Can 19 2e Medl

UE 9 Item 307 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Elles permettent de : –– faire le diagnostic de cancer par la mise en évidence de cellules cancéreuses ; –– préciser l’agressivité de la tumeur par le score de Gleason (cf. § 3.3), la présence d’une infiltration périnerveuse ou une atteinte de la capsule (rarement visible sur les biopsies) ; –– apporter des information sur l’extension tumorale intra-prostatique : nombre de biopsies positives sur la totalité des biopsies réalisées, longueur d’envahissement du cancer sur les biopsies. yy Le nombre de biopsies recommandé est de 12 : 2 à la base, 2 à la partie moyenne et 2 à l’apex dans chacun des deux lobes de la prostate. Elles sont réalisées en consultation par voie transrectale, sous guidage échographique, sous anesthésie locale (Figure 2). Une antibioprophylaxie et un lavement rectal doivent être réalisés avant le geste. Les 12 biopsies peuvent être complétées par des biopsies ciblées sur une lésion visible en IRM. yy La réalisation des biopsies peut être source de complications : douleurs pelviennes, rétention d’urine, rectorragie, hémospermie, hématurie (en particulier en présence d’un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire), prostatite aiguë (2 % des biopsies) pouvant se compliquer d’une septicémie et exceptionnellement d’un décès. Figure 2. Biopsies de la prostate et examen anatomo-pathologique • PDrioagstnaeotteset–xicaFmigeunrean4a–toBmioop-psaietshodleoglaiqpureostate • Score de Gleason (de 6 à 10) 3.3. Anatomo-pathologie yy La forme anatomo-pathologique de très loin la plus fréquente (> 95 %) est l’adénocarcinome. Il se développe principalement dans la partie périphérique de la prostate. De manière beaucoup plus exceptionnelle, il peut être retrouvé un carcinome à petites cellules, un carcinome à cellules spumeuses, un carcinome mucineux, un carci- nome basaloïde, ou un sarcome.  3.4.  Le score histopronostique de Gleason (Figure 3) yy Au sein de la prostate, des foyers cellulaires tumoraux d’architecture et d’agressivité différentes (différenciation cellulaireP)ropsetuatvee–nFtiêgturree p13ré–sePnrotss.taUtenctogmraideerahdiicstaolelogique allant de 1 à 5 a été créé pour caractériser le stade de dif- férenciation de ces foyers. Toutefois, les anatomo-pathologistes considèrent actuellement que les cancers de prostate sont au moins de grade 3 et que les grades 1 et 2 ne doivent plus être retenus (ce ne sont en fait pas des cancers). yy Sur les biopsies : le score de Gleason est obtenu en additionnant le grade le plus représenté + le grade le plus élevé. yy Sur la pièce de prostatectomie, si celle-ci est effectuée, le score de Gleason est obtenu en additionnant les deux grades les plus représentés. I 3 4 9U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

Figure 3. Score de Gleason Adénocarcinome prostatique Somme des 2 contingents les plus représentés : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Grade histologique 1 Grade contingent A + Grade contingent B = Score de Gleason 2 3 Importance pronostique ++ 4 5 Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep 1966.  yy S’il n’y a qu’un grade présent, il est doublé (3+3, 4+4, 5+5). Le score de Gleason 6 (3+3) correspond au cancer le plus différencié et est associé à un excellent pronostic (presque aucun décès). Le score de Gleason 10 (5+5) correspond au cancer le moins différencié et est associé au pronostic le plus grave (il est presque systématiquement léthal). Le score 7 se divise en 3+4 (lorsque le grade 3 est prédominant) ou 4+3 (lorsque le grade 4 est prédominant) ayant une agressivité différente. De manière plus générale, la présence d’un grade 4 prédominant ou d’une grade 5 signe une tumeur agressive. yy Le score de Gleason est donc un score histopronostique caractérisant le degré de différenciation de la tumeur. yy Sa valeur pronostique est majeure dans la prise en charge thérapeutique du cancer de la prostate. yy En 2016, une nouvelle classification histopronostique issue du score de Gleason est entrée en appli- cation au niveau international. Elle permet de séparer le score de Gleason 7 (3+4 et 4+3) dans deux groupes de pronostic différent. Elle regroupe aussi les scores de Gleason 9 et 10. Groupe 1 = Gleason 6 Groupe 2 = Gleason 3+4 Groupe 3 = Gleason 4+3 Groupe 4 = Gleason 8 Groupe 5 = Gleason 9 et 10 3 5 0 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 3.5. Un marqueur majeur : le PSA (Figure 4) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le Prostate Specific Antigen (PSA) est une glycoprotéine qui participe à la liquéfaction du sperme. Il signe la pré- sence d’épithélium prostatique (sain ou tumoral). Il n’est donc pas spécifique du cancer de la prostate. yy Le taux sérique « normal » du PSA proposé par les laboratoires est < 4 ng/ml, mais il augmente en fait avec l’âge : un homme de moins de 50 ans a le plus souvent un taux < 1 ng/mL, alors qu’un taux de 4 ng/mL sans cancer clinique est fréquent à 80 ans. yy Le PSA est un marqueur de pathologies prostatiques, son taux sérique augmente en cas de : –– cancer de la prostate ; –– prostatite ; –– hypertrophie bénigne de la prostate (à moindre degré). yy Lorsqu’il existe une suspicion modérée de cancer (par exemple TR normal, PSA peu élevé entre 4 et 10 ng/mL), le rapport PSA libre/total peut orienter la décision de réaliser ou non des biopsies : –– un rapport PSA libre/PSA total bas (< 15-20 %) est en faveur d’un cancer (ou d’une prostatite) ; –– un rapport élevé (> 25 %) est en faveur d’une hypertrophie bénigne. yy En cas de diagnostic de cancer de la prostate, le taux du PSA est corrélé à la présence de métastases (un taux > 15-20 ng/mL doit faire pratiquer un bilan d’extension). Figure 4. Utilité du PSA Situation clinique Utilité Commentaire Dépistage + Très controversé Pronostic/stadification ++ Utile Surveillance après traitement local (guérison/rechute) ++++ Très utile Réponse aux hormonothérapies ++++ Très utile Très variable Réponse aux autres traitements systémiques ++ Dépend du traitement 4. Bilan d’extension 4.1. Les examens classiques du bilan d’extension yy Trois examens d’imagerie sont classiquement discutés lors du diagnostic de cancer de la prostate : –– L’IRM multi-paramétrique de la prostate (Figure 5) (qui ne nécessite plus de sonde endorectale) doit si possible être réalisée à distance de la réalisation des biopsies (de plus en plus souvent avant les biopsies et donc avant que le diagnostic ne soit posé) car les hématomes intra-prostatiques induits par les biopsies en gênent l’interprétation. La suspicion de cancer va être cotée de manière croissante selon le score PIRADS de 1 à 5. L’IRM est désormais presque systématiquement réalisée en cas de forte suspicion de cancer ou, sinon, lorsque des biopsies ont été effectuées et montrent la présence d’un cancer. Les principaux intérêts de l’IRM prostatique sont : ➢➢ de fournir un argument supplémentaire en faveur ou en défaveur d’un cancer dans une situation où le clinicien est hésitant à poser l’indication de biopsies de la prostate à partir des données du TR, du PSA et de l’échographie ; ➢➢ de permettre la réalisation de biopsies ciblées sur une tumeur visible (« cible ») ; I 3 5 1U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

➢➢ surtout, de visualiser une atteinte extra-capsulaire ou des vésicules séminales (qui change le pronostic et | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | la prise en charge thérapeutique) ; ➢➢ éventuellement de visualiser la présence d’adénopathies pelviennes ; ➢➢ enfin, dans la perspective d’une surveillance active, l’IRM permet de rechercher des tumeurs bien visualisées (souvent plus agressives et donc susceptibles de justifier un traitement). Figure 5. IRM (T2) : Cancer de la prostate Cancer de la prostate Rupture capsulaire Prostate saine –– La scintigraphie osseuse : permet de suspecter la présence de métastases osseuses (Figure 6). –– Le scanner (thoraco)-abdomino-pelvien  : permet d’identifier la présence de métastases ganglionnaires, osseuses, et plus rarement viscérales. Le scanner thoracique est optionnel, sachant que des métastases médiastinales ou pulmonaires sans métastases sous-diaphragmatiques ont été rapportées. –– Une IRM osseuse est demandée en cas de doute diagnostique concernant une lésion suspecte de métastase. Une IRM du rachis peut être demandée en cas d’atteinte vertébrale afin d’identifier une épidurite ou une lésion à risque de compression médullaire. Figure 6. La scintigraphie osseuse : une visualisation indirecte des métastases osseuses yy Technetium-99 injecté IV (3 h avant l’examen) yy Affinité pour l’os néoformé (activité ostéoblastique) yy Ne montre pas directement les cellules tumorales ! yy Moins sensible que les techniques de nouvelle génération (IRM corps entier, TEP-choline ou TEP-PSMA) yy Peut être complétée par la visualisation des métastases sur le scanner (typiquement ostéocondensantes)  : ci-contre 3 5 2 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 4.2. Les imageries de nouvelle génération | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le PET scanner à la 18F Choline a une sensibilité supérieure au couple scintigraphie osseuse + scanner. Cepen- dant sa moindre disponibilité et son coût élevé rendent malaisé son emploi systématique. Il est indiqué princi- palement en cas de récidive biologique après un premier traitement local à visée curative. L’objectif est alors de rechercher le site (local ou métastatique) de la récidive à l’origine de l’augmentation du PSA. On recommande un taux de PSA (post-thérapeutique) > 2 ng/ml pour que cet examen devienne informatif. Le PET scanner peut aussi avoir un intérêt dans le bilan des formes localisées à haut risque (T3, Gleason 8-10, PSA > 20 ng/mL). yy L’IRM corps entier a également une sensibilité supérieure au couple scintigraphie osseuse + scanner. Son emploi est limité par la disponibilité des machines en France. yy Le PET-PSMA semble posséder une sensibilité encore supérieure et pourrait prochainement supplanter les anciennes imageries, mais n’est pas encore disponible en France. 4.3. Les indications actuelles du bilan d’extension métastatique yy Un bilan d’extension métastatique comprenant au minimum une scintigraphie osseuse et un scanner (thoraco)- abdomino-pelvien est recommandé dès que le risque de métastase devient significatif, c’est-à-dire systématique- ment pour les formes localisées à haut risque (cf. définition en 6-1) et pour les formes de pronostic intermédiaire, au moins les plus agressives (c’est-à-dire par exemple en cas de PSA sérique >15 ng/mL ou de score de Gleason 4+3). yy Ce bilan est inutile dans les formes localisées de bon pronostic. 4.4. La classification TNM Tx LA CLASSIFICATION TNM T0 Tumeur non évaluée T1 Tumeur non retrouvée Non palpable ni visible en imagerie T1a < 5 % du tissu réséqué T1b > 5 % du tissu réséqué T1c Tumeur découverte après augmentation du PSA sur biopsies T2 Tumeur limitée à la prostate T2a 1/2 lobe T2b > 1/2 lobe et < 2 lobes T2c 2 lobes T3 Extension au-delà de la capsule T3a Extracapsulaire T3b Vésicule séminale T4 Extension aux autres structures N0 Pas d'atteinte ganglionnaire N1 Atteinte ganglionnaire Nx Statut ganglionnaire inconnu M0 Pas d'atteinte métastatique M1 Atteinte métastatique Mx Statut métastatique inconnu I 3 5 3U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

5. Évolution et pronostic 5.1. Pronostic des formes localisées de cancer de la prostate | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le pronostic des formes localisées dépend de 3 éléments indépendants : –– l’extension tumorale (le T du TNM) ; –– le score de Gleason ; –– le taux de PSA sérique. yy La figure 7 montre les 3 groupes pronostiques tels qu’ils sont utilisés internationalement. Cette classification est dérivée de la classification originale décrite par D’Amico. Ainsi pour les cancers de risque faible selon la classi- fication pronostique, la probabilité de rechute est de l’ordre de 5 %. Cette probabilité augmente à 20-30 % pour les formes de risque intermédiaire. Elle dépasse 50 % à long terme pour les formes à haut risque. Concernant l’extension locale, les classifications actuellement utilisées sur le plan international considèrent que les formes à haut risque débutent à partir des stades T3a (alors que la classification originale proposée par D’Amico dans les années 1990 débutait avec les stades T2c). Figure 7. Classification pronostique des formes localisées Faible risque Risque intermédiaire Haut risque Tumeur < T2b Tumeur T2b-T2c Tumeur ≥ T3 et et/ou et/ou PSA ≤ 10 ng/ml PSA entre 10 et 20 ng/ml PSA > 20 ng/ml et et/ou et/ou Gleason ≤ 6 Gleason 7 Gleason ≥ 8 5.2. Diagnostic de rechute après traitement local yy Une élévation du PSA sérique est habituellement le premier signe de rechute qui survient dans environ 30 % des cas après traitement local. yy Cette rechute biochimique précède le plus souvent de plusieurs années les signes radiologiques ou cliniques de rechute. yy La définition de la rechute biochimique dépend du traitement local initialement reçu (car la prostate normale peut continuer de produire un peu de PSA) : –– en cas de traitement initial par radiothérapie ou par curiethérapie, on parle de rechute si le PSA augmente de plus de 2 ng/mL au-dessus de la valeur la plus basse observée au cours de la surveillance (définition dite « nadir + 2 ») ; –– en cas de traitement initial par prostatectomie, on parle de rechute lorsque le PSA sérique est > 0,2 ng/mL, contrôlé à deux reprises. 5.3. Pronostic des formes en rechute biochimique de cancer de la prostate Toutes les rechutes biochimiques ne sont pas graves ! yy En cas de ré-élévation du PSA après traitement local, trois facteurs pronostiques principaux permettent d’identi- fier les rechutes graves : –– un temps de doublement du PSA court (< 6 mois) ; –– un score de Gleason ≥ 8 ; –– un délai court entre le traitement local et la rechute (< 2 ans). 3 5 4 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 5.4. Pronostic des formes métastatiques de cancer de la prostate yy L’espérance de vie médiane des patients atteints de métastases est actuellement de l’ordre de 5 ans. En cas de métastases, les principaux facteurs pronostiques sont : –– le site des métastases (par ordre croissant de gravité : ganglions lymphatiques, os, foie) ; –– le nombre de métastases osseuses ; –– le taux de phosphatases alcalines (qui reflètent indirectement l’importance de l’atteinte osseuse). 6. Diagnostics différentiels yy Une élévation du PSA sérique est fréquemment observée en cas de prostatite, parfois à un taux très élevé (par exemple 50 ng/mL) et, en bien moindre mesure, en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate (typiquement PSA<10 ng/mL). yy Les symptômes urinaires du cancer de la prostate (pollakiurie nocturne, dysurie) ne sont pas spécifiques et peuvent en particulier être observés en cas d’hypertrophie bénigne/adénome de la prostate. yy Enfin, la découverte d’un tableau métastatique osseux ou ganglionnaire n’est bien sûr pas spécifique et une preuve de l’origine primitive prostatique doit être apportée (biopsie des métastases avec immuno-marquage pour le PSA ou le récepteur des androgènes par exemple). 7. Approches thérapeutiques des formes localisées de cancer de la prostate De vieux termes inappropriés à éviter Plusieurs appellations anciennes ont perturbé des générations d’étudiants en médecine et devraient disparaitre du langage médical, car biologiquement erronées : –– « Anti-androgènes » est un terme ancien qui désignait les inhibiteurs du récepteur des androgènes : en fait totalement inadapté car ces médicaments ne sont pas dirigés contre les ligands (les androgènes), mais leur récepteur ; –– « Blocage androgénique complet » : ce terme également ancien désignait l’association d’une castration avec un inhibiteur du récepteur des androgènes. Ce « blocage » n’a en fait rien de « complet » car, d’une part, du côté des ligands les surrénales et les cellules tumorales produisent des androgènes malgré la castration, et d’autre part côté récepteur, la DHT garde une affinité bien supérieure pour celui-ci à tous les inhibiteurs du récepteur des androgènes inventés à ce jour ! –– Ces termes devraient être amenés à disparaître. 7.1. Les armes thérapeutiques et leurs effets secondaires 7.1.1.   La radiothérapie externe (Figure 8) yy La radiothérapie externe peut être employée comme traitement principal du cancer de la prostate. La dose d’irradiation classique est alors de 70 à 80 Gy à raison d’une séance par jour de 2 Gy et une durée totale de trai- tement de 7 à 8 semaines. Cependant les données récentes (2016) indiquent qu’une radiothérapie hypofraction- née (c’est-à-dire plus courte et avec des doses quotidiennes plus élevées) pourrait très prochainement remplacer l’étalement classique, évitant ainsi la répétition des transports des patients à l’hôpital. yy La radiothérapie peut être utilisée seule ou associée à une hormonothérapie par agoniste ou antagoniste de la LHRH d’une durée de 6 à 36 mois en fonction du risque de rechute (cf. § 7.2). Une technique de radiothérapie de confor- mation avec modulation d’intensité (RCMI ou IMRT en anglais) est requise pour optimiser la dose aux organes I 3 5 5U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

critiques (vessie, rectum, têtes fémorales et intestin grêle). À chaque séance, une précision de repositionnement est | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | exigée avec des systèmes d’imagerie embarquée sur l’accélérateur : radiothérapie guidée par l’image (IGRT). Les volumes traités sont la prostate, les vésicules séminales et, au cas par cas, les aires ganglionnaires pelviennes. Figure 8. Radiothérapie conformationnelle de la prostate yy La radiothérapie externe peut aussi être employée à la suite d’une prostatectomie radicale : –– soit comme traitement adjuvant (c’est-à-dire pour prévenir une rechute chez un patient dont le PSA est indétectable après chirurgie), en particulier en cas de marge positive significative et/ou extension extra- prostatique ; –– soit comme traitement de rattrapage d’une récidive biologique (augmentation du PSA au-delà de 0,2 ng/ml). La dose de radiothérapie est de 60 Gy (radiothérapie adjuvante) à 66 Gy (radiothérapie de rattrapage) en 6 à 6,5 semaines (2 Gy par jour). Une technique de RCMI et IMRT est recommandée. Les volumes irradiés sont la loge de prostatectomie et, au cas par cas, les aires ganglionnaires pelviennes. yy Les effets secondaires de la radiothérapie peuvent être : –– précoces  : asthénie modérée, dysurie, pollakiurie et accélération du transit en cours d’irradiation. Une majoration des fuites urinaires peut se voir en cas d’irradiation adjuvante après prostatectomie radicale. Ces symptômes régressent habituellement dans les 3 semaines suivant la fin du traitement. –– tardifs  : ils apparaissent plusieurs mois à plusieurs années après le traitement et sont définitifs  : dysurie chronique, rectite sous forme de traces de sang dans les selles, troubles de l’érection, cystite hémorragique. Les traces de sang dans les selles (5 à 10 % des patients) imposent la réalisation d’une exploration endoscopique afin d’éliminer une autre pathologie (tumeur du rectum). 7.1.2.   La curiethérapie (Figure 9) yy La curiethérapie consiste à implanter dans la prostate des sources radioactives sous anesthésie générale ou rachianesthésie. On distingue la curiethérapie à bas débit utilisant des sources permanentes (laissées en place) d’iode 125 et la curiethérapie à haut débit (HDR) utilisant des sources temporaires (retirées à la fin du traitement) d’iridium 192. Les sources sont implantées sous contrôle échographique au bloc opératoire. L’intervention est réalisée soit lors d’une courte hospitalisation (2 jours), soit en ambulatoire. La curiethérapie est principalement utilisée comme un traitement exclusif du cancer de la prostate mais peut aussi être associée à de la radiothérapie externe. yy Les effets secondaires de la curiethérapie sont essentiellement urinaires : pollakiurie et dysurie, rarement rétention aiguë d’urine. Les effets tardifs possibles sont la persistance d’une dysurie, une rectite radique (moins de 5 %) et des troubles de l’érection, moins fréquente (25-30 %) qu’après chirurgie ou radiothérapie externe. 3 5 6 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 Figure 9. Curiethérapie de la prostate 7.1.3.   La prostatectomie radicale (Figure 10) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy La prostatectomie radicale consiste en l’ablation de la prostate et des vésicules séminales suivie d’une anastomose vésico-urétrale. Pour les cancers de risque intermédiaire ou haut risque un curage ganglionnaire est associé. Il existe 3 voies d’abord chirurgicales classiquement utilisées : ouverte rétropubienne, laparoscopique et laparoscopique assistée par robot. Aucune voie d’abord n’a montré une supériorité sur les autres sur le plan car- cinologique ou en termes d’effets secondaires. La durée d’hospitalisation et la rapidité de récupération du patient sont améliorées avec la laparoscopie robot assistée. En l’absence de risque d’extension extracapsulaire et pour des tumeurs de faible agressivité, une préservation des bandelettes neurovasculaires peut être réalisée pour tenter de conserver les érections. La prostatectomie est proposée de préférence avant 70 ans en raison de son impact sur la qualité de vie au-delà de 70 ans. yy Les principaux effets secondaires de la prostatectomie sont : –– urinaires : les fuites urinaires sont fréquentes immédiatement après chirurgie et régressent dans les mois qui suivent. Il peut persister de manière définitive une incontinence totale (rare) ou à l’effort (plus fréquentes : 15- 20 %). Exceptionnellement, il peut être observé une sténose de l’anastomose vésico-urétrale ; –– sexuels : en l’absence de préservation des bandelettes neurovasculaires commandant l’érection (situées au contact de la capsule prostatique), l’impuissance est quasi systématique. La conservation des bandelettes neurovasculaires peut permettre la préservation des érections sans éjaculation dans environ un cas sur deux. Le succès dépend en partie de la qualité des érections avant l’intervention et de la motivation du patient ; –– autres (exceptionnels)  : infection, saignements justifiant parfois une transfusion ou liés aux risques de l’anesthésie générale. I 3 5 7U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

Prostate – Figure 4 – Biopsies de la prostate et examen anatomo-pathologique Figure 10. Prostatectomie radicale | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | • Ablation de la prostate et des vésicules séminales • Au besoin précédée par un curage ganglionnaire Incision réalisée pour ablation Le chirurgien reconstruit le tractus urinaire en tirant la de la prostate vessie vers le bas pour réaliser une anastomose entre l'urètre et la vessie. Sphincter Vessie Sphincter Vessie urétral Prostate urétral Bandelettes Uretère vasculo-nerveuses D’après : Dr Patrick WaPlsh'rs oGusidettao Stuerviv–ingFproisgtatue Craence1r b3y Pa–trickPC.rWoalssh Mta.DtanedcJanteot FmarraireWorrthaindgtoincilalusltreation by Dan lon The Wall street Journal 7.1.4.   La surveillance active yy La surveillance active est proposée pour des cancers de prostate cliniquement localisés et à faible risque de progression chez des patients ayant une espérance de vie supérieure à 10 ans. Elle repose sur la notion que le risque de progression de la maladie est suffisamment faible pour ne pas justifier d’exposer les patients à un sur- traitement avec ses effets secondaires urinaires, digestifs ou sexuels associés. yy Les indications de la surveillance active se limitent à des patients avec un PSA < 10 ng/ml, un score de Gleason < 7. Le nombre de biopsies positives (< 3) et la longueur de cancer par biopsie (< 3 mm) sont souvent retenus en France comme critères complémentaires. yy La surveillance active impose un dosage du PSA tous les 6 mois et la réalisation systématique d’une nouvelle série de biopsies dans les 18 mois suivant le début de la surveillance active. La progression du PSA justifie la réa- lisation de biopsies anticipées. L’augmentation du nombre ou de la longueur de biopsies positives ou l’apparition d’un Grade 4 de Gleason justifieront une sortie de la surveillance active pour un traitement à visée curative. 7.1.5.   Un traitement à visée symptomatique : la résection trans-uréthrale de la prostate (RTUP) yy En cas de dysurie importante pouvant conduire à une rétention aigue d’urine ou altérant la qualité de vie du patient, une résection trans-uréthrale de la prostate peut être proposée, par exemple : –– avant un traitement par radiothérapie externe (un délai de 2 mois doit alors être respecté entre les deux traitements) ; –– chez un patient en rechute locale après traitement local à visée curatrice ; –– chez un patient porteur de métastases jamais traité localement. yy La réalisation d’une résection trans-uréthrale est une contre-indication relative à la réalisation d’une curiethérapie ultérieure. 3 5 8 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 7.1.6.  Les traitements expérimentaux (ultrasons, cryothérapie) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Différents traitements locaux sont en cours d’évaluation, principalement dans les formes précoces et peu agres- sives de la maladie : –– les utrasons focalisés traitent une partie ou la totalité de la prostate en créant un choc hyperthermique au niveau des cellules cancéreuses. Les ultrasons sont produits par une sonde endorectale et sont guidés par une imagerie échographique et IRM ; –– la cryothérapie consiste à implanter dans la prostate des aiguilles vectrices d'azote liquide. Il s’agit d’un choc thermique par le froid ; –– la photothérapie dynamique est en phase précoce d’évaluation. Elle consiste à injecter un produit photo- sensibilisant par voie intraveineuse. L’exposition de la prostate à un laser luminescent sous contrôle échographique permettrait de traiter le cancer. 7.2. Les indications de traitement des formes localisées yy Les indications de traitement des formes localisées reposent sur la classification pronostique (Figure 11). Figure 11. Cancer de la prostate localisé : petit résumé thérapeutique Bon pronostic Pronostic intermédiaire Haut risque PSA < 10 10 < PSA < 20 PSA > 20 Gleason < 7 Gleason ≤ 7 Gleason ≥ 8 T1 T2 T2 T3 Options : Options : Options : - Surveillance active - Prostatectomie - Radiothérapie - Curiethérapie - Radiothérapie + Hormono 3 ans - (Radiothérapie) (+ hormono 6 mois) - (Prostatectomie) yy Pour les cancers de faible risque, la surveillance active doit être proposée chaque fois qu’elle est possible et indiquée. En cas de nécessité d’un traitement à visée curative (nombre de biopsies positives ou longueur des biopsies trop important), il est alors proposé soit une curiethérapie, soit une radiothérapie externe, soit une pros- tatectomie radicale. La curiethérapie est privilégiée chez les patients souhaitant conserver une activité sexuelle et/ou éviter les fuites urinaires (patients actifs, sportifs…). La prostatectomie est plus volontiers proposée à des patients présentant des symptômes urinaires. Les trois traitements ont des taux de probabilité de contrôle de la tumeur identiques (90 à 95 % à 5 ans). yy Pour les cancers de risque intermédiaire un traitement s’impose. Les deux traitements de référence sont la pros- tatectomie radicale et la radiothérapie externe. La radiothérapie externe est le plus souvent associée à une hormo- nothérapie de 6 mois. La curiethérapie à bas débit est limitée à des formes de risque intermédiaire « faible » (PSA < 15 ng/ml ou Gleason 3+4). yy Pour les cancers de haut risque, le traitement de référence est l’association d’une radiothérapie externe à une hormonothérapie de 2 à 3 ans. La prostatectomie radicale peut être discutée dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire (en association à une hormonothérapie et une radiothérapie), dans des cas sélectionnés en réu- nion de concertation pluridisciplinaire, notamment chez des sujets jeunes. yy Quel que soit le niveau de risque, plusieurs règles sont indispensables à respecter : –– le patient doit bénéficier d’une information éclairée et honnête des différentes alternatives thérapeutiques adaptées à son cas, ainsi que de leurs effets secondaires (Figure 12). I 3 5 9U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

–– le dossier doit être présenté et discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– la décision thérapeutique doit être prise dans le cadre d’une discussion avec le patient afin de prendre en compte ses attentes et souhaits. –– les patients âgés (> 70 ans) doivent bénéficier d’un test G8 et si nécessaire d’une consultation oncogériatrique avant décision thérapeutique. yy Après traitement local, la surveillance repose sur la clinique et le dosage du PSA (habituellement semestriel). Les examens radiologiques ne sont effectués qu’en cas d’anomalie clinique ou de rechute biochimique (PSA). Figure 12. Effets secondaires de la prostatectomie, la radiothérapie externe et la surveillance active. Ref: Hamdy F, NEJM 2016. 8. Approches thérapeutiques des rechutes biochimiques de cancer de la prostate yy En cas de rechute biochimique isolée (élévation du PSA sans métastase décelable ou connue) : –– après prostatectomie radicale  : une radiothérapie de rattrapage de la loge peut être proposée dès que le PSA atteint le taux de 0,2 ng/ml, confirmé à deux reprises (définition internationale de la récidive après prostatectomie). C'est d'autant plus le cas qu’une rechute locale est suspectée ; –– après radiothérapie externe ou curiethérapie : un traitement par ultrasons, cryothérapie ou curiethérapie est possible en cas de récidive intra-prostatique. Il faut auparavant réaliser une IRM pour confirmer la présence d’une récidive tumorale, avoir une preuve histologique de cette récidive par biopsies et enfin éliminer une évolution métastatique associée qui orienterait vers une prise en charge différente (cf. paragraphe suivant). –– si une rechute métastatique est suspectée (rechute précoce, temps de doublement du PSA rapide), la place d’un traitement systémique immédiat par hormonothérapie est discutée. Si une hormonothérapie est employée, priorité doit être alors donnée à une forme intermittente. 3 6 0 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Quel que soit le traitement initial : une rechute ganglionnaire isolée ou associée à une récidive locale peut, au cas par cas, faire discuter un traitement des aires ganglionnaires par une association radiothérapie plus hormo- nothérapie (sous réserve qu’une radiothérapie des chaines ganglionnaires n’ait pas été réalisée lors du traitement initial). 9. Approches thérapeutiques des formes métastatiques de cancer de la prostate 9.1. Les armes thérapeutiques des formes métastatiques et leurs effets secondaires 9.1.1.   La castration ou privation androgénique yy La castration, qu’elle soit chimique ou chirurgicale, permet l’arrêt de production de la testostérone par les testi- cules. Elle peut être réalisée de trois façons : –– agoniste de la LHRH (injections SC ou IM) ; –– antagoniste de la LHRH (injections SC) ; –– orchidectomie bilatérale. yy Les agonistes de la LHRH entraînent dans un premier temps une augmentation de la testostéronémie (phéno- mène de « flare ») : afin d’éviter une éventuelle aggravation des symptômes du patient (symptomes urinaires locaux ou symptomes liés aux métastases, en particulier douleur osseuse ou risque de compression médullaire), la coprescription d’un inhibiteur du récepteur des androgènes tel que le bicalutamide doit être systématique au cours des 2-3 premières semaines (Figure 13). La baisse secondaire de la testostéronémie est liée au fait que les testicules produisent physiologiquement la testostérone suite à une sécrétion pulsatile de LH qui disparaît du fait de l’emploi continu de l’agoniste de la LHRH. yy Les effets secondaires de la castration sont de deux types : –– 3 effets secondaires d’apparition rapide (quelques semaines) : ➢➢ bouffées de chaleur ; ➢➢ diminution de la libido ; ➢➢ dysfonction érectile. –– Effets secondaires d’apparition plus tardive (quelques années) : ➢➢ métaboliques (prise de poids, diabète) et cardio-vasculaires ; ➢➢ musculaires : diminution du dynamisme physique ; ➢➢ cognitifs : diminution du dynamisme intellectuel ; ➢➢ ostéoporose et risque de tassements ostéoporotiques ; ➢➢ diminution de taille des organes génitaux externes ; ➢➢ légère anémie (typiquement perte d’un point d’hémoglobine). yy Ces effets secondaires doivent être connus, surveillés, et à chaque fois que possible, prévenus. I 3 6 1U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

Figure 13. Prévention du « flare-up » des agonistes de la LHRH Taux de testostérone | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Temps 2-3 semaines Co-prescription systématique d'un inhibiteur du récepteur des androgènes 9.1.2.   La chimiothérapie : les taxanes yy Deux médicaments de chimiothérapie appartenant à la famille des taxanes sont employés pour le traitement du cancer de la prostate : –– le docétaxel, à la fois dans les formes métastatiques sensibles et résistantes à la castration. Il est employé sous forme d’une perfusion toutes les 3 semaines, réalisée en hôpital de jour. Ses principaux effets secondaires sont : ➢➢ la neutropénie (avec risque de neutropénie fébrile) ; ➢➢ la neuropathie périphérique (paresthésies) ; ➢➢ la toxicité unguéale (ongles plus fragiles ou cassants) ; ➢➢ les nausées, habituellement très bien prévenues grâce au traitement anti-émétique ; ➢➢ l’alopécie réversible (également prévenue par le port d’un casque réfrigérant pendant la perfusion) ; –– le cabazitaxel, uniquement dans les formes prétraitées par le docétaxel. 9.2. Les indications de traitement des formes métastatiques non prétraitées par hormonothérapie yy Depuis 2015, l’association castration + docétaxel constitue le traitement de référence des formes métasta- tiques non prétraitées par hormonothérapie car : –– La castration est presque systématiquement initialement active ; –– L’adjonction du docétaxel augmente les chances de survie de manière démontrée. yy La castration seule est employée par défaut chez un patient dont l’état ne permet pas d’utiliser la chimiothérapie par docétaxel ou lorsque la charge métastatique est très faible. yy Ce traitement pourrait encore évoluer dans les années qui viennent. 3 6 2 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 10. Approches thérapeutiques des formes métastatiques de cancer de la prostate devenues résistantes à la castration 10.1. Les armes thérapeutiques des formes résistantes à la castration et leurs effets secondaires 10.1.1.   Le ciblage de l’axe du récepteur des androgènes : abiratérone, enzalutamide yy Depuis le début des années 2010, deux médicaments ciblant l’axe du récepteur des androgènes ont profondé- ment changé la prise en charge des formes devenues résistantes à la castration (Figure 1), grâce à leur efficacité clinique majeure, y compris en terme de survie globale : –– l’abiratérone, qui inhibe CYP17, une enzyme clef de la synthèse des androgènes (Figure 14). Attention  : l’abiratérone induit une diminution du cortisol qui entraîne un feed-back positif sur l’ACTH, avec risque d’hyper-minéralo-corticisme (HTA et hypokaliémie), à prévenir systématiquement par co-prescription de prednisone à faible dose (10 mg par jour) ; –– l’enzalutamide, un inhibiteur du récepteur des androgènes. L’enzalutamide pénètre la barrière hémato- encéphalique et peut entraîner des crises comitiales et des troubles cognitifs. yy Depuis l’avènement de ces deux médicaments, l’emploi des hormonothérapies plus anciennes et clairement moins efficaces (bicalutamide, œstrogènes, kétoconazole, etc.) a beaucoup reculé. Figure 14. Inhibition de la biosynthèse des androgènes par l’abiratérone Cholestérol Prégnénolone Abiratérone Aldostérone Abiratérone Cortisol 17OH- Prégnénolone DHEA Androstènedione Testostérone DHT Androgènes I 3 6 3U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

10.1.2.   Les taxanes (cf. 9.1.2) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 10.1.3.   Les traitements systémiques à visée osseuse yy Plusieurs traitements à visée osseuse ont fait la preuve de leur efficacité : –– l’acide zolédronique (IV), un bisphophonate, qui réduit le risque d’événement osseux grave ; –– le dénosumab (SC), un inhibiteur de RANK-L (une molécule clef de la maturation des ostéoclastes), dont l’efficacité est supérieure à celle de l’acide zolédronique ; –– le radium-223 (IV), un radio-isotope à tropisme osseux, qui permet une irradiation des métastases osseuses, avec à la fois réduction du risque d’événement osseux grave et amélioration prouvée de la survie globale. 10.1.4.   Les traitements symptomatiques yy Le traitement des symptômes est bien sûr majeur : –– douleur osseuse : antalgiques, irradiation antalgique, AINS ; –– anémie (inflammatoire, par insuffisance médullaire) ; –– fatigue, difficile à prendre en charge, souvent améliorée par les corticoïdes ; –– symptômes urinaires  : dysurie (RTUP), compression urétérale (sonde JJ), hématurie (irradiation à visée hémostatique) ; –– perte d’autonomie. 10.2. Les indications de traitement des formes métastatiques résistantes à la castration yy Définition de la résistance à la castration : –– progression tumorale (PSA, clinique, imagerie) ; –– alors que la testostéronémie est à des taux de castration (< 0,50 ng/mL). yy Principes généraux de la prise en charge des formes métastatiques résistantes à la castration : –– après vérification que les critères de résistance sont remplis ; –– refaire un bilan d’extension ; –– poursuite de la castration ; –– adjonction d’un traitement systémique (abiratérone, enzalutamide, docétaxel, radium-223) ; –– prévention de complications locales (fracture, compression médullaire, épidurite (Figure 15)) ; –– traitement des symptômes. yy Le traitement des formes métastatiques devenues résistantes à la castration est en évolution permanente depuis le début des années 2010. yy Les différentes armes thérapeutiques (taxanes, hormonothérapies de nouvelle génération par abiratérone ou enza- lutamide, traitements à visée osseuse) sont habituellement utilisées de manière séquentielle. yy L’espérance de vie moyenne des patients atteints de formes métastatiques devenues résistantes à la castration est ainsi passée d’environ 1 an en 2000 à environ 3 ans à l’heure actuelle. 3 6 4 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

Métastase osseuse Figure 15. IRM rachidienne UE 9 Item 307 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Epidurite Epidurite ▶▶ Références yy Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1415-1424. yy Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA, et al. Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1425-1437. yy Gillessen S, Omlin A, Attard G, et al. Management of patients with advanced prostate cancer: recommendations of the St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol 2015; 26: 1589-604. I 3 6 5U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

POINTS CLÉS 1.  Cancer le plus fréquent en France. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 2.  Les facteurs de risque : –– l’âge ; –– l’ethnicité : risque des hommes de peau noire > caucasiens > asiatiques ; –– les antécédents familiaux de cancer de la prostate ; –– une mutation constitutionnelle du gène BRCA2. 3.  Physiopathologie : l’axe du récepteur des androgènes joue un rôle majeur dans la prolifération tu- morale. La fixation des androgènes sur le récepteur lui permet d’agir comme facteur de transcription. 4.  Histoire naturelle : –– les cancers de la prostate ont souvent une évolution lente.  –– les deux sites métastatiques prédominants sont les os et les ganglions lymphatiques. 5.  Diagnostic : yy Le cancer de la prostate est très souvent asymptomatique. –– le diagnostic est basé sur l’examen anatomo-pathologique des biopsies de la prostate écho-guidées : le plus souvent adénocarcinome ; –– un grade histologique allant de 3 à 5 permet de caractériser le stade de différenciation des foyers tumoraux ; –– le score de Gleason est obtenu en additionnant les deux scores les plus fréquents ; –– en 2016, une nouvelle classification histopronostique en 5 groupes est mise en application.  yy Trois examens d’imagerie sont classiquement discutés lors du diagnostic de cancer de la prostate (formes à haut risque ou intermédiaires) : –– l’IRM multi-paramétrique de la prostate ; –– la scintigraphie osseuse ; –– le scanner (thoraco)-abdomino-pelvien.  yy Pronostic des formes localisées : Faible risque Risque intermédiaire Haut risque Tumeur < T2b Tumeur T2b et T2c Tumeur ≥ T3 et et/ou et/ou PSA ≤ 10 ng/ml PSA entre 10 et 20ng/ml PSA > 20 ng/ml et et/ou et/ou Gleason ≤ 6 Gleason 7 Gleason ≥ 8 yy Diagnostic de rechute après traitement local : –– en cas de traitement initial par radiothérapie ou par curiethérapie, on parle de rechute si le PSA augmente de plus de 2 ng/mL au-dessus de la valeur la plus basse observée ; –– en cas de traitement initial par prostatectomie, on parle de rechute lorsque le PSA sérique est > 0,2 ng/ mL, contrôlé à deux reprises. 6.  Diagnostics différentiels yy Prostatite. yy Hypertrophie bénigne de la prostate. 7.  Approches thérapeutiques des formes localisées de cancer de la prostate yy Les armes thérapeutiques : –– la radiothérapie externe ; –– la curiethérapie ; –– la prostatectomie radicale ; –– la surveillance active. 3 6 6 IT u m eu r s d e l a p r o s tat e UE 9 – item 307

UE 9 Item 307 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Indications thérapeutiques pour les formes localisées : –– pour les cancers de faible risque : la surveillance doit être proposée chaque fois que possible. En cas de nécessité d’un traitement peut être proposée une curiethérapie, une radiothérapie externe ou une prostatectomie radicale. –– pour les cancers de risque intermédiaire un traitement s’impose. Les deux traitements de référence sont la prostatectomie radicale et la radiothérapie externe. –– pour les cancers de haut risque, le traitement de référence est l’association d’une radiothérapie externe avec une hormonothérapie de 2 à 3 ans. La prostatectomie radicale peut être discutée. yy Les armes thérapeutiques des formes métastatiques : –– Les traitements ciblant l’axe du récepteur des androgènes (hormonothérapies) : ➢➢ la castration ou privation androgénique ; ➢➢ abiratérone (inhibiteur de CYP17) ; ➢➢ inhibiteurs du récepteur des androgènes (enzalutamide, etc.) ; ➢➢ la chimiothérapie : les taxanes. –– Traitements ciblant les métastases osseuses : ➢➢ radium-223 ; ➢➢ inhibiteur de rank-L : dénosumab ; ➢➢ acide zolédronique (bisphosphonate). 8.  Définition de la résistance à la castration : –– progression tumorale (PSA, clinique, imagerie) ; –– et testostéronémie à des taux de castration (< 0,50 ng/mL). LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT 1.  Regardez les figures et les encadrés 1 et 2. 2.  Le récepteur des androgènes a un rôle majeur dans le cancer de la prostate, en termes de physio- pathologie, de traitement et d’effets secondaires de celui-ci. Des questions d’examens portant sur ce thème sont faciles à poser et nous recommandons aux étudiants de particulièrement bien maitriser ce point de la question. I 3 6 7U E 9 – i t e m 3 0 7 T u m eu r s d e l a p r o s tat e

| www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com |

UE 9 Item 308 Tumeurs du rein | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 21 Dr Antoine Thiery-Vuillemin1, Dr Guillaume Mouillet2, Pr François Kleinclauss3 1Service Oncologie Médicale, CHU Minjoz, Besançon 2Service d’Oncologie Médicale, CHU Minjoz, Besançon 3Service d’Urologie, CHU Minjoz, Besançon 1. Épidémiologie OBJECTIF iECN 1.1.   Épidémiologie descriptive ÎÎ Tumeurs du rein 1.2.   Facteurs de risque et formes génétiques –– Diagnostiquer une tumeur de rein 2. Physiopathologie 2.1.   Anatomie et physiologie Mots clés : Angiogenèse – Biopsie – Carcinome 2.2.   Cancer dépendant de l’angiogenèse à cellules claires – Grade nucléolaire – 2.3.   Histoire naturelle Immunothérapie – Néphrectomie – VHL. 3. Signes cliniques Remerciements : Nous tenons à remercier pour 3.1.   Signes cliniques loco-régionaux toute l’aide qu’ils ont pu apporter à la rédaction 3.2.   Les symptômes liés aux métastases de ce document, que ce soit par leur relecture, 3.3.   Syndromes paranéoplasiques leurs critiques ou l’aide pour la réalisation des 3.4.   Interrogatoire et examen clinique figures : Dr Isabelle Bedgedjian (anatomo- pathologiste), Dr Philippe Montcuquet (oncologue 4. Examens complémentaires médical), Mme Marie-Justine Paillard (CCA 4.1.   Biologiques oncologue médicale), M. Fabien Calcagno (CCA 4.2.   Iconographiques = imagerie oncologue médicale), Mme Elodie Klajer (interne). 5. Diagnostic 5.1.   Biopsies 5.2.   Anatomo-pathologie et facteurs pronostiques 5.3.   Stadification TNM 5.4.   Les kystes rénaux : classification de Bosniak 5.5.   Petite masse rénale de découverte fortuite 6. Modalités et stratégies thérapeutiques 6.1.   Généralités 6.2.   Maladie localisée 6.3.   Maladie métastatique 1. Épidémiologie Au sein des tumeurs solides, le cancer du rein n’est pas parmi les plus fréquents en termes d’incidence ou de mortalité ; toutefois il n’est pas non plus à considérer comme rare. 1.1. Épidémiologie descriptive yy Dans les registres américains, les cancers du rein (CR) représentent moins de 5 % des tumeurs solides et sont en troisième place des tumeurs urologiques après le cancer de la prostate et le cancer de la vessie. En France, en 2015, l'incidence a été estimée à 13 282 nouveaux cas (6e en terme d’incidence par rapport aux autres tumeurs) pour 4 493 décès (6e cause de décès par cancer). 3 6 9IU E 9 – i t e m 3 0 8 T u m eu r s d u r e i n

yy Parmi les cancers urologiques, il se situe respectivement en 3e et 1re position en terme d’incidence chez l’homme | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | et la femme. yy L’âge médian au diagnostic est de 66 ans chez l’homme et de 70 ans chez la femme ; au décès, il est respectivement de 75 et 80 ans. yy En plus des signes cliniques classiques (hématurie, altération de l’état général) le mode de découverte a évolué ces dernières années du fait de l’augmentation des diagnostics précoces faits de façon fortuite lors d’un examen radiologique (échographie et/ou tomodensitométrie) de routine. Tous stades confondus, la survie nette à 5 ans est de 70 % environ ; à 10 ans, elle est supérieure à 50 % quel que soit le sexe. 1.2. Facteurs de risque et formes génétiques yy Le tabac et l’obésité sont les principaux facteurs de risque. L’hypertension artérielle (et son traitement) ainsi que des antécédents familiaux sont également incriminés. L’étude cas-témoin européenne, European Prospec- tive Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) a montré que l’obésité semble être un facteur de risque plus important chez les femmes que chez les hommes. L’exposition professionnelle au trichloroéthylène est à recher- cher. Un sur-risque sur les reins natifs est décrit chez les patients hémodialysés ou transplantés rénaux. yy La prévention primaire passe par une meilleure maîtrise des facteurs de risques : lutte contre le tabagisme, acti- vité physique, contrôle de l’hypertension… yy Tout comme pour les autres cancers, il est important de distinguer les formes sporadiques, les plus fréquentes, des formes héréditaires qui sont plus rares (~5 %). Pour les tumeurs rénales, 5 formes héréditaires sont à retenir : yy la maladie de Von Hippel Lindau (VHL) liée à une mutation du gène VHL ; yy le cancer du rein papillaire de type I héréditaire lié à une mutation du gène Met ; yy la leïomyomatose cutanée familiale (cancers du rein papillaires de type II) liée à une mutation du gène de la fumarate hydratase (FH) ; yy le syndrome de Birt Hogg Dubé (BHD) occasionnant des cancers du rein variante chromophobe et des oncocy- tomes, lié à une mutation du gène BHD ; yy la sclérose tubéreuse de Bourneville (angiomyolipomes) liée à la mutation du gène TSC1 ou TSC2 (Tableau 1). Tableau 1. HÉRÉDITÉ ET TUMEURS DU REIN Affection (gène) Fréquence et type des Autres manifestations cliniques tumeurs rénales Maladie de Von Hippel- carcinomes à cellules claires, hémangioblastomes du SNC et de la rétine, kystes Lindau (VHL) kystes rénaux et tumeurs endocrines du pancréas, phéochromocytomes, tumeurs du sac endolymphatique, cystadénomes de l’épididyme Cancer rénal papillaire carcinomes papillaires X héréditaire (MET) de type 1 Léiomyomatose carcinomes papillaires léiomyomes cutanés et utérins cutanéo-utérine de type 2 principalement, héréditaire avec cancer carcinomes des tubes rénal (FH) collecteurs Syndrome carcinomes chromophobes, fibrofolliculomes cutanés, pneumothorax de Birt-Hogg-Dubé tumeurs hybrides, spontanés, kystes pulmonaires (BHD) oncocytomes, carcinomes à cellules claires 3 7 0 IT u m eu r s d u r e i n U E 9 – i t e m 3 0 8

UE 9 Item 308 Sclérose tubéreuse angiomyolipomes fréquents, épilepsie, retard mental, angiofibromes faciaux, | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | de Bourneville carcinome à cellules claires, tumeurs de Koenen = fibro-kératomes unguéaux, (TSC1, TSC2) carcinomes papillaires taches achromiques, plaques en peau de chagrin, plaques fibreuses du front et du cuir chevelu, nodules sous-épendymaires, tubers corticaux multiples, astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes, hamartomes rétiniens, rhabdomyome cardiaque *SNC = système nerveux central. yy Il n’y a pas de dépistage systématique recommandé pour les formes sporadiques de cancer du rein, mais il est recommandé en cas de forme héréditaire. 2. Physiopathologie 2.1. Anatomie et physiologie yy Les reins sont deux organes rétro-péritonéaux situés à proximité des gros vaisseaux, en avant des premières ver- tèbres lombaires (Figure 1). yy Ils sont responsables de la fabrication de l’urine. yy Ils jouent un rôle fondamental dans la régulation hydro-électrolytique et le volume de l’environnement interne (volume sanguin par exemple). yy À travers une fonction d’épuration, ils sont capables d’extraire puis d’excréter dans les urines des déchets métabo- liques (créatine, urée, acide urique…) ainsi que des substances chimiques (médicaments, pesticides…). Figure 1. Rappel anatomo-radiologique AC 7 2 6 8 rd 5 4 7 1 9 10 3 11 rg 10 rd 9 rg B A. TDM axiale injection artérielle : aorte brillante 76 hyperdense, bonne différenciation cortico- 2 14 médullaire rénale; B. TDM axiale injection portale; C. TDM en reconstruction coronale. 53 rd = rein droit, rg = rein gauche, 1 = aorte, 2 = veine cave inférieure, 3 = artère rénale gauche, 4 = veine 9 rénale gauche, 5 = veine rénale droite, 6 = artère rd mésentérique supérieure, 7 = foie, 8 = coupole rg diaphragmatique droite, 9 = muscle psoas droit, 10 = cortex rein gauche, 11 = cavité pyélocalicielle rein gauche *TDM = tomodensitométrie. 3 7 1IU E 9 – i t e m 3 0 8 T u m eu r s d u r e i n

yy Ils participent à la néoglucogénèse. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Enfin, ils produisent des hormones/enzymes : érythropoïétine, rénine, 1,25-dihydroxyvitamine D. 2.2. Cancer dépendant de l’angiogenèse yy Le CR, dans sa variante la plus fréquente (variante à cellules claires), se développe à partir des cellules du néphron du tubule proximal par activation des voies de l’hypoxie. yy L’oncogène majeur est le gène VHL (Von Hippel Lindau) dont l’inactivation aboutit à l’expression constitu- tive de la protéine HIF (hypoxia-inductible factor). Ceci a pour conséquence une surexpression des gènes pro- angiogéniques (sécrétion de VEGF par exemple). yy La traduction clinique et iconographique se retrouve dans ces tumeurs qui sont hypervasculaires, mais avec une vascularisation anarchique. Le risque hémorragique lors de la chirurgie sur la tumeur primitive ou les métastases implique parfois la réalisation d’embolisation pré-opératoire. 2.3. Histoire naturelle yy Lors de leur croissance, les tumeurs rénales ont un tropisme vasculaire souligné par le développement de throm- bus tumoraux (veine rénale puis veine cave inférieure = VCI). Les premiers relais ganglionnaires à surveiller se situent au niveau du hile rénal et du rétropéritoine. Les principaux sites métastatiques à distance sont repré- sentés par l’os, les poumons, le foie, les ganglions lymphatiques médiastinaux, le SNC (système nerveux central). yy Un site particulier mérite d’être souligné  : les métastases glandulaires (surrénales, pancréas). Les atteintes métastatiques surrénaliennes proviennent ainsi principalement des cancers primitifs du rein ou des poumons. Les métastases pancréatiques proviennent pour la moitié de cancers primitifs du rein. 3. Signes cliniques 3.1. Signes cliniques loco-régionaux yy Moins de 10 % des cancers du rein sont révélés par la triade classique « hématurie, douleur, masse palpable ». yy Peu de symptômes sont observés pour les petites tumeurs localisées car le plus souvent corticales et de découverte fortuite. yy Une tumeur à proximité du hile peut se révéler par une hématurie, des douleurs de type colique néphrétique s’il y a caillotage de la voie excrétrice. yy Une varicocèle gauche ou droite, d’apparition récente, est un mode de découverte classique d’un CR avec throm- bus de la VCI ou de la veine rénale (pour le rein gauche). Elle s’explique par un défaut de vidange de la veine sper- matique dans la veine rénale gauche ou dans la VCI. Ce signe est, cependant, en pratique très rarement retrouvé. yy Les signes en lien avec une thrombose veineuse profonde peuvent être observés (œdème des membres infé- rieurs, dyspnée sur embolie pulmonaire…). yy Les tumeurs volumineuses peuvent être responsables de gênes voire, de douleurs lombaires, puis d’hématurie. 3.2. Les symptômes liés aux métastases yy Ils sont dépendants des sites métastatiques : –– os  : douleurs, fracture, compression médullaire, hypercalcémie, augmentation des PAL (= phosphatases alcalines) ; –– poumon : dyspnée, douleur thoracique, hémoptysie ; –– SNC : signes neurologiques focaux, épilepsie, confusion, hypertension intracrânienne ; –– ganglionnaires : syndrome de masse ; –– foie : ictère, hépatalgie, hépatomégalie, altération de la biologie hépatique. 3 7 2 IT u m eu r s d u r e i n U E 9 – i t e m 3 0 8

UE 9 Item 308 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 3.3. Syndromes paranéoplasiques yy Altération de l’état général : asthénie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement. yy Hématologiques : anémie ou au contraire polyglobulie par surproduction d’EPO. yy Hypercalcémie par production de PTHrp. yy Hypertension artérielle par augmentation du taux de rénine plasmatique. yy Syndrome inflammatoire biologique : hyper-polynucléose, thrombocytose, augmentation de la VS et de la CRP. yy Syndrome de Stauffer (rare) : hépatomégalie douloureuse avec altération de la biologie hépatique en l’absence de métastase hépatique. 3.4. Interrogatoire et examen clinique yy L’interrogatoire doit évaluer l’état de santé global (état général, facteurs de risques, antécédents personnels et familiaux, comorbidités, qualité de vie) afin d’apprécier l’espérance de vie, et d’évaluer le retentissement clinique éventuel de la tumeur rénale. Le patient âgé peut être orienté vers une consultation spécialisée de gériatrie selon le score obtenu au questionnaire G8. yy Il précise les caractères de l’hématurie et son historique de survenue (récente, ancienne, intermittente, perma- nente, premier épisode … ?). Une hématurie totale oriente vers une origine rénale contrairement à une hématurie initiale (de cause urétro-prostatique) ou terminale (de cause vésicale). yy L’examen clinique comprend en plus de l’examen général, un examen de l’appareil urologique par une palpation abdominale à la recherche d’un syndrome de masse au niveau des fosses lombaires (perception d’une anomalie, appréciation de la consistance et du volume), la recherche d’une hydrocèle. yy Les données recueillies orientent le choix des examens complémentaires pour le bilan d’extension et le bilan biologique. 4. Examens complémentaires  4.1.  Biologiques yy Généraux. Hémogramme, bilan de coagulation, créatininémie (avant imagerie avec injection de produit de contraste - importance de la fonction rénale dans le choix thérapeutique). Bilan hépatique, calcémie corrigée peuvent orienter quant au siège de potentielles métastases. yy Des examens optionnels peuvent être demandés selon les besoins en fonction des orientations thérapeutiques et du tableau clinique. 4.2. Iconographiques = imagerie yy L’imagerie permet un bilan d’extension loco-régional et à distance. 4.2.1.   Bilan loco-régional (Figure 2) yy L’échographie est souvent l’examen de première intention permettant de mesurer la taille tumorale, d’apprécier son caractère solide ou kystique, d’évaluer sa vascularisation et de rechercher une thrombose de la veine rénale ou de la veine cave inférieure (mode Doppler). L’utilisation de produit de contraste (type Sonovue®) peut être utile principalement chez les patients avec une insuffisance rénale mais n’est pas un standard. yy L’examen de référence est le scanner (TDM = tomodensitométrie) avec injection de produit de contraste iodé (PCI). Dans l’idéal il doit comprendre les 3 temps : artériel, portal et tardif (= phase excrétoire). Les tumeurs rénales classiques à cellules claires prennent le contraste de façon intense et précoce à la phase artérielle. L’étude portale (= temps portal) permet une meilleure évaluation de l’envahissement vasculaire. La phase tardive permet une meilleure évaluation des rapports avec les voies excrétrices (ce qui est utile en cas de doute sur une tumeur de la voie excrétrice). La TDM permet des reconstructions avec divers objectifs : planifier une néphrectomie partielle, préciser l’étendue d’un thrombus cave. 3 7 3IU E 9 – i t e m 3 0 8 T u m eu r s d u r e i n

yy L’IRM est particulièrement utile dans l’évaluation des tumeurs kystiques, chez les patients insuffisants rénaux ou | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | présentant une contre-indication aux PCI, dans l’évaluation du degré d’étendue d’un thrombus vasculaire, ou pour mieux caractériser les tumeurs pour lesquelles les autres techniques d’imagerie n’ont pas été concluantes. Figure 2. Iconographie de masses rénales. A. Volumineux carcinome à cellules claires avec thrombus vasculaire remontant jusque dans la veine cave inférieure (flèche rouge) ; B. Carcinome tubulopapillaire de type 1 ; C. Carcinome à cellules claires accessible à une néphrectomie partielle ; D. Tumeur bénigne avec composante hémorragique et nécrotique : angiomyolipome du rein gauche ; E. Kyste bénin de type Bosniak 1. 3 7 4 IT u m eu r s d u r e i n U E 9 – i t e m 3 0 8

UE 9 Item 308 4.2.2.   Bilan métastatique (Figure 3) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Le scanner thoraco-abdomino-pelvien (TDM TAP) avec injection de PCI permet un bilan d’extension exhaustif sur les principaux sites métastatiques (osseux, ganglionnaires, hépatique et pulmonaire) en respectant soigneusement les temps d’injection ainsi que l’examen des différentes régions anatomiques avec un fenêtrage adapté. yy La recherche de métastases osseuses peut être optimisée par la réalisation d’une scintigraphie au 99mTC. L’examen est recommandé en cas de tumeur à risque métastatique ou en cas de signes d’appels osseux : volu- mineuse taille tumorale initiale, envahissement vasculaire, douleurs osseuses, hypercalcémie, augmentation des phosphatases alcalines. yy La réalisation d’une imagerie encéphalique (TDM ou au mieux IRM cérébrale) en première intention n’est pas recommandée hors points d’appel clinique ou cas particulier (recherche clinique). Figure 3. Métastases d’un cancer du rein. A. Métastase osseuse sur scanner injecté ; B. IRM injectée du même patient que A ; C. Métastases pulmonaires sur scanner en fenêtrage parenchymateux ; D. Métastases hépatiques sur scanner injecté ; E. Rechute ganglionnaire à proximité de la loge de néphrectomie. A B Cancer du Rein métastatique C D E 5. Diagnostic  5.1.  Biopsies yy La biopsie d’une masse rénale permet d’obtenir une confirmation histologique de la nature de la tumeur. Elle se réalise le plus souvent sous anesthésie locale, sous contrôle échographique ou TDM, à l’aide d’une aiguille dite « couverte » pour protéger le trajet de ponction transcutanée d’un éventuel ensemencement tumoral. 3 7 5IU E 9 – i t e m 3 0 8 T u m eu r s d u r e i n

yy Elle n’est pas systématique mais indiquée selon le contexte (tumeur de petite taille, suspicion de tumeur bénigne, | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | autres cancers associés, suspicion de lymphome, volumineuse tumeur non extirpable chirurgicalement). yy La morbidité de la biopsie d’une masse rénale est faible, de l’ordre de 3 à 5 %. yy La principale complication est le risque d’hémorragie tumorale suite à la ponction. yy Sa fiabilité est de l’ordre de 90 % dans le diagnostic de carcinome à cellules rénales et elle modifie la stratégie thé- rapeutique dans 25 à 40 % des cas. yy Elle n’est pas conseillée : en cas de risque hémorragique élevé, de suspicion de carcinome urothélial ou d’angio- myolipome, de tumeur kystique. yy En cas de biopsie non contributive mais d’imagerie suspecte de malignité : la chirurgie reste indiquée. 5.2. Anatomo-pathologie et facteurs pronostiques yy La classification histologique est corrélée au comportement biologique de la tumeur. yy Plusieurs variantes histologiques (Figure 4) peuvent être rencontrées dans le CR dont les 3 principales identifiées sont : –– le cancer du rein à cellules claires (70 - 80 %) ; –– les cancers papillaires, de type 1 ou 2 (10 - 15 %) ; –– les cancers chromophobes (3 - 5 %). yy Les carcinomes à cellules claires semblent avoir un pronostic plus sombre que les autres histologies. La dédiffé- renciation de type sarcomatoïde est un facteur pronostique de rechute et de moins bonne réponse aux traitements systémiques. Comme tous les autres organes le rein peut être le siège de métastases issues d’autres tumeurs. Les tumeurs primitives du bassinet sont de type carcinome urothélial (cf. item cancer de vessie 311). Les carcinomes du rein à translocation, les cancers du rein de type médullaire ou des tubes collecteurs (= tumeur dites de Bellini) sont très rares. yy Parmi les facteurs pronostiques histologiques, l’évaluation du grade nucléolaire de l’ISUP (International Society of Urological Pathology), anciennement grade nucléaire de Fuhrman, est essentielle. Il s’agit d’un grade histopronostique fondé sur l’atypie des noyaux tumoraux. Il varie de I à IV (gravité croissante). Sa valeur, indiscu- table pour le carcinome à cellules claires, est discutée pour les carcinomes papillaires et chromophobes. yy Les tumeurs bénignes du rein à retenir sont : l’oncocytome, l’adénome papillaire (moins de 5 mm de grand axe), les tumeurs métanéphriques ainsi que l’angiomyolipome (risque hémorragique). Figure 4. Principaux types histologiques des tumeurs rénales malignes. A. Carcinome rénal à cellules claires Fuhrman 2 ; B. Carcinome rénal à cellules claires Fuhrman 3 ; C. Carcinome rénal avec dédifférenciation de type sarcomatoïde ; D. Carcinome rénal chromophobe ; E. Carcinome rénal tubulopapillaire de type 1 ; F. Carcinome rénal tubulopapillaire de type 2. AB C D 3 7 6 IT u m eu r s d u r e i n U E 9 – i t e m 3 0 8

UE 9 Item 308 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | CD EF 5.3. Stadification TNM TNM (2009) Statut Tumeur (T) Le statut tumoral ne peut être défini Tx T1a Tumeur de taille ≤ à 4 cm, localisée au rein T1b Tumeur > à 4 cm et ≤ 7 cm, localisée au rein T2a Tumeur > 7 à ≤ 10 cm, localisée au rein T2b Tumeur > 10 cm, localisée au rein T3a Envahissement du tissu adipeux périrénal et/ou du tissu adipeux hilaire mais pas du fascia de Gerota et/ou thrombus macroscopique dans la veine rénale ou dans l’une de ses branches T3b Thrombus dans la veine cave sous le diaphragme T3c Tumeur s’étendant dans la veine cave au-dessus du diaphragme ou envahissant la paroi musculaire de la veine cave T4 Tumeur infiltrant au-delà du fascia de Gerota et/ou envahissement par contiguïté de la surrénale 3 7 7IU E 9 – i t e m 3 0 8 T u m eu r s d u r e i n

Métastase ganglionnaire (N) | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Nx Pas d’évaluation du statut ganglionnaire (GG) N0 Pas de métastase GG N1 Métastase régionale GG dans 1 seul GG N2 Métastase régionale GG dans plus de 1 GG Métastase à distance (M) Mx Pas d’évaluation du statut métastatique M0 Pas de métastase M1 Métastase tissulaire à distance 5.4. Les kystes rénaux : classification de Bosniak yy Les kystes rénaux sont fréquents et la plupart du temps bénins. yy Parfois, le kyste est considéré comme atypique sur des critères radiologiques. yy Les kystes sont évalués sur les critères scanographiques suivants : aspect homogène intrakystique, présence de cloisons, épaisseur et prise de contraste des cloisons et présence de calcifications intrakystiques. À partir de ces éléments, le kyste est classé selon la classification de Bosniak (Tableau 2). Les kystes Bosniak I et II sont considé- rés comme bénins et ne nécessitent aucun traitement ni surveillance ; les kystes Bosniak III et IV sont suspects de malignité et doivent bénéficier d’un traitement chirurgical. yy En 1993, la classification de Bosniak a été modifiée pour introduire une classe IIF pour les kystes sans critère franc de malignité mais nécessitant une surveillance radiologique. Classification de Bosniak Tableau 2. CLASSIFICATION DE BOSNIAK Prise en charge modifiée Critères diagnostiques Type I « Kyste simple » Densité hydrique (< 20 UH) kyste bénin, pas de suivi particulier Type II « Kyste atypique » Homogène recommandé Limites régulières sans paroi visible Type IIF Absence de rehaussement (< 10 UH) kyste bénin, pas de suivi particulier Cloisons fines recommandé Fines calcifications pariétales Kyste hyperdense (> 50 UH) à surveiller, petite proportion à risque Absence de rehaussement (< 10 UH) de malignité Cloisons nombreuses et fines Paroi légèrement épaissie Calcifications pariétales et des cloisons, régulières Kyste hyperdense, entièrement intra-rénal et ≥ 3 cm 3 7 8 IT u m eu r s d u r e i n U E 9 – i t e m 3 0 8

UE 9 Item 308 Type III « Kyste suspect » Cloisons nombreuses et épaisses chirurgie ou surveillance, jusqu'à 50 % | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | de malignité Type IV « Cancer à forme Paroi épaisse kystique » chirurgie, majorité de malignité Limites irrégulières Calcifications épaisses, irrégulières Contenu dense (> 20 UH) Rehaussement de la paroi ou des cloisons Paroi épaisse et irrégulière Végétations ou nodule mural Rehaussement de la paroi ou des végétations Contingent tissulaire avec rehaussement 5.5. Petite masse rénale de découverte fortuite yy Les masses rénales de taille inférieure à 4 cm posent à la fois un problème diagnostique et thérapeutique. En effet, il existe jusqu’à 40 % de tumeurs bénignes dans les masses rénales inférieures à 4 cm ; la biopsie de la masse rénale permet alors le plus souvent d’en faire le diagnostic. L’autre aspect est la possibilité de traitement conser- vateur du rein. yy Pour les tumeurs de moins de 4 cm, le traitement recommandé est la néphrectomie partielle dont l’objectif est l’exérèse de la masse tumorale sans atteinte du parenchyme sain. Selon la localisation de la tumeur (hilaire, notamment), cette chirurgie partielle peut être techniquement difficile. Il est ainsi recommandé en cas de locali- sation difficile de réaliser une biopsie de la masse rénale pour confirmer le diagnostic tumoral afin de discuter des traitements ablatifs non chirurgicaux comme la radiofréquence ou la cryothérapie. Après 75 ans, un protocole de surveillance active peut aussi être discuté. 6. Modalités et stratégies thérapeutiques (Hors programme ECN)  6.1.  Généralités yy La prise en charge thérapeutique est définie en accord avec le patient sur la base de l’avis rendu en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). yy Les indications sont établies en fonction : –– des caractéristiques du cancer ; –– des caractéristiques du patient (âge, comorbidités) ; –– des préférences du patient. yy Les principales options, stratégies diagnostiques et thérapeutiques d’une tumeur rénale du rein sont détaillées dans la Figure 5. 3 7 9IU E 9 – i t e m 3 0 8 T u m eu r s d u r e i n

Figure 5. Stratégie diagnostique et thérapeutique face à une tumeur rénale | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Découverte masse rénale fortuite / symptomatique Imagerie : TDM avec 3 temps d’injection +/- échographie, IRM Masse solide Masse kystique Aspect radiologique Classification de Bosniak Intérêt des biopsies Terrain / comorbidités Pas de critère de malignité : kyste simple, tumeur bénigne Critères de taille Si critères de malignité : bilan extension : clinique, biologique, radiologique (TDM TAP +/- scintigraphie ou imagerie SNC) Bilan opérabilité : anesthésie, biologie, clinique Chirurgie d’exérèse Ttt ablatif Surveillance Surveillance - privilégier chirurgie active conservatrice - néphrectomie élargie En cas de cancer du rein métastatique : -  Toujours évoquer la possibilité de chirurgie de la tumeur primitive. - Sites métastatiques : thérapies systémiques (AAq, IMT, mTORi), ttt loco-régionaux (si oligométastatique ou symptomatique) Histologies malignes les + fréquentes : carcinome variante à cellules claires, papillaire (type 1 ou 2), chromophobe. Attention à la dédifférenciation sarcomatoïde qui est de mauvais pronostic *AAq = antiangiogéniques ; IMT = immunothérapie ; mTORi = inhibiteurs de mTOR ; SNC = système nerveux central ; TAP = thoraco-abdomino-plevien ; TDM = tomodensitométrie ; Ttt = traitement. 3 8 0 IT u m eu r s d u r e i n U E 9 – i t e m 3 0 8

UE 9 Item 308 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 6.2. Maladie localisée L’exérèse chirurgicale de la tumeur rénale primitive est le traitement standard des maladies localisées ou localement avancées. yy Les voies d’abord classiques (lombotomie, voie sous-costale) sont en train d’être supplantées par la voie cœliosco- pique et la chirurgie robotique. La préservation du capital néphronique (néphrectomie partielle) se doit d’être envisagée pour les tumeurs T1 voire T2 si elle est techniquement réalisable. yy Il n’y a pas de traitement systémique recommandé à la phase adjuvante ou néo-adjuvante. 6.3. Maladie métastatique yy Approximativement 25 % des patients avec un cancer du rein sont métastatiques d’emblée au diagnostic. Il existe diverses classifications pronostiques dans ces situations métastatiques dont les 2 principales sont celle du MSKCC, et celle de l’International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) (aussi parfois appelée classification de Heng) qui est plus récente et applicable aux patients recevant des thérapies ciblées. 6.3.1.   Place de la chirurgie yy Même chez les patients métastatiques, la néphrectomie doit être discutée. Deux études datant de la fin des années 1990 ont montré que la réalisation d’une néphrectomie chez des patients métastatiques permet d’améliorer leur survie, ce qui est actuellement discuté depuis l’introduction de thérapies ciblées efficaces sur cette tumeur, classi- quement très réfractaire au traitement médical. 6.3.2.   Traitements systémiques yy La prise en charge du cancer du rein s’est complétement modifiée en l’espace d’une dizaine d’années. Actuelle- ment 3 classes thérapeutiques sont particulièrement utilisées : les anti-angiogéniques, les inhibiteurs de mTOR, et les immunothérapies de 2e génération de type checkpoint inhibiteurs. 6.3.3.   Soins de support yy Prise en charge antalgique : les douleurs liées aux métastases osseuses peuvent nécessiter un traitement antal- gique médicamenteux, la radiothérapie en cas de douleur localisée. yy La prévention des complications liées aux métastases osseuses peut faire appel aux biphosphonates (acide zolédronique), ou anti-RANKL (= dénosumab). yy Traitement des autres symptômes : –– la rétention aiguë d’urine nécessite une dérivation urinaire par sonde ou cathéter vésical ; –– l’insuffisance rénale aiguë obstructive nécessite une dérivation urinaire par sonde JJ lorsqu’il s’agit d’une compression urétérale. ▶▶ Références yy Possibilité de consulter les recommandations ou « guidelines » sur ces sites, parfois nécessité de s’inscrire. yy En français : –– INCA : www.e-cancer.fr –– AFU : http://urofrance.org –– Epidémiologie des cancers : site de l’INCA –– http://www.e-cancer.fr/Actualites-et-evenements/Actualites/Les-cancers-en-France-2016-une-edition-100-interactive 3 8 1IU E 9 – i t e m 3 0 8 T u m eu r s d u r e i n

yy En anglais : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– EAU : http://www.uroweb.org/guidelines/ –– NCCN : http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp –– ESMO : http://www.esmo.org/ –– ASCO : https://www.asco.org/ POINTS CLÉS 1.  La prise en charge des masses rénales est pluridisciplinaire. 2.  La première étape de la démarche diagnostique est de différencier une masse liquidienne d’une masse solide. 3.  L’examen clé est le scanner avec injection de produit de contraste iodé. 4.  La biopsie est informative et permet le plus souvent d’avancer dans la démarche diagnostique avec une bonne corrélation avec la pièce opératoire lorsqu’elle est contributive. 5.  L’histologie cancéreuse la plus fréquente est le carcinome rénal variante à cellules claires. La mutation inactivatrice du gène VHL est un élément clé de l’oncogenèse. 6.  Le facteur pronostique histologique à retenir est le grade nucléolaire de l’ISUP (anciennement grade nucléaire de Fuhrman). 7.  Le risque de malignité d’un kyste rénal est évalué par la classification de Bosniak. LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT 1.  Le cancer du rein regroupe plusieurs entités anatomo-pathologiques. 2.  Toute masse rénale n’est pas forcément cancéreuse. 3.  Un angiomyolipome est une tumeur bénigne pouvant occasionner des saignements graves. 4.  Il est essentiel de bien savoir caractériser une masse rénale en cas de question avec une image- rie adaptée : type de l’imagerie, les temps d’injection, si la masse est solide ou liquide… 3 8 2 IT u m eu r s d u r e i n U E 9 – i t e m 3 0 8

UE 9 Item 309 Tumeurs du sein | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 22 Dr Elsa Curtit1, Pr Yazid Belkacemi2, Dr Céline Bourgier3, Dr Marc Espié 4, Pr Joseph Gligorov5, Pr Christophe Henne- quin6, Pr Gilles Houvenaeghel7, Pr Michel Marty4, Pr Thierry Petit8, Pr Xavier Pivot1 1Service d'Oncologie médicale, CHRU de Besançon, Institut Régional Fédératif du Cancer de Franche-Comté 2Service d'Oncologie Radiothérapie, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, AP-HP Centre Sein Henri Mondor, Créteil 3Service de Radiothérapie oncologique, Institut du cancer de Montpellier 4Sénopôle Saint Louis, territoire cancer nord, AP-HP 5IUC-UPMC, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris 6Service de Cancérologie-Radiothérapie, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris 7Institut Paoli Calmettes et CRCM, Marseille 8Service d'Oncologie médicale, Centre Paul Strauss, Strasbourg 1. Épidémiologie et facteurs de risque 6. Traitement des formes localisées 6.1.   Stratégie thérapeutique et indications 1.1.   Incidence 6.2.   Traitement loco-régional chirurgical 6.3.   Radiothérapie loco-régionale 1.2.   Facteurs de risque 6.4.   Traitement adjuvant systémique 2. Physiopathologie, cancérogenèse et histoire 6.5.   Prises en charge de formes cliniques particulières naturelle 7. Traitement des formes métastatiques 3. Diagnostic 7.1.  Stratégie thérapeutique et indications 7.2.  Traitement anti-hormonal 3.1.   Formes et symptômes cliniques 7.3.  Chimiothérapie 7.4.  Inhibiteurs de HER2 3.2.   Imagerie 7.5.  Autres thérapies ciblées 7.6.  Bisphosphonates et denosumab 3.3.   Anatomo-pathologie et biologie 4. Évolution, pronostic 8. Suivi des patients présentant un cancer du sein 8.1.   Cancer du sein localisé traité 4.1.   Bilan d’extension 8.2.   Cancer du sein métastatique 4.2.   Scores pronostiques et classifications 5. Généralités sur les traitements des cancers du sein 5.1.   Objectifs des traitements 5.2.   Prérequis avant de décider d’un traitement OBJECTIFS iECN Mots clés : Cancer du sein – Récepteurs hormonaux – Œstrogène – Progestérone – HER2 – Mammographie ÎÎ Tumeurs du sein – Tumorectomie – Mastectomie – Curage –– Diagnostiquer une tumeur du sein axillaire – Ganglion sentinelle – Chimiothérapie – –– Planifier le suivi du patient Trastuzumab – Hormonothérapie – Radiothérapie. yy Avec plus de 50 000 nouveaux cas par an en France et 12 000 décès, le cancer du sein est le 1er cancer chez la femme, à la fois en incidence et en mortalité. Le diagnostic est généralement fait dans deux contextes différents : le dépistage par mammographie ou la présence de signes cliniques, au niveau mammaire ou plus rarement au niveau ganglionnaire ou à distance. yy Le diagnostic positif est affirmé par l’histologie ; il nécessite donc une biopsie avec un examen anatomo- pathologique. Le type histologique le plus fréquent est le carcinome infiltrant de type non spécifique (également appelé carcinome canalaire infiltrant). Le diagnostic s’accompagne toujours de l’évaluation de l’expression des récepteurs hormonaux (récepteur aux œstrogènes et récepteur à la progestérone) et de HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2). yy Pour connaître les indications thérapeutiques dans les cancers du sein, il faut à l’issue du diagnostic : savoir s’il s'agit d'un cancer hormono-sensible, HER2 positif ou triple négatif ; avoir défini les facteurs pronostiques. 3 8 3IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

1. Épidémiologie et facteurs de risque | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.1. Incidence yy Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme (il concerne rarement l’homme) et le 2e cancer le plus fréquent tous sexes confondus. L’incidence a tendance à augmenter avec une stabilisation ces dernières années, alors que la mortalité diminue depuis le début des années 1990. En France* : –– 1 femme sur 8 à 10 développera un cancer du sein ; –– il y a environ 54 000 nouveaux cas par an ; –– il y a environ 12 000 décès par an ; –– l’âge médian au diagnostic est de 61 ans. *(d’après les données de l’INCa, Institut National du Cancer, « Projection de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine en 2015 »). yy Dans le monde, on estime le nombre annuel de nouveaux cancers du sein à environ 1,7 million et celui des décès à 500 000. 1.2. Facteurs de risque 1.2.1.   Facteurs liés aux antécédents, à l’âge et au mode de vie yy L’âge : environ la moitié des cancers du sein survient entre 45 et 65 ans. yy L’alcool. yy Les antécédents familiaux, dont les prédispositions génétiques. yy Les antécédents personnels de cancer du sein, de carcinome in situ, d’hyperplasie atypique. yy Les antécédents personnels de radiothérapie thoracique (par exemple : lymphome de Hodgkin). 1.2.2.   Facteurs liés aux hormones yy La durée d’exposition aux hormones avec l’âge précoce de la puberté (< 12 ans) et l’âge tardif de la ménopause (> 55 ans). yy L’âge tardif de la première grossesse (> 30 ans). yy L’absence d’allaitement. yy L’utilisation de traitements hormonaux. Traitements hormonaux et risque de cancers yy D’après le World Cancer Report de 2014 : –– les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause majorent légèrement le risque de cancer du sein et de l’endomètre, surtout s’il s’agit d’une combinaison œstrogène + progestérone (versus œstrogène seul) ; cela dépend également du schéma d’administration (nombre de jours/mois avec progestérone) et de la durée totale du traitement ; –– l’utilisation des contraceptifs œstro-progestatifs augmente légèrement le risque de cancers du sein, du col utérin, du foie et diminue le risque de cancers de l’endomètre et de l’ovaire ; –– le tamoxifène majore le risque de cancer de l’endomètre et diminue le risque de (récidive du) cancer du sein. yy À titre individuel, le sur-risque reste très faible et ne contre-indique pas ces traitements. 3 8 4 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9

UE 9 Item 309 1.2.3.   Facteurs génétiques | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Les deux principaux gènes identifiés comme facteurs de risque de cancer du sein sont BRCA1 et BRCA2 (pour BReast CAncer). yy Il existe également de multiples variants génétiques décrits (94 publiés à ce jour) qui confèrent un petit sur-risque de cancer du sein et peuvent être additionnés en un score de risque. BRCA1 et BRCA2 yy Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans la réparation de l’ADN. La mutation d’un allèle de l’un de ces deux gènes entraîne une prédisposition à développer des cancers du sein et de l’ovaire. En cas de suspicion de mutation (cancer du sein avant 35 ans, cancer du sein bilatéral ou association cancers du sein et de l’ovaire, cancer du sein chez l’homme, antécédents familiaux évocateurs), la patiente sera orientée en consulta- tion d’oncogénétique. Ces mutations sont présentes dans moins de 5 % des cas. yy Une patiente porteuse d’une mutation BRCA doit avoir une surveillance spécifique avec une proposition de mastectomie bilatérale prophylactique et d’annexectomie bilatérale (comme Angelina Jolie !). Attention ! L’existence de lésions bénignes mammaires ne représente pas un facteur de risque (sauf pour les hyperplasies atypiques, cf. 1.2). 2. Physiopathologie, cancérogenèse et histoire naturelle yy Le cancer du sein naît des cellules de l’appareil sécrétoire du sein constitué des lobules et des canaux galactophores. yy Dans une première étape, l’évolution est intra-épithéliale, sans franchissement de la membrane basale : ces lésions sont nommées cancers (ou carcinomes) in situ. yy Quand il n’existe pas d’invasion de la membrane basale, l’évolution est exclusivement mammaire et conditionne les modalités du traitement local. yy Le risque est l’évolution en plusieurs années vers un cancer invasif après franchissement de la membrane basale, qui constitue la pathologie étudiée dans ce chapitre. yy La diffusion des cellules néoplasiques devient alors possible par voie vasculaire et/ou lymphatique à l’ensemble de l’organisme, expliquant la prise en charge multidisciplinaire de cette pathologie. Figure 1. Physiopathologie du cancer du sein Carcinome in situ Franchissement membrane basale : Carcinome infiltrant Extension par contiguïté Extension hématogène : (T4) Métastases (os, peau, foie poumons, plèvre, système nerveux central) Extension lymphatique Adénopathies des chaînes axillaire, sous et sus-claviculaire, mammaire interne Métastases 3 8 5IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

3. Diagnostic | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 3.1. Formes et symptômes cliniques 3.1.1.   Le dépistage (par définition en l’absence de signe clinique)  yy Le dépistage du cancer du sein est justifié par son incidence, l’existence d’un test sensible et non invasif (la mam- mographie) et l’impact démontré sur la morbidité et la mortalité des femmes dépistées. Les recommandations nationales du dépistage de masse organisé sont les suivantes : Le dépistage est réalisé : –– en l’absence de signe clinique (examen clinique systématique) ; –– par mammographie bilatérale ; –– avec deux incidences (au minimum) ; –– avec double lecture ; –– tous les deux ans ; –– de 50 à 74 ans. yy La mammographie n’affirme pas le diagnostic et doit entraîner la mise en œuvre d’autres explorations en cas d’image suspecte. Toute image anormale doit faire l’objet d’exploration complémentaire. 3.1.2.   Les signes cliniques  3.1.2.1. Recherche de signes mammaires yy L’examen physique du sein comporte une inspection en position assise (les bras ballants puis relevés) puis en décubitus dorsal, à la recherche de : –– déformation cutanée (masse ou, au contraire fossette ou méplat cutané) (Figures 2 et 3) ; –– anomalies cutanées à caractère inflammatoire (œdème, rougeur, chaleur) (Figures 4, 5, 6 et 7) ; –– aspect en peau d’orange (Figure 7) ; Figure 2. Déformation cutanée (fossette ou méplat cutané) ou 3 8 6 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9

UE 9 Item 309 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– nodules de perméation, ulcérations (Figure 8) ; –– écoulement du mamelon (Figure 9, cas extrême, en général plus discret) ; –– rétraction du mamelon (Figures 2, 3, 6, 7 et 9) ; –– modification de l’aspect du mamelon avec notamment l’aspect ezcématiforme qui évoque une maladie de Paget ; –– squirrhe mammaire (tumeur dure, avec épaississement des tissus) (Figure 7) ; Figure 3. Déformation cutanée Figure 4. Sein inflammatoire PEV 3 Figure 5. Sein inflammatoire PEV 3 Figure 6. Majoration du volume du sein + léger érythème = sein inflammatoire (PEV 2) (+ rétraction du mamelon) 3 8 7IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

Figure 7. Cancer du sein inflammatoire | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Figure 8. Nodule de perméation ulcéré (situé dans le prolongement axillaire de la glande mammaire) Figure 9. Squirrhe mammaire (dans ce cas, tumeur d’évolution lente négligée sur plusieurs années) 3 8 8 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9

UE 9 Item 309 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Puis la palpation s’effectue dans les mêmes positions, en comprimant la glande contre le gril costal par petits mou- vements circulaires (quadrant par quadrant) à la recherche d’une masse. En cas de détection d’une telle lésion, il faudra préciser sa position dans le sein (quadrant atteint), sa taille, sa dureté, sa mobilité par rapport au plan superficiel et aux plans profonds musculaires.  3.1.2.2. Recherche d’adénopathies et de signes évoquant des métastases à distance yy Un examen clinique régional recherche des adénopathies axillaires homolatérales et sous et sus-claviculaires. yy Un examen clinique général recherche des signes cliniques de métastases très rarement présentes d’emblée (1 à 35 % selon les cohortes). 3.2. Imagerie 3.2.1.   Mammographie et échographie mammaire yy La mammographie bilatérale associée à l’échographie mammaire bilatérale et des aires ganglionnaires sont réali- sées systématiquement devant toute suspicion clinique ou radiologique de tumeur mammaire. Deux incidences au minimum sont réalisées, correspondant aux incidences du dépistage de masse : cliché de face (aussi appelé crânio-caudal) et cliché oblique (aussi appelé oblique externe ou médiolatéral oblique). Des clichés de profil strict, centrés ou agrandis sur l'anomalie détectée peuvent être faits en complément. yy Les images suspectes à la mammographie peuvent être notamment des opacités spiculées, irrégulières ou des amas de microcalcifications irrégulières (Figure 10). Les macrocalcifications évoquent des lésions bénignes. yy Les images mammographiques sont classées avec la classification BI-RADS de l’ACR (Breast Imaging-Reporting And Data System de l’American College of Radiology). Figure 10. Mammographie 3 8 9IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

ACR Tableau 1. CLASSIFICATION SIMPLIFIÉE BI-RADS DE L’ACR | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | ACR 0 Définitions ACR 1 ACR 2 Pas de conclusion possible, des investigations complémentaires sont nécessaires ACR 3 Mammographie normale ACR 4 Images bénignes ne nécessitant ni surveillance ni examen complémentaire ACR 5 Images évoquant une lésion probablement bénigne pour laquelle une surveillance à court terme est conseillée Images évoquant une anomalie potentiellement suspecte qui nécessite une vérification histologique Anomalie extrêmement évocatrice d’un cancer qui nécessite une vérification histologique 3.2.2.   IRM mammaire yy L’IRM mammaire n’est pas réalisée systématiquement et est réservée à des situations bien spécifiques, notam- ment  : –– dépistage des femmes porteuses de mutations BRCA ; –– bilan d’extension local des carcinomes infiltrants de type lobulaire devant le risque de multi-focalité ; –– discordance clinico-radiologique (signes cliniques au niveau du sein sans anomalie retrouvée par la mammographie et l’échographie mammaire) ; –– seins denses non évaluables en mammographie / échographie. 3.3. Anatomo-pathologie et biologie yy C’est l’anatomo-pathologie qui affirme le diagnostic de cancer du sein : devant toute anomalie clinique et/ ou radiologique, un prélèvement pour diagnostic histologique s’impose. Les prélèvements se font sous forme de biopsies percutanées mammaires (microbiopsie pour des masses ou opacités suspectes, macrobiopsie pour des foyers de microcalcifications) guidées par la clinique ou par échographie ou par mammographie (ponction en conditions stéréotaxiques). yy L’analyse anatomo-pathologique permet d’affirmer le diagnostic et de préciser le risque évolutif. Des histo- logies rares sont possibles comme les lymphomes, les sarcomes, les métastases intra-mammaires d’autres cancers primitifs. Dans la majorité des cas, les cancers du sein sont des adénocarcinomes (abrégés en carcinomes le plus souvent) canalaires ou lobulaires infiltrants. yy L’examen anatomo-pathologique précisera : 1) Sur la biopsie –– Le type de cancer du sein (carcinome infiltrant de type non spécifique – également appelé carcinome canalaire infiltrant – dans 75 % des cas, carcinome lobulaire infiltrant dans 15 % des cas, autres formes rares dans 10 % des cas). –– Le grade histopronostique. Le grade Elston et Ellis actuellement recommandé en Europe correspond au grade SBR (Scarff-Bloom et Richardson) modifié. Il s’agit d’un score correspondant à la somme de trois critères, architectural, nucléaire et compte mitotique, côtés de 1 à 3. Le grade est pronostic. ➢➢ un score total de 3, 4 ou 5 correspond à un grade Elston et Ellis I ; ➢➢ un score total de 6 ou 7 correspond à un grade Elston et Ellis II ; ➢➢ un score total de 8 ou 9 correspond à un grade Elston et Ellis III.  –– L’expression immunohistochimique des récepteurs hormonaux, œstrogène et progestérone. Le seuil de positivité retenu en Europe est de 10 % d’expression. Ces récepteurs sont l’outil de transmission de la stimulation de la prolifération entre les hormones stéroïdiennes circulantes et l’ADN de la cellule tumorale. Leur présence représente un facteur pronostique et un facteur prédictif de réponse à l’hormonothérapie (qui est malgré son nom un traitement anti-hormonal). 3 9 0 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9

UE 9 Item 309 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– Le statut HER2. HER2 est un oncogène qui code pour une protéine transmembranaire de type récepteur tyrosine kinase impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire. La recherche d’une surexpression de la protéine HER2 est faite en immunohistochimie  ; l’amplification du gène HER2 est recherchée par des techniques d’hybridation in situ (cf. 290). HER2 est un facteur à la fois pronostique et prédictif de la réponse au trastuzumab. –– Le Ki67, qui traduit la prolifération cellulaire (protéine exprimée lors du cycle cellulaire), est également évalué en immunohistochimie. 2) Sur la pièce opératoire –– Une fois le diagnostic et le type histologique confirmés, l’anatomo-pathologie précisera : ➢➢ le nombre de tumeurs ; ➢➢ la taille de la (les) tumeur(s) ; ➢➢ la présence ou non de métastases ganglionnaires axillaires ; ➢➢ la présence d’emboles vasculaires ; ➢➢ la qualité de l’exérèse  : l’envahissement des marges d’exérèse augmente le risque de récidive locale et nécessite une reprise chirurgicale ; ➢➢ en cas de chimiothérapie néo-adjuvante, l’examen anatomo-pathologique permet d’évaluer l’efficacité du traitement (pourcentage de tumeur résiduelle, atteinte ganglionnaire). –– L’ensemble de ces éléments permet d’établir la classification pTNM ou ypTNM (cf. item 289). Comment connaître le statut HER2 ? En immunohistochimie : –– si HER2 est évalué à 0 ou 1+, le cancer est HER2-négatif ; –– si HER2 est évalué à 3+, le cancer est HER2-positif ; –– si HER2 est évalué à 2+, on ne peut pas conclure. Il est alors nécessaire de faire une technique d’hybridation in situ (par exemple FISH) pour regarder si le gène HER2 est amplifié (cancer HER2-positif) ou non amplifié (cancer HER2-négatif). Mémo : les éléments obtenus par l’examen anatomo-pathologique  Nombre de lésions tumorales Taille Type histologique Grade de Elston et Ellis (Scarff-Bloom et Richardson modifié) Pourcentage de l’expression des récepteurs hormonaux (œstrogène et progestérone) Statut HER2 Ki67 Nombre de ganglions axillaires envahis Emboles vasculaires Exérèse microscopiquement complète (R0) ou marges d’exérèse envahies (R1) Si chimiothérapie néo-adjuvante : effet du traitement (% cellules tumorales vivantes / mortes) 3 9 1IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

4. Évolution, pronostic | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.1. Bilan d’extension yy Le bilan d’extension a pour but de savoir si le cancer du sein est localisé : atteinte du sein +/- des ganglions de drainage loco-régionaux, ou métastatique. 4.1.1.   Bilan d’extension clinique  Cf. paragraphe 2.1.2 4.1.2.   Bilan d’extension paraclinique yy Il associe généralement un scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté en l’absence de contre-indication et une scintigraphie osseuse. Ce bilan ne s’adresse qu’aux patientes ayant un cancer du sein localement avancé ou associé à des facteurs de mauvais pronostic (cf. chapitre diagnostic). yy Aucun bilan d’extension biologique n’est systématiquement recommandé. Un bilan pré-thérapeutique standard est souvent réalisé (numération formule sanguine et plaquettaire, bilan de coagulation, calcémie corrigée, bilan hépatique) ainsi que parfois le CA 15.3 (cf. encadré). Le CA 15.3 : Cancer Antigen 15.3 yy Ce marqueur du « cancer du sein » est dosable dans le sang mais n’apparaît dans aucune recommandation. Et pour cause, il est peu sensible (il peut être normal chez une patiente ayant un cancer du sein) et peu spécifique (il peut être augmenté par certaines pathologies bénignes et par des cancers non mammaires). Au final, ce marqueur n’a aucune valeur diagnostique, pronostique ou prédictive démontrée. yy Si vous passez en stage en oncologie, vous verrez peut-être le CA 15.3 dosé : –– soit dans le cadre du bilan d’extension d’un cancer du sein (une valeur élevée fera alors rechercher plus « activement » des métastases) ; –– soit dans le cadre du suivi d’un cancer du sein métastatique : dans certains cas, le CA 15.3 peut varier en parallèle des phases de progression / régression de la maladie métastatique. Les recommandations de l’INCa (Institut National du Cancer) concernant le bilan d’extension sont les suivantes : yy Compte tenu des faibles prévalences observées chez les patientes atteintes de tumeur T1 et T2 sans enva- hissement ganglionnaire clinique, il n’est pas recommandé de réaliser un bilan d’extension systématique en l’absence de point d’appel clinique chez ces patientes. yy En pratique, un bilan d’imagerie d’extension est recommandé : –– pour les tumeurs cT3-T4 ou cN+ ; –– après chirurgie, en cas d’envahissement ganglionnaire macrométastatique. yy Le bilan de première intention peut reposer sur l’une des trois options suivantes : –– radiographie de thorax, échographie abdominale et scintigraphie osseuse ; –– scanner thoraco-abdominal et scintigraphie osseuse ; –– TEP-TDM au FDG. 3 9 2 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9

UE 9 Item 309 4.2. Scores pronostiques et classifications | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.2.1.   Le pronostic yy La survie globale à 5 ans tous stades confondus est de 87 %. yy Dans les stades localisés, le traitement est réalisé dans un but curatif. Malgré un traitement mené selon les recom- mandations, 15-30 % des cancers du sein vont avoir une évolution métastatique. yy Dans les stades métastatiques, le traitement n’est pas réalisé dans un objectif curatif. La survie globale médiane est d’environ 3 ans mais varie de moins de 2 ans (cancers triple négatifs) à plus de 5 ans (cancers du sein HER2- positif et cancers hormono-sensibles) avec la possibilité d’avoir des patientes longues survivantes à plus de 10 ans.  4.2.1.1. Les facteurs pronostiques et prédictifs dans les formes localisées Rappel : la différence entre pronostique et prédictif (item 289) –– Un facteur pronostique permet d’évaluer la gravité de la maladie. –– Un facteur prédictif permet d’évaluer l’intérêt d’un traitement (il permet de « prédire » si le traitement va marcher). Tableau 2. FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS DES FORMES LOCALISÉES Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques et prédictifs Envahissement ganglionnaire (N) : Récepteurs hormonaux (aux œstrogènes et à la facteur pronostique principal progestérone) (Si N+ = mauvais pronostic) (= bon pronostic) Grade HER2 (grade III = mauvais pronostic) (= mauvais pronostic) Taille (T) (≥ T2 = mauvais pronostic) Âge (< 35 ans = mauvais pronostic) Inflammation (= mauvais pronostic) Emboles (= mauvais pronostic) Un mot sur les signatures moléculaires  Elles ont pour objectif d’analyser plus en détail la biologie de la tumeur et permettent d’établir un score corrélé au pronostic individuel de la patiente. La valeur prédictive de ces différentes signatures est en train d’être établie par des essais cliniques de phase III. En effet, certaines chimiothérapies adjuvantes, notamment dans les cancers dits « luminaux », sont faites par excès, alors que la chirurgie, la radiothérapie et l’hormonothérapie suffisent à guérir la maladie. Un des objectifs de ces signatures est d’identifier les patientes qui bénéficient de la chimiothérapie adjuvante et celles qui n’en ont pas besoin. 3 9 3IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

 4.2.1.2. Les facteurs pronostiques et prédictifs dans les formes métastatiques Tableau 3. FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS DES FORMES MÉTASTATIQUES | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques et prédictifs Statut OMS Récepteurs hormonaux (aux œstrogènes et à la (> 1 = mauvais pronostic) progestérone) (bon pronostic) Âge HER2 (élevé = mauvais pronostic) (mauvais pronostic compensé par les traitements Antécédent de chimiothérapie (néo)adjuvante anti-HER2) (mauvais pronostic) Délai de récidive par rapport au stade localisé < 2 ans (mauvais pronostic) Maladie symptomatique, défaillance d’organe liée aux métastases (= crise viscérale) (mauvais pronostic) 4.2.2.   Classifications À l’issue du bilan d’extension, le cancer pourra être classé selon la classification TNM en cTNM (cf. item 289).  4.2.2.1. La classification TNM  (Tableaux 4.1, 4.2, 4.3) yy Tumeur primitive (T) (cT pour une classification clinique ou radiologique, pT pour une classification anatomo-pathologique). Tx Tableau 4.1. TUMEUR PRIMITIVE T0 Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive Tis Pas de signe de tumeur primitive T1 Carcinome in situ Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension T1mi Micro-invasion[1] ≤ 0,1 cm dans sa plus grande dimension T1a Tumeur > 0,1 cm et ≤ 0,5 cm dans sa plus grande dimension T1b Tumeur > 0,5 cm et ≤ 1 cm dans sa plus grande dimension T1c Tumeur > 1 cm et ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension Tumeur > 2 cm et ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension T2 Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension T3 Tumeur de toutes tailles avec extension directe à la paroi thoracique (a) et/ou à la peau (b) (ulcération ou nodules cutanés)[2] T4 Extension à la paroi thoracique (invasion du muscle pectoral exclue) Œdème cutané, y compris la « peau d’orange », ou ulcération cutanée du sein, ou nodules de T4a perméation cutanés limités au même sein À la fois 4a et 4b T4b Carcinome inflammatoire T4c T4d 3 9 4 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9

UE 9 Item 309 1La micro-invasion est l’extension des cellules cancéreuses à travers la membrane basale dans les tissus adjacents sans former | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | de foyer > 0,1 cm dans sa plus grande dimension. Lorsqu’il s’agit de multiples foyers de micro-invasion, on ne tient compte que du plus grand pour la classification (ne pas additionner la taille de tous les foyers). La présence de multiples foyers de micro- invasion doit être notée, comme c’est le cas pour les tumeurs invasives multiples. 2L’invasion du derme seul ne classe pas en T4. La paroi thoracique comprend les côtes, les muscles intercostaux et grand den- telé, mais ne comprend pas le muscle pectoral. yy Adénopathies régionales (N) (détectées à l’examen clinique ou radiologique). Tableau 4.2. ADÉNOPATHIES RÉGIONALES Nx Appréciation impossible de l’atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d’une exérèse antérieure) N0 Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional N1 Ganglions axillaires de niveau I et II homolatéraux mobiles Métastases dans un ou plusieurs ganglions axillaires de niveau I et II homolatéraux fixé(s) ou confluents N2 ou dans un ou plusieurs ganglions mammaires internes homolatéraux cliniquement détectables[1] en l’absence de métastase ganglionnaire axillaire cliniquement évidente N2a Métastases dans un ou plusieurs ganglion(s) axillaire(s) fixé(s) entre eux (confluents) ou à d’autres structures N2b Métastases cliniquement détectables[1] uniquement dans les ganglions mammaires internes, et en l’absence de métastase ganglionnaire axillaire cliniquement décelable Métastases dans les ganglions sous-claviculaires homolatéraux (niveau III) avec ou sans envahissement ganglionnaire axillaire (niveau I, II) ou métastase ganglionnaire mammaire interne homolatérale N3 cliniquement détectable[1] en présence de métastase axillaire (niveau I, II) cliniquement évidente ; ou métastases ganglionnaires sous-claviculaires homolatérales avec ou sans envahissement ganglionnaire axillaire ou mammaire interne N3a Métastase(s) ganglionnaire(s) sous-claviculaire(s) N3b Métastases ganglionnaires mammaires internes et axillaires N3c Métastase(s) ganglionnaire(s) sus-claviculaire(s) 1Cliniquement détectable signifie : détecté par un examen clinique ou par l’imagerie (lymphoscintigraphie exclue) et présentant des caractéristiques hautement suspectes de malignité, ou suspicion histopathologique de macrométastase fondée sur l’analyse cytologique d’un prélèvement par cytoponction. yy Métastases à distance (M) Tableau 4.3. MÉTASTASES À DISTANCE MX Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance M0 Absence de métastase à distance M1 Présence de métastase(s) à distance  4.2.2.2. Classification PEV (Poussée EVolutive) Tableau 5. CLASSIFICATION PEV PEV Définitions PEV0 Pas d’inflammation PEV1 Volume tumoral multiplié par 2 en moins de 6 mois PEV2 Inflammation limitée à 1/3 du sein PEV3 Inflammation diffuse, mastite carcinomateuse 3 9 5IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

4.2.3.   Définir le sous-type de cancer | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | On distingue 3 types de cancer du sein sur le plan thérapeutique, cette distinction permet de définir les indications des traitements systémiques : –– les cancers HER2-positifs (environ 15 % des cancers du sein) reçoivent systématiquement un traitement par trastuzumab associé à une chimiothérapie ; –– les cancers dits triple-négatifs (environ 15 % des cancers du sein) qui n’expriment ni HER2, ni les récepteurs hormonaux, sont systématiquement traités par chimiothérapie ; –– les cancers dits hormono-sensibles ou parfois appelés par excès « luminaux » (environ 70 % des cancers du sein) expriment les récepteurs aux hormones et n’expriment pas HER2. Le traitement adjuvant consiste en une hormonothérapie. La chimiothérapie est effectuée s’il existe des facteurs de mauvais pronostique associés. Figure 11. Comment définir les différents sous-types de cancer du sein ? Positif* HER2 Négatif* Positif** 15 % Récepteurs hormonaux Cancer du sein HER2 positif (quel que soit le statut des Négatif** récepteurs hormonaux) 15 % 70 % Cancer du sein Cancer du sein triple négatif hormono-sensibles *Cf. encadré du paragraphe 3.3.2 pour déterminer si HER2 est positif. ** Récepteurs hormonaux positifs = récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone > 10 % en immunohistochimie. 5. Généralités sur les traitements des cancers du sein 5.1. Objectifs des traitements yy Dans les stades localisés, le traitement est réalisé dans un but curatif et comprend toujours une chirurgie mam- maire et une chirurgie des ganglions axillaires homolatéraux. La chirurgie conservatrice est systématiquement suivie d’une radiothérapie mammaire. En fonction des différents facteurs pronostiques et prédictifs, peuvent être réalisés en situation (néo)adjuvante, une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie et/ou un traitement par trastuzumab et/ou une radiothérapie post-mastectomie complémentaire. yy Dans le cas des cancers du sein métastatiques, le traitement ne peut être curatif et est essentiellement basé sur les traitements systémiques (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées). L’objectif des traitements est d’augmenter la survie des patientes et d’améliorer leur qualité de vie. 3 9 6 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9

UE 9 Item 309 Ne pas oublier les mesures associées : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– Discussion de la stratégie thérapeutique en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) pour définir le traitement optimal pour la patiente. –– Consultation d’annonce, explication du plan personnalisé de soin (PPS). –– Demande d’exonération du ticket modérateur (ALD 30). –– Prise en charge globale, notamment psychologique, sociale, diététique. –– Les soins de support prennent en charge les conséquences de la maladie et de ses traitements et peuvent inclure, entre autres : prise en charge de la douleur, nutrition, fatigue, fertilité/sexualité, séances d’activité physique adaptée, art-thérapie, conseils socio-esthétiques… 5.2. Prérequis avant de décider d’un traitement yy Pour connaître les indications thérapeutiques dans les cancers du sein, il faut à l’issue du diagnostic : 1. savoir s’il s’agit d’une forme localisée (M0 dans la classification TNM) ou métastatique (M1) ; 2. savoir s’il s’agit d’un cancer HER2-positif ou triple-négatif ou hormono-sensible/luminal (sous-type de cancer) ; 3. avoir défini les facteurs pronostiques. 6. Traitement des formes localisées 6.1. Stratégie thérapeutique et indications yy Le traitement du cancer du sein inclut des traitements loco-régionaux et des traitements systémiques. Figure 12. Traitements loco-régionaux et traitements systémiques dans le cancer du sein localisé Chirurgie Radiothérapie Oncologie médicale Traitements loco-régionaux Traitements systémiques yy Chirurgie mammaire + procédure du yy Chimiothérapie à base ganglion sentinelle ou curage axillaire d’anthracyclines +/- taxanes yy Radiothérapie externe (sein +/- aires yy Hormonothérapie : tamoxifene ganglionnaires) et anti-aromatase yy Thérapies ciblées : trastuzumab (anti-HER2) yy La chirurgie (du sein et des ganglions axillaires) est indiquée dans tous les cas. La radiothérapie est systématique en cas de traitement chirurgical conservateur ; en cas de mastectomie, elle sera indiquée selon les facteurs pronos- tiques de récidive loco-régionale. Les traitements systémiques seront indiqués en fonction des facteurs pronos- tiques de dissémination métastatique et prédictifs de réponse à un traitement. 3 9 7IU E 9 – i t e m 3 0 9 T u m eu r s d u s e i n

Tableau 6. LES INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES DANS LE CANCER DU SEIN LOCALISÉ Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Hormonothérapie Trastuzumab | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | adjuvante adjuvante Cancers Après chirurgie Toujours Si récepteurs Toujours HER2- conservatrice : hormonaux positifs positifs systématique Cancers triple- Chirurgie Après Toujours Jamais Jamais négatifs mammaire mastectomie : Toujours** Jamais et axillaire indication de Si facteurs Cancers homolatérale radiothérapie de mauvais hormono- très fréquente pronostic* sensibles (tient compte des facteurs de mauvais pronostic) *Cf. tableau 2 ; dans ce cas, les indications ne sont pas consensuelles, mais en cas d’envahissement ganglionnaire ou de grade III, la chimiothérapie est proposée. **Si une tumeur présente l’ensemble des facteurs de bon pronostic chez une patiente ménopausée, on peut se passer d’hor- monothérapie adjuvante (non consensuel). 6.2. Traitement loco-régional chirurgical yy Le traitement chirurgical est le premier temps thérapeutique, permettant le recueil des éléments pronostiques issus de l’examen anatomo-pathologique de la tumeur ainsi que l’étude des ganglions axillaires. 6.2.1.   Traitement chirurgical conservateur yy Il consiste en l’exérèse de la tumeur et d’une marge de sécurité. yy Il s’agit d’une tumorectomie (tumeur palpable) ou d’une mastectomie partielle (exérèse de la zone repérée par imagerie avec mise en place d’un clip dans le cas des tumeurs non palpables, aussi appelée zonectomie). yy En raison du dépistage organisé permettant de diagnostiquer des cancers du sein de petite taille, le traitement conservateur est possible dans 60-65 % des cas. yy En revanche, l’indication de conservation mammaire n’est pas possible en cas d’atteinte multifocale ou de taille > 3-5 cm en fonction du volume mammaire. 6.2.2.   Traitement chirurgical radical (mastectomie) yy Il consiste en l’ablation du sein et de son revêtement cutané ainsi que du mamelon. yy Les indications de mastectomie sont les suivantes : après chimiothérapie néo-adjuvante dans les cancers du sein inflammatoires, en cas de non réduction ou de réduction insuffisante du volume tumoral après chimiothérapie néo-adjuvante, lorsque le traitement conservateur n’est pas réalisable (exemple : cancer du sein multifocal, exten- sion diffuse de lésions de carcinome in situ…). 6.2.3.   Curage ganglionnaire axillaire – technique du ganglion sentinelle yy Le curage ganglionnaire homolatéral est un élément essentiel du bilan d’extension, effectué dans le même temps chirurgical que le sein. L’examen anatomo-pathologique de tous les ganglions prélevés sera systématique. yy Le curage axillaire est la principale cause de morbidité du geste chirurgical par les douleurs résiduelles, le risque de périarthrite scapulo-humérale, de lymphœdème avec les contraintes que cette complication impose. Pour éviter ces complications, en l’absence de signe clinique d’infiltration axillaire, une stratégie de prélèvement des ganglions sentinelles est la règle. 3 9 8 IT u m eu r s d u s e i n U E 9 – i t e m 3 0 9