique migrateur aux points de 4 % friction (dermatose bulleuse), amaigrissement, diabète, anémie, thrombo-embolie, diarrhée <5% Amaigrissement, lithiase vésiculaire, diarrhée <1% Syndrome de Cushing <1% Acromégalie <1% Hypercalcémie, douleurs osseuses (et parathyroïdes normales) 1 L’insulinome a fait l’objet de questions à l’ECN en 2005, 2008 et 2013. I 3 0 7U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

2.3. Bilan pré-thérapeutique | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 2.3.1.   Marqueurs  2.3.1.1. Dosages systématiques yy Chromogranine A (CGA) : –– Seul marqueur biologique utile au suivi du traitement ; –– C’est une glycoprotéine de la membrane des granules de sécrétion des cellules endocrines ; –– Sensibilité : 55 % - 80 % ; –– Spécificité de 95 % pour une valeur normale autour de 85 U/L ; –– Nombreux faux positifs : insuffisance cardiaque ou rénale chronique, stress majeurs, NEM 1, syndrome de Cushing, traitement par IPP ou par analogues de la somatostatine. La cause la plus fréquente de faux positif est l’hypergastrinémie : une élévation de CGA n’est interprétable que si la gastrinémie est normale ; –– Gastrine pour interpréter le résultat de la CGA ou en cas de suspicion de gastrinome ; –– Calcémie ionisée et parathormone basale à la recherche d’une hyperparathyroïdie.  2.3.1.2. Autres marqueurs yy La NSE (Neurone Specific Enolase) peut être dosée en cas de tumeur peu différenciée. yy Il n’y a pas d’intérêt à doser tous les marqueurs en l’absence de symptôme spécifique : –– Proinsuline et peptide C en cas d’hypoglycémie ; –– VIP en cas de diarrhée profuse ; –– Glucagon si érythème nécrolytique migrant, etc. 2.3.2.   L’imagerie yy Elle repose sur : –– Le scanner TAP, examen de référence, recherche le caractère vascularisé de la tumeur (temps artériel précoce et temps portal). Certaines tumeurs bien différenciées et très vascularisées ne sont visibles qu’à la phase artérielle de l’injection. –– IRM hépatique  : elle est plus sensible que la TDM pour diagnostiquer et cartographier des métastases hépatiques. –– IRM au minimum du rachis, voire corps entier à la recherche de métastases osseuses. –– TEP au fluorodéoxyglucose : ➢➢ intérêt surtout pour les carcinomes de haut grade ou si Ki67 > 10 % ; ➢➢ aucun intérêt dans les tumeurs bien différenciées. –– TEP des récepteurs de la somatostatine (TEP DOTATOC Gallium) : ➢➢ Examen de référence pour les TNE pancréatiques bien différenciées ; ➢➢ Sensibilité proche de 100 %. –– La tomographie par émission de positons à la18F-DOPA n’a pas d’intérêt en raison de la fixation physiologique du pancréas. La scintigraphie au pentétréotide, un analogue de la somatostatine marqué à l’indium 111 (OctréoScan), n’est plus utilisée que pour connaître l’intensité de fixation permettant de recommander ou non un traitement par radiothérapie métabolique. –– L’écho-endoscopie est l’examen le plus sensible pour les tumeurs de petite taille (insulinomes, gastrinomes) et permet la réalisation de ponction-biopsie en cas de doute diagnostique. Elle est réalisée systématiquement en cas de gastrinome, pour explorer la paroi duodénale et la tête du pancréas. –– La gastroscopie avec examen du duodénum et réalisation de biopsies fundiques (hyperplasie des cellules ECL et TNE fundiques) est demandée en cas de suspicion de gastrinome. –– Éventuellement repérage écho-guidé per-opératoire. 3 0 8 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 yy Résultats : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– Tumeur solide bien délimitée, mais sans capsule ; –– Absence de dilatation du canal pancréatique ; –– Multiplicité possible (60 % des gastrinomes, moins de 10 % des insulinomes) ; –– Hypervascularisation ; –– Malignité radiologiquement difficile à apprécier ; la probabilité augmente si taille > 2 cm. 2.4. TNM des TNE bien différenciées yy La classification s’applique aux TNE bien différenciées. Elle est proche de celle des adénocarcinomes. La principale différence concerne les tumeurs T4, qui sont définies comme une tumeur perforant le péritoine viscéral (séreuse) ou envahissant d'autres organes ou des structures adjacentes. Les néoplasies neuro-endocrines peu différenciées sont exclues et doivent être classées comme les carcinomes du pancréas exocrine. Grade histopathologique 2017 Le grading suivant s’applique à toutes les TNE digestives bien différenciées : Grade Nombre de mitoses pour 10 champs (= 2 mm2) Indice KI-67 (%) G1 <2 ≤3 G2 2 - 20 3 - 20 G3 > 20 > 20 2.5. Anatomo-pathologie  yy La localisation des TNE du pancréas  est pancréatique sauf pour : –– l’insulinome : extra-pancréatique dans 2 % des cas ; –– le gastrinome : 45 % des cas intrapancréatique, 45 % dans paroi duodénale et 10 % ailleurs. yy Microscopie : diagnostic morphologique : –– cellules néoplasiques avec des caractéristiques structurales, phénotypiques et fonctionnelles rappelant les cellules endocrines normales ; –– disposition en îlots entourés de fins capillaires ; –– le degré de différenciation doit être évalué car il a une valeur pronostique : bien différencié (80 %) versus peu différencié (20 %). yy L’immunohistochimie est essentielle au diagnostic de certitude : –– positivité nécessaire de 2/3 marqueurs : CGA, synaptophysine, ou NCAM (CD56) ; –– des marqueurs spécifiques peuvent être recherchés, selon le contexte clinique ou le type de sécrétion : insuline, gastrine, VIP, glucagon, etc. yy Évaluation de l’agressivité tumorale par l’index mitotique (nombre de mitoses / 10 champs à fort grossissement) et l’index de prolifération (Ki-67 labelling index). yy La classification OMS sépare : –– les TNE bien différenciées grade 1 ; –– les TNE bien différenciées grade 2 ; –– les TNE bien différenciées grade 3 ; –– les carcinomes neuro-endocrines peu différenciés grade 3. I 3 0 9U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

yy Principaux facteurs de pronostic défavorable : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– caractère peu différencié de la tumeur ; –– grade histologique élevé ; –– stade métastatique. Que faire au terme du bilan d’extension ? Les dossiers de malades doivent être discutés en RCP régionale dans le cadre du réseau national spécifique aux TNE, RENATEN. 2.6. Focus sur l’insulinome yy L’insulinome représente environ 50 % des TNE du pancréas. Il est développé aux dépens des cellules bêta- pancréatiques. yy L’incidence est estimée à 75 à 100 nouveaux cas par an en France. Il survient le plus souvent entre 30 et 50 ans. yy Tumeur unique dans 90 % des cas. yy Très majoritairement bénigne ; < 10 % des insulinomes sont malins, avec une prédominance de métastases hépa- tiques. yy Il est indispensable de localiser avec certitude la lésion sécrétant avant toute exérèse car la tumeur peut échapper à la palpation per-opératoire. 2.6.1.   Symptômes yy Le plus souvent, il est révélé par une hypoglycémie, qui peut engager le pronostic vital et s’accompagner de mani- festations neuropsychiatriques trompeuses. Le diagnostic est généralement tardif, car les signes de l’hypoglycémie chez l’adulte non diabétique sont polymorphes et peu typiques. 2.6.2.   Triade de Whipple  –– Hypoglycémie ; –– Glycémie < 50 mg/dL ; –– Résolution immédiate suite à l’apport ou l’ingestion de glucose. yy Des manifestations d’hypoglycémie à distance des repas, à l’occasion d’une activité sportive, en fin de nuit ou le matin à jeun, orientent vers une hypoglycémie organique. Le patient peut compenser les symptômes par une aug- mentation de la consommation d’hydrates de carbone, pouvant amener une prise de poids. yy L’hypoglycémie est responsable de deux types de manifestations : –– neuroglucopénie ; –– réponse adrénergique. Neuroglucopénie Réponse adrénergique yyComa yySueurs froides yyÉtat confusionnel yyPâleur yyTroubles visuels ou de la parole yyTachycardie, palpitations yyCrises comitiales yyAsthénie yyTroubles du comportement yyAnxiété yyTremblements yyParesthésies 3 1 0 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 2.6.3.   Examen clinique yy Interrogatoire : il recherche la prise de médicaments hypoglycémiants ou d’auto-injections d’insuline, un alcoo- lisme, une endocrinopathie. yy L’examen clinique est le plus souvent normal. Il doit rechercher une éventuelle hépatomégalie (métastases hépa- tiques). La tumeur pancréatique n’est pas palpable. 2.6.4.   Biologie yy Glycémie : hypoglycémie à jeun ou au moment d’un malaise. yy Insulinémie généralement élevée. yy Pro-insuline : taux élevé > 5 pmol/L lors d’une hypoglycémie. yy Dosage du peptide-C : il oriente vers un insulinome si taux > 0,6 ng/ml au moment d’une hypoglycémie. Ce dosage permet le diagnostic différentiel avec des auto-injections d’insuline (en ce cas, le peptide-C a des taux bas alors que l’insulinémie est élevée). yy L’épreuve de jeûne de 72 h est à réaliser en milieu hospitalier sous surveillance médicale stricte. Réalisation d’une insulinémie, du dosage du peptide-C et de la pro-insuline lors d'un malaise avec hypoglycémie. Une hypoglycémie associée à une insulinémie et un peptide-C augmentés ou non freinés sont en faveur d’un insulinome. yy Recherche d’une NEM 1 : voir chapitre TNE. 2.6.5.   Imagerie : voir chapitre TNE. 2.6.6.   Anatomo-pathologie yy Le plus souvent de petite taille < 15 mm, unique et bénin. L’insulinome peut être extra-pancréatique dans 2 % des cas (pancréas aberrant, duodénum, antre, hile de la rate). yy Immunohistochimie : marquage de la tumeur par CGA, synaptophysine, insuline, pro-insuline. Il faut évaluer l’index mitotique et l’indice de prolifération Ki67 comme pour les autres TNE. 2.6.7.   Diagnostics différentiels  yy Autres causes d’hypoglycémie : hyperinsulinisme exogène (auto-injection d’insuline), auto-anticorps auto-insu- line (myélome multiple ou lupus érythémateux), alcoolisation aiguë, insuffisance rénale ou hépatique, chirurgie gastrique, insuffisances surrénalienne ou antéhypophysaire, hypoglycémie fonctionnelle médicamenteuse. 3. Diagnostic d’une tumeur kystique du pancréas 3.1. Généralités yy Les lésions kystiques du pancréas sont pour 90 % d’entre elles des pseudo-kystes pancréatiques compliquant des pancréatites aiguës ou chroniques. yy Les tumeurs kystiques du pancréas représentent les 10 % restants et 5 % des tumeurs du pancréas. yy La découverte fortuite de lésions kystiques pancréatiques est de plus en plus fréquente. yy Prévalence : –– 2,4 % ; –– elle augmente avec l’âge : 10 % après 70 ans. yy Pour le malade, c’est une situation stressante, marquée par un risque de multiplication d’examens. I 3 1 1U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

yy L’évaluation du risque de cancérisation est l’enjeu principal de la stratégie diagnostique. On distingue : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– des lésions  sans risque de dégénérescence ou avec un risque considéré comme négligeable (pseudokyste, cystadénome séreux, kystes congénitaux, kystes rétentionnels) ; –– des lésions à risque de dégénérescence faible (TIPMP des canaux secondaires, tumeur endocrine kystique) ; –– des lésions à risque de dégénérescence élevé (cystadénome mucineux, TIPMP du canal principal). Les lésions sécrétant de la mucine (cystadénome mucineux, TIPMP) sont les plus à risque ; –– et des tumeurs kystiques dégénérées (cystadénocarcinome). yy Prise en charge diagnostique –– anamnèse : consommation d’alcool, antécédents de pancréatites aiguës ou chroniques ; –– examens morphologiques (TDM, IRM, écho-endoscopie). yy Diagnostic différentiel Les pseudo-kystes pancréatiques compliquant des pancréatites aiguës ou chroniques ne dégénèrent jamais ; en leur faveur : sexe masculin, facteurs de risque, aspect de la lésion kystique mais surtout du pancréas (parenchyme et canaux pancréatiques). 3.2. Bilan d’imagerie yy Les examens de première intention sont le scanner thoraco-abdominal et l’IRM pancréatique, pour analyser le parenchyme pancréatique non tumoral (atrophie, calcifications), les canaux pancréatiques, et décrire la lésion aux phases non injectée et injectée. yy L’écho-endoscopie est indispensable sauf si les examens précédents concluent formellement à un cystadénome séreux typique ou au diagnostic de cancer ; elle permet de recueillir du matériel, à partager entre l’analyse bio- chimique (taux d’ACE bas permet la distinction entre tumeur séreuse et autre lésion kystique, CA 19-9, lipase) et l’analyse cytologique. 3.3. Principales tumeurs kystiques 3.3.1.   Cystadénome séreux yy Atteint la femme de plus de 50 ans dans 75 % des cas. yy Il n’est symptomatique que s’il comprime une structure canalaire de voisinage. yy Le plus souvent unique, localisé au niveau de la tête du pancréas. yy C’est la tumeur kystique du pancréas la plus fréquente après les pseudokystes. yy Nombreux kystes millimétriques donnant un aspect loculaire, alvéolaire en nid d’abeille : lésions arrondies ou polylobées en imagerie, à paroi fine, contenant de multiples logettes. La cicatrice centrale typique, parfois calcifiée, peut être visualisée. yy Imagerie (Figure 5) : –– Lésion siège de microkystes (< 2 mm) d’aspect aréolaire, en nid d’abeille ; –– Taille > 2 cm, calcification centrale ; –– Absence de nodule endokystique ou d’épaississement des septas ; –– Absence de communication avec le canal pancréatique principal. 3 1 2 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 Figure 5. Cystadénome séreux microkystique (flèches) yy En ce cas, la ponction est inutile et non dénuée de risque. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy L’analyse cytologique ou histologique est rarement contributive, car le liquide est pauci-cellulaire. Il est parfois possible d’observer des cellules cuboïdales riches en glycogène. yy Les marqueurs tumoraux sont peu élevés : –– ACE intra-kystique < 5 ng/ml ; –– CA 19-9 < 120 U/ml ; –– lipase intra-kystique basse. yy Le cystadénome séreux ne dégénère qu’exceptionnellement et justifie une surveillance allégée comprenant un seul examen d’imagerie de confirmation réalisé entre 6 mois et 1 an après le diagnostic initial. 3.3.2.   Cystadénome mucineux yy Il survient dans 90 % des cas chez la femme de 50-60 ans. yy Il peut se révéler par un ictère, une pancréatite ou une hémorragie digestive dans 10 % des cas. yy Le plus souvent unique, 10-30 mm, localisé au niveau du corps ou de la queue du pancréas. yy C’est une lésion uni-kystique ou oligo-kystique (< 6 kystes) limitée par un épithélium cylindrique muco-sécrétant reposant sur un stroma pseudo-ovarien caractéristique. I 3 1 3U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

yy Imagerie (Figure 6) : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Figure 6. Kyste mucineux non dégénéré du corps (TDM injecté ; IRM en coupe coronale et T2 FS ; échoendoscopie) : lésion unique, parois fines, sans cloisons ni bourgeon endokystique (flèches) TDM injecté IRM en coupe coronale IRM en T2 FS Échoendoscopie lésion unique, parois fines, sans cloisons ni bourgeon endokystique –– aspect macro-kystique unique ; –– présence de septas possible ; –– absence de communication avec le canal pancréatique principal ; –– discret hypersignal du contenu sur les séquences en pondération T1 avant injection de produit de contraste ; –– absence de calcification ; –– absence de prise de contraste ; –– absence de bourgeon endokystique. yy L’analyse du liquide de ponction a un intérêt diagnostique, notamment lorsque ACE intra-kystique > 300 ng/ml ou CA 19-9 > 50 000 U/ml. yy Il requiert une chirurgie d’exérèse pancréatique réglée systématique, compte tenu du risque de transformation maligne en cystadénocarcinome. 3.3.3.   TIPMP yy Il survient vers 65 ans et touche les 2 sexes. yy Ce sont des lésions fréquentes, survenant jusqu’à 2 % des adultes et plus de 10 % des personnes ≥ 70 ans. yy 50 % des TIPMP sont de découverte fortuite lors d’une imagerie et moins d’un tiers sont révélés par une pancréa- tite aiguë. Révélation possible par des douleurs solaires, une stéatorrhée, un diabète, voire des signes cliniques de tumeur maligne. 3 1 4 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy C’est un état précancéreux résultant de la prolifération anormale (susceptible de dégénérescence) de l’épithélium d’un canal pancréatique secrétant du mucus (qui obstrue la lumière des canaux biliaires générant poussées de pancréatites et dilatations kystiques). Il peut toucher tout ou partie du système canalaire. yy L’enjeu est de savoir si le canal principal est touché, ce qui augmente le risque de dégénérescence. Que faire face à une TIPMP ? Se poser 4 questions : –– sa localisation ? –– cette TIPMP atteint-elle le canal pancréatique principal et/ou secondaire ? –– existe-t-il des signes d’alarme en faveur d’une dégénérescence ? –– faut-il opérer, et si oui, quel geste proposer au patient ?  3.3.3.1. Imagerie  Scannographie avec injection de produit de contraste, IRM et écho-endoscopie, ponction peu contributive. yy Objectifs : mettre en évidence : –– la communication entre le kyste et un canal pancréatique ; –– la présence ou non de bourgeons (= cancer) ; –– le caractère multiple ou multifocal de l’atteinte canalaire : caractéristique, surtout au niveau du crochet et de la queue du pancréas ; –– des calcifications, présentes dans 10 à 15 % des cas. yy Résultats d’imagerie : –– Atteinte du canal pancréatique principal (Figure 7) : ➢➢ dilatation du canal de Wirsung > 3 mm, pathognomonique si > 15 mm, augmentant vers la papille (accumulation du mucus dans le sens du flux) ; ➢➢ sans image de sténose ; ➢➢ atteinte diffuse ou segmentaire ; ➢➢ atrophie parenchymateuse dans 1/3 des cas. Figure 7. IRM d'une TIPMP : dilatation du canal principal > 1 cm (flèches) –– Atteinte des canaux secondaires (Figure 8) : ➢➢ lésion d’allure kystique ; ➢➢ caractère communiquant avec le canal pancréatique principal (l’IRM est l’examen de référence) ; ➢➢ uni ou multiloculé séparé par de fins septa prenant un aspect en grappe de raisin. I 3 1 5U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

Figure 8. IRM d'une TIPMP : dilatations des canaux secondaires de la tête (flèches) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– Au total : ➢➢ atteinte isolée du canal principal rare ; ➢➢ atteinte des canaux secondaires : 30 % des cas ; ➢➢ atteintes du canal principal et des canaux secondaires : > 2/3 des cas. yy L’endoscopie visualise une béance papillaire avec écoulement pathognomonique de mucus. yy L’écho-endoscopie confirme la communication entre les canaux secondaires ectasiques et le canal de Wirsung. Elle recherche des nodules muraux (dégénérescence) et fait le diagnostic différentiel avec des bouchons de mucus.  3.3.3.2. Diagnostic différentiel yy En cas d’atteinte du canal principal, le diagnostic différentiel en imagerie se fait avec l’adénocarcinome et la pan- créatite chronique. yy En cas d’atteinte des canaux secondaires, le diagnostic différentiel se pose avec un cystadénome séreux ou muci- neux, mais surtout avec un pseudo-kyste.  3.3.3.3. Diagnostic de malignité  yy Envahissement du parenchyme pancréatique. yy Présence d’un bourgeon tissulaire endocanalaire ou d’un nodule mural (carcinome in situ). yy Prise de contraste de la paroi du canal pancréatique principal. yy Envahissement vasculaire veineux de contiguïté. yy Infiltration de la graisse péri-pancréatique, atteinte ganglionnaire.  3.3.3.4. Conduite à tenir  yy L’atteinte du canal principal amène un risque de dégénérescence à 5 ans de 50 %, d’où une indication opératoire formelle. yy En cas d’atteinte isolée des canaux secondaires, le risque de dégénérescence à 5 ans est de 5 à 15 %. 3 1 6 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | ▶▶ Références yy Kamisawa T, Wood LD, Itoi T, Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet. 2016;388:73-85. yy Cadiot G, Baudin E, Couvelard A, Dromain C, Lepage C, Lombard Bohas C, Poncet G, Ruszniewski P, Smith D. «Tumeurs neuro- endocrines». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, 03-2016, [En ligne] http://www.tncd.org yy Scoazec JY, Vullierme MP, Barthet M, Gonzalez JM, Sauvanet A. Cystic and ductal tumors of the pancréas: diagnosis and management. J Visc Surg 2013;150:69-84. POINTS CLÉS  1.  Cancer du pancréas exocrine  yy Épidémiologie : –– incidence en augmentation dans les pays développés ; –– facteurs de risques majeurs : âge, tabagisme, obésité, pancréatite chronique, prédispositions familiales. yy Diagnostic : douleurs, ictère, altération de l’état général. yy Examen clinique : état général, grade OMS, perte de poids, dénutrition, comorbidités, grosse vésicule. yy Bilan pré-thérapeutique : –– scanner TAP dédié pour le pancréas pour évaluer la résécabilité (étude de l’espace graisseux péri-artériel et de l’axe veineux mésentérico-portal) ; –– écho-endoscopie si nécessité d’obtenir une preuve cytologique ou histologique pour un cancer inopérable. yy Preuve histologique à obtenir en cas de maladie localement avancée inopérable, de traitement néo- adjuvant ou de maladie métastatique. yy Après RCP, déterminer clairement si le but du traitement est curatif ou palliatif. 2.  Tumeur neuro-endocrine du pancréas yy Connaître surtout l’insulinome. yy Intérêt de la CGA, couplée à un dosage de gastrine. yy Penser à une NEM 1. yy Importance pour le diagnostic de l’immunohistochimie (au moins 2 marqueurs nécessaires), de l’index mi- totique et de l’index de prolifération Ki-67. yy L’imagerie repose surtout sur le scanner TAP, l’échoendoscopie pour repérage des petites lésions et la TEP des récepteurs de la somatostatine. LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT 1.  Piège 1 : poser rapidement une prothèse biliaire en cas d’ictère : une prothèse biliaire n’est mise en place qu’après une imagerie complète et de qualité. L’indication de drainage biliaire doit être posée en RCP en présence de chirurgiens spécialisés. 2.  Piège 2 : biopsier une tumeur résécable chez un patient opérable. C'est une perte de temps inutile et un risque potentiel. I 3 1 7U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

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UE 9 Item 306 Tumeurs du poumon, | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 19 primitives et secondaires Pr Jean Trédaniel1, Pr Philippe Giraud2 1Unité de cancérologie thoracique, Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph, Paris. Université Paris Descartes. 2Service d’oncologie – radiothérapie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris. Université Paris Descartes. 1. Épidémiologie OBJECTIFS iECN ÎÎ Tumeurs du poumon, primitives et secondaires 1.1.   Épidémiologie descriptive –– Diagnostiquer une tumeur du poumon primitive 1.2.   Épidémiologie analytique et secondaire 2. Anatomo-pathologie et biologie moléculaire –– Planifier le suivi du patient 2.1.   Classification anatomo-pathologique Mots clés : Adénocarcinome – ALK – Cancer 2.2.   Sous-types moléculaires Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) – 3. Diagnostic du cancer bronchique Cancer Bronchique à Petites Cellules (CBPC) – Carcinome épidermoïde – Chirurgie – EGFR – 3.1.   Circonstances de découverte EFR – Fibroscopie bronchique – Immunothérapie – Maladie professionnelle – Radio-chimiothérapie – 3.2.   Examen clinique TDM – TEP-TDM – Thérapie ciblée. 3.3.   Bilan biologique 3.4.   Radiographie thoracique 3.5.   Tomodensitométrie thoracique 3.6.   Confirmation histologique 4. Bilan pré-thérapeutique 4.1.   Bilan d’extension loco-régionale 4.2.   Bilan d’extension métastatique 4.3.   Bilan général 4.4.   Classification TNM 5. Particularités du cancer bronchique à petites cellules 6. Principes des traitements des cancers du poumon 6.1.   Cancer bronchique non à petites cellules 6.2.   Cancer bronchique à petites cellules 7. Principes de la surveillance 8. Tumeurs secondaires du poumon yy Le cancer du poumon, ou cancer bronchique primitif, est la première cause de mortalité par cancer en France, en Europe et dans le monde. yy Le tabagisme est le principal facteur de risque, mais des cancers bronchiques surviennent en nombre croissant chez des non-fumeurs. yy On sépare les cancers bronchiques en cancers non à petites cellules, les plus fréquents, et en cancers à petites cel- lules dont les stratégies thérapeutiques diffèrent. yy L’obtention du type microscopique précis est indispensable au choix du traitement ; la recherche de mutations conductrices, relevant de traitements spécifiques, est obligatoire en cas d’adénocarcinome métastatique. yy 40 % des cancers du poumon sont localisés au thorax au diagnostic et relèvent d’une stratégie à visée curatrice, par chirurgie ou association radio-chimiothérapie concomitante. yy 60 % des cancers du poumon sont métastatiques au diagnostic. yy Il est indispensable d’encourager et d’accompagner le sevrage tabagique en prévention primaire. yy La poursuite du tabagisme, après traitement, majore le risque de complications des traitements, augmente le risque de second cancer et diminue la survie. yy Le poumon est un site privilégié pour la dissémination métastatique de nombreux cancers. Les stratégies diagnos- tiques et thérapeutiques dépendent du tableau clinique et de la localisation du cancer primitif. I 3 1 9U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

1. Épidémiologie 1.1. Épidémiologie descriptive | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy En 2013, le cancer du poumon était le second cancer diagnostiqué chez l’homme dans le monde (16 % de tous les cancers) et le 3e chez la femme (8 % du total). yy Il y a eu 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon en 2013 (12 % du total des cancers incidents) et presque 1,7 million de décès (21 % du total de la mortalité par cancer). yy 45 000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en France en 2015, plaçant le cancer du poumon au 3e rang des cancers incidents (derrière les cancers du sein et de la prostate). Il a été responsable de 30 500 décès, au premier rang de la mortalité par cancer. yy Il représente 12 % des cas incidents et 20 % de la mortalité par cancer (25 % chez l’homme, 15 % chez la femme). yy C’est encore une maladie majoritairement masculine (67 % des cas incidents et 69 % des décès surviennent chez l’homme), mais la proportion de femmes atteintes augmente régulièrement, alors que la tendance est à la stabilité de l’incidence et à la diminution de la mortalité chez l’homme (Figure 1). Figure 1. Évolution de l’incidence et de la mortalité (taux standardisé monde) par cancer du poumon selon le sexe, en France, 1980-2012. 60 50 40 30 20 10 0 1990 2000 2005 2010 2012 1980 Incidence hommes Mortalité hommes Incidence femmes Mortalité femmes yy D’une façon générale, l’incidence du cancer bronchique est élevée dans les pays à forte consommation taba- gique alors que, au contraire, elle décroit dans les pays où les campagnes anti-tabac ont été instituées précocement (Etats-Unis, Grande-Bretagne). L’augmentation de l’incidence et de la mortalité est particulièrement marquée dans les pays émergents où l’épidémie tabagique s’est installée récemment (par exemple, plus d’un tiers des cas incidents est survenu en 2012 en Chine). yy En France, l’âge médian au diagnostic était, en 2012, de 66 ans chez l’homme et 65 ans chez la femme ; l’âge médian au décès était de 68 ans chez l’homme et 67 ans chez la femme. La survie nette (standardisée sur l’âge) était à 5 ans, sur la période 2005-2010, de 17 % (20 % chez la femme et 16 % chez l’homme). A 10 ans, sur la période 1989-2010, la survie était de 10 % (13 % chez la femme et 9 % chez l’homme). La prévalence totale était en 2008 de 79 000 sujets (dont 76 % d’hommes). yy L’initiation précoce du tabagisme (qui provoque des cancers chez des malades jeunes) associée à la prise en charge de sujets âgés a entraîné un étalement important de la pyramide des âges des patients traités. 3 2 0 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.2. Epidémiologie analytique 1.2.1.   Le tabagisme Le tabagisme est la principale cause des cancers du poumon. La fraction des décès par cancer du poumon attribuable au tabagisme était, en France en 2013, de 90 % chez l’homme et 65 % chez la femme. yy La fumée de tabac contient plus de 7 000 composants chimiques dont plus de 60 sont reconnus comme can- cérigènes (notamment les hydrocarbures polycycliques aromatiques, dont le benzo(a)pyrène, les nitrosamines spécifiques de la fumée de tabac, le benzène, le formaldéhyde et des composés radioactifs, comme le polonium). Ces composants de la fumée de tabac contribuent à la carcinogenèse par de multiples voies, incluant la liaison à l’ADN et la survenue de mutations, l’inflammation, le stress oxydatif, la survenue de modifications épigénétiques. yy C’est la combustion du tabac et l’inhalation de la fumée, rendue possible grâce à l’introduction au XXe siècle des cigarettes manufacturées, qui est responsable de l’épidémie de cancers du poumon. yy Le risque relatif de cancer du poumon associé au tabagisme est considérable, évalué selon les études entre 10 et 20, par rapport au risque du non-fumeur (qui est défini comme ayant fumé moins de 100 cigarettes au cours de la vie), par convention égal à 1 (or, passer d’un risque relatif de 1 à 2 signifie augmenter le risque de 100 %). Le risque augmente de façon linéaire avec la consommation quotidienne (ou cumulée, exprimée en paquets-années) mais surtout de façon exponentielle avec la durée du tabagisme (Figure 2) ; de ce fait, même une consommation quotidienne « faible », mais étalée sur une longue durée, expose le fumeur au risque de cancer du poumon. Il n’y a pas de seuil de consommation en dessous duquel le tabagisme serait sans risque. Figure 2. : Les déterminants du risque de cancer bronchique associé au tabagisme. A : la consommation quotidienne ou cumulée , B : la durée d’exposition au risque RR RR A : Cigarettes par jour B : Âge (années) yy Le sevrage tabagique est bénéfique à tout âge mais le risque ne revient jamais au niveau de celui des non-fumeurs. Le rôle cancérigène du tabagisme involontaire, ou tabagisme passif, est reconnu dans la survenue de cancers du poumon chez les non-fumeurs. L’exposition passive à la fumée de tabac augmente le risque de cancer du poumon d’environ 25 % (risque relatif = 1,25). Le tabagisme passif serait responsable d’environ 25 % des cancers du poumon du non-fumeur. I 3 2 1U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

1.2.2.   Expositions professionnelles | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Globalement, on estime – sans préjuger de la consommation tabagique des malades – que 10 % des cancers du poumon chez l’homme et 5 % chez la femme seraient attribuables à une exposition à un ou plusieurs parmi 8 produits cancérigènes (amiante, arsenic, béryllium, cadmium, chrome hexavalent, composés du nickel, silice cristalline et fumées diesel). yy En France, l’estimation est de 11 % des cancers de l’homme et 4 % des cancers de la femme qui seraient d’ori- gine professionnelle (quel que soit par ailleurs le tabagisme des malades). yy La participation de ces expositions professionnelles (qui donnent droit à réparation au titre des maladies pro- fessionnelles) est sous-estimée, notamment du fait du rôle confondant du tabagisme souvent associé. Elle justifie un interrogatoire professionnel systématique lors du diagnostic de tout cancer bronchique. 1.2.3.   Expositions environnementales  1.2.3.1. Le radon yy Le radon est un gaz radioactif issu de la désintégration de l’uranium, du thorium et du radium. C’est un gaz invi- sible, sans odeur et sans goût, qui se propage des roches et du sol. Il est en cause dans 5 à 10 % des cas de cancer du poumon.  1.2.3.2. La pollution atmosphérique yy La pollution de l’air est un mélange complexe de gaz (SO2, NO2, NOx, O3) et de fines particules (PM), qui sont particulièrement émises par les véhicules diesel. Son rôle cancérigène pour le poumon est désormais reconnu. 1.2.4.   Facteurs diététiques yy Les fumeurs adoptent généralement des habitudes diététiques favorisant le cancer du poumon (faible consomma- tion de fruits et légumes, forte consommation de viande). 1.2.5.   Facteurs de risque personnels yy Le risque de cancer bronchique est accru en cas de lien de parenté au premier degré avec un malade. yy Il est également augmenté chez les sujets ayant déjà une maladie ou un antécédent de maladie respiratoire (bron- chopneumopathie chronique obstructive - BPCO, emphysème, pneumonie, tuberculose). yy L’activité physique régulière diminue le risque de cancer bronchique. yy Le surpoids est inversement associé au risque de cancer bronchique. 1.2.6.   Susceptibilité génétique yy Les études génétiques ont identifié des loci de susceptibilité au cancer du poumon en 15q, 5p et 6p. 2. Anatomo-pathologie et biologie moléculaire  2.1.  Classification anatomo-pathologique 2.1.1.   Considérations générales Les cancers du poumon sont séparés en cancers bronchiques non à petites cellules (qui représentent 85 % des cas) et cancers bronchiques (neuro-endocrines) à petites cellules (15 %). 3 2 2 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Les cancers bronchiques non à petites cellules doivent eux-mêmes être distingués entre adénocarcinomes (50 % de la totalité des cancers) et cancers épidermoïdes (25 %). Cette distinction a une importance prédictive de la réponse au traitement (le pémétrexed est contre-indiqué dans les cancers épidermoïdes ; les mutations de l’EGFR et les translocations ALK sont plus fréquentes dans les adénocarcinomes) et de sa toxicité (le bévacizumab est contre-indiqué dans les tumeurs épidermoïdes). yy L’appellation carcinome à grandes cellules doit être réservée aux pièces opératoires où la tumeur est suffisam- ment échantillonnée pour exclure toute différenciation (en adénocarcinome ou épidermoïde) ; dans le cas des prélèvements biopsiques, c’est l’acronyme NSCLC-NOS (non small cell lung cancer – not otherwise specified) qui doit être employé. yy L’immunohistochimie permet le plus souvent, associée à l’aspect morphologique, la distinction entre adé- nocarcinome et épidermoïde. Le marquage de la tumeur par le TTF1 signe l’adénocarcinome bronchique; le marquage par p40 (les marqueurs p63 et cytokératine 5/6 sont moins spécifiques) signe le cancer épidermoïde. En l’absence de signature morphologique conventionnelle, une tumeur positive pour TTF1 et négative pour p40 est classée comme cancer bronchique non à petites cellules, en faveur d’un adénocarcinome ; une tumeur positive pour p40 et négative pour TTF1 est classée comme cancer bronchique non à petites cellules, en faveur d’un carcinome épidermoïde. Lorsque tous les marqueurs sont positifs, le cancer est dit adénosquameux. Lorsque tous les marqueurs sont négatifs, la tumeur est considérée comme un carcinome à grandes cellules. 2.1.2.   Adénocarcinome yy La plupart des adénocarcinomes sont diagnostiqués en périphérie du poumon (ils sont donc souvent inacces- sibles à l’exploration par fibroscopie bronchique et leur diagnostic repose sur la ponction sous scanner). yy La classification des adénocarcinomes sépare des lésions pré-invasives, avec invasion minime et invasives (Tableau 1). Tableau 1 : CLASSIFICATION DES ADÉNOCARCINOMES yyLésions pré-invasives ––Hyperplasie adénomateuse atypique ––Adénocarcinome in situ (AIS ≤ 3 cm) ➢➢Non mucineux ➢➢Mucineux yyAdénocarcinome avec invasion minime (AIM ≤ 3 cm): tumeur à prédominance lépidique mais présentant une zone invasive ≤ 5 mm yyAdénocarcinome invasif ––À prédominance lépidique ––À prédominance acinaire ––À prédominance papillaire ––À prédominance micro-papillaire ––À prédominance solide yy L’adénocarcinome in situ mesure moins de 3 cm dans son grand axe et a une croissance purement lépidique (le long des parois alvéolaires), donnant au scanner une image en verre dépoli pur (Figure 3). Plusieurs adénocarci- nomes in situ sont souvent reconnus de façon synchrone ou métachrone. I 3 2 3U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

Figure 3. Adénocarcinome in situ (plage en verre dépoli du culmen, < 3 cm) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy L’adénocarcinome avec invasion minime présente le même aspect en verre dépoli de moins de 3 cm de grand axe mais contient un composant solide de moins de 5 mm (Figure 4). Figure 4. Adénocarcinome avec invasion minime (zone invasive - solide - de moins de 5 mm, au sein d’une plage en verre dépoli < 3 cm) yy Un adénocarcinome est invasif dès qu’existe au moins une zone solide de plus de 5 mm. Il doit être classé selon son sous-type prédominant : lépidique, acinaire, papillaire, micro-papillaire ou solide prédominant. Plusieurs sous-types sont habituellement présents dans la même tumeur et leur proportion respective doit être indiquée dans le compte rendu ; ceci doit permettre, en cas de tumeurs multiples synchrones ou métachrones, de distinguer des carcinomes indépendants les uns des autres par rapport à des métastases d’un cancer primitif unique. yy Il existe une corrélation entre le sous-type de l’adénocarcinome et la survie marquée par des catégories de pro- nostic favorable (carcinome in situ, avec invasion minime ou lépidique prédominant), intermédiaire (acinaire, papillaire) ou plus péjoratif (micro-papillaire et solide). yy Le marquage par les cytokératines 7 et 20 peut parfois aider à la distinction entre un adénocarcinome bron- chique primitif (CK7+, CK20-) ou métastatique d’une tumeur digestive (CK7-, CK20+). 2.1.3.   Carcinome épidermoïde yy Ils sont le plus souvent situés en zone centrale, dans les grosses bronches et accessibles à la fibroscopie bronchique. yy La différenciation épidermoïde se traduit morphologiquement par des ponts inter-cellulaires et des foyers de kératinisation (avec parfois l’aspect de globes cornés). 3 2 4 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 2.1.4.   Tumeurs neuro-endocrines  2.1.4.1. Cancer bronchique (neuro-endocrine) à petites cellules yy Il s’agit de tumeurs habituellement proximales, mal limitées, infiltrant la sous-muqueuse et les structures avoi- sinantes, à forte potentialité invasive et dont l’extension loco-régionale (lymphatique, ganglionnaire et vasculaire) est précoce. La diffusion métastatique (foie, surrénales, os, système nerveux central) est également précoce et quasi-constante (70-75 %) lors du diagnostic initial. yy Histologiquement, il s’agit de tumeurs neuro-endocrines dont elles possèdent les caractéristiques structurales et ultra-structurales (présence de granules neurosécrétoires intracytoplasmiques en microscopie électronique). Les zones de nécrose sont étendues. yy En immunohistochimie, 3 marquages signant la nature neuro-endocrine sont recherchés : CD56 (ou N-CAM), chromogranine A et synaptophysine. yy La majorité des cancers à petites cellules expriment également TTF1. yy L’index mitotique est élevé (au minimum, 10 mitoses / 2 mm2, en moyenne supérieur à 60 mitoses / 2 mm2). yy L’index de prolifération, évalué par le marquage immunohistochimique de l’antigène Ki-67, est également élevé, en moyenne ≥ 80 %. yy Une différenciation neuro-endocrine peut être reconnue par immunohistochimie dans 5 à 10 % des carcinomes bronchiques non à petites cellules qui ne présentent pas de morphologie neuro-endocrine ; leur signification clinique et thérapeutique n’est pas établie (et la recherche des marqueurs neuroendocrines en l’absence de mor- phologie concordante doit être évitée).  2.1.4.2. Carcinome bronchique neuro-endocrine à grandes cellules Ce sont des tumeurs rares (1 à 2 % des cancers du poumon). yy Ce sont, en fait, des cancers bronchiques non à petites cellules qui ont une morphologie neuro-endocrine mais des caractéristiques cytologiques de cancer non à petites cellules (cellules de grande taille, cytoplasme abon- dant). Ils expriment en immunohistochimie les marqueurs neuro-endocrines. Les zones de nécrose sont étendues. yy L’index mitotique est élevé (au minimum, 10 mitoses / 2 mm2, en moyenne supérieur à 60 mitoses / 2 mm2). yy L’index de prolifération, évalué par le marquage immunohistochimique de l’antigène Ki-67, est également élevé, le plus souvent entre 40 et 80 %. Ils partagent avec les cancers à petites cellules la plupart de leurs caractéristiques biologiques et évolutives agressives et sont généralement traités comme eux.  2.1.4.3. Tumeurs carcinoïdes Elles représentent moins de 1 % des tumeurs bronchiques et ne sont pas associées au tabagisme. yy On distingue : –– les tumeurs carcinoïdes typiques qui ont moins de 2 mitoses / 2 mm2 et pas de nécrose. Elles mesurent plus de 5 mm ; –– les tumeurs carcinoïdes atypiques qui ont de 2 à 10 mitoses / 2 mm2 et/ou des foyers de nécrose. yy Il n’y a pas de continuum évolutif entre les différentes tumeurs neuro-endocrines (les tumeurs carcinoïdes ne sont pas les précurseurs des tumeurs neuro-endocrines de haut grade de malignité, carcinomes bronchiques à petites cellules et carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules). I 3 2 5U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

2.2. Sous-types moléculaires | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Les cancers du poumon sont classés de façon croissante selon les anomalies génétiques dont ils sont porteurs et dont certaines peuvent conduire (« driver mutation ») et maintenir la cancérogenèse. Ce typage moléculaire se modifie rapidement avec l’évolution des connaissances. yy Tous les cancers bronchiques non à petites cellules, non épidermoïdes (c’est-à-dire une majorité d’adéno- carcinomes), métastatiques, doivent faire l’objet d’une recherche génétique qui comprend, au minimum, la recherche de mutation ou de translocation de EGFR, ALK, ROS1, K-RAS, B-RAF, HER2 ; PIK3CA et MET sont régulièrement ajoutés. L’analyse complète du génome et l’évaluation de la charge mutationnelle sont effectuées de façon croissante par la technique de NGS (« next generation sequencing »). yy Une mutation de l’EGFR est présente dans 12 % des adénocarcinomes, une translocation de ALK dans 5 % et appellent respectivement un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ou de ALK. Les muta- tions de K-RAS, retrouvées dans 30 % des cas, sont mutuellement exclusives avec les précédentes. yy Dans le cas des cancers survenant chez les non-fumeurs, une mutation de l’EGFR est retrouvée dans 44 % des cas et une translocation de ALK dans 14 % (Figure 5). Figure 5. Répartition (%) des mutations conductrices dans les adénocarcinomes métastatiques yy La recherche des mutations peut être demandée dans le cas, rare, d’un cancer épidermoïde survenant chez un non-fumeur. 3. Diagnostic du cancer bronchique yy Le bilan doit être entrepris sans délai. yy Il est recommandé de rechercher d’éventuels documents radiologiques antérieurs. yy L’absence de facteur de risque n’exclut pas le diagnostic et ne doit pas retarder le bilan. yy Le cas échéant, c’est l’occasion d’évaluer la dépendance au tabagisme et d’encourager le sevrage.  3.1.  Circonstances de découverte yy Tout symptôme récent et persistant doit attirer l’attention notamment chez un sujet à risque (fumeur ou ex fumeur). Aucun n’est spécifique. Il peut s’agir (Tableau 2) : 3 2 6 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 Tableau 2 : CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE D’UN CANCER DU POUMON Symptômes respiratoires yyToux | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yyHémoptysie yyDyspnée yyExpectoration purulente yyPneumopathie aiguë Extension loco-régionale yyPleurésie yyDouleur thoracique yySyndrome médiastinal yySyndrome de Pancoast-Tobias Extension métastatique yyOsseuse, cérébrale, hépatique, cutanée… Signes généraux Syndrome paranéoplasique yyAsthénie, anorexie, amaigrissement yyFièvre Découverte fortuite et dépistage yyManifestation thrombo-embolique yyÉvocateurs d’un cancer non à petites cellules ––Hippocratisme digital / OAHP ––Hypercalcémie ––Dermato-polymyosite yyÉvocateurs d’un cancer à petites cellules ––SIADH ––Syndrome de Cushing ––Syndromes neurologiques ––Gynécomastie yySyndromes hématologiques 3.1.1.   De signes et symptômes respiratoires yy Toux d’apparition récente, souvent négligée, ou modification d’une toux ancienne. yy Hémoptysie, généralement de faible abondance. yy Dyspnée récente ou d’aggravation récente chez un sujet souffrant d’une BPCO. yy Expectoration purulente (due à une infection en aval d’une sténose ou à une nécrose tumorale). yy Pneumopathie aiguë, abcès du poumon, parfois récidivants dans un même territoire. 3.1.2.   De signes en rapport avec une extension loco-régionale yy Épanchement pleural liquidien séro-fibrineux ou séro-hémorragique, parfois réactionnel à une atélectasie ou une pneumopathie infectieuse, souvent secondaire à l’envahissement de la plèvre viscérale ; la présence de cellules néoplasiques dans le liquide ou à la biopsie pleurale affirme le caractère néoplasique. yy Douleur thoracique par atteinte pleurale ou pariétale. yy Syndrome médiastinal lié à la compression ou à l’envahissement des organes du médiastin : –– syndrome cave supérieur (circulation veineuse collatérale thoracique, comblement des creux sus-claviculaires et œdème en pèlerine, turgescence jugulaire, cyanose) en rapport avec l’engainement néoplasique ou la compression de la veine cave supérieure ; –– dysphonie par compression du nerf récurrent gauche ; –– dysphagie par compression œsophagienne ; –– hoquet ou paralysie phrénique ; –– péricardite avec tamponnade ou arythmie récente. I 3 2 7U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

yy Syndrome de Pancoast-Tobias, spécifique des tumeurs de l’apex, associant des douleurs thoraco-scapulaires par | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | lyse des 2 premiers arcs costaux, une névralgie cervico-brachiale C8-D1 (par envahissement du plexus brachial), un syndrome de Claude Bernard-Horner (ptosis, myosis, énophtalmie) homolatéral. Le diagnostic est tardif car la douleur est souvent attribuée à une hernie discale cervicale ou une périarthrite scapulo-humérale; aussi, toute douleur persistante de l’épaule chez un fumeur doit conduire à la réalisation d’un bilan thoracique, comprenant un scanner car les images de l’apex sont souvent peu visibles sur les clichés thoraciques standard. Tous les signes en rapport avec une extension loco-régionale éliminent d’emblée un recours chirurgical, à l’exception parfois de l’envahissement pariétal. 3.1.3.   De signes en rapport avec une extension métastatique yy Osseuse (douleurs, fracture spontanée, tassement vertébral, hypercalcémie). yy Neurologique (crise comitiale, déficit moteur, signes d’hypertension intracrânienne, compression médullaire, syndrome de la queue de cheval). yy Hépatique (hépatalgies, hépatomégalie douloureuse, perturbation du bilan biologique). yy Plus rarement ganglionnaire (adénopathie superficielle), cutanée (nodules sous-cutanés), péritonéale (douleurs abdominales, troubles du transit), méningée (le tableau neurologique s’aggrave rapidement et n’est pas concor- dant avec une localisation spécifique). yy Les métastases surrénaliennes, également fréquentes, sont habituellement asymptomatiques. 3.1.4.   De signes généraux yy Asthénie. yy Anorexie. yy Amaigrissement inexpliqué. yy Fièvre (habituellement peu élevée, sans signe infectieux caractérisé et répondant aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). yy Manifestations thrombo-emboliques souvent extensives et/ou de localisation inhabituelle, survenant sans circonstance favorisante et résistant parfois au traitement anticoagulant. 3.1.5.   D’un syndrome paranéoplasique Ils peuvent précéder l’apparition radio-clinique du cancer et doivent inciter à ne pas relâcher la surveillance chez les patients à risque. Ils peuvent évoluer ensuite pour leur propre compte indépendamment du cancer primitif. yy Certains se rencontrent plus fréquemment dans les cancers bronchiques non à petites cellules : –– hippocratisme digital d’apparition récente ou, plus rarement, tableau complet de l’ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique - OAHP - (de Pierre Marie) associant un hippocratisme digital, des douleurs des articulations des membres (prédominant sur les segments distaux) et radiologiquement une périostose engainante à ne pas confondre avec des métastases osseuses (liseré radio-opaque doublant la corticale osseuse au niveau des os longs) ; –– hypercalcémie (par production tumorale d’un peptide PTH-like) parfois symptomatique (nausées, douleurs abdominales, polyurie, syndrome confusionnel) ; cependant, l’hypercalcémie est plus souvent secondaire à une lyse osseuse métastatique ; –– dermato-polymyosite. yy D’autres sont plus évocateurs du cancer bronchique à petites cellules : –– syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique - SIADH - (ou syndrome de Schwartz- Bartter : hyponatrémie avec natriurèse conservée) ; –– syndrome de Cushing (plus souvent biologique que clinique) ; 3 2 8 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 –– syndromes neurologiques auto-immuns : pseudo-myasthénie de Lambert-Eaton, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, polyoencéphalomyélite subaiguë du syndrome anti-Hu avec dégénérescence cérébelleuse et neuropathie périphérique, etc. –– gynécomastie. yy Les syndromes hématologiques s’observent quel que soit le type histologique du cancer bronchique : anémie, hyperleucocytose, thrombocytose, état d’hypercoagulabilité. 3.1.6.   Découverte fortuite et dépistage yy Certains cancers bronchiques, notamment les tumeurs périphériques, sont parfois détectés lors d’un examen radiographique effectué à l’occasion d’une autre pathologie. yy Le dépistage du cancer du poumon n’est pas recommandé en France (et ne devrait être effectué que dans le cadre d’essais cliniques). Dans tous les cas, il est admis qu’il ne doit pas être fait par la radiographie thoracique mais par la réalisation d’un scanner à faible dose d’irradiation (« scanner low-dose »), et sans injection de produit de contraste, chez des sujets à risque (âgés de 55 à 74 ans, ayant fumé au moins 30 paquets-années, éventuellement sevrés mais depuis moins de 15 ans et s’engageant, s’ils sont toujours fumeurs, à entamer un sevrage tabagique). 3.2. Examen clinique yy En fonction des signes d’appel, il s’attachera à rechercher : –– des anomalies thoraciques et notamment des symptômes pouvant témoigner d’une atteinte pleurale (matité, abolition des vibrations vocales et du murmure vésiculaire) ou d’un envahissement médiastinal (circulation veineuse collatérale) ; –– des adénopathies sus-claviculaires ; –– certains symptômes pouvant témoigner d’une atteinte métastatique : hépatomégalie nodulaire, douleur osseuse à la pression, déficit neurologique ; –– des symptômes en rapport avec un syndrome paranéoplasique : hippocratisme digital, gynécomastie. yy Il appréciera en outre l’importance de l’amaigrissement (qui sera chiffré par rapport au poids de base) et le niveau d’altération de l’état général à partir de l’indice d’activité ou « performance status » (index de Karnofsky ou, plutôt, grade OMS). 3.3. Bilan biologique yy Il comprend au minimum : –– un bilan de la fonction rénale pour permettre l’injection de produit de contraste ; –– un bilan d’hémostase (NFS-plaquettes, TP-TCA) pour permettre les prélèvements biopsiques ; –– aucun dosage des marqueurs tumoraux n’est indiqué pour le diagnostic (ou l’évaluation pronostique) du cancer du poumon. yy Il peut être complété par un bilan hépatique, un dosage de la calcémie et de l’albuminémie. 3.4. Radiographie thoracique yy L’examen est toujours demandé de face et de profil. yy Il s’agit d’une étape essentielle en cas de suspicion de carcinome bronchique car la normalité de la radiographie thoracique standard est rare en présence d’un carcinome bronchique avéré (< 5 %). La radiographie thoracique peut mettre en évidence des signes directs et/ou des images indirectes en rapport avec l’obstruction bronchique ou avec l’extension loco-régionale ; elle permet en outre souvent de différencier d’emblée les cancers proximaux des cancers périphériques. I 3 2 9U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

yy Les signes directs les plus habituels sont : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– une opacité hilaire ou péri-hilaire dense, homogène, à limites externes irrégulières, parfois spiculée et dont la limite interne est noyée dans la silhouette médiastinale (Figure 6). Figure 6. Tumeur lobaire supérieure droite –– une opacité périphérique arrondie non systématisée, dense, à limites irrégulières, parfois excavée par nécrose centrale (Figure 7). Figure 7. Tumeur lobaire supérieure gauche yy Les images indirectes les plus habituelles sont : –– un trouble de ventilation lié à l’obstruction bronchique avec atélectasie segmentaire, lobaire ou de l’ensemble d’un poumon ; –– un épanchement pleural liquidien traduisant souvent une extension pleurale ; –– des adénopathies hilaires ou médiastinales ; –– une lyse costale ou vertébrale par atteinte de contiguïté ; –– l’ascension d’une coupole diaphragmatique par paralysie phrénique. 3 3 0 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 3.5. Tomodensitométrie thoracique (TDM) yy En cas de forte suspicion de cancer du poumon, le scanner est l’examen de référence. Il peut être demandé par le médecin généraliste afin de préparer, à condition de ne pas la retarder, la consultation spécialisée. yy Il doit être pratiqué avant la fibroscopie bronchique qu’il va guider. yy L’examen tomodensitométrique doit être réalisé selon une technique rigoureuse : acquisition spiralée volu- mique des apex aux glandes surrénales incluses, coupes fines avec fenêtres parenchymateuses et médiastinales, injection de produit de contraste iodé afin de visualiser correctement les structures médiastinales, les éventuelles adénopathies et la prise de contraste d’une opacité tumorale. Les fenêtres osseuses doivent être regardées. yy Il permet de préciser l’aspect (un aspect spiculé est en faveur de la malignité), la taille, la densité, le raccorde- ment éventuel à la paroi (Figure 8) d’une image radiologique anormale présumée tumorale. C’est un examen essentiel au bilan d’extension loco-régional. Figure 8. Tumeur lobaire supérieure droite, spiculée et présentant des raccordements pleuraux. Adénopathie de la loge de Baréty (latéro-trachéale droite) yy Il peut mettre en évidence des anomalies associées (emphysème, fibrose, calcifications coronaires, etc). yy L’examen scanographique permet également la détection des quelques petites tumeurs à radiographie normale ou sub-normale et peut dans certains cas guider la stratégie diagnostique. 3.6. Confirmation histologique yy Le diagnostic du cancer du poumon repose sur l’examen anatomo-pathologique. yy La cytologie seule (obtenue par cytoponction d’un site tumoral) n’est pas un standard. yy Le malade doit être d’emblée prévenu de la possibilité d’échec technique du prélèvement et de la nécessité ab- solue qu’il y a à obtenir des prélèvements de bonne qualité pour affirmer le diagnostic et guider le traitement. 3.6.1.   Fibroscopie bronchique (bronchoscopie souple) yy La fibroscopie bronchique est systématique en cas de suspicion de cancer bronchique, en dehors des quelques rares contre-indications à l’examen (hypoxémie sévère réfractaire à une oxygénothérapie adaptée, anomalies majeures de la coagulation). Elle permet un bilan macroscopique et peut objectiver différents aspects évocateurs, I 3 3 1U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

principalement dans les cancers proximaux : bourgeon endobronchique irrégulier et hémorragique, végétation, | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | infiltration de la muqueuse bronchique, sténose irrégulière, épaississement des éperons de division, aspect de compression extrinsèque. yy La fibroscopie bronchique peut être normale, notamment dans les cancers périphériques, ce qui n’élimine pas le diagnostic ; dans ce cas, elle reste systématique pour la recherche d’autres lésions radio-occultes. yy Si la lésion est proximale, des biopsies de toute anomalie macroscopique seront réalisées (au minimum, 3 à 5 biopsies ; chaque fois que possible, un maximum de biopsies sera prélevé pour permettre le diagnostic morpho- logique initial, l’envoi de prélèvements à la plate-forme de biologie moléculaire et la conservation de prélèvements en cas d’inclusion dans un protocole de recherche ou l’analyse ultérieure, par exemple, après mise en évidence d’une nouvelle mutation conductrice) ; chaque fois que possible, des biopsies systématiques de l’éperon sus-jacent et de la carène seront effectuées. Ces prélèvements permettent d’obtenir une confirmation diagnostique dans 75 % des cas. La rentabilité diagnostique de l’examen endoscopique est améliorée par la réalisation d’un brossage à visée cytologique, d’un recueil de l’aspiration bronchique pour examen cytologique, d’un lavage dirigé. En cas de tumeur périphérique, des biopsies effectuées sous contrôle radioscopique peuvent permettre le diagnostic. yy Les prélèvements histologiques doivent être fixés dans le formol. 3.6.2.   Echo-endoscopie bronchique (EBUS) ou œsophagienne (EUS) yy Effectuée le plus souvent sous anesthésie générale par le pneumologue (EBUS) ou le gastro-entérologue (EUS), elle permet la ponction directe d’une tumeur centrale sous-muqueuse ou péri-bronchique ou d’une (ou plusieurs) adénopathies médiastinales. 3.6.3.   Ponction-biopsie transpariétale à l’aiguille yy En cas de négativité des procédures endoscopiques, la ponction-biopsie transpariétale à l’aiguille sous contrôle scanographique est d’une bonne rentabilité diagnostique dans les tumeurs périphériques relativement proches de la paroi (sensibilité 90 %). Plusieurs prélèvements doivent être réalisés. La négativité de l’examen (10-15 %) n’exclut pas le diagnostic. L’examen peut se compliquer de pneumothorax (dans environ 10 % des cas, nécessitant rarement un drainage) ou plus rarement d’hémoptysie. 3.6.4.   Autres techniques diagnostiques yy D’autres techniques diagnostiques peuvent être envisagées si l’endoscopie bronchique et/ou la ponction transpariétale ne sont pas contributives : –– biopsie pleurale en cas d’épanchement pleural suffisamment abondant ; –– biopsie d’une adénopathie sus-claviculaire ; –– biopsie ou ponction échoguidée d’une localisation métastatique, notamment hépatique ou osseuse ; –– voire abord chirurgical direct par médiastinoscopie (en cas d’adénopathies médiastinales significatives et accessibles) ou thoracoscopie vidéo-assistée en cas de lésion périphérique. yy L’analyse cytologique de l’expectoration n’est pas indiquée. 4. Bilan pré-thérapeutique C’est une étape essentielle de la prise en charge des cancers bronchiques car les modalités du traitement dépendent, outre de la nature non à petites cellules (et, au delà, du type épidermoïde ou adénocarcinome) ou à petites cellules du cancer, de paramètres essentiels que sont l’extension du cancer, l’état général et les comorbidités du malade (Tableau 3). 3 3 2 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 Bilan d’extension Tableau 3 : BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE D’UN CANCER DU POUMON | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | loco-régionale Bilan d’extension yyBronchoscopie souple métastatique yyScanner thoracique (évaluation du T) Bilan général yyTEP-TDM (évaluation du N) yyTEP-TDM yyIRM cérébrale ou TDM cérébrale avec injection de produit de contraste yyToute image métastatique apparemment isolée doit faire l’objet d’une preuve histologique yyChiffrer l’amaigrissement yyIndice d’activité (grade OMS) yyBilan fonctionnel respiratoire yyBilan cardio-vasculaire yyEvaluation gériatrique yy Le bilan d’extension a deux objectifs principaux : –– d’une part, évaluer l’extension loco-régionale et l’éventuelle résécabilité de la tumeur ; –– d’autre part, rechercher une dissémination métastatique principalement au niveau du poumon contro-latéral, du foie, des surrénales, des os (Figure 9) et du cerveau, sites les plus fréquemment atteints. Figure 9. Fracture sur métastase de la 6e côte droite et métastase sur la 6e côte gauche yy Ce bilan est aujourd’hui fondamentalement identique quelle que soit la nature microscopique du cancer (petites cellules ou non à petites cellules). Il doit permettre d’aboutir à la classification TNM du cancer. 4.1. Bilan d’extension loco-régionale yy L’évaluation du statut tumoral (T) repose sur le scanner thoracique et la bronchoscopie souple. Le scanner permet de préciser la topographie et la taille de la tumeur, ses rapports avec la paroi et les structures médiastinales. L’injection de produit de contraste est indispensable à la discrimination des structures vasculaires. Un ganglion est radiologiquement pathologique si son petit diamètre est supérieur à 10 mm (mais ceci ne préjuge pas de sa nature néoplasique ou bénigne). I 3 3 3U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

yy La tomographie par émission de positons au 18-Fluorodéoxyglucose (PET-FDG) possède une sensibilité et une | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | spécificité supérieures à celles du TDM ; le couplage du PET-FDG au TDM (TEP-TDM) permet d’obtenir des résultats encore supérieurs. yy Le TEP-TDM n’est pas indiqué comme examen d’imagerie de première intention. Il ne se conçoit que dans un deuxième temps, chez un patient ayant un cancer apparemment localisé au thorax et donc potentiellement éligible à un traitement curatif (par chirurgie ou association radio-chimiothérapie concomitante) ! yy Le TEP-TDM est plus performant que le scanner pour l’évaluation de l’atteinte ganglionnaire médias- tinale  (N). Il est cependant recommandé d’obtenir une preuve microscopique du statut ganglionnaire si cela doit changer la stratégie thérapeutique (Figure 10) ; plusieurs techniques peuvent être envisagées (EBUS, EUS, médiastinoscopie, vidéothoracoscopie). Figure 10. Évaluation du statut ganglionnaire médiastinal Évaluation du N : TEP-TDM Preuve histologique Pas d’exploration médiastinale si : de l’atteinte N, notamment si : - absence d’adénomégalie à l’imagerie (TDM et TEP-TDM négatifs) - ou, au contraire, envahissement ganglionnaire médiastinal massif (« bulky mediastin ») Hypermétabolisme Tumeur centrale, ganglionnaire médiastinal Doute sur un envahissement hilaire et/ou ganglion > 10 mm (petit axe) en TDM yy En cas d’épanchement pleural présumé d’origine tumorale, le TEP-TDM peut montrer la fixation hyperméta- bolique des feuillets pleuraux. Si la tumeur est, par ailleurs, potentiellement accessible à une résection chirurgicale, une exploration par thoracoscopie première sera proposée (après négativité cytologique d’au moins deux ponc- tions pleurales). La thoracoscopie permet par ailleurs la réalisation d’une symphyse pleurale, indiquée dès lors qu’il existe une pleurésie néoplasique de grande abondance et/ou récidivante. yy L’IRM thoracique n’a que des indications restreintes et, comme le TEP-TDM, n’est jamais demandée en pre- mière intention : elle est utile en cas de suspicion d’envahissement pariétal ou vertébral pour le bilan d’extension précis des tumeurs de l’apex, en cas de suspicion d’envahissement du cœur et des gros vaisseaux. 4.2. Bilan d’extension métastatique yy Toute tumeur localisée au thorax est potentiellement curable. Il importe de s’assurer par un TEP-TDM de l’absence de métastase à distance ; il est inutile de demander en plus la réalisation d’une scintigraphie osseuse ou d’une échographie sus-mésocolique. yy IRM cérébrale (Figure 11) ou, à défaut, scanner cérébral à condition qu’il y ait injection de produit de contraste ; en l’absence d’injection, un scanner cérébral normal n’élimine pas l’existence de métastase cérébrale et ne doit pas être réalisé. 3 3 4 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 Figure 11. IRM cérébrale : localisations métastatiques multiples yy Toute image métastatique apparemment isolée doit faire l’objet d’une preuve histologique. yy La réalisation d’un bilan exhaustif est inutile en cas de tumeur d’emblée métastatique puisque sans incidence thérapeutique. En particulier, un TEP-TDM n’est pas recommandé en cas de tumeur d’emblée métastatique sur l’examen tomodensitométrique. Le bilan est alors fonction de la symptomatologie (par exemple, une scintigraphie peut être demandée en cas de localisation osseuse si son résultat peut conduire à un changement de traitement). 4.3. Bilan général yy Il doit comprendre : –– dans tous les cas, une évaluation clinique globale du malade ; l’amaigrissement éventuel est chiffré en pourcentage par rapport au poids de base et sa vitesse d’installation est notée ; l’indice d’activité (« performance status ») est soigneusement évalué par un interrogatoire précis des capacités d’activité du patient ; –– selon les cas, en particulier en cas de tumeur localisée au thorax et accessible à un traitement chirurgical ou par radiothérapie : ➢➢ bilan fonctionnel respiratoire, comprenant au minimum une spirométrie associée à une mesure de la diffusion de l’oxyde de carbone (DLCO) et parfois à une mesure de la consommation maximale d’oxygène (pVarOti2cmipaaxti)o. nUrneespsceicntitvigerdape hciheadqeuepeprofuusmioonn(o+u/-lovbene tpilualtmioonn) aqiureanàtliafiéfoenecsttipoanrvfoeinstdileamtoairnedgéleopboaluereétvcaalluceurlelar la fonction respiratoire post-opératoire prévisible (si une intervention chirurgicale est envisagée) ; ➢➢ bilan cardio-vasculaire : au minimum, électrocardiogramme et échographie cardiaque (permettant d’apprécier la fraction d’éjection ventriculaire gauche et les pressions artérielles pulmonaires) ; selon les cas, épreuve d’effort, scintigraphie myocardique, coronarographie, échographie des troncs artériels supra- aortiques peuvent être utiles ; ➢➢ une évaluation gériatrique est recommandée pour les sujets âgés de plus de 70 ans. 4.4. Classification TNM yy Au terme de ce bilan, le cancer est classé dans un stade cTNM (clinical TNM) (Tableaux 4 et 5), ce qui autorise la présentation du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). yy Les cancers bronchiques à petites cellules sont classés selon le même TNM que les cancers bronchiques non à petites cellules. Cependant, l’usage est de distinguer les cancers localisés (définis comme incluables dans un champ de radiothérapie) et les cancers disséminés (non irradiables). I 3 3 5U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

Tx Tableau 4A : CLASSIFICATION TNM, ÉVALUATION DU T Tumeur primaire non connue ou prouvée par la présence de cellules tumorales dans les sécrétions T0 broncho-pulmonaires mais non visible aux examens d’imagerie et à l’endoscopie Tis T1 Absence de tumeur identifiable T1a Carcinome in situ T1b T1c Tumeur de 3 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions, entourée par du poumon ou de la plèvre T2 viscérale, et n’atteignant pas la bronche souche : T2a < 1 cm T2b T3 ≥ 1 cm mais < 2 cm ≥ 2 cm mais < 3 cm T4 Tumeur de plus de 3 cm mais moins de 5 cm et/ou envahissant la plèvre viscérale, envahissant une bronche souche ou s’accompagnant d’une atélectasie (lobaire ou pulmonaire) : ≥ 3 cm mais < 4 cm ≥ 4 cm mais < 5 cm Tumeur de plus de 5 cm et moins de 7 cm ou atteignant la paroi thoracique (ce qui inclut les tumeurs du sommet), atteignant le nerf phrénique, la plèvre pariétale ou le péricarde ou nodules tumoraux distincts mais dans le même lobe Tumeur de plus de 7 cm ou envahissant le médiastin, le cœur ou les gros vaisseaux, la trachée, le diaphragme, le nerf récurrent, l’œsophage, les corps vertébraux, la carène ou nodules tumoraux distincts dans au moins deux lobes différents du même poumon Tableau 4B : CLASSIFICATION TNM, ÉVALUATION DU N ET DU M Nx Envahissement ganglionnaire inconnu N0 Absence de localisation tumorale dans les ganglions lymphatiques régionaux N1 Localisation(s) ganglionnaire(s) péri-bronchique(s), interlobaire(s) et/ou hilaire(s) homolatérale(s) (y compris extension directe par contiguïté) N2 Localisation(s) ganglionnaire(s) médiastinale(s) homolatérale(s) à la tumeur N3 Localisation(s) ganglionnaire(s) hilaire(s) et/ou médiastinale(s) controlatérale(s) à la tumeur ou atteinte sus-claviculaire (homo et/ou controlatérale à la tumeur) M0 Pas de métastase (reconnue) à distance M1 Présence de métastase(s) : atteinte du poumon controlatéral et/ou nodules tumoraux pleuraux ou péricardiques et/ou pleurésie ou M1a péricardite tumorale métastase unique dans un seul site métastatique M1b M1c plusieurs métastases dans un seul site ou plusieurs sites atteints 3 3 6 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 N0 Tableau 5 : CLASSIFICATION PAR STADE M1a-b M1C | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | T1a IA-1 IV-A IV-B T1b IA-2 N1 N2 N3 IV-A IV-B T1c IA-3 IIB IIIA IIIB IV-A IV-B T2a IB IIB IIIA IIIB IV-A IV-B T2b IIA IIB IIIA IIIB IV-A IV-B T3 IIB IIB IIIA IIIB IV-A IV-B T4 IIIA IIB IIIA IIIB IV-A IV-B IIIA IIIB IIIC IIIA IIIB IIIC 5. Particularités du cancer bronchique à petites cellules yy Représentant 15 % des cancers du poumon, ils se caractérisent classiquement par : –– une très grande évolutivité locale et métastatique ; –– une présentation clinique souvent « explosive » : ➢➢ Volumineuses masses ganglio-tumorales médiastinales (syndromes de compression) (Figure 12) ; ➢➢ Fréquence des syndromes para-néoplasiques. yy Une grande chimiosensibilité initiale. yy Mais une évolution rapide avec risque élevé de rechute précoce, notamment cérébrale. Figure 12. Cancer à petites cellules (volumineuse masse médiastinale) I 3 3 7U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

6. Principes des traitements des cancers du poumon | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Toute tumeur localisée au thorax peut bénéficier d’un traitement à visée curatrice, que ce soit par chirurgie ou association radio-chimiothérapie concomitante. yy La stratégie thérapeutique fait appel à plusieurs modalités de traitement (tableau 6). Elle diffère selon qu’il s’agit d’un cancer bronchique non à petites cellules ou à petites cellules. Les cancers non à petites cel- lules peuvent (environ 20 % des cas) relever d’un traitement chirurgical. Un cancer à petites cellules n’est qu’exceptionnellement opérable. yy La prise en charge optimale du cancer broncho-pulmonaire ne se conçoit qu’au travers d’une étroite colla- boration multidisciplinaire, regroupant chirurgien, oncologue radiothérapeute, oncologue médical, anatomo- pathologiste et pneumologue. Elle est définie en RCP et fait l’objet d’un Programme Personnalisé de Soins (PPS) remis au patient lors de la consultation d’annonce. Tableau 6 : MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES APPLICABLES AUX CANCERS DU POUMON yyChirurgie yyRadiothérapie yyChimiothérapie yyThérapies biologiques « ciblées » yyImmunothérapie yyTraitement symptomatique (« best supportive care ») 6.1. Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) yy Trois tableaux clinico-radiologiques se détachent à l’issue du bilan (Figure 13). Figure 13. Trois situations à l’issue de la RCP Eléments indispensables pour statuer en RCP : - Histologie - Bilan d’extension - Bilan général (OMS, EFR) Cancer opérable Cancer localisé au thorax Cancer métastatique mais inopérable 6.1.1.   Cancer opérable yy L’exérèse chirurgicale est le traitement de référence, à condition que le malade soit fonctionnellement opé- rable. Le type de résection chirurgicale (lobectomie, bi-lobectomie, ou pneumonectomie) dépend du siège et de l’extension loco-régionale de la tumeur. La résection doit être la plus conservatrice possible, à condition d’être carcinologiquement satisfaisante. Un curage ganglionnaire hilaire et médiastinal homolatéral est systématique- ment associé (Figure 14). 3 3 8 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 Figure 14. Cancer bronchique non à petites cellules opérable Cancer anatomiquement et fonctionnellement opérable Option : chimiothérapie première (= d’induction, = néo-adjuvante) Chirurgie: (bi-)lobectomie (ou pneumonectomie) + curage ganglionnaire hilaire et médiastinal pT < 4 cm ET pN0 : pT ≥ 4 cm ET/OU pN + (N1 ou N2) : Radiothérapie médiastinale adjuvante : surveillance chimiothérapie adjuvante - formellement interdite si pN0 ou pN1, (le plus souvent: cisplatine - à discuter en RCP si pN2 + vinorelbine, 4 cycles) yy Les constatations opératoires et l’examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire permettent de définir le pTN (pathological TN) guidant les modalités de prise en charge post-opératoire : –– en l’absence d’atteinte ganglionnaire (pN0) et si la tumeur fait moins de 4 cm de grand axe, le malade doit simplement être surveillé (tout en étant prévenu du risque potentiel de rechute) ; –– en cas d’atteinte ganglionnaire N1 ou N2 et/ou si la tumeur mesure plus de 4 cm, une chimiothérapie adjuvante comprenant 4 cycles de chimiothérapie (l’association la plus couramment utilisée est cisplatine – vinorelbine) doit être proposée au patient et débutée avant la fin du 2e mois post-opératoire. Cette chimiothérapie adjuvante diminue (mais n’annule pas) le risque de rechute à long terme ; –– il n’y a aucune indication à la radiothérapie médiastinale post-opératoire en cas de statut ganglionnaire pN0 ou pN1. Son bénéfice n’est pas formellement démontré en cas d’atteinte N2 mais tend à rentrer dans la pratique courante ; –– une option parfois employée est la réalisation d’une chimiothérapie première, pré-opératoire (dite aussi, chimiothérapie d’induction ou néo-adjuvante). 6.1.2.   Cancer localisé au thorax mais inopérable  6.1.2.1. Cas général des tumeurs cN2 yy Il s’agit essentiellement des cancers classés cN2 par adénopathie médiastinale homolatérale à la tumeur. Ce sont les situations les plus difficiles en termes de prise de décision : –– le traitement fait appel à une association de radio-chimiothérapie concomitante ; –– certaines de ces tumeurs sont (potentiellement) opérables lorsqu’il y a atteinte d’un seul site ganglionnaire. L’intervention doit être précédée d’une chimiothérapie d’induction. yy Deux essais montrent que la chirurgie et le traitement médical (association radio-chimiothérapie concomitante) permettent la même survie. Il y a (peut-être) un bénéfice à la chirurgie – après chimiothérapie première - si le geste est une lobectomie et non une pneumonectomie et si le traitement d’induction a permis un « down-staging » ganglionnaire (c’est-à-dire que les ganglions N2 sont redevenus N0 ou N1). I 3 3 9U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

 6.1.2.2. Cas particuliers des tumeurs T4 et du syndrome de Pancoast-Tobias | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy La chirurgie des tumeurs T4 est exceptionnellement possible. L’atteinte pleurale, du tronc de l’artère pulmo- naire, de l’aorte, sont des contre-indications opératoires formelles. Par contre, une résection est parfois possible en cas d’atteinte limitée des vaisseaux pulmonaires, de la veine cave supérieure (résection et remplacement pro- thétique), de la trachée basse (résection de la carène) et des couches externes de l’œsophage. Un avis orthopédique et une IRM sont nécessaires en cas d’atteinte d’un corps vertébral ; la chirurgie, très lourde, peut parfois être envisagée (hémi-corporectomie vertébrale avec ostéosynthèse). yy En cas de tumeur apicale (syndrome de Pancoast-Tobias), le traitement optimal comporte une radio-chimiothé- rapie d’induction précédant une exérèse chirurgicale. S’il existe une contre-indication opératoire (syndrome de Claude Bernard-Horner, adénopathie N2, atteinte plexique au-dessus de C8, atteinte vertébrale intra-canalaire, mauvais état physiologique), la prise en charge thérapeutique comporte une chimiothérapie associée à une radio- thérapie concomitante. 6.1.3.   Cancer métastatique (stade IV) yy L’arbre décisionnel (Figure 15) est susceptible d’évoluer très rapidement au gré de l’acquisition des connais- sances. Le traitement, en première ligne, est fonction de l’état général du patient et de son âge. yy Les malades dont la tumeur exprime une mutation de l’EGFR, ALK ou de ROS1 reçoivent un inhibiteur de l’EGFR (erlotinib, géfitinib ou afatinib) ou de ALK/ROS1 (crizotinib). yy Dans environ 30 % des cas, plus de 50 % des cellules tumorales expriment PDL-1, un des points de contrôle du système immunitaire (« checkpoint inhibitor ») : le traitement fait appel à un anticorps anti PD-1 (récepteur sur le lymphocyte du ligand PDL-1), le pembrolizumab. Figure 15. Traitement en 1re ligne des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques Cancer bronchique non à petites cellules stade IV, OMS = 0 ou 1, âge ≤ 70 ans Présence Absence d’une mutation activatrice de mutation activatrice EGFR ALK/ROS1 Expression de PDL-1 Expression de PDL-1 par > 50 % des cellules < 50 % des cellules tumorales tumorales TKI anti-EGFR TKI anti-ALK/ Immunothérapie : Adénocarcinome Epidermoïde (erlotinib, ROS1 anticorps anti PD-1 géfitinib ou (pembrolizumab) afatinib) (crizotinib) Doublet à base Doublet à base d’un d’un sel de platine sel de platine (préférence cisplatine (pémétrexed et + pémétrexed) +/- anticorps anti-VEGF bévacizumab sont contre-indiqués) (bévacizumab) x 4 cycles, puis x 6 cycles maintenance pémétrexed +/- bévacizumab 3 4 0 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy La prise en charge thérapeutique repose le plus souvent sur une chimiothérapie. La plupart des chimiothérapies proposées en première ligne font appel à un doublet à base de platine (cisplatine plus que carboplatine). L’agent cytotoxique associé au platine est choisi parmi la vinorelbine, la gemcitabine, le pémétrexed (qui est cependant réservé aux cancers non épidermoïdes), le paclitaxel ou le docétaxel. En l’absence de contre-indication (cancer épidermoïde, hémoptysie, envahissement médiastinal), du bévacizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF) peut être associé à la chimiothérapie. Un maximum de 4 à 6 cures est délivré. yy À l’issue de cette phase d’induction, essentiellement en cas de cancer non épidermoïde, un traitement de main- tenance par le médicament associé au platine peut être proposé au patient. yy En cas de métastase unique, il faut discuter – en RCP – un traitement bifocal (cancer bronchique primitif et métastase) à visée curative, associé ou non à une chimiothérapie. yy Les patients âgés (> 70 ans), en bon état général, bénéficient d’un doublet par l’association carboplatine – paclitaxel. yy Au moment de la rechute, le traitement de seconde ligne fait appel à l’immunothérapie (par un anticorps mono- clonal anti-PD1, nivolumab ou pembrolizumab) si elle n’a pas déja été donnée en première ligne. yy Les poussées ultérieures sont traitées par docétaxel, pémétrexed (si cancer non épidermoïde) ou erlotinib. 6.1.4.   Traitement symptomatique yy Quel que soit le stade du cancer, une prise en charge des symptômes s’impose : kinésithérapie respiratoire, oxygénothérapie, prise en charge de la douleur, prise en charge de l’anémie, prise en charge psychologique, sup- pléments diététiques. yy Une radiothérapie peut être proposée à visée antalgique ou symptomatique, notamment en cas de métastase osseuse ou cérébrale. yy L’endoscopie interventionnelle peut être utilisée à visée curative sur de petites lésions (carcinome in situ ; lésions multiples de petite taille) avec d’excellents résultats. Les techniques actuelles permettent essentiellement la des- truction de tumeurs obstructives et/ou hémorragiques (thermocoagulation, cryothérapie, laser) ou la pose de prothèses endobronchiques en cas de compression extrinsèque. yy Si l’état général du malade est médiocre (performance status à 3 ou plus), seul un traitement symptomatique peut être proposé (corticothérapie, évacuation d’épanchements au niveau des séreuses, traitement antalgique). L’équipe soignante se doit d’« accompagner » le malade et sa famille. 6.1.5.   Mesures systématiques yy Demande d’exonération du ticket modérateur (ALD 30). yy Interrogatoire professionnel et déclaration éventuelle en maladie professionnelle. yy Sevrage tabagique indispensable pour tout patient atteint d’un cancer localisé au thorax, en situation curative. yy Consultation d’annonce, prise en charge diététique, psychologique, sociale. yy Prise en charge de la douleur.  6.2.  Cancer bronchique à petites cellules yy Les modalités de traitement d’un malade atteint de carcinome à petites cellules dépendent essentiellement du stade de la maladie (localisé ou disséminé) et de l’état général. –– Le traitement des formes limitées (« incluables dans un champ de radiothérapie ») repose sur l’association d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie thoracique concomitante. Celle-ci doit être pratiquée précocement, simultanément à la chimiothérapie. Quatre à six cures de chimiothérapie sont indiquées. L’association la plus couramment utilisée est un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) et l’étoposide. Les malades en réponse complète bénéficient d’une irradiation prophylactique cérébrale. –– Le traitement des formes diffuses repose sur la chimiothérapie seule. L’association la plus utilisée est également sel de platine + étoposide. Les malades en réponse bénéficient (également) d’une irradiation prophylactique cérébrale. I 3 4 1U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

7. Principes de la surveillance | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy L’objectif de la surveillance est de détecter : –– les complications du traitement, précoces (par exemple, aplasie fébrile en cours de chimiothérapie) ou tardives (par exemple, neuropathie périphérique tardive liée au cisplatine) ; –– la survenue de poussées évolutives du cancer (hypothèse dont il est préférable que le malade ait été d’emblée prévenu) ; –– la survenue d’un second cancer lié au tabagisme. yy Il n’y a pas de consensus sur les modalités et la durée de cette surveillance. Chez les patients traités à visée cura- tive, la majorité des rechutes survient dans les deux années suivant le diagnostic. yy Les marqueurs tumoraux sanguins n’ont aucune utilité pour le suivi et ne doivent pas être prélevés. Le risque de survenue d’un second cancer incite à ne jamais arrêter la surveillance. yy Chez les patients qui ont été traités à visée curative, l’obtention du sevrage tabagique est impérative. 8. Tumeurs secondaires du poumon yy Le poumon est un site fréquent de métastase. yy Les tumeurs primitives les plus fréquemment en cause sont le poumon, le sein, le côlon-rectum, la thyroïde, le mélanome. yy L’expression radiologique se fait sous la forme de nodule(s) parenchymateux unique ou multiples (« lâcher de ballons ») (Figure 16), d’une atteinte interstitielle (« miliaire carcinomateuse »), d’adénopathies médiastinales ou d’une pleurésie. yy Le bilan dépend de l’âge, du sexe, du contexte. yy Le traitement est celui de la tumeur primitive. Figure 16. Lâcher de ballons métastatique 3 4 2 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 306 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | POINTS CLÉS 1.  Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer en France, en Europe et dans le monde. 2.  Le tabagisme est le premier facteur étiologique. C’est la durée de l’exposition au tabac qui est le déterminant principal du risque (plus que la consommation cumulée). 3.  Cependant, 10 % des cancers bronchiques surviennent chez des non-fumeurs. C’est dans cette population que l’on retrouve, chez plus de 50 % des malades, les mutations conductrices (EGFR et ALK) qui relèvent d’une thérapie ciblée spécifique. 4.  60 % des cancers sont métastatiques au diagnostic. 5.  Les cancers non à petites cellules (adénocarcinome et épidermoïde) représentent 85 % des cancers du poumon. L’obtention du type histologique est indispensable pour le choix du traite- ment. 6.  Les adénocarcinomes sont marqués en immunohistochimie par le TTF1 ; les épidermoïdes par p40. 7.  Tous les cancers non-épidermoïdes métastatiques doivent faire l’objet d’une analyse molécu- laire (comprenant au minimum la recherche des mutations de EGFR, ALK, ROS1, KRAS, HER2, BRAF). 8.  Tout signe respiratoire persistant chez un fumeur ou un ex-fumeur doit faire évoquer le diag- nostic. 9.  Le bilan doit être entrepris sans délai. 10.  Le diagnostic repose sur la preuve histologique du cancer qui est obtenue par bronchoscopie souple ou ponction transpariétale guidée par le scanner. 11.  En cas de tumeur apparemment localisée au thorax, le bilan doit comprendre un TEP-TDM et une IRM cérébrale (ou un scanner cérébral à condition qu’il y ait injection de produit de contraste). 12.  Toute localisation métastatique apparemment isolée doit faire l’objet d’une vérification his- tologique. 13.  Les marqueurs tumoraux sanguins ne sont d’aucune utilité pour le dépistage, le diagnostic et le suivi des cancers bronchiques. 14.  La stratégie thérapeutique dépend du bilan d’extension et du bilan fonctionnel (état général, fonction respiratoire). 15.  Après chirurgie, la chimiothérapie adjuvante est indiquée si la tumeur mesure 4 cm ou plus et/ou s’il y a envahissement ganglionnaire N1 ou N2. 16.  La radiothérapie médiastinale adjuvante est formellement contre-indiquée en cas de tumeur pN0 ou pN1. 17.  Le sevrage tabagique est indispensable après traitement à visée curatrice. 18.  Le risque de second cancer lié au tabagisme justifie une surveillance définitive. 19.  Le poumon est un site privilégié de dissémination métastatique. I 3 4 3U E 9 – i t e m 3 0 6 T u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.  Un cancer du poumon peut survenir chez un non-fumeur. 2.  Le dépistage du cancer du poumon n’est pas recommandé (hors essai clinique) en France. 3.  Un interrogatoire professionnel doit être systématique. Certaines expositions (au premier rang desquelles l’amiante) justifient une déclaration (suivie d’indemnisation) de maladie profession- nelle. 4.  Le scanner thoracique est pratiqué avant la fibroscopie (qu’il doit guider). 5.  Le TEP-TDM ne se demande jamais en 1re intention. 6.  Un scanner cérébral sans injection ne permet aucune conclusion s’il est normal. 7.  Un cancer localisé au thorax peut guérir par chirurgie ou association radio-chimiothérapie concomitante. ▶▶ Références yy Les cancers en France, Les Données, INCa, édition 2015*. yy Cancer du poumon, Bilan initial, INCa, juin 2011*. yy Cancer bronchique non à petites cellules, référentiel national de RCP, INCa, mars 2015*. yy Cancer bronchique à petites cellules, référentiel national de RCP, INCa, mars 2015*. yy World Cancer Report 2014, International Agency for Research on Cancer, Lyon 2014**. * Ces documents sont en accès libre sur le site de l’Institut National du Cancer : www.e-cancer.fr **Ce livre est en accès libre sur le site de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer (International Agency for Research on Cancer) : http://publications.iarc.fr/Non-Series-Publications/World-Cancer-Reports/World-Cancer-Report-2014 3 4 4 IT u m eu r s d u p o u m o n , p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 6

UE 9 Item 307 Tumeurs de la prostate | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 20 Pr Karim Fizazi1, Pr Jacques Irani2, Dr Julia Arfi-Rouche3, Pr Olivier Chapet4 1Service d’Oncologie médicale, Institut Gustave Roussy 2Service d’Urologie, CHU de Bicêtre 3Service de Radiologie, Institut Gustave Roussy 4Service de Radiothérapie, CHU de Lyon 1. Épidémiologie 5.4.   Pronostic des formes métastatiques de cancer de la 1.1.   Épidémiologie 1.2.   Épidémiologie analytique prostate 6. Diagnostics différentiels 2. Physiopathologie et histoire naturelle 7. Approches thérapeutiques des formes localisées de 2.1.   Oncogénèse et rôle du récepteur des androgènes 2.2.   Histoire naturelle cancer de la prostate 3. Diagnostic 7.1.  Les armes thérapeutiques et leurs effets secondaires 3.1.   Mode de révélation 3.2.   Les biopsies de la prostate écho-guidées 7.2.  Les indications de traitement des formes localisées 3.3.   Anatomo-pathologie 8. Approches thérapeutiques des rechutes 3.4.   Le score histopronostique de Gleason 3.5.   Un marqueur majeur : le PSA biochimiques de cancer de la prostate 9. Approches thérapeutiques des formes 4. Bilan d’extension 4.1.   Les examens classiques du bilan d’extension métastatiques de cancer de la prostate 4.2.   Les imageries de nouvelle génération 4.3.   Les indications actuelles du bilan d’extension 9.1.   Les armes thérapeutiques des formes métastatiques métastatique 4.4.   La classification TNM et leurs effets secondaires 5. Évolution et pronostic 9.2.   Les indications de traitement des formes 5.1.   Pronostic des formes localisées de cancer de la prostate métastatiques non prétraitées par hormonothérapie 5.2.   Diagnostic de rechute après traitement local 10. Approches thérapeutiques des formes 5.3.   Pronostic des formes en rechute biochimique de cancer de la prostate métastatiques de cancer de la prostate devenues résistantes à la castration 10.1.   Les armes thérapeutiques des formes résistantes à la castration et leurs effets secondaires 10.2.   Les indications de traitement des formes métastatiques résistantes à la castration OBJECTIFS iECN Mots clés : Cancer de la prostate – Récepteur des androgènes – Hormonothérapie ÎÎ Tumeurs de la prostate –– Diagnostiquer une tumeur maligne de la prostate. –– Planifier le suivi du patient. Introduction  Le cancer de la prostate est le premier cancer en France et le deuxième cancer responsable de décès en Europe. Du fait de son évolution portant souvent sur des décennies, des centaines de milliers de patients vivent avec un cancer de la prostate en France, si bien que tout médecin sera amené à prendre en charge au moins l’un d’entre eux. Cela souligne l’importance majeure pour les étudiants en médecine de bien connaître cette maladie et sa prise en charge. I 3 4 5U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

1. Épidémiologie | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com |  1.1.  Épidémiologie descriptive yy Avec environ 57 000 nouveaux cas estimés/an en 2012 (chiffres de l’Institut National du Cancer), le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en France métropolitaine. Le taux d’incidence en France est de 100 pour 100 000 hommes. L’incidence du cancer de la prostate en France a triplé entre 1990 et 2005 (essentiellement du fait du dépistage par le PSA) ; on assiste depuis à une diminution d’incidence. Sur le plan mondial, un nouveau diagnostic de cancer de la prostate a été porté chez 1,3 millions d’homme en 2013. yy La mortalité estimée en 2012 est de 8 900 décès environ en France métropolitaine, soit un taux de mortalité d’envi- ron 10 pour 100 000 hommes. La mortalité diminue de manière continue depuis 1990. Le cancer de la prostate est le 2e cancer responsable de décès par cancer en Europe chez l’homme (données de Globocan). yy L’incidence projetée pour 2015 en France est de l’ordre de 54 000 nouveaux cas et la mortalité de 8 700 décès environ, mais avec un degré d’incertitude important concernant l’incidence. yy Le cancer de la prostate est très rare avant 50 ans et son incidence augmente ensuite rapidement avec l’âge. L’âge moyen au moment du diagnostic en France est de 70 ans environ. 1.2. Épidémiologie analytique yy L’étiologie du cancer de la prostate est inconnue. Des études autopsiques anciennes indiquent que presque tous les hommes centenaires (le plus souvent décédés d’autres causes) présentent des cellules cancéreuses dans leur prostate, sans que ces hommes aient nécessairement développé la « maladie » cancer de la prostate. yy Les facteurs de risque connus sont les suivants : –– l’âge : le risque augmente avec l’âge ; –– l’ethnicité  : risque des hommes de peau noire > caucasiens > asiatiques (les causes sont mal connues  : génétiques, liées par exemple à des variations de synthèse des androgènes ou du récepteur des androgènes ?). La population antillaise est une des populations les plus à risque au monde ; –– les antécédents familiaux de cancer de la prostate (les gènes de prédisposition pour beaucoup de formes familiales n’ont pas été identifiés) ; –– une mutation constitutionnelle du gène BRCA2 (qui prédispose aussi au cancer du sein et de l’ovaire)  : environ 5 % des hommes atteints de forme localisée et 10 % des patients atteints de forme métastatique en sont porteurs (contre 2 % dans la population générale). Cette incidence élevée fait poser la question d’une consultation d’onco-génétique chez les hommes atteints de métastases afin d’identifier la présence d’une mutation BRCA2, à la fois pour eux-mêmes mais aussi pour les autres membres de la famille, en particulier les femmes ; –– possiblement les habitudes alimentaires (une alimentation riche en graisses animales pourrait augmenter le risque). 2. Physiopathologie et histoire naturelle 2.1. Oncogénèse et rôle du récepteur des androgènes yy L’axe du récepteur des androgènes joue un rôle majeur dans la prolifération tumorale (Figure 1) : –– presque tous les cancers de la prostate possèdent le récepteur des androgènes dans leurs cellules ; –– le récepteur des androgènes est une protéine biologiquement inactive en situation cytoplasmique ; –– l’androgène principal chez l’homme est la testostérone, produite par les testicules et transformée en son métabolite le plus actif, la di-hydro-testostérone (DHT) ; –– les surrénales produisent également des androgènes ayant une moindre affinité pour le récepteur des androgènes (DHEA, etc.) ; 3 4 6 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– La fixation des androgènes sur le récepteur des androgènes entraîne la dimérisation de celui-ci, son internalisation dans le noyau de la cellule, et sa fixation à l’ADN sur des gènes cibles qui sont ainsi activés (le récepteur des androgènes est un facteur de transcription) ; –– La transcription des gènes cibles induit une résistance à l’apoptose (mort cellulaire), permettant ainsi aux cellules cancéreuses de survivre et de proliférer. Figure 1. Cancer de la prostate : rôle majeur de l’axe du récepteur des androgènes Commande hypothalamo-hypophysaire (LHRH) Agonistes LHRH ACTH LH, FSH Antagonistes LHRH Surrénales Testicules Inhibiteurs du récepteur Abiratérone des androgènes (Enzalutamide, Castration chirurgicale Testostérone +++ Bicalutamide) et autres androgènes Récepteur Secrétion des androgènes « autocrine » Abiratérone Cellule de cancer ADN de la prostate Résistance à l’apoptose Prolifération tumorale Le dilemme du dépistage : yy L’emploi du PSA comme outil de dépistage fait l’objet d’un débat intense depuis 20 ans. Trois essais randomi- sés ont testé la question : –– l’essai américain PLCO est ininterprétable ; –– l’essai européen ERSPC (160 000 hommes) montre une réduction significative du risque relatif de décès par cancer de la prostate de 29 % (il faut dépister 37 cancers pour sauver une vie) ; –– l'étude de Göteborg (20 000 hommes) montre une réduction significative du risque relatif de décès par cancer de la prostate de 44 % (il faut dépister 12 cancers pour sauver une vie). yy L’interprétation pratique de ces données reste débattue car : –– la mortalité par cancer de la prostate est très faible au cours des 10 premières années de suivi ; –– la plupart des cancers mis en évidence par le dépistage sont en fait indolents, si bien que le dépistage aboutit à un sur-traitement massif. yy À ce jour, aucun système de santé au monde ne recommande de dépistage organisé. La réalisation d’un dosage (au besoin unique) du PSA vers l’âge de 50 ans pourrait aboutir à une clarification de la situation : le dépistage ne serait alors poursuivi que pour les hommes ayant déjà à cet âge un taux de PSA au-dessus de la médiane. I 3 4 7U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

2.2. Histoire naturelle | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Les cancers de la prostate ont souvent une évolution lente : des cellules tumorales sont souvent présentes dès la cinquantaine, les symptômes apparaissent en moyenne vers l’âge de 70 ans et la majorité des décès surviennent au-delà de 75 ans. yy L’extension locale se fait volontiers à travers la capsule prostatique, vers les vésicules séminales et le trigone vésical. yy Les deux sites métastatiques prédominants sont les os et les ganglions lymphatiques (classiquement les ganglions ilio-obturateurs, en fait une grande variété de ganglions pelviens peuvent être concernés). yy La morbidité est essentiellement osseuse. Les métastases osseuses sont classiquement ostéo-condensantes, en fait biologiquement mixtes (avec un excès de résorption et un excès de fabrication osseuse). 3. Diagnostic  3.1.  Mode de révélation 3.1.1.   Les signes fonctionnels yy Le cancer de la prostate est très souvent asymptomatique dans les formes localisées et précoces de la maladie : –– L’évolution intra-prostatique de la tumeur peut induire des symptômes principalement urinaires : le plus souvent une dysurie et une pollakiurie, plus rarement une rétention aigue d’urine, une incontinence, une hématurie, ou une hémospermie. Ces troubles urinaires irritatifs ou obstructifs peuvent être liés à une compression de l’urètre intra-prostatique ou, dans les formes plus avancées, à un envahissement du trigone vésical. Les symptômes restent cependant peu spécifiques et peuvent ne pas être liés au cancer mais à un adénome prostatique associé (fréquemment présent en raison de l’âge des patients). –– En cas de métastases, différents symptômes sont possibles : altération de l’état général, douleurs osseuses, révélatrices de métastases osseuses, signes neurologiques en lien avec une compression médullaire par des métastases rachidiennes. En France, des métastases osseuses ou ganglionnaires sont présentes dans environ 10 % des cas au moment du diagnostic. 3.1.2.   L’examen clinique yy L’examen clinique repose sur le toucher rectal. Il doit être systématique même si le PSA est normal. Un tou- cher rectal normal n’élimine pas un cancer de la prostate. Un cancer de la prostate peut être évoqué devant un nodule irrégulier, dur, non douloureux. yy Le médecin doit alors préciser la localisation du nodule dans la prostate, sa taille, s’il atteint un seul lobe ou les deux lobes, s’il existe une atteinte manifeste de la capsule, voire des vésicules séminales (plus difficile à évaluer), si la muqueuse rectale est respectée. Il est recommandé d’effectuer un dosage du PSA avant la réalisation du toucher rectal (celui-ci peut légèrement en augmenter la valeur). yy En dehors du toucher rectal, l’examen clinique est souvent peu informatif surtout dans les formes précoces de la maladie. yy La palpation de ganglions au niveau des aires ganglionnaires inguinales ou sus-claviculaires est rare. La présence d’un œdème des membres inférieurs (surtout s’il est asymétrique) peut être le signe indirect d’une extension gan- glionnaire pelvienne avec compression veineuse. yy L’extension métastatique osseuse peut générer des douleurs à la palpation des os atteints, des signes neurologiques de compression médullaire. 3.2. Les biopsies de la prostate écho-guidées yy Le diagnostic de cancer de la prostate est anatomo-pathologique : les biopsies de la prostate sont donc indispen- sables. Elles sont indiquées en cas de toucher rectal anormal ou de progression/élévation du taux de PSA. 3 4 8 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307