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UE 9 Item 302 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Figure 1. c. Cancer de l’œsophage : corrélation anatomo-clinique Tumeur du tiers-inférieur • Située de 32 cm à 40 cm des AD. • À un stade évolué peut envahir l’aorte en arrière ou le péricarde et le cœur en avant. • Extension verticale vers le bas vers la jonction œsogastrique et la petite courbure de l’estomac. Pet - scanner yy L’extension est également longitudinale le long de l’organe vers le haut ou le bas (atteinte possible de la jonction œsogastrique et de l’estomac) avec possibilité de ponts de muqueuse saine. yy L’extension lymphatique est fréquente vers les ganglions péri-œsophagiens, médiastinaux, puis vers la petite courbure et la région cœliaque vers le bas ou les ganglions sus-claviculaires ou cervicaux vers le haut. yy L’extension par voie hématogène avec métastases à distance (poumon, foie, principalement puis os, cerveau…). yy Le développement de la tumeur entraîne une altération de l’état général et une dénutrition sévère jusqu’à la cachexie par dysphagie et évolution tumorale. Des infections médiastinales et pulmonaires et des pneumopathies d’inhalation sont fréquentes (fausses-routes, fistule œso-trachéale ou bronchique). Des hématémèses sont pos- sibles par rupture d’un gros vaisseau médiastinal. 3. Diagnostic d’un cancer de l’œsophage 3.1. Circonstances de diagnostic 3.1.1.   Rarement de découverte fortuite  yy Ce cancer est longtemps asymptomatique ++, expliquant un diagnostic souvent tardif. yy En France, il n’existe pas de protocole de dépistage organisé dans la population générale (contrairement aux pays asiatiques). I 2 4 9U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

yy Il peut être de découverte fortuite sur un bilan endoscopique ou radiologique : bilan endoscopique systématique | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | en cas d’ATCD de cancer ORL, bilan de cirrhose, surveillance régulière d’un EBO (dépistage individuel)… 3.1.2.   Le plus souvent le diagnostic se fait sur des symptômes thoraciques ++ yy Témoins le plus souvent de tumeurs déjà avancées : –– Dysphagie +++, organique : ➢➢ c’est le principal signe clinique des cancers œsophagiens ++ ; ➢➢ progressive ; ➢➢ au début simple accrochage intermittent des aliments solides ; ➢➢ d’abord aux solides (initialement viande, croûte du pain…), puis aux liquides, puis aggravation jusqu’à l’aphagie complète ; ➢➢ permanente sans rétrocession. –– Isolée, puis associée à des régurgitations, un hoquet, une haleine fétide (stase alimentaire), une odynophagie et des douleurs thoraciques. –– Plus rarement : hématémèse. TOUTE DYSPHAGIE PROGRESSIVE DOIT FAIRE RÉALISER UNE FIBROSCOPIE ŒSOGASTRODUODÉNALE (FOGD) AVEC BIOPSIES de toute lésion suspecte. 3.1.3.   Signes en rapport avec une extension loco-régionale (tumeurs localement avancées) = Syndromes médiastinaux (envahissement des structures médiastinales) yy Dysphonie (voix bitonale et paralysie de la corde vocale gauche [par atteinte du nerf récurrent gauche]). yy Toux à la déglutition (2 mécanismes possibles : fausse-route par paralysie de la corde vocale gauche [envahisse- ment du nerf récurrent] – fistule trachéo ou broncho-œsophagienne). yy Surinfections pulmonaires à répétition. yy Douleurs rétro-sternales ou inter-scapulaires. 3.1.4.   Signes généraux (altération de l’état général = AEG) yy Amaigrissement, asthénie, anorexie –– Parfois unique signe d’appel. Toute AEG importante chez un patient alcoolo-tabagique doit faire rechercher un cancer de l’œsophage. 3.1.5.   Signes en rapport avec une extension métastatique révélatrice yy Adénopathie sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier). yy Foie (douleurs abdominales, hépatomégalie nodulaire…). yy Poumon (dyspnée, épanchement pleural…). yy Os (douleurs osseuses inflammatoires, hypercalcémie…). 2 5 0 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 3.2. Diagnostic de certitude  Le DIAGNOSTIC de certitude repose sur l’endoscopie +++ œsogastrique et l’examen anatomo- pathologique de biopsies. yy Fibroscopie œsogastrique ++ –– Patient à jeun, informé, après vérification du bilan d’hémostase, sous anesthésie locale ou générale. –– Visualisation de la tumeur œsophagienne : aspect, étendue sur la circonférence, franchissable ou non (une tumeur non franchissable par l’endoscope est très souvent de stade ≥ T3 selon la classification TNM [voir ci- dessous]). –– TOPOGRAPHIE (distance / arcades dentaires), hauteur de la lésion, distance par rapport à la ligne Z (= jonction des muqueuses œsophagienne et gastrique). –– Permet la réalisation de biopsies multiples ++ avec examen anatomo-pathologique ++ : type histologique, grade selon l’OMS, évaluation de l’expression d’HER2 par immunohistochimie (pour les adénocarcinomes de la jonction œsogastrique métastatiques). –– Cancers superficiels et dépistage en cas de lésions précancéreuses : le diagnostic est parfois difficile (intérêt des colorations ++ : bleu et Lugol, colorations virtuelles [NBI = narrow band imaging]). 4. Bilan pré-thérapeutique C’est une étape primordiale de la prise en charge des cancers œsophagiens, car les modalités du traitement dépendent de paramètres essentiels que sont le type histologique, l’extension du cancer, l’état général et nutritionnel et les comorbidités du malade. yy Les objectifs du bilan pré-thérapeutique sont donc multiples : –– Bilan d’extension (Tableau 3) : ➢➢ bilan d’extension local ; ➢➢ bilan d’extension loco-régional ; ➢➢ bilan d’extension à distance ; –– Bilan général (comorbidités, pathologies associées) et évaluation du statut nutritionnel. yy Ce bilan permettra de déterminer le stade, le pronostic de la tumeur et son éventuelle opérabilité. Tableau 3. BILAN D’EXTENSION D’UN CANCER DE L’ŒSOPHAGE : INTÉRÊT DES EXAMENS COMPLÉMENTAIRES BILAN LOCAL (extension œsophagienne de la tumeur) : ––Écho-endoscopie œsophagienne ––TDM thoracique BILAN LOCO-RÉGIONAL (organes de voisinage, ADP médiastinales) : ––TDM thoracique ––Écho-endoscopie ––Fibroscopie trachéo-bronchique (1/3 moyen et supérieur) BILAN À DISTANCE (adénopathies à distance, métastases à distance, second cancer synchrone) : ––TDM TAP ––TEP-TDM ––Marqueurs (SCC pour les épidermoïdes – ACE, CA19-9 pour les ADK) ––Pan-endoscopie des VADS – fibroscopie trachéo-bronchique (si carcinome épidermoïde) I 2 5 1U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

4.1. Examen clinique  | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.1.1.   Interrogatoire yy Antécédents et facteurs de risque (RGO, consommation alcool, tabac à quantifier)… yy Comorbidités connues (ATCD de cancers [ORL, pulmonaire], hépatopathie, diabète, coronaropathie, BPCO…). yy Signes fonctionnels (dysphagie, douleur, toux à la déglutition…). yy Poids, IMC, perte de poids à quantifier. yy Statut de performance OMS. 4.1.2.   Examen clinique yy Signes en faveur d’une extension loco-régionale importante : –– dysphonie (voie bitonale) par paralysie récurentielle gauche (envahissement du nerf récurrent gauche par la tumeur ou des adénopathies métastatiques). yy Signes en faveur d’une extension métastatique (adénopathie sus-claviculaire gauche ou adénopathies cervi- cales, douleurs osseuses, épanchement pleural, hépatomégalie métastatique...). yy Signes cliniques à la recherche de comorbidités : signes cliniques de cirrhose ou de BPCO… 3 signes cliniques sont évocateurs de tumeurs localement évoluées ou métastatiques non opérables : yy Toux à la déglutition ; yy Dysphonie (voie bitonale) par paralysie de la corde vocale gauche (envahissement du récurrent gauche) ; yy Adénopathie sus-claviculaire gauche (Troisier). 4.2. Les examens complémentaires du bilan d’extension (Figure 2) 4.2.1.   Le scanner thoraco-abdomino-pelvien ++ (TAP) yy Avec et sans injection de produit de contraste iodé (en l’absence d’allergie et après vérification de la fonction rénale). –– C’est le premier examen à demander après confirmation du diagnostic par la fibroscopie œsogastrique ; –– Il évalue l’extension loco-régionale de la tumeur : ➢➢ visualisation de la tumeur : localisation, hauteur… ➢➢ rapport aux organes de voisinage (contact ou envahissement des structures médiastinales : trachée, bronches souches, péricarde, aorte…) ; ➢➢ recherche des adénopathies médiastinales (fenêtres médiastinales). –– Il évalue l’extension à distance de la tumeur : adénopathies cervicales ou cœliaques, adénopathies mésentériques, métastases pulmonaires, métastases hépatiques… 2 5 2 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 Figure 2. Bilan d'extension d'un cancer de l'œsophage | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Comment hiérarchiser les examens…. Signes cliniques Diagnostic positif : biopsies sous FOGD Doute sur une extension métastatique TDM TAP Extension métastatique évidente Extension loco-régionale majeure Fibroscopie pulmonaire, pan-endoscopie Écho-endoscopie PROJET OPÉRATOIRE ? TEP-TDM 4.2.2.   L’écho-endoscopie œsophagienne yy Examen non systématique (elle n’est pas indiquée en présence d’une tumeur manifestement localement avancée ou métastatique). yy Évalue avec précision l’extension pariétale de la tumeur (T) et l’extension ganglionnaire loco-régionale (N). yy Peut guider la biopsie d’adénopathies médiastinales suspectes (biopsies trans-œsophagiennes). yy N’est possible que pour une tumeur franchissable (les tumeurs non franchissables sont le plus souvent de stade avancé ≥ T3). Ne pas dilater. yy Utilisation de sondes à hautes fréquences dans les tumeurs superficielles pour différencier un stade intra-muqueux d’un stade sous-muqueux. 4.2.3.   TEP-TDM  yy Examen non systématique. yy Non indiqué en cas d’extension métastatique évidente au scanner TAP. yy Imagerie morphologique et métabolique après injection de FDG marqué au fluor (TEP-TDM au 18-FDG). yy Participe au bilan d’extension loco-régional (adénopathies médiastinales) et à distance (adénopathies cervicales et cœliaques, métastases foie, poumon, os…). I 2 5 3U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

yy De plus en plus utilisé (ciblage en cas de radiothérapie, recherche d’une contre-indication opératoire en cas de | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | chirurgie programmée, doute sur une lésion métastatique sur le scanner…). yy Dans certains cas, il permet l’évaluation de la réponse à une radio-chimiothérapie néo-adjuvante. 4.2.4.   Examen ORL : naso-fibroscopie et pan-endoscopie des voies aérodigestives supérieures yy Recherche de cancers associés.  yy SYSTÉMATIQUEMENT indiqué dans les cancers épidermoïdes quelle que soit la localisation (également dans les adénocarcinomes chez un patient fumeur) pour rechercher un second cancer ORL associé. yy Recherche une paralysie récurentielle (cancers du 1/3 moyen ou supérieur). yy Non indiqué pour les adénocarcinomes du 1/3 inférieur chez le non-fumeur. 4.2.5.   Fibroscopie trachéo-bronchique yy Extension loco-régionale : indication systématique pour les deux types histologiques dans les cancers du tiers supérieur et du tiers moyen pour rechercher une extension à la trachée (1/3 supérieur), la carène ou à la bronche souche gauche (1/3 moyen). yy Recherche de cancers associés : systématiquement indiquée dans les cancers épidermoïdes (également dans les adénocarcinomes chez un patient fumeur) pour rechercher un second cancer bronchique associé. yy Non indiquée pour les adénocarcinomes du 1/3 inférieur chez le non-fumeur. NE PAS OUBLIER DE RECHERCHER DES CANCERS ASSOCIÉS EN CAS DE CARCINOME ÉPIDERMOÏDE (20  % de cancers associés synchrones). 4.2.6.   Échographie cervicale +/- biopsies ou cytoponction yy Non systématique. yy En cas d’adénopathie cervicale ou sus-claviculaire suspecte. 4.2.7.   Transit œsophagien  yy Non systématique. yy Permet de préciser la localisation et la hauteur de la tumeur et son extension sur l’estomac. yy Parfois demandé avant la chirurgie. 4.2.8.   Marqueurs tumoraux yy Non systématiques. yy SCC pour les cancers épidermoïdes, ACE et CA19-9 pour les adénocarcinomes. yy Ils n’ont pas d’indication pour le diagnostic ++. yy Mais sont utilisés pour le suivi du patient s’ils sont élevés initialement. 4.2.9.   Laparoscopie exploratrice yy Non systématique. yy Conseillée dans le bilan initial des adénocarcinomes œsophagiens ou de la jonction œsogastrique à la recherche d'une carcinose péritonéale. yy Chez un patient semblant, par ailleurs, accessible à un traitement curatif. yy En l’absence d’extension péritonéale évidente sur le bilan radiologique. 2 5 4 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.2.10.   Scintigraphie osseuse et scanner/IRM cérébrale yy Non systématiques. yy Ces examens ne sont prescrits que si point d’appel clinique ++. yy Ils permettent de détecter des métastases à distance (cérébrales pour le scanner/IRM cérébrale et osseuses pour la scintigraphie). yy La scintigraphie osseuse n’est pas utile si un TEP-TDM au 18-FDG a été réalisé auparavant, car cet examen permet de détecter également les métastases osseuses. 4.3. Classification TNM des cancers de l’œsophage T Tumeur primitive Tx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive T0 Pas de signe de tumeur primitive Tis Carcinome in situ / dysplasie de haut grade T1 T1a : Tumeur muqueuse envahissant la lamina propria ou la musculaire muqueuse T1b : Tumeur envahissant la sous-muqueuse T2 Tumeur envahissant la musculeuse T3 Tumeur envahissant l’adventice T4 T4a : Tumeur envahissant la plèvre, le péricarde ou le diaphragme T4b : Tumeur envahissant les autres structures adjacentes telles que l’aorte, le corps vertébral ou la trachée N Adénopathies régionales Nx Renseignements insuffisants pour classer les adénopathies N0 Pas de signe d’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux N1 Métastases dans 1-2 ganglions lymphatiques régionaux N2 Métastases dans 3-6 ganglions lymphatiques régionaux N3 Métastases dans 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux M Métastases à distance M0 Pas de métastase à distance M1 Présence de métastase(s) à distance 4.4. Bilan d’état général et d’opérabilité ++ Il évalue le terrain, l’état général et nutritionnel et apprécie la faisabilité des différentes options thérapeutiques. 4.4.1.   Bilan général et pré-opératoire  yy Clinique : évaluation du statut de performance OMS et examen général. yy Bilan cardio-vasculaire : –– Consultation cardiologique, ECG, échographie cardiaque trans-thoracique… I 2 5 5U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

yy Bilan respiratoire : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | –– explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) +++  –– gazométrie artérielle. yy Fonction hépatique : bilan biologique : ASAT, ALAT, TP, bilirubine, gammaGT. yy Fonction rénale. 4.4.2.   Bilan nutritionnel ++ yy Essentiel dans le bilan initial et dans le suivi ++ : –– Clinique : poids, indice de masse corporelle (IMC) et pourcentage d’amaigrissement par rapport au poids de forme. La perte de poids d’au moins 10 % est un facteur de mauvais pronostic. –– Biologie : protidémie, albuminémie, pré-albuminémie. 4.4.3.   Consultation d’aide au sevrage tabagique et alcoolique 5. Particularité des tumeurs de la jonction œsogastrique yy La distance entre l’épicentre de la tumeur et le cardia anatomique détermine le type selon la classification de Siewert (Figure 3) : –– Type I : tumeur dont l’épicentre est situé entre 5 à 1 cm au-dessus du cardia anatomique ; –– Type II : tumeur dont l’épicentre est situé entre 1 cm au-dessus à 2 cm en dessous ; –– Type III : tumeur dont l’épicentre est situé de 2 à 5 cm en dessous du cardia anatomique. yy Les cancers de la jonction œsogastrique de type 1 sont apparentés aux cancers de l’œsophage et partagent des modalités de diagnostic et de traitement identiques. yy À noter que dans la dernière classification TNM, les cancers de la jonction œsogastrique, quel que soit le type de Siewert, doivent être classés selon la classification pTNM de l’œsophage. Figure 3. Classification de Siewert pour les tumeurs de la jonction œsogastrique 2 5 6 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 6. Prise en charge thérapeutique N’étant pas directement au programme de l’ECN, les différents éléments spécifiques du traitement des cancers de l’œsophage sont donnés à titre indicatif. Néanmoins, il nous a paru important de rapporter les grands principes de la prise en charge, les effets secondaires des traitements et également les modalités des traitements symptomatiques (cf. items 248 et 291). 6.1. Règles générales yy La stratégie thérapeutique dans les cancers de l’œsophage relève d’une approche multidisciplinaire, s’attachant à associer les prises en charge chirurgicales et médicales, mais également les traitements spécifiques et les soins de support. yy Les indications des différentes stratégies sont complexes, varient selon le type histologique, la localisation, le stade tumoral et les éventuelles comorbidités du patient. Cette complexité sous-entend la nécessité d’une prise en charge en centre spécialisé. Le traitement des cancers de l’œsophage est multidisciplinaire. Il varie en fonction de l’extension, du stade de la tumeur et également de l’état général du patient. yy Chaque dossier sera discuté en RCP (réunion de concertation pluridisciplinaire) avant toute prise en charge thérapeutique : –– Élaboration du PPS : programme personnalisé de soin remis au patient et adressé au médecin traitant. –– Information du malade : ➢➢ sur l’histoire naturelle de sa maladie ; ➢➢ sur le rapport bénéfice / risque des actes thérapeutiques ainsi que les alternatives possibles ; ➢➢ dispositif d’annonce médical et infirmier. –– Une évaluation oncogériatrique sera faite pour tout patient âgé de plus de 70 ans. 6.2. Présentation des différents traitements 6.2.1.   Principes de la chirurgie des cancers de l’œsophage yy La chirurgie des cancers œsophagiens est une chirurgie complexe associée à une morbidité élevée (30 à 50 %) et une mortalité significative (< 5-10 % dans les centres experts). Elle n’est envisageable que pour une minorité des patients atteints d’un cancer œsophagien (10 à 30 %). yy Règles générales : elle comprend une exérèse œsogastrique plus ou moins étendue associée à une médiastinec- tomie postérieure monobloc et à un curage ganglionnaire (curage médiastinal, de la petite courbure et ganglions cœliaques…) suivis d’une reconstruction digestive. L’estomac est l’organe de remplacement le plus souvent utilisé par tubulisation gastrique (= gastroplastie). Cette chirurgie nécessite souvent plusieurs voies d’abord (abdomi- nale, thoracique, cervicale…). yy L’intervention de Lewis-Santy est l’intervention de référence. Elle comporte une œsophagectomie avec gastrec- tomie polaire supérieure par double voie (abdominale et thoracique droite). La reconstruction se fait par gastro- plastie et anastomose œsogastrique intra-thoracique haute. Elle est applicable pour les tumeurs du 1/3 moyen et 1/3 inférieur. yy Les cancers du tiers supérieur sont très rarement chirurgicaux, l’opération étant le plus souvent remplacée par une radio-chimiothérapie exclusive. I 2 5 7U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

La chirurgie des cancers œsophagiens doit être réservée à des équipes entraînées dans des centres experts. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 6.2.2.   Principes de la radiothérapie et de la radio-chimiothérapie (RCT) dans le cancer de l’œsophage yy Elle est utilisée en situation curative en association à la chirurgie (néo-adjuvant) ou en remplacement (RCT exclu- sive = sans chirurgie). yy Elle peut être également utilisée en situation palliative à visée symptomatique. yy Elle dure 5 semaines à raison de 5 séances par semaine, une séance par jour. yy Elle est le plus souvent associée à une chimiothérapie de type carboplatine-paclitaxel en pré-opératoire, ou sinon FOLFOX si la radio-chimiothérapie est exclusive (pas de chirurgie). 6.2.3.   Principes de la chimiothérapie dans les cancers de l’œsophage yy La chimiothérapie fait appel le plus souvent à des associations comportant du 5-fluorouracile et un sel de pla- tine. Elle comprend soit un schéma de type FOLFOX (5FU, oxaliplatine), ou cisplatine (CDDP)-5FU, parfois un schéma de type carboplatine-paclitaxel. yy La chimiothérapie est bien validée en situation d’association à un traitement à visée curative (traitement péri- opératoire, association à la radiothérapie). Par contre, l’effet est plus incertain et modeste en situation avancée. Elle doit alors être utilisée en complément des soins de support, dans une démarche d’intégration à des soins pal- liatifs précoces chez ces patients souvent très symptomatiques sur le plan digestif, voire respiratoire. 6.3. Traitements : arbre décisionnel (Figure 4) Figure 4. Arbre décisionnel du traitement des tumeurs œsophagiennes Tumeur de faible Plutôt Epi Radio-chimiothérapie Chirurgie stade(cT1-T2) N0 néo-adjuvante Chirurgie Chirurgie Tumeur localisée Patient 2 options cT3 et/ou N+ opérable Plutôt ADK Chimio Chimio Tumeur localement péri-opératoire péri-opératoire avancée cT4 Patient Radio-chimiothérapie inopérable exclusive (comorbidités) Tumeur métastatique Chimiothérapie palliative +/- traitements locaux palliatifs ou récidivante (radiothérapie, dilatation, prothèse…) 2 5 8 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 6.4. Effets indésirables des traitements 6.4.1.   Complications de la chirurgie yy Mortalité < 5-10 % dans les services spécialisés. yy 30 à 50 % de complications : –– Complications post-opératoires : ➢➢ essentiellement respiratoires : pneumopathies, syndrome de détresse respiratoire… ➢➢ fistule œsophagienne avec risque de médiastinite. –– À distance : ➢➢ troubles fonctionnels digestifs (par perte du réservoir gastrique), satiété précoce, syndrome du petit estomac, dénutrition ; –– sténose anastomotique ; –– reflux gastro-œsophagien. 6.4.2.   Complications de la chimiothérapie yy Complications communes : nausées, vomissements, toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopé- nie), alopécie, mucite, élévation des ALAT et ASAT, élévation de la créatinine. yy Complications spécifiques : –– carboplatine et oxaliplatine : neuropathies périphériques, paresthésies ; –– 5-FU : mucite, syndrome main-pieds ; –– cisplatine : toxicité rénale chronique (néphropathie), ototoxicité, neuropathie périphérique. 6.4.3.   Principaux effets secondaires de la RTCT yy Les effets secondaires de la radiothérapie se limitent en regard de la zone irradiée. On distingue : –– les effets secondaires aigus, dus aux tissus à renouvellement rapide, qui sont réversibles après le traitement ; –– et les effets secondaires chroniques, dus aux tissus à renouvellement lent, pouvant être irréversibles. yy En cours de RTCT, la prise en charge nutritionnelle est capitale du fait de la dysphagie provoquée par la maladie et par la radiothérapie ++++. yy Complications de l’irradiation : ce sont celles des irradiations thoraciques et abdominales (en cas d'irradia- tion d'un cancer du tiers inférieur) : –– pneumopathie et alvéolite radique (toux, asthénie, douleur thoracique, dyspnée) ; –– œsophagite ++++ (douleur à la déglutition = odynophagie puis dysphagie) : l’irradiation permet au début du traitement de nettement améliorer les symptômes locaux liés au cancer qui, ensuite, se ré-aggravent de façon systématique à cause de l’œsophagite radique ; –– péricardite, épanchement pleural ; –– surinfection mycotique de l’œsophagite ; –– les complications radiques disparaissent après arrêt de l’irradiation, avec toutefois possibilité de séquelles minimes à modérées à moyen ou long terme : alvéolite et/ou œsophagite tardive avec sténose, coronaropathies, péricardite chronique. yy Traitement des complications radiques : –– une corticothérapie permet de diminuer les symptômes et de poursuivre l’irradiation ; –– tout comme l’utilisation d’antiacides (inhibiteurs de la pompe à protons, alginate de sodium) ; –– ou celle des antimycotiques (fluconazole). I 2 5 9U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

6.5. Prise en charge nutritionnelle | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy À tous les stades de la maladie, la prise en charge nutritionnelle a une importance capitale. Le degré de dénutrition a en effet un impact non seulement sur le pronostic de la maladie, mais également sur les effets indésirables des traitements entrepris, et est responsable d’une dégradation de la qualité de vie. yy La première étape est le diagnostic nutritionnel. En plus des données cliniques (poids actuel, poids de base, % de perte de poids) et paracliniques (albumine, pré-albumine), l’interrogatoire nutritionnel, aidé par une diététi- cienne, permet de quantifier les apports. yy La prise en charge dépend du degré de dénutrition, des capacités d’absorption par voie orale ainsi que des risques d’aggravation par les traitements envisagés (majoration de la dysphagie en aigu lors de la radiothérapie). On pri- vilégiera toujours la méthode de réalimentation la plus naturelle possible, en fonction des capacités et des besoins du patient : –– Optimisation des apports par voie orale. En plus de conseils nutritionnels d’enrichissement de l’alimentation, les compléments nutritionnels hypercaloriques sont faciles à ingérer même en cas de dysphagie. Des adaptations nutritionnelles sont parfois également nécessaires après chirurgie (fractionnement des repas). –– Alimentation entérale. Elle contourne l’obstacle œsophagien en cas de dysphagie gênant l’alimentation solide. La sonde naso-gastrique peut être posée en situation aiguë, mais on privilégiera sur un plus long terme une gastrostomie, posée par voie endoscopique ou radiologique. L’alimentation entérale permet des apports nutritionnels importants, peut parfois entraîner des troubles du transit et un inconfort abdominal. –– Alimentation parentérale. Elle est réalisée sur voie veineuse centrale, expose à des risques infectieux et est plus limitée en termes d’apports caloriques. Pour ces raisons, on préfère dans les cancers de l’œsophage privilégier la voie entérale. La voie parentérale, si elle est choisie en situation d’attente, doit être réalisée sur de courtes périodes, théoriquement moins de 10 jours. yy La prise en charge est débutée précocement, dès avant la mise en route des traitements spécifiques, pour diminuer les complications liées à la dénutrition. Son bon déroulement doit être surveillé de manière régulière, le principal critère d’évaluation étant la courbe pondérale. Il est fréquemment nécessaire de réadapter la prise en charge, en fonction de l’aggravation ou de l’amélioration de la dysphagie. 6.6. Surveillance yy Le cancer de l’œsophage est associé à un fort risque de récidive après traitement à visée curative. Cependant, la plupart des récidives ne sont pas accessibles à un traitement curatif. Pour cette raison, l’intérêt de la réalisation d’examens complémentaires systématiques est débattu. yy Les 3 objectifs du suivi sont : –– le diagnostic d’une récidive ; –– le diagnostic d’un second cancer ; –– la prise en charge des effets secondaires et séquelles des traitements. La surveillance va s’appuyer essentiellement sur une surveillance clinique. yy En plus de la réapparition de symptômes, on s’attachera à vérifier le bon état nutritionnel. Chez les patients pou- vant bénéficier d’un traitement de rattrapage (reprise chirurgicale, radiothérapie), une surveillance endoscopique (fibroscopie œsogastrique) et par scanner TAP peut être proposée. Il conviendra également de dépister un deuxième cancer métachrone (surtout ORL) chez les patients atteints de cancer épidermoïde (examen ORL annuel). 2 6 0 IT u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e U E 9 – i t e m 3 0 2

UE 9 Item 302 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Chez ces patients, la prise en charge s’efforcera également de limiter l’exposition aux facteurs de risque, notam- ment par les conseils de prise en charge du tabagisme et de la consommation excessive d’alcool. ▶▶ Références yy Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2012. Partie 1 – Tumeurs solides Œsophage - M. Robaszkiewicz, S. Bara, G. Launoy. yy G. Lledo, C. Mariette, J.-L. Raoul, L. Dahan, B. Landi,T. Conroy, G. Piessen, D. Tougeron, G. Créhange, V. Lepillez, P. Artru, A. Drouillard, J.-F. Bosset. « Cancer de l’œsophage ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, 09-2016, [En ligne] http://www.tncd.org yy Recommandations SNFGE : Diagnostic et surveillance de l’endobrachyœsophage, SFED, 2007 . yy http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Cancers-de-l-oesophage/Le-cancer-de-l-oesophage-points-cles yy Cancer de l’œsophage, référentiel de l’INCA et de l’HAS, septembre 2011. POINTS CLÉS 1.  Cancer peu fréquent touchant plus particulièrement l’homme, de pronostic péjoratif même pour les formes localisées. 2.  Deux formes cliniques : –– celle liée à l’alcool et au tabac, entraînant l’apparition de carcinome épidermoïde et qui nécessite la détection des cancers associés (cancers ORL et pulmonaires) ; –– celle liée au RGO qui entraîne une œsophagite chronique, qui se complique parfois d’EBO, qui se complique parfois d’adénocarcinome ; cette forme ne nécessite pas de détection d’autres cancers. 3.  La circonstance de découverte la plus fréquente est la dysphagie d’allure organique. 4.  Le bilan initial comprend systématiquement une endoscopie œsogastrique et un scanner tho- raco-abdominal. 5.  Le sevrage alcoolo-tabagique est systématique. LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT 1.  Ne pas confondre les 2 formes cliniques qui ont une histologie, un bilan initial et une prise en charge différents. 2.  Les marqueurs tumoraux ne sont pas utiles au diagnostic mais parfois pour le suivi. 3.  La prise en charge nutritionnelle est indispensable avant de débuter le traitement étiolo- gique car ces traitements sont associés à une morbidité et mortalité importantes. I 2 6 1U E 9 – i t e m 3 0 2 T u m eu r s d e l ’ œ s o p h a g e

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UE 9 Item 303 Tumeurs de l’ovaire | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 16 Pr Christophe Pomel1, Pr Pierre Emmanuel Colombo2, Pr Jean-Marc Classe3, Pr Florence Joly4 1Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand 2Centre Val d’Aurelle, Montpellier 3Institut de Cancérologie de l’Ouest, Nantes 4Centre François Baclesse, Caen 1. Introduction OBJECTIFS iECN 2. Facteurs de risque ÎÎ Tumeurs de l’ovaire 2.1.   Facteurs environnementaux –– Diagnostiquer une tumeur de l’ovaire 2.2.   Facteurs de risque familiaux Mots clés : Oncogénétique – CA 125 – Échographie 3. Dépistage – Carcinose péritonéale – Preuve histologique 4. Présentation clinique 4.1.   Symptômes 4.2.   Examen clinique 5. Bilan paraclinique 5.1.   Imagerie 5.2.   Rôle des marqueurs biologiques 6. Diagnostic de certitude 7. Diagnostic différentiel 8. Classification des cancers de l’ovaire et pronostic 8.1.   Classification anatomo-clinique 8.2.   Classification histologique 9. Prise en charge 1. Introduction yy Le cancer de l’ovaire est une tumeur rare (avec 4 400 cas/ an en France). C’est le 7e cancer de la femme. L’inci- dence est de 15/100 000 femmes. Une femme sur 70 fera un cancer de l’ovaire. C’est la première cause de décès par cancer gynécologique en France (3 400 décès annuels) et les pays développés. yy Les cancers épithéliaux de l’ovaire (adénocarcinomes, qui représentent plus de 90 % des cancers de l’ovaire) sur- viennent le plus souvent chez la femme ménopausée avec un âge moyen de 65 ans au diagnostic. Cependant, les tumeurs ovariennes peuvent se voir à tout âge de la vie et même dès l’enfance. Les tumeurs dérivées de la lignée germinale sont généralement rencontrées chez des femmes jeunes. yy Malgré une diminution de l’incidence de 8 % sur les 10 dernières années et de 1,8 % de mortalité par an, le pro- nostic des tumeurs épithéliales reste sombre avec un taux de survie à 5 ans de 35 %. yy Cette gravité est le fait d’un diagnostic souvent tardif (70 % des cas sont diagnostiqués à un stade avancé) et de l’absence de symptômes spécifiques précurseurs. Il n’y a pas de possibilité de dépistage efficace dans la population générale. yy Pourtant, lorsque le diagnostic est précoce (alors que la tumeur est limitée aux ovaires), les chances de guérison sont réelles avec une survie à 5 ans de l’ordre de 90 %. yy Les tumeurs germinales sont de meilleur pronostic que les tumeurs épithéliales et le diagnostic est plus souvent fait à un stade précoce. yy Il est important devant toute symptomatologie abdominale et/ou pelvienne mal expliquée, de savoir penser au cancer de l’ovaire et de pratiquer un examen gynécologique approprié complété par une échographie abdo- mino-pelvienne qui est le maître examen du diagnostic de cette affection. 2 6 3IU E 9 – i t e m 3 0 3 T u m eu r s d e l ’ o va i r e

2. Facteurs de risque 2.1. Facteurs environnementaux | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Dans la majorité des cas, le cancer de l’ovaire est sporadique. yy Certains facteurs de risques liés à la reproduction et aux traitements hormonaux de synthèse ont été identifiés : –– une puberté précoce ; –– une ménopause tardive ; –– un traitement de stimulation de l’ovulation pour infertilité ; –– un traitement hormonal substitutif de la ménopause. yy À l’opposé, plusieurs facteurs liés au système reproducteur et à l’allaitement seraient protecteurs comme l’usage de contraceptifs oraux, une ligature des trompes, une hystérectomie, un nombre élevé de grossesses et une durée d’allaitement d’au moins 6 mois (Tableau 1). 2.2. Facteurs de risque familiaux  yy Le cancer de l’ovaire est d’origine héréditaire chez 10 à 20 % des patientes. yy Les antécédents personnels de cancer du sein avant l’âge de 50 ans ou des antécédents familiaux (entre parents au premier degré) de cancer de l’ovaire, du sein, de l’endomètre ou du côlon font évoquer une prédisposition familiale au cancer de l’ovaire. Toutefois, une forme héréditaire doit systématiquement être recherchée, en parti- culier une mutation constitutionnelle BRCA1 ou BRCA2. La consultation d’oncogénétique est donc systématique quels que soient l’âge de la patiente et la présence ou non d’antécédents familiaux. yy Le syndrome sein-ovaire par mutation constitutionnelle BRCA1 ou BRCA2 rend compte de 80 % des formes héréditaires. Pour les femmes porteuses de la mutation BRCA1, le risque estimé de développer un cancer de l’ovaire au cours de la vie se situe entre 26 et 54 % ; il se situe entre 10 et 23 % pour celles porteuses de la mutation BRCA2. La transmission de ces mutations est autosomique dominante. yy D’autres syndromes sont moins fréquents comme le syndrome de Lynch, associant des cancers avec des instabi- lités microsatellitaires (MSI) (dont les plus fréquents sont les cancers du côlon et de l’endomètre). Tableau 1. FACTEURS DE RISQUE ET FACTEURS PROTECTEURS ASSOCIÉS AU CANCER DE L’OVAIRE Facteurs de risque Facteurs protecteurs Histoire familiale de cancers du sein et/ou de l’ovaire (+++) - Antécédent personnel de cancer du sein - Multiparité (++) Nulliparité (++) Pilule œstroprogestative (++) Infertilité (+/-) et stimulation de l’ovulation et traitement de l’infertilité (+) Allaitement (+) Traitement hormonal substitutif (+/-) Endométriose Hystérectomie – Ligature de trompe (+/-) 2 6 4 IT u m eu r s d e l ’ o va i r e U E 9 – i t e m 3 0 3

UE 9 Item 303 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 3. Dépistage yy Le dépistage de masse n’est actuellement pas préconisé dans le cancer de l’ovaire. En effet, les moyens de dépistage disponibles (dosage du CA125 et échographie) ne sont pas assez spécifiques en regard de la faible prévalence du cancer par rapport aux lésions bénignes de l’ovaire. La généralisation des échographies conduirait à un trop grand nombre d’explorations chirurgicales inutiles (laparoscopie) pour parvenir à un diagnostic histologique de certitude. yy Un dépistage est proposé uniquement aux familles à risque lors de la consultation d’oncogénétique, quand une prédisposition génétique a été détectée chez une femme de la famille atteinte du cancer (ce qui représente 10 à 15 % des cas). yy La recherche de mutation génétique (essentiellement les gènes BRCA 1 et 2) est systématiquement préconisée dès le diagnostic pour toutes les patientes présentant un cancer de l’ovaire quel que soit leur âge. Elle est réalisée avec deux objectifs : –– rechercher une prédisposition génétique ce qui permet, en cas de positivité, d’informer, d’étendre la recherche aux autres membres de la famille et de proposer dans certains cas des chirurgies prophylactiques (ablation préventive des trompes et des ovaires) ; –– personnaliser le traitement  : cette recherche est maintenant recommandée pour les tumeurs épithéliales de haut grade en raison du développement de nouvelles thérapies (les inhibiteurs de PARP qui ciblent la réparation de l’ADN en cas de mutation des gènes BRCA). Ces traitements sont indiqués en complément de la chimiothérapie en situation de rechute. DEVANT TOUT CANCER DE L’OVAIRE il est donc impératif : –– yy De rechercher, à l’interrogatoire, des antécédents familiaux de cancer de l’ovaire et de cancer du sein ; yy De proposer une consultation d’oncogénétique chez toutes les patientes présentant un cancer de l’ovaire, quel que soit leur âge. 4. Présentation clinique 4.1. Symptômes yy Du fait de la situation profonde des ovaires, ces tumeurs peuvent atteindre un volume important avant de provoquer des symptômes qui sont très variés et ne sont jamais spécifiques. Trois quart des cas sont diagnos- tiqués à un stade avancé de carcinose péritonéale. Un cortège clinique d’ascite, de masse pelvienne fixée et de nodules palpables au niveau de la paroi abdominale est très évocateur de cancer de l’ovaire. yy Les principaux symptômes sont les suivants : –– des douleurs pelviennes ou abdomino-pelviennes irradiant dans les régions lombaires ou inguinales ; –– une augmentation progressive du périmètre abdominal pouvant être due au volume tumoral et/ou à de l’ascite ; –– des saignements ou des pertes génitales anormales ; –– des troubles dus à la compression des organes adjacents, provoquée par la tumeur plus ou moins enclavée dans le petit bassin : troubles du transit, syndrome sub-occlusif, dysurie, pollakiurie, plus rarement œdèmes des membres inférieurs, phlébite des membres inférieurs ou sciatalgie ; –– une dyspnée en cas d’épanchement pleural concomitant à de l’ascite ; –– parfois, il s’agit simplement d’un inconfort abdominal associé à une discrète altération de l’état général. yy Devant une symptomatologie aussi vague et peu caractéristique notamment après la ménopause, il faut savoir penser au cancer de l’ovaire et procéder à un examen gynécologique. 2 6 5IU E 9 – i t e m 3 0 3 T u m eu r s d e l ’ o va i r e

4.2. Examen clinique | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Il comprend l’inspection et la palpation de l’abdomen et des aires ganglionnaires à la recherche : –– d’une distension abdominale liée à la tumeur dont le pôle supérieur est palpé au-dessus de la symphyse pubienne, ou à de l’ascite. On peut également palper des nodules péritonéaux indurés qui peuvent former un « gâteau tumoral épiploïque » s’ils sont nombreux et volumineux ; –– parfois l’inspection découvre un nodule ou une induration ombilicale appelée « nodule de Sœur Mary Joseph » qui correspond à une infiltration cancéreuse de l’ombilic ; –– d’adénopathies inguinales ou sus-claviculaires. yy La suite de l’examen comprend un examen gynécologique : –– au spéculum : le col a un aspect normal ; il peut y avoir des métrorragies et parfois le col peut être dévié et abaissé ; –– la masse annexielle ou des nodules péritonéaux peuvent être perçus lors des touchers pelviens à travers le cul- de-sac vaginal. Aux stades avancés, il peut exister un « blindage » pelvien induré. Généralement les paramètres ne sont pas infiltrés. L’examen clinique à lui seul ne permet pas d’affirmer le caractère malin d’une masse pelvienne ou annexielle. En revanche, 4 éléments cliniques permettent de fortement l’évoquer : –– la présence d’une ascite ; –– la fixité et la dureté aux touchers pelviens ; –– des nodules palpables de la paroi abdominale, de l’ombilic ou du cul-de-sac de Douglas ; –– –– l’altération de l’état général. yy Cas particuliers : –– En cas de découverte d’une tumeur ovarienne chez une jeune fille ou une jeune femme, il faut penser à la possibilité d’une tumeur de la lignée germinale et faire pratiquer les dosages des marqueurs biologiques spécifiques de ces affections (cf. 5-3) : α-fœtoprotéine (αFP), hormone gonadotrophine chorionique (HCG) ; on peut y associer le dosage de la lacticodeshydrogénase (LDH) et de la Neurone Specific Enolase (NSE). –– Certaines formes rares développées à partir des cordons sexuels peuvent entraîner des troubles endocriniens (puberté précoce, troubles des règles, imprégnation œstrogénique anormale en postménopause) et il faudra faire des dosages appropriés des hormones sexuelles qui peuvent avoir un intérêt diagnostique et dans la surveillance ultérieure (comme l’inhibine B ou l’AMH). 5. Bilan paraclinique 5.1. Imagerie 5.1.1.   Échographie –D–evant une masse ovarienne, l’échographie pelvienne est un examen diagnostique clé.  5.1.1.1. Technique yy Elle doit se faire par voie sus-pubienne à vessie pleine et par voie transvaginale à vessie vide. Elle doit être complé- tée par une échographie abdominale. Elle peut éventuellement bénéficier de l’apport de l’écho-doppler couleur. yy Elle permet d’explorer les ovaires et l’utérus, ainsi que la cavité péritonéale, le foie, les reins et dans des circons- tances favorables les chaînes ganglionnaires rétropéritonéales. 2 6 6 IT u m eu r s d e l ’ o va i r e U E 9 – i t e m 3 0 3

UE 9 Item 303 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com |  5.1.1.2. Résultats yy C’est un examen très sensible ; cependant seule l’analyse histologique de la lésion affirmera son caractère bénin ou malin. yy L’échographie permet le plus souvent de faire le diagnostic de masse annexielle et de caractériser sa structure : –– aspect liquidien pur en faveur de kystes ; –– solide, plus ou moins homogène ; –– mixte, plus ou moins hétérogène. yy Le signe majeur en faveur de la malignité est la présence d’irrégularités des parois interne ou externe de la masse qui peuvent prendre l’aspect de végétations plus ou moins épaisses et plus ou moins confluentes (Figure 1) . yy L’écho-doppler est intéressant pour explorer la vascularisation du kyste, de ses cloisons et/ou de ses végétations : la néovascularisation qui accompagne les lésions néoplasiques se caractérise par sa richesse (hypervascularisation) et la vitesse de circulation sanguine (diminution de la résistivité). Figure 1. Échographie yy La constatation de signes suspects, en particulier l’hétérogénéité et les végétations, doit faire compléter l’explo- ration aux niveaux pelvien et abdominal. yy L’autre ovaire et l’utérus doivent être examinés, car la bilatéralité des lésions malignes est fréquente et des méta- stases au niveau de l’endomètre sont possibles. yy Le cul-de-sac de Douglas doit faire l’objet d’une attention particulière, car du liquide d’ascite peut s’y accumuler et l’on peut y retrouver des nodules de carcinose. yy L’exploration abdominale doit être complète et rechercher un épanchement liquidien à l’étage supérieur (rétro- et sous-hépatique, espace de Morisson) ainsi que des nodules de carcinose au niveau des coupoles diaphragma- tiques, du péritoine pariétal et de l’épiploon. yy Le foie doit être examiné ; il est souvent le siège de nodules sur la capsule de Glisson, plus rarement de métastases intra-parenchymateuses. yy Les reins sont rarement intéressés ; on recherchera cependant une dilatation de leurs cavités par compression des uretères pelviens. yy Enfin, si la morphologie le permet, une exploration des chaînes ganglionnaires rétro-péritonéales peut mettre en évidence des adénomégalies pelviennes ou lombo-aortiques. 2 6 7IU E 9 – i t e m 3 0 3 T u m eu r s d e l ’ o va i r e

5.1.2.   IRM | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Lorsque l’échographie est incertaine ou indéterminée, l’IRM est le meilleur examen pour caractériser une tumeur ovarienne isolée +++ alors que le scanner pelvien seul n’a aucun intérêt (Figure 2) : –– le contenu hématique des kystes endométriosiques a un signal assez caractéristique à l’IRM qui permet d’orienter vers ce diagnostic dans un contexte clinique évocateur ; –– les différents temps d’injection permettent avec une forte probabilité d’écarter ou d’affirmer le diagnostic de malignité ; –– on réservera l’IRM pour l’exploration des masses ovariennes isolées ; elle n’est pas nécessaire en routine pour caractériser une masse ovarienne lorsque l’échographie suspecte d’emblée une maladie avancée avec carcinose péritonéale ; –– le kyste dermoïde peut être diagnostiqué grâce au scanner, lequel met facilement en évidence son contenu graisseux caractéristique ainsi que la présence de calcifications qui sont visibles dès la radiographie d’abdomen sans préparation. Figure 2. Clichés IRM montrant des masses annexielles solides et liquides se réhaussant après injection 2a. Coupe coronale Masse solide Masse liquide 2b. Coupe transversale Masse solide Masse liquide 2 6 8 IT u m eu r s d e l ’ o va i r e U E 9 – i t e m 3 0 3

UE 9 Item 303 2c. Coupe sagittale médiane | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Masse pelvienne avec ascite et nodules de carcinose Masse pelvienne Nodules de carcinose Ascite 5.1.3.   Scanner yy Lorsque l’échographie et ou l’IRM sont fortement suspects de malignité, la réalisation d’un scanner thoraco- abdominal est nécessaire pour le bilan d’extension (Figure 3). yy Il permet d’apprécier au mieux l’importance et la distribution de la carcinose péritonéale surtout à l’étage supé- rieur de l’abdomen et d’explorer les chaînes ganglionnaires rétro-péritonéales, pelviennes et lombo-aortiques. yy Les coupes abdominales hautes permettent d’évaluer l’étendue de l’atteinte sus-mésocolique, en particulier au niveau de l’espace inter-hépato-diaphragmatique. yy Les coupes thoraciques complètent le bilan d’extension à la recherche notamment d’un épanchement pleural, fréquemment associé dans les stades IV, et/ou de ganglions médiastinaux voire sus-claviculaires. Figure 3. Reconstruction coronale montrant de l’ascite en abondance et des nodules en regard du diaphragme Nodule Ascite 2 6 9IU E 9 – i t e m 3 0 3 T u m eu r s d e l ’ o va i r e

Coupes transversales : Nodules de carcinose dans l’épiploon, le mésentère et le pelvis | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Nodules de carcinose 5.1.4.   TEP-TDM yy Le TEP-TDM n’a pas d’indication en routine dans le cadre du diagnostic du cancer de l’ovaire. Il peut être utile dans le suivi, en cas de suspicion de rechute avec un scanner normal et pour faire le bilan d’extension en cas de récidive (si une chirurgie est envisagée). 5.2. Rôle des marqueurs biologiques 5.2.1.   En cas de tumeur épithéliale yy Les marqueurs biologiques présents dans les cancers épithéliaux de l’ovaire (CA 125, CA 19-9 et ACE) manquent à la fois de spécificité et de sensibilité. Ils ne sont pas nécessaires pour le diagnostic. yy Le CA 125 est plus le témoin d’une irritation de la séreuse péritonéale que de la tumeur de l’ovaire (il peut être augmenté dans toute circonstance entraînant une irritation des séreuses [Normalité < 35 UI/ml]). yy Le CA 19-9 est plus souvent élevé dans les formes mucineuses. yy D’autres pathologies, malignes ou non, peuvent être à l’origine d’une élévation de ces marqueurs. A l’inverse, leur sensibilité peut être prise en défaut par certaines tumeurs peu différenciées qui ne secrètent pas de marqueurs. yy Les marqueurs n’ont pas d’intérêt sauf pour le suivi des patientes déjà traitées. yy En pratique, ils sont cependant prescrits de façon systématique en cas de suspicion de malignité ou de malignité avérée. Dans ce dernier cas, leur décroissance permet de juger en partie de l’efficacité des traitements médicaux mis en place. 5.2.2.   En cas de tumeur de la lignée germinale yy Dans cette situation, les marqueurs sont à la fois plus spécifiques et plus fiables, reflétant même parfois le type histologique. Ils sont utiles pour le diagnostic. L’α-fœtoprotéine est élevée dans les dysembryomes ; les HCG et βHCG dans les choriocarcinomes. Les LDH reflètent la masse tumorale et sont un facteur pronostique. yy En cas de suspicion de tumeurs des cordons sexuels il faut ajouter le dosage de l’œstradiol, de l’hormone anti- müllérienne (AMH) et de l’inhibine B. 6. Diagnostic de certitude  yy Comme pour tout cancer solide, le diagnostic de certitude est histologique. yy Dès que le diagnostic de masse annexielle organique est évoqué, une exploration chirurgicale – au minimum par cœlioscopie – s’impose pour permettre les biopsies et reconnaître une lésion maligne (Figure 4). 2 7 0 IT u m eu r s d e l ’ o va i r e U E 9 – i t e m 3 0 3

UE 9 Item 303 Figure 4. Nodule de carcinose sur le mésentère et les tuniques de l’intestin grèle Il est essentiel de savoir qu’il existe une CONTRE-INDICATION ABSOLUE à la réalisation d’une biopsie | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | trans-pariétale ou trans-vaginale d’une masse annexielle suspecte isolée. Elle peut être responsable d’un risque de dissémination et de propagation ++. La preuve et l’analyse histologique sont donc obtenues : yy aux stades précoces (stades FIGO I et II) –– exploration chirurgicale (sous laparotomie ou cœlioscopie en fonction du risque pré-opératoire de malignité) pour réalisation d’une annexectomie et examen histologique (ATTENTION : il faut éviter autant que possible la rupture des masses annexielles suspectes lorsqu’elles sont d’aspect kystique ++). yy aux stades tardifs (ou stades avancés, FIGO III ou IV) –– cœlioscopie diagnostique pour réalisation de biopsies. yy Chez des patientes ne pouvant supporter un acte chirurgical ou pour les stades IV radiologiques, la biopsie percutanée (sous TDM ou échographie d’un nodule de carcinose) est une option discutée en RCP. Nb  : L’exploration chirurgicale par cœlioscopie en cas de stade avancé permet de réaliser une exploration de l’ensemble de la cavité abdominale et de définir si l’étendue de la tumeur permet une exérèse chirurgicale complète d’emblée. 7. Diagnostic différentiel yy Devant une ascite avec suspicion de carcinose péritonéale, il faut éliminer : –– une origine tumorale autre que le cancer de l’ovaire (cancer du côlon, cancer de l’estomac, cancer du sein…) ; –– une ascite transsudative (insuffisance cardiaque ou cirrhose hépatique) ; –– une tuberculose péritonéale (qui peut se présenter sous la forme d’une miliaire) ; –– le syndrome de Demons-Meigs qui associe un fibrome ovarien, une ascite réactionnelle et un épanchement pleural. yy Dans certains cas, il est difficile de trancher car l’ovaire peut être le siège de métastases secondaires à : –– un cancer de l’estomac (tumeur de Krükenberg) ou à d’autres cancers digestifs ; –– un cancer de l’endomètre. yy Il existe également des carcinoses primitives du péritoine dont l’aspect histologique est identique à celui des carci- nomes séreux ovariens sans que les ovaires soient vraiment tumoraux. Dans ce dernier cas, la conduite thérapeu- tique est la même que pour un cancer primitif ovarien. 2 7 1IU E 9 – i t e m 3 0 3 T u m eu r s d e l ’ o va i r e

8. Classifications des cancers de l’ovaire et pronostic 8.1. Classification anatomo-clinique (correspondance FIGO 2014 – TNM) (cf. | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Tableau 2) yy La stadification du cancer de l’ovaire est faite après l’exploration chirurgicale. La classification de la Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique (FIGO) 2014 est la plus souvent utilisée. Elle classe les cancers de l’ovaire en stade localisé (stade I au stade IIB), stade localement avancé (stades IIB-IIIC) et cancer métastatique (stade IV). Elle a un rôle pronostique majeur et doit figurer clairement dans tous les comptes rendus opératoires. La majorité des cancers de l’ovaire sont découverts à un stade III ou IV. Tableau 2. CLASSIFICATION FIGO 2014 Stade Description Catégorie Maladie localisée I : Tumeur limitée aux ovaires Maladie Avancée IA La tumeur est confinée à l’intérieur d’un ovaire ; la capsule est intacte Cytologie péritonéale négative IB La tumeur est confinée à l’intérieur des 2 ovaires ; la capsule est intacte Cytologie péritonéale négative IC La tumeur correspond à 1 ou 2 ovaires IC1 ••Rupture de la tumeur en per-opératoire IC2 ••Capsule rompue avant la chirurgie ou extension à la surface de l’ovaire IC3 ••Cytologie péritonéale positive II : La tumeur atteint un ou deux ovaires avec propagation au niveau des organes pelviens IIA La tumeur atteint un ou les deux ovaires et s’est propagée à l’utérus et/ou aux trompes de Fallope IIB La tumeur atteint un ou les deux ovaires et s’est étendue aux tissus pel- viens autres que l’utérus et les trompes de Fallope III : La tumeur touche un ou les deux ovaires avec une extension au-delà du pelvis IIIA Atteinte péritonéale extra-pelvienne microscopique et/ou extension ganglionnaire rétropéritonéale IIIA1  ••Extension ganglionnaire rétro-péritonéale isolée IIIA2 ••Lésions péritonéales microscopiques +/- extension ganglionnaire rétro- péritonéale IIIB Atteinte péritonéale extra-pelvienne macroscopique (atteinte péritonéale extra-pelvienne ≤ 2 cm +/- extension ganglionnaire rétro-péritonéale incluant l’extension à la capsule du foie et de la rate) IIIC Atteinte péritonéale extra-pelvienne macroscopique (atteinte péritonéale extra-pelvienne > 2 cm +/- extension ganglionnaire rétro-péritonéale incluant l’extension à la capsule du foie et de la rate) IV : Extension tumorale métastatique au-delà du péritoine IVA Atteinte pleurale avec cytologie positive IVB Atteinte métastatique (hépatique, splénique) et en dehors des organes abdominaux (incluant les ganglions inguinaux) 2 7 2 IT u m eu r s d e l ’ o va i r e U E 9 – i t e m 3 0 3

UE 9 Item 303 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 8.2. Classification histologique yy La classification histologique a beaucoup évolué ces dernières années grâce aux nouvelles technologies de biologie moléculaire qui ont permis de démembrer les tumeurs épithéliales de l’ovaire. yy Le type histologique et le grade de différenciation ont un rôle pronostique majeur et doivent être retrouvés dans tous les dossiers et comptes rendus de réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP). 8.2.1.   Anatomo-pathologie et histoire naturelle du cancer de l’ovaire  8.2.1.1. Classification anatomo-pathologique yy L’ovaire est une glande mixte constituée de plusieurs tissus aux fonctions différentes. yy Chacun de ces tissus peut être à l’origine d’une transformation néoplasique bénigne ou maligne ce qui explique la très grande variété des lésions ovariennes. On distingue 3 types histologiques principaux en fonction de l’origine de la tumeur  (Figure 5) : –– les tumeurs épithéliales ovariennes ; –– les tumeurs des cellules germinales ; –– les tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique. Figure 5. 3 types histologiques en fonction de l'origine de la tumeur Tumeurs ovariennes Tumeurs épithéliales (90 %) Tumeurs germinales Tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique Tumeurs bénignes Tumeurs malignes = Tumeurs à malignité - Séminome (50 %) adénocarcinomes atténuée (15 %) - Dysembryome (35 %) - Choriocarcinome Séreux Mucineux Endométrioïde À cellules claires Autres (46 %) (36 %) (8 %) (3 %) (7 %) yy Tumeurs épithéliales de l’ovaire : L’ovaire est recouvert d’un épithélium qui est en continuité avec la séreuse péritonéale. De cet épithélium naissent les tumeurs épithéliales qui rendent compte de 90 % des cancers de l’ovaire. Celles-ci peuvent être bénignes (dans 50 % des cas), malignes (dans 35 % des cas) ou à malignité atténuée, dites encore « frontières » ou « borderline » (15 % des cas). Les cancers sont des adénocarcinomes qui peuvent connaître une différenciation séreuse (la plus fréquente), mucineuse, endométrioïde ou à cellules claires. La répartition des sous types histologiques des cancers épithéliaux de l’ovaire est présentée dans le Tableau 3. 2 7 3IU E 9 – i t e m 3 0 3 T u m eu r s d e l ’ o va i r e

En fonction de la différenciation cellulaire (haut ou bas grade), les adénocarcinomes séreux et endométrioïdes | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | ont des pronostics différents et le grade cellulaire doit ainsi être rapporté dans tous les comptes rendus histologiques. Tableau 3. FRÉQUENCE DES SOUS-TYPES HISTOLOGIQUES DES CANCERS ÉPITHÉLIAUX DE L'OVAIRE Fréquence des tumeurs séreux mucineux endomé- à cellules à cellules indif fé- mixtes épithéliales selon les 46 % 36 % trioïde claires transition- renciés 3% sous-types histologiques 8% 3% 2% OMS nelles 2% yy La lignée germinale peut être à l’origine de séminomes, de dysembryomes plus ou moins matures et de chorio- carcinomes ; ces tumeurs surviennent plus volontiers chez la femme jeune. yy Les tissus de soutien et les thèques sont à l’origine des tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique comme les tumeurs de la granulosa, les fibrothécomes ou de tumeurs à cellules de Leydig ou de Sertoli qui sont souvent responsables d’une sécrétion hormonale anormale. yy Enfin, l’ovaire peut être le siège de tumeurs secondaires, métastases d’autres cancers.  8.2.1.2. Histoire naturelle yy Les carcinomes ovariens sont le plus souvent kystiques ou mixtes. Dès que des cellules néoplasiques apparaissent à la surface de l’ovaire, elles sont susceptibles de «  desquamer  » dans la cavité péritonéale qu’elles vont rapi- dement ensemencer au gré des mouvements imprimés à cette cavité par la respiration diaphragmatique. Des implants tumoraux péritonéaux vont proliférer au niveau de l’épiploon et du péritoine pariétal jusqu’aux coupoles diaphragmatiques pour constituer une carcinose péritonéale avec ascite (le diagnostic est le plus souvent porté à ce stade). yy L’extension se fait également par contiguïté sur les organes pelviens adjacents (utérus, rectum…), par voie lym- phatique (vers les ganglions pelviens, mais également directement vers la région lombo-aortique et les ganglions sous-rénaux gauches en suivant les pédicules lombo-ovariens ++). yy L’extension hématogène est plus rare et tardive dans l’évolution de la maladie (métastases parenchymateuses du foie, de la rate, de l’encéphale…). 8.2.2.   Particularités moléculaires des sous-types histologiques yy Ont été identifiés récemment, grâce à l’apport de la génomique, des profils moléculaires spécifiques correspon- dant à des profils pronostiques différents (Figure 6). Figure 6. Modifications moléculaires en fonction des sous-types histologiques des cancers de l’ovaire (et caractère pronostique) yy . 2 7 4 IT u m eu r s d e l ’ o va i r e U E 9 – i t e m 3 0 3

UE 9 Item 303 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Ainsi les carcinomes séreux de haut grade présentent dans plus de 90 % des cas une mutation du gène P53 et une inactivation des gènes BRCA1 /2 par mutation ou par hyper-méthylation, alors que les carcinomes séreux de bas grade présentent plutôt des mutations de Kras, Braf et ERB2. Pour les carcinomes mucineux, on retrouve des mutations de Kras ; et pour les cancers endométrioïdes des mutations de PI3KCA et de PTEN 9. Prise en charge yy La prise en charge est pluridisciplinaire : tous les dossiers avec suspicion d’un cancer de l’ovaire doivent être dis- cutés avant tout acte thérapeutique en réunion pluridisciplinaire incluant des chirurgiens et oncologues médicaux habitués à la prise en charge de cette pathologie. yy Évaluer l’étendue de la maladie par l’imagerie, l’exploration chirurgicale et faire un diagnostic histologique de certitude est indispensable pour décider de la prise en charge. L’objectif est d’obtenir autant que possible une exérèse chirurgicale complète en lui associant, avant ou après la chirurgie, une chimiothérapie à base de sels de platine. POINTS CLÉS  1.  Cancer épithélial de l’ovaire, le plus fréquent, de mauvais pronostic du fait d’un diagnostic souvent tardif. 2.  Prédisposition génétique à rechercher chez toutes les femmes âgées de moins de 70 ans présen- tant un cancer de l’ovaire. 3.  Diagnostic clinique difficile. Échographie abdomino-pelvienne : examen initial pour orienter le bilan. 4.  Les symptômes sont généraux, abdominaux, souvent digestifs, une ascite, mais rarement gynéco- logiques. Il faut y penser devant une symptomatologie abdominale, digestive, une ascite, chez une femme ménopausée et proposer rapidement une échographie. 5.  L’échographie est le premier examen à pratiquer devant une masse ovarienne. 6.  Seule une preuve histologique permet le diagnostic. 7.  Les classifications anatomo-cliniques, histologiques et cytologiques sont pronostiques, et donc indispensables dans tous les comptes rendus. 8.  Prise en charge pluridisciplinaire spécialisée indispensable comprenant chirurgien, oncologue, radiologue et anatomo-pathologiste. 2 7 5IU E 9 – i t e m 3 0 3 T u m eu r s d e l ’ o va i r e

LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT 1.  Le cancer de l’ovaire est une tumeur rare mais grave. 2.  Il n’y a pas de possibilité de dépistage efficace dans la population générale. 3.  Il s’agit dans plus de 90 % de tumeurs épithéliales (adénocarcinomes). 4.  Les facteurs de risque identifiés sont liés à la reproduction et aux traitements hormonaux (i.e. puberté précoce, ménopause tardive, nulliparité) et à une prédisposition familiale. 5.  Les antécédents personnels de cancer du sein avant l’âge de 50 ans ou des antécédents fami- liaux (entre parents au premier degré) de cancer de l’ovaire, du sein, de l’endomètre ou du côlon font évoquer une prédisposition familiale au cancer de l’ovaire. Il faut systématiquement penser à rechercher une forme héréditaire, au premier plan une mutation BRCA1 ou BRCA2 constitution- nelle qui est présente dans 15 % des cas environ. La consultation d’oncogénétique est systéma- tique quels que soient l’âge de la patiente ou la présence ou non d’antécédents familiaux. La mise en évidence d’une mutation BRCA1 ou BRCA2 constitutionnelle ou tumorale a des conséquences importantes sur la prise en charge thérapeutique de la patiente. 6.  Trois quart des cas sont diagnostiqués à un stade avancé avec carcinose péritonéale. 7.  Les signes cliniques ne sont pas spécifiques, mais un cortège clinique d’ascite, de masse pel- vienne fixée et de nodules palpables au niveau de la paroi abdominale sont très évocateurs de cancer de l’ovaire. 8.  L’IRM n’est utile que pour aider à la caractérisation des masses ovariennes isolées. 9.  Dans les formes avancées, le diagnostic histologique de certitude est obtenu le plus souvent par l’examen histologique de biopsies péritonéales réalisées au cours d’une cœlioscopie explo- ratrice. Cette cœlioscopie évalue également l’extension des lésions sur le péritoine et leur résé- cabilité. 10.  La biopsie trans-pariétale ou trans-vaginale d’une masse annexielle isolée est formellement contre-indiquée. 2 7 6 IT u m eu r s d e l ’ o va i r e U E 9 – i t e m 3 0 3

UE 9 Item 304 Tumeurs des os | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | C hapitre 17 primitives et secondaires Pr Jean-Yves Blay1, Pr François Gouin2, Dr Marie-Hélène Vieillard3, Pr Jean-Michel Coindre4, Pr Nicolas Penel5 1Centre Léon Bérard, Lyon 2Service Orthopédie, CHU Nantes 3Service de Rhumatologie, CHRU de Lille 4Institut Bergonié, Bordeaux 5Centre Oscar Lambret, Lille 1. Épidémiologie 3.4.   Bilan biologique 1.1.   Épidémiologie descriptive 3.5.   IRM et Tomodensitométrie (TDM) 1.2.   Épidémiologie analytique des cancers osseux 3.6.   Confirmation anatomo-pathologique primitifs 4. Diagnostic des cancers osseux secondaires 4.1.   Circonstances de diagnostic 2. Anatomo-pathologie et biologie moléculaire 4.2.   Présentation clinique d’un cancer osseux secondaire des cancers primitifs et secondaires des os 4.3.   Présentation radiologique 4.4.   Bilan complémentaire 2.1.   Considérations générales 5. Bilan pré-thérapeutique 2.2.   Ostéosarcome 5.1.   Bilan pré-thérapeutique des cancers primitifs des os 2.3.   Sarcome d'Ewing 5.2.   Bilan pré-thérapeutique des cancers secondaires 2.4.   Chondrosarcome 2.5.   Autres cancers osseux et tumeurs bénignes des os 2.6.   Les cancers secondaires des os 6. Pour en savoir plus : principes des traitements des 3. Diagnostic des cancers osseux primitifs 3.1.   Circonstances de découverte cancers osseux, principes de la surveillance 3.2.   Examen clinique 6.1.   Cancers osseux primitifs 3.3.   Radiographie de l’os et de l’articulation adjacente 6.2.   Cancers osseux secondaires OBJECTIF iECN Mots clés : Sarcomes – Ostéosarcome – Sarcome d'Ewing – Chondrosarcome – Tumeurs bénignes – ÎÎ Tumeurs des os primitives et secondaires Métastases – IRM – TDM – Prédisposition génétique. –– Diagnostiquer une tumeur des os primitive et secondaire yy Les cancers osseux primitifs sont rares et rassemblent des types histologiques différents. Leur incidence est < 0,7/100 000/an. Les tumeurs osseuses primitives bénignes sont plus fréquentes et hétérogènes. Elles peuvent rarement se transformer en tumeurs malignes. yy Les tumeurs bénignes ou malignes des os affectent le plus souvent des enfants ou des adolescents et adultes jeunes, mais peuvent cependant survenir à tout âge. yy Les facteurs de risque des cancers osseux primitifs sont : une prédisposition génétique (mutation germinale de Rb, TP53), une radiothérapie antérieure (cancer en territoire irradié), une tumeur bénigne préexistante, isolée ou dans le cadre d’un syndrome (maladie des exostoses multiples, maladie d’Ollier). yy Les facteurs de risque de développer des métastases osseuses dépendent de la tumeur primitive. yy Pour les cancers osseux primitifs ou pour les tumeurs bénignes primitives des os, l’obtention du type anatomo- pathologique précis est indispensable au choix du traitement. yy Le diagnostic d’une tumeur osseuse est une des étapes clé de la prise en charge, et doit être réalisé par une équipe entrainée. L’Institut National du Cancer a labellisé des centres de référence pour la prise en charge clinique des sarcomes, pour la relecture anatomo-pathologique des sarcomes, et pour la prise en charge des sarcomes osseux (réseaux NETSARC, RREPS et RESOS). La prise en charge doit se faire dans les centres de ces réseaux. yy La prise en charge diagnostique comprend l’examen clinique, un bilan d’imagerie adaptée, une biopsie par une équipe entraînée. Une procédure diagnostique inadéquate peut conduire à une réduction importante des chances de guérison, ou imposer une chirurgie mutilante. I 2 7 7U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

yy 90 % des tumeurs osseuses primitives sont localisées au diagnostic, et le plus souvent curables. La stratégie à visée | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | curatrice repose essentiellement sur une chirurgie large, associée selon le diagnostic anatomo-pathologique à une chimiothérapie et plus rarement à une radiothérapie. yy Environ 50 % des tumeurs osseuses primitives malignes présenteront une rechute métastatique. Les chances de guérison sont alors voisines de 10 à 20 %. yy Les tumeurs osseuses primitives bénignes requièrent le plus souvent un traitement chirurgical exclusif  ; elles peuvent être dans certains cas simplement surveillées. yy Les os sont également un site privilégié pour la dissémination métastatique de nombreux cancers. Les straté- gies diagnostiques et thérapeutiques dépendent du tableau clinique et de la localisation du cancer primitif. Les tumeurs osseuses secondaires (ou métastases osseuses) sont fréquentes, notamment pour les cancers bronchiques, du sein, de la prostate, du rein … Les métastases osseuses surviennent le plus souvent après 50 ans avec une épi- démiologie qui est celle de la tumeur primitive. Devant une tumeur osseuse : yy Eléments orientant vers une nature primitive de la tumeur osseuse –– Pas d’antécédent néoplasique personnel –– Enfant, adolescent, adulte jeune –– Lésion unique yy Eléments orientant vers une tumeur osseuse secondaire –– Antécédent néoplasique personnel –– Âge > 50 ans –– Lésions multiples 1. Épidémiologie 1.1. Épidémiologie descriptive 1.1.1.   Épidémiologie des cancers osseux primitifs yy Les cancers primitifs des os sont très majoritairement des sarcomes, cancers du tissu conjonctif. Il s’agit beau- coup plus rarement de localisation osseuse de lymphomes. Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse. Myélomes et lymphomes font l’objet d’une question spécifique et ne sont pas traités ici. yy Les sarcomes osseux sont rares : 500 nouveaux cas par an en France, dont la majorité survient dans l’enfance (Figure 1). Cependant, des sarcomes osseux peuvent être diagnostiqués à tout âge. yy On rencontre plus de 10 types anatomo-pathologiques de sarcomes osseux. Les plus fréquents sont les ostéo- sarcomes (appelés également sarcomes ostéogéniques), les sarcomes d'Ewing, et les chondrosarcomes. yy On observe une prédominance masculine avec un sexe-ratio voisin de 1,5. yy Les ostéosarcomes et les sarcomes d'Ewing ont deux pics d’incidence : vers 14 ans puis vers 60 ans pour les ostéosarcomes ; vers 16 ans puis vers 50 ans pour les sarcomes d'Ewing. En revanche, les chondrosarcomes ont un pic d’incidence plus tardif, vers 50 ans (Figure 2). yy Les autres tumeurs osseuses primitives surviennent souvent à des âges spécifiques de la vie, volontiers chez les enfants et les adultes jeunes (tumeurs à cellules géantes, « ostéoclastomes » chez les adultes jeunes par exemple). yy Les patients affectés par les très rares syndromes de tumeurs osseuses multiples (syndrome des exostoses mul- tiples, syndrome des enchondromes multiples), présentent des tumeurs osseuses bénignes dans plusieurs os dès l’enfance, avec une évolutivité variable en fonction des syndromes. Ces tumeurs bénignes peuvent se transformer en sarcomes ; il s’agit le plus souvent alors de chondrosarcomes. 2 7 8 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 Figure 1. Taux de prévalence en fonction de l’âge des sarcomes Taux de prévalence / 100 000 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Figure 2. Taux d’incidence en fonction de l’âge des principaux sarcomes osseux 1.1.2.   Épidémiologie des cancers osseux secondaires yy Elle correspond à l’épidémiologie du cancer primitif, de la fréquence des rechutes métastatiques, et de la fréquence des localisations osseuses dans les rechutes métastatiques. yy En phase métastatique, on observe des métastases osseuses pour 50 à 80 % des cancers du sein, 50 à 70 % des can- cers de la prostate, 40 % des cancers de la thyroïde, 30 à 40 % des cancers du rein, 30 % des cancers bronchiques et des mélanomes. yy La plupart des cancers secondaires des os surviennent chez l’adulte de 50 ans et plus ; cependant une dissémina- tion secondaire initiale d’un neuroblastome est possible chez le jeune enfant. I 2 7 9U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

1.2. Épidémiologie analytique des cancers osseux primitifs | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Les facteurs de risque des cancers osseux secondaires sont ceux des cancers primitifs. Nous ne les rappellerons pas ici. 1.2.1.   Irradiation antérieure yy L’administration d’une radiothérapie antérieure pour une autre tumeur maligne (par exemple, cancer du sein, cancer de la prostate, lymphome de Hodgkin...) constitue un facteur de risque établi pour la survenue d’un sar- come osseux. Il s’agit cependant d’une complication rare, survenant chez moins de 1 % des patients. Le diagnostic de cancer osseux en territoire irradié est le plus souvent porté entre 4 et 20 ans suivant l’administration de la radiothérapie. 1.2.2.   Expositions professionnelles yy On ne connaît pas de facteur de risque professionnel des sarcomes osseux. 1.2.3.   Expositions environnementales yy On ne connaît pas de facteur de risque environnemental des sarcomes osseux, notamment relatif à la pollution atmosphérique. 1.2.4.   Facteurs diététiques yy On ne connaît pas de facteur de risque diététique associé à un risque accru de cancer osseux primitif. 1.2.5.   Facteurs de risque personnels yy La maladie de Paget osseuse est associée à un risque de transformation en ostéosarcome. Il s’agit d’un évènement rare, notamment depuis l’utilisation des bisphosphonates. yy Infarctus osseux, fractures avec mise en place de matériel orthopédique ont été rapportés comme facteurs poten- tiellement contributifs. 1.2.6.   Susceptibilité génétique yy Les sarcomes osseux peuvent survenir dans un contexte de syndrome de prédisposition familiale au cancer notamment : –– le syndrome de Li-Fraumeni (mutation germinale de TP53), qui augmente le risque d’ostéosarcome et de sarcome indifférencié des os ; –– le rétinoblastome familial (mutation germinale du gène Rb), qui augmente le risque d’ostéosarcome et de sarcome indifférencié des os, le plus souvent après 16 ans ; –– la maladie des exostoses multiples et la maladie des enchondromes multiples (maladie d’Ollier), qui augmentent le risque de développer des chondrosarcomes. Les gènes mutés en cause sont multiples, et comprennent des gènes codant pour des protéines de la matrice extracellulaire . yy D’autres syndromes de prédisposition pour des cancers primitifs osseux existent, mais sont très rares. 2 8 0 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 2. Anatomo-pathologie et biologie moléculaire des cancers primitifs et secondaires des os 2.1. Considérations générales yy Les cancers primitifs des os rassemblent une large variété de sous-types histologiques. Les plus fréquents sont l’ostéosarcome, le sarcome d'Ewing et le chondrosarcome. Les autres histologies de cancers osseux primitifs sont plus rares : sarcomes indifférenciés osseux primitifs, léiomyosarcomes osseux primitifs, et d’une manière générale la quasi-totalité des sous-types histologiques des sarcomes des tissus mous et des viscères. yy Les cancers primitifs des os comprennent également des tumeurs « à malignité intermédiaire » se présentant comme des tumeurs malignes, mais avec un risque d’évolution surtout locale et plus rarement métastatique. Parmi les formes histologiques à connaître : les chordomes et les tumeurs à cellules géantes des os (ancienne- ment appelées tumeurs des ostéoclastes). Plusieurs points importants sont à savoir : yy L’examen histologique requiert une biopsie qui ne doit être effectuée que par une équipe multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, anatomo-pathologiste) entraînée à ces cancers rares. Une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) spécialisée doit être consultée en cas de suspicion de cancer primitif osseux. Il y en a une vingtaine sur le territoire national. yy Ce sont des cancers rares et le risque d’erreurs diagnostiques (bénin/ malin ; sous-type…) est important. L’Institut National du Cancer recommande une deuxième lecture histologique par un expert dans un centre de référence. yy Un grade histo-pronostique doit être attribué au cancer et permet de différencier des sous-groupes parmi les types histologiques : on distingue ainsi des ostéosarcomes et des chondrosarcomes de bas grade, dont le risque de rechute métastatique est limité. Le risque de rechute métastatique est plus élevé dans les tumeurs de haut grade. Le système de grade est différent entre les ostéosarcomes, les chondrosarcomes, et les autres sarcomes. 2.2. Ostéosarcome yy Les ostéosarcomes sont des sarcomes osseux qui produisent une matrice ostéoïde anormale (Figure 3). yy L’ostéosarcome peut affecter tous les os mais survient principalement sur les os longs, au niveau de la méta- physe. Chez l’adolescent, il survient le plus souvent, « près du genou et loin du coude », sur l’extrémité inférieure du fémur, l’extrémité supérieure du tibia, l’extrémité supérieure de l’humérus. Les ostéosarcomes peuvent cepen- dant affecter tous les os longs et tous les os plats. yy Les ostéosarcomes sont le plus souvent (90 %) des cancers de haut grade histologique, avec un risque métas- tatique élevé en l’absence de traitement par chimiothérapie (80 % de risque de rechute métastatique sans chimio- thérapie). yy 10 % des ostéosarcomes sont de bas grade histologique. Leur risque de rechute métastatique est limité (les ostéo- sarcomes de bas grade sont traités habituellement par chirurgie seule). yy Le traitement classique des ostéosarcomes de haut grade comporte plusieurs cures de chimiothérapie néo-adju- vante (c'est-à-dire avant la chirurgie radicale) avant l’intervention chirurgicale : l’examen histologique effectué sur la pièce de résection de la tumeur permet de déterminer le pourcentage de cellules tumorales résiduelles viables après chimiothérapie, ce qui est un facteur pronostique majeur. yy Sur le plan moléculaire, les ostéosarcomes présentent fréquemment des mutations de p53 et/ou Rb, ainsi que de multiples anomalies génomiques encore mal comprises. I 2 8 1U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

Figure 3. Coupe anatomo-pathologique d’un sarcome ostéogénique : | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | cellules tumorales pléiomorphes produisant une matrice ostéoïde 2.3. Sarcome d'Ewing yy Le sarcome d'Ewing est une tumeur à petites cellules rondes faisant partie des tumeurs primitives ou secon- daires PNET (Peripheral Neuro-Ectodermal Tumor). Elles sont toujours de haut grade de malignité (Figure  4). Figure 4. Coupe anatomo-pathologique d'un sarcome d'Ewing : petites cellules rondes présentant des caractéristiques cytologiques de cellules néoplasiques yy Le sarcome d'Ewing peut affecter tous les os mais survient plus souvent que l’ostéosarcome sur les os plats, bassin, vertèbre, omoplate. Sur les os longs, il peut avoir une topographie diaphysaire ou métaphysaire. Le sar- come d'Ewing peut affecter cependant tous les os longs et tous les os plats. yy 30 % des sarcomes d'Ewing surviennent dans les parties molles ou dans les viscères. Leur examen histologique et leur traitement sont les mêmes quel que soit la topographie de la tumeur primitive. yy Les sarcomes d'Ewing sont toujours des cancers de haut grade histologique, avec un risque métastatique élevé en l’absence de traitement par chimiothérapie (80 % de risque de rechute métastatique sans chimiothérapie). 2 8 2 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Sur le plan moléculaire, les sarcomes d'Ewing présentent une translocation spécifique caractéristique, qui est un outil diagnostique. Cette translocation (11, 22) juxtapose le gène EWS et un gène appelé Fli1, donnant lieu à un gène codant pour un facteur de transcription anormal. Cette anomalie génomique est caractéristique et est utilisée à visée diagnostique (FISH ou PCR). De nombreuses translocations variantes sont décrites : certaines sont associées à un pronostic différent. yy Le traitement classique des sarcomes d'Ewing, comme pour les ostéosarcomes, comporte plusieurs cures de chimiothérapie néo-adjuvante avant l’intervention chirurgicale : l’examen histologique effectué sur la pièce de résection de la tumeur permet de déterminer le pourcentage de cellules tumorales résiduelles après chimiothéra- pie, ce qui est un facteur pronostique majeur. C’est une tumeur sensible à la radiothérapie qui peut, dans certains cas, être proposée. 2.4. Chondrosarcome yy Les chondrosarcomes sont des sarcomes osseux qui produisent une matrice cartilagineuse anormale (Figure 5). yy Le chondrosarcome peut affecter tous les os mais survient principalement sur les os plats (bassin, vertèbres, omoplates, l’extrémité supérieure du fémur et de l’humérus). yy Les chondrosarcomes sont beaucoup plus hétérogènes que les ostéosarcomes : on distingue les chondrosar- comes de grade 1, 2, et 3, et des formes rares (dédifférenciés, mésenchymateux, myxoïdes). Leurs pronostics respectifs sont totalement différents. yy Ils peuvent survenir sur une tumeur bénigne pré-existante  : maladie exostosante (ou exostoses multiples), enchondromes multiples (ou maladie d’Ollier) sont les plus fréquentes. Figure 5. Coupe anatomo-pathologique d’un chondrosarcome de grade 2 : chondroblastes atypiques au sein d'une matrice chondroïde yy Les chondrosarcomes sont le plus souvent (70 %) des cancers de bas grade histopronostique avec un risque métastatique très faible. L’examen histologique permet parfois difficilement de le distinguer d’un enchondrome, tumeur bénigne dont la topographie est similaire. yy Le diagnostic des chondrosarcomes de grade 1 repose sur des critères histologiques, mais aussi cliniques (dou- leurs) et radiologiques (érosions corticales). Douleurs et érosions corticales les distinguent des tumeurs cartilagi- neuses bénignes. yy Très rarement les chondrosarcomes surviennent en dehors des os, dans les tissus mous ou les viscères. yy Sur le plan moléculaire, les chondrosarcomes présentent des mutations très différentes selon les sous types his- tologiques et le grade (mutations IDH1 et 2, p53, translocations…). yy Sur le plan thérapeutique ces tumeurs sont peu ou pas sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Leur traitement repose donc essentiellement sur la chirurgie. I 2 8 3U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

 2.5.  Autres cancers osseux et tumeurs bénignes | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Les sarcomes osseux d’autres histologies (sarcomes osseux indifférenciés, leiomyosarcomes osseux primitifs, etc.) se présentent cliniquement comme des ostéosarcomes, mais surviennent à un âge moyen plus tardif (40 ans). Ils sont presque toujours de haut grade histopronostique. L’examen histologique de ces sarcomes osseux pri- mitifs est similaire à celui de leurs équivalents histologiques dans les sarcomes des tissus mous (qui sont beaucoup plus fréquents). yy Les chordomes sont des cancers rares dérivés de résidus de la notochorde, et se développent sur les os de la ligne médiane (base du crâne, vertèbres, sacrum). Ils présentent un aspect histologique caractéristique, et rechutent souvent sur un mode loco-régional, avec un pronostic redoutable. yy Les tumeurs à cellules géantes des os sont des tumeurs de l’adolescent et de l’adulte jeune le plus souvent. Elles comportent un important contingent d’ostéoclastes, activés par des cellules tumorales stromales. Les ostéoclastes résorbent l’os et donnent à l’examen radiologique simple une allure ostéolytique pure, épiphysaire, caractéris- tique. Ces tumeurs donnent rarement des métastases. yy Les tumeurs osseuses bénignes sont plus fréquentes et hétérogènes : on peut citer les ostéochondromes (encore appelés exostoses) affectant la surface de l’os, les enchondromes, tumeurs cartilagineuses bénignes, les ostéomes ostéoïdes, les fibromes non ossifiants, les granulomes éosinophiles, les kystes anévrysmatiques (ou kyste osseux anévrysmal (KOA)). Leur diagnostic, souvent complexe, est clinique et radiologique, parfois histologique. Ils nécessitent un avis par une équipe spécialisée. Parmi les tumeurs bénignes, l’ostéome ostéoïde mérite d’être connu. Il se manifeste par des douleurs de tonalité inflammatoire, avec une nette recrudescence nocturne, exquises, loca- lisées au niveau de l’os atteint. Ces douleurs sont très sensibles à l’aspirine et aux anti-inflammatoires non-stéroï- diens. L’aspect radiologique est caractéristique avec un épaississement périosté entourant une zone centrale claire, le nidus. Le traitement repose sur la destruction du nidus par radiofréquence ou par chirurgie.  2.6.  Les cancers secondaires des os yy Le diagnostic des cancers secondaires des os n’est pas nécessairement histologique (cf. infra). Il repose sur l’anamnèse, la présence d’autres métastases. Lorsque la métastase osseuse est unique, un diagnostic histolo- gique, le plus souvent par biopsie radio-guidée sera nécessaire, pour confirmer l'origine métastatique de la lésion osseuse, la concordance avec un cancer primitif connu ou poser le diagnostic différentiel avec une tumeur primi- tive osseuse, une métastase osseuse d'un second cancer ou une localisation osseuse d'une hémopathie. 3. Diagnostic des cancers osseux primitifs yy L’anamnèse identifie l’absence d’antécédent de cancer (un antécédent de cancer n’exclut pas une tumeur pri- mitive osseuse). yy Le tableau clinique évocateur doit conduire à un bilan sans délai. yy L’examen radiologique simple doit être le premier examen. yy Il est recommandé de rechercher d’éventuels documents radiologiques antérieurs. yy La biopsie ne doit être entreprise qu’après avis d’une RCP spécialisée dans les tumeurs osseuses et des parties molles. 3.1. Circonstances de découverte 3.1.1.   Signes et symptômes en rapport avec l’extension locale et régionale yy Augmentation de volume d’une pièce osseuse ou d’une articulation sans facteur traumatique déclenchant : ne pas se laisser piéger par un traumatisme minime présenté comme causal par le patient ou sa famille et qui est en fait révélateur. yy Douleur, souvent de caractère inflammatoire, parfois résistante aux antalgiques. yy Impotence fonctionnelle, boiterie. 2 8 4 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Rarement, état subfébrile. yy Contexte clinique : enfant ou adolescent/adulte jeune, tuméfaction de l’articulation. yy Ces symptômes, notamment lorsqu’ils sont persistants et/ou évolutifs, doivent attirer l’attention et conduire à un examen radiologique. yy Plus rarement : –– Fracture spontanée ou après un traumatisme minime ; –– Compression nerveuse ou vasculaire ; –– Inégalité de longueur acquise ou déformation acquise chez l’enfant en croissance. 3.1.2.   Signes en rapport avec une extension métastatique yy Métastases pulmonaires symptomatiques : signes respiratoires (rares). yy Métastases osseuses (douleurs diffuses, rares). yy Métastases médullaires avec insuffisance médullaire quantitative (surtout pour le sarcome d'Ewing ). yy Moins de 10 % des cancers osseux primitifs sont métastatiques au diagnostic initial. 3.1.3.   Signes généraux yy Asthénie, anorexie, amaigrissement inexpliqué ; ces signes le plus souvent absents ne doivent pas rassurer à tort. yy Fièvre (habituellement peu élevée, sans signe infectieux caractérisé et répondant aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). 3.2. Examen clinique yy En fonction des signes d’appel, il s’attachera à rechercher : –– une tuméfaction palpable sur une zone douloureuse ; –– une impotence fonctionnelle ; –– une compression vasculaire ou nerveuse ; –– un point d’appel infectieux récent (diagnostic différentiel d’ostéomyélite) ; –– les aires ganglionnaires : les sarcomes osseux n’envahissent pratiquement jamais les aires ganglionnaires ; –– certains symptômes pouvant témoigner d’une atteinte métastatique : douleur osseuse sur d’autres segments osseux, symptômes respiratoires. yy Il appréciera en outre l’importance de l’amaigrissement (qui sera chiffré par rapport au poids de base) et le niveau d’altération de l’état général à partir de l’indice d’activité ou « de performance » (index de Karnofsky ou grade OMS). 3.3. Radiographie de l’os et de l’articulation adjacente yy L’examen est toujours demandé de face et de profil. yy Il s’agit d’une étape essentielle et incontournable (l’IRM ne remplace pas la radiographie standard) en cas de suspicion de tumeur primitive osseuse, car la normalité de la radiographie de la pièce osseuse rend peu probable le diagnostic de tumeur osseuse. yy Les signes radiologiques classiques évoquant une lésion osseuse maligne sont (Figures 6 et 7) : –– Ostéolyse à limite floue ; –– Rupture de la corticale ; –– Appositions périostées (classiquement en bulbe d’oignon pour le sarcome d'Ewing ) ; –– Envahissement des parties molles (classiquement en feu d’herbe ou rayons de soleil pour l’ostéosarcome). I 2 8 5U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

Figure 6. Ostéosarcome de l’extrémité inférieure du fémur (6 a), de l'extrémité supérieure du tibia (6 b , 6 c) Noter la topographie métaphysaire, l’ostéolyse mal limitée, la rupture corticale, et l’envahissement des parties | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | molles adjacentes (6 a et 6 b) ainsi que l’image en feu d’herbe qui correspond à un tissu ostéoïde tumoral dans les parties molles (6 b), bien visible sur la pièce de résection (6 c). Figure 7. Sarcome d'Ewing Noter la topographie diaphysaire Ewing de la voute crânienne L’aspect radiologique est ici caractéristique avec épaississement cortical et élargissement du canal médullaire, appo- sitions périostées (dépôts de couches parallèles au cortex : aspect en bulbe d’oignon). 3.4. Bilan biologique yy Il comprend au minimum : –– un bilan de la fonction rénale pour permettre l’injection de produit de contraste ; –– un bilan d’hémostase (NFS-plaquettes, TP/INR, TCA) avant les prélèvements biopsiques. yy Il peut être complété par un dosage des phosphatases alcalines, des transaminases ASAT/ALAT, des LDH et des gamma-GT : un taux élevé des phosphatases alcalines et des LDH est observé parfois en cas de sarcome osseux en l’absence de pathologie hépatique. 2 8 6 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Aucun dosage de marqueur tumoral n’est indiqué pour le diagnostic (ou l’évaluation pronostique). Les hyper- calcémies sont exceptionnelles en cas de tumeur osseuse primitive (contrairement aux métastases osseuses). yy Une NFS et CRP peuvent être pratiquées s’il existe un doute avec une ostéite ou une ostéomyélite, diagnostic différentiel des tumeurs osseuses primitives. yy Il sera complété après réception de l’examen histologique en fonction de la nature de la maladie. 3.5. IRM et Tomodensitométrie (TDM) yy Si la lésion suspecte est située sur un membre, le bilan morphologique est complété par une IRM avec séquences T1 et T2 et injection de gadolinium prenant l’ensemble de la pièce osseuse et de l’articulation adjacente à la tumeur. yy Cet examen permettra d’apprécier l’extension osseuse et dans les parties molles, l’atteinte articulaire, rarement l’atteinte trans-articulaire. L’ensemble de la pièce osseuse doit être analysée pour recherche d’une métastase osseuse dans le même os (« skip métastase »). yy Si la lésion suspecte est située sur le tronc, le bilan morphologique est complété par une TDM avec injection de produit de contraste prenant l’ensemble de la pièce osseuse et de l’articulation adjacente à la tumeur. Cet examen est souvent réalisé avec des coupes thoraciques, abdominales et pelviennes, permettant d’apprécier également l’extension métastatique. 3.6. Confirmation anatomo-pathologique yy Le diagnostic du cancer primitif de l’os repose sur l’examen anatomo-pathologique d’une biopsie chirurgi- cale. Dans tous les cas, la biopsie doit être transmise à l’état frais au laboratoire d’anatomo-pathologie afin de permettre les analyses moléculaires nécessaires au diagnostic du sarcome d'Ewing . yy La cytologie seule (obtenue par cyto-ponction d’un site tumoral) n’est pas un standard. yy Le malade doit être d’emblée prévenu de la possibilité d’échec technique du prélèvement et de la nécessité absolue qu’il y a à obtenir des prélèvements de bonne qualité et de taille suffisante pour affirmer le diagnostic et guider le traitement. yy Une biopsie mal réalisée peut affecter les chances de chirurgie conservatrice du fait de la contamination régio- nale et augmenter les risques de rechute locale et métastatique. yy La biopsie est indispensable : aucun traitement ne peut être entrepris sans diagnostic histologique. yy Les prélèvements histologiques doivent être fixés dans le formol. Une partie peut être congelée pour analyse moléculaire. 3.6.1.   Biopsie chirurgicale yy C’est l’examen retenu comme standard pour réaliser la biopsie diagnostique. Celle-ci doit être précédée d’une RCP avec radiologue, chirurgien spécialisé, et anatomo-pathologiste. La cicatrice de biopsie, devra être réséquée en monobloc au moment du geste chirurgical d’exérèse de la tumeur osseuse. À NE PAS FAIRE : L'enclouage ou la mise en place de matériel orthopédique (vis, plaque) sur un os fracturé suspect de tumeur osseuse primitive est absolument proscrit, car il expose à la contamination loco-régionale et/ou de tout l’os. Un tel geste majore le risque de rechute et peut contraindre à une amputation ou une désarticulation pour un cancer primitif qui aurait été candidat à un traitement conservateur du membre. I 2 8 7U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

3.6.2.   Micro-biopsie au trocart | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | yy Elle ne doit être effectuée que par un praticien entraîné, après analyse et choix du trajet de biopsie par une RCP diagnostique, rassemblant le radiologue interventionnel et le chirurgien qui sera en charge de l’exérèse de la tumeur (puisque la chirurgie devra réséquer le trajet de biopsie). yy La micro-biopsie au trocart sous contrôle radiologique, TDM ou IRM est une alternative diagnostique dans cer- taines tumeurs osseuses après avis de la RCP. Plusieurs prélèvements doivent être réalisés. La négativité de l’exa- men (10 %) n’exclut pas le diagnostic. L’examen doit alors être refait. yy Le point de biopsie doit être tatoué et sera réséqué en monobloc au moment du geste chirurgical d’exérèse de la tumeur osseuse. 4. Diagnostic des cancers osseux secondaires 4.1. Circonstances de diagnostic yy Les cancers osseux secondaires sont beaucoup plus fréquents que les cancers osseux primitifs. Leur diagnostic sera porté dans des circonstances assez différentes : 1) Le patient a un (des) antécédent(s) personnel(s) de cancer : –– En cas de métastase(s) déjà documentée(s) histologiquement sur d’autres organes : ➢➢ Le diagnostic anatomo-pathologique des métastases osseuses ne sera pas nécessairement requis, il dépendra de la présentation clinique, et de la concordance entre l'aspect radiologique des lésions osseuses et le type de cancer primitif connu. –– En cas de suspicion de métastase(s) osseuse(s) chez un patient avec un antécédent de cancer sans métastases connues : ➢➢ Le diagnostic anatomo-pathologique sera en général requis et reposera sur la même stratégie de biopsie au trocart, le plus souvent. 2) Le patient n’a pas d’antécédent personnel de cancer : –– Le diagnostic anatomo-pathologique est requis et reposera sur la même stratégie que dans le chapitre 3. 4.2. Présentation clinique d’un cancer osseux secondaire yy Les signes sont similaires à ceux d’une tumeur osseuse primitive, mais les antécédents, l’âge du patient, et le caractère multifocal des symptômes orientent cliniquement vers un diagnostic de cancer secondaire. 4.2.1.   Signes et symptômes en rapport avec l’extension locale et régionale yy Douleur sur un site unique ou diffuse, souvent de caractère inflammatoire, parfois résistante aux antalgiques. yy Impotence fonctionnelle. yy Fracture spontanée ou après un traumatisme minime. yy Fracture vertébrale. yy Compression médullaire. yy Augmentation de volume d’une pièce osseuse ou d’une articulation sans traumatisme déclenchant. 4.2.2.   Signes généraux yy Asthénie, anorexie, amaigrissement inexpliqué. yy Fièvre (habituellement peu élevée, sans signe infectieux caractérisé et répondant aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). yy Hypercalcémie. 2 8 8 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 4.3. Présentation radiologique yy Radiographies simples et TDM identifient des formes ostéolytiques (Figure 8 a), ostéocondensantes (Figure 8 b), plus rares, et mixtes de cancers osseux secondaires. Les cancers de la prostate (surtout), du sein et du poumon (plus rarement) sont pourvoyeurs de métastases ostéocondensantes. Figure 8 . a : Métastases osseuses ostéolytiques Figure 8. b : Métastases osseuses du bassin ostéocondensantes 4.4. Bilan complémentaire yy Un examen TEP-TDM ou une scintigraphie osseuse au Tc99 permettent de rechercher d’autres sites métasta- tiques sur l’ensemble du squelette. I 2 8 9U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

yy Des examens radiologiques (radiographies standard ou scanner) centrés sur les zones à risque de fracture sont | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | demandés. L'IRM recherche des signes de compression neurologique. yy Recherche systématique d’une hypercalcémie. 5. Bilan pré-thérapeutique 5.1. Bilan pré-thérapeutique des cancers primitifs des os yy C’est une étape essentielle de la prise en charge des cancers primitifs des os (Tableau 1) car les modalités du traitement dépendent du type histologique, de l’extension du cancer, et comme toujours de l’état général du patient et de ses comorbidités éventuelles. Tableau 1 : BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE D’UN CANCER OSSEUX PRIMITIF BILAN D'EXTENSION LOCO-RÉGIONAL ––Radiographie simple de l’os et de l’articulation face et profil ––IRM et/ou TDM avec injection de produit de contraste de la totalité de l'os atteint BILAN D’EXTENSION MÉTASTATIQUE ––Scanner thoracique, abdominal et pelvien  ––Scintigraphie osseuse au technétium 99m Toute image métastatique apparemment isolée doit faire l’objet d’une preuve histologique si elle est techniquement accessible BILAN GÉNÉRAL ––Indice d’activité (grade OMS) ––Statut de croissance (maturité squelettique) ––Quantifier amaigrissement et dénutrition ––Bilan cardio-vasculaire, avec mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, (les anthracyclines sont utilisées pour le traitement des sarcomes d'Ewing et des ostéosarcomes de haut grade) ––Sérologies VIH, hépatites B et C et syphilis et cryoconservation de sperme yy Le bilan d’extension a trois objectifs principaux : –– d’une part, évaluer l’extension loco-régionale et la résécabilité de la tumeur ; –– établir le type de geste chirurgical qui sera effectué : chirurgie conservatrice du membre avec reconstruction ostéo-articulaire (90 %) ou amputation (10 %) ; –– rechercher une dissémination métastatique principalement au niveau des poumons (90 % des métastases), des os, de la moelle osseuse (Ewing) ou d’autres organes. 5.1.1.   Bilan d’extension loco-régional yy L’évaluation du statut tumoral (T) repose sur les radiographies simples, l’IRM et/ou la TDM. Ces examens per- mettent de préciser la topographie, la taille de la tumeur, son extension intra-osseuse et dans les parties molles, ses rapports avec les structures vasculonerveuses. yy L’injection de produit de contraste est indispensable à la discrimination des structures vasculaires. yy Une scintigraphie osseuse au 99Tc permet d’apprécier l’activité fonctionnelle de la tumeur et pourra permettre, après comparaison à un examen post-thérapeutique, d’apprécier la réponse au traitement néo-adjuvant par chimiothérapie. Cet examen permet en outre d’identifier des métastases osseuses dans la même pièce osseuse ou à distance parfois non identifiées sur la TDM. 2 9 0 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 5.1.2.   Bilan d’extension métastatique yy Le poumon et la plèvre sont les principaux sites métastatiques des cancers primitifs des os. Les autres sites métastatiques classiques sont plus rares : os, parties molles, moelle osseuse (Ewing), encéphale. yy Le bilan d’extension comprend donc : –– Un examen tomodensitométrique thoracique, abdominal et pelvien qui doit être réalisé selon une technique rigoureuse : acquisition spiralée volumique des apex aux glandes surrénales incluses, coupes fines avec fenêtres parenchymateuses et médiastinales, injection de produit de contraste iodé afin de visualiser correctement les structures médiastinales, les éventuelles adénopathies et la prise de contraste d’une opacité tumorale. Les fenêtres osseuses doivent être regardées. C’est un examen essentiel au bilan d’extension loco-régional ; –– Une scintigraphie osseuse au 99Tc ; –– Un examen médullaire (myélogramme et/ou biopsie de moelle) pour les sarcomes d'Ewing ; –– L’IRM cérébrale ne doit pas être systématique en l’absence de symptôme. 5.1.3.   Bilan général yy Il doit comprendre : –– Dans tous les cas, une évaluation clinique globale du malade ; l’amaigrissement éventuel est chiffré en pourcentage par rapport au poids de base et sa vitesse d’installation est notée ; l’indice d’activité est soigneusement évalué par un interrogatoire précis des capacités d’activité du patient. –– Bilan cardio-vasculaire : au minimum, électrocardiogramme et échographie cardiaque (permettant d’apprécier la fraction d’éjection ventriculaire gauche et les pressions artérielles pulmonaires) obligatoires avant traitement par anthracyclines. –– Un bilan biologique évaluant NFS plaquette, fonction rénale et hépatique chez les patients requérant une chimiothérapie (ostéosarcomes et Ewing notamment). –– Un bilan biologique avec sérologies virales dans la perspective de conservation de spermatozoïdes au CECOS, pour les tumeurs osseuses requérant une chimiothérapie cytotoxique (potentiellement stérilisante). –– Une consultation en gynécologie et en médecine de la reproduction pour évaluer les besoins de contraception, et les techniques de protection de la fertilité chez les patientes en âge de procréer. –– Une consultation de psycho-oncologie. –– Une prise en charge spécifique par une équipe de soins de support en oncogériatrie, ou de cancérologie de l’adolescent et de l’adulte jeune (en fonction de l’âge !). 5.1.4.   Classification TNM des ostéosarcomes yy Au terme de ce bilan, le cancer est classé dans un stade TNM (Tableaux 2 et 3). Cette classification est donnée à titre indicatif. Elle prend en compte le grade histologique comme 4e élément de classification. Ci-dessous est donnée à titre d’exemple, la classification des ostéosarcomes. I 2 9 1U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

Tableau 2 : CLASSIFICATION TNMG DES OSTÉOSARCOMES | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | Tx Tumeur non évaluable T0 Absence de tumeur identifiable T1 Tumeur de 8 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions T2 Tumeur de plus de 8 cm T3 Tumeurs multiples dans le même os Nx Envahissement ganglionnaire inconnu N0 Absence de localisation tumorale dans les ganglions lymphatiques régionaux N1 Localisation(s) ganglionnaire(s) dans les ganglions lymphatiques régionaux Mx Envahissement métastatique inconnu M0 Pas de métastase (reconnue) à distance M1 Présence de métastase(s) : M1a : Pulmonaires exclusives M1b : Autres sites Grade histologique Gx Grade histologique non évaluable G1 Bien différencié, bas grade G2 Modérément différencié, bas grade G3 Peu différencié (haut grade) G4 Indifférencié (haut grade) Stade IA Tableau 3 : CLASSIFICATION PAR STADE Stade IB T1 N0 M0 G1, 2 Stade IIA T2 N0 M0 G1, 2 Stade IIB T1 N0 M0 G3, 4 Stade III T2 N0 M0 G3, 4 Stade IVA T3, N0, M0, G3, 4 Stade IVB  tout T, N0, M1a, tout grade tout T, tout N, M1b, tout grade 2 9 2 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 304 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com |  5.2.  Bilan pré-thérapeutique des cancers secondaires des os yy Le bilan pré-thérapeutique d’un cancer secondaire des os est celui du cancer initial (sein, poumon, prostate, etc.). yy La prise en charge thérapeutique des métastases osseuses recherche et traite les complications : a. Métaboliques : avant tout l’hypercalcémie ; b. Fractures des os longs ; c. Fractures vertébrales ; d. Compression neurologique notamment médullaire. yy Ces complications peuvent être le mode d’entrée dans la maladie et les circonstances de diagnostic initiales. yy À l’issue de ce bilan, il faudra : –– prévenir les complications osseuses citées ci-dessus, par des inhibiteurs systémiques de la résorption osseuse (bisphosphonates, ou inhibiteurs du ligand de RANK) ; –– prendre en charge la douleur ; –– prévenir les complications de décubitus éventuelles ; –– instaurer rapidement un traitement anti-tumoral systémique spécifique du cancer primitif. 6. Pour en savoir plus : principes des traitements des cancers osseux, principes de la surveillance 6.1. Cancers osseux primitifs yy Pour les chondrosarcomes et les chordomes, le traitement est essentiellement chirurgical, avec une exérèse chirurgicale monobloc enlevant le trajet de biopsie. Lorsque la chirurgie n’est pas réalisable ou trop mutilante, une radiothérapie par protons peut être proposée. Les taux de guérison dépendent du grade, > 90 % pour les grades 1, < 50 % pour les grade 3. yy Pour les ostéosarcomes de haut grade, Ewing ou autre type histologique, le traitement associe chimiothérapie néo-adjuvante (doxorubicine, cisplatine, méthotrexate à haute dose, ifosfamide) puis chirurgie de résection avec les mêmes règles, puis chimiothérapie adjuvante, post-opératoire. Une radiothérapie adjuvante est utilisée pour les sarcomes d'Ewing. Les taux de guérison sont supérieurs à 50 %, mais dépendent de l’âge et de la présentation clinique. yy Une surveillance semestrielle pendant au moins 5 ans, avec examen radiologique de la tumeur primitive et TDM thoracique est proposée pour dépister des métastases de petite taille accessibles à un traitement curatif. 6.2. Cancers osseux secondaires yy Le traitement est adapté au type histologique du cancer métastatique. Un traitement préventif de la résorption osseuse induite par les métastases est souvent proposé (bisphosphonate, denosumab). Des gestes locaux de stabi- lisation osseuse telles que la chirurgie, les ostéoplasties, la radiothérapie à visée consolidatrice peuvent être propo- sés pour réduire le risque de complications osseuses (fractures, compression médullaire). I 2 9 3U E 9 – i t e m 3 0 4 T u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s

POINTS CLÉS Les cancers osseux primitifs et secondaires s’opposent par de nombreuses caractéristiques : 1.  leur fréquence (rares pour les primitifs, fréquents pour les secondaires) ; 2.  l’âge de survenue, adolescence le plus souvent pour les cancers primitifs, tandis que l’âge médian des cancers secondaires des os est le plus souvent voisin de 60 ans ; 3.  la prise en charge spécialisée par une équipe multidisciplinaire de centre de référence (impéra- tive pour les cancers primitifs) ; 4.  le pronostic : curable pour les cancers primitifs, généralement non curable pour les cancers secondaires des os. LE COUP DE POUCE DE L’ENSEIGNANT Examen radiologique, biopsie première, et analyse du dossier en RCP avant biopsie si possible sont les éléments clés de la prise en charge des cancers primitifs des os. 2 9 4 IT u m eu r s d e s o s p r i m i t i v e s e t s e c o n d a i r e s U E 9 – i t e m 3 0 4

UE 9 Item 305 Tumeurs du pancréas C hapitre 18 Pr Thierry Conroy1, Pr Jean-Marc Régimbeau2, Pr Michel Ducreux3 1Département d’Oncologie médicale, Institut de Cancérologie de Lorraine, Vandœuvre-lès-Nancy 2Département de chirurgie digestive, CHU d’Amiens 3Département de Médecine Oncologique, Institut Gustave-Roussy, Villejuif 1. Diagnostic d’un adénocarcinome primitif OBJECTIFS iECN du pancréas ÎÎ Tumeurs du pancréas 1.1.   Épidémiologie –– Diagnostiquer une tumeur du pancréas. 1.2.   Facteurs de risque 1.3.   Cancérogenèse Mots clés : Cancer du pancréas – Chromogranine 1.4.   Sous-catégories anatomiques – Dépistage – Douleur – Gastrinome – Grading – 1.5.   Diagnostic du cancer du pancréas exocrine Ictère – Insulinome – Kyste du pancréas – NEM1 1.6.   Bilan pré-thérapeutique – Pseudokyste du pancréas – Scanner – Tabac – 1.7.  Diagnostic différentiel Tumeur kystique du pancréas. 1.8.   Classification TNM 1.9.   Anatomo-pathologie 1.10.   Critères de résécabilité ou de non-résécabilité 1.11.   Que faire au terme du bilan d’extension ? 2. Les tumeurs neuro-endocrines du pancréas (TNE) 2.1.   Épidémiologie 2.2.   Diagnostic 2.3.   Bilan pré-thérapeutique 2.4.   TNM des TNE bien différenciées 2.5.   Anatomo-pathologie 2.6.   Focus sur l’insulinome 3. Diagnostic d’une tumeur kystique du pancréas 3.1.   Généralités 3.2.   Bilan d’imagerie 3.3.   Principales tumeurs kystiques yy Le terme « tumeurs du pancréas » comprend les tumeurs bénignes ou malignes, solides ou kystiques, développées à partir du tissu exocrine ou endocrine. yy Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) sont le plus souvent bénignes et hautement curables. yy Parmi les cancers, 2 groupes bien distincts sont définis : les TNE malignes (2-4 %) et les tumeurs issues du pan- créas exocrine (95 %), dominées par l’adénocarcinome canalaire. 1. Diagnostic d’un adénocarcinome primitif du pancréas yy L’adénocarcinome pancréatique exocrine constitue un problème majeur de santé publique. C’est une urgence diagnostique et thérapeutique. Le pronostic défavorable s’explique par l’apparition tardive des symptômes, la localisation profonde du pancréas, l’absence de test de dépistage, le potentiel métastatique précoce et l’agressivité de la maladie. Le seul espoir de guérison repose sur l’association exérèse chirurgicale et chimiothérapie. I 2 9 5U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

1.1. Épidémiologie Mortalité| www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.1.1.   Au niveau mondial  yy La qualité des données d’incidence est inégale (sous-diagnostic). yy 338 000 nouveaux cas en 2012. yy 7e cause de décès par cancer (330 000 décès en 2014). yy Survient surtout dans les pays à haut niveau de développement où l’incidence augmente. 1.1.2.   En France  yy 6e cancer le plus fréquent ; 4e cause de décès par cancer chez la femme et 5e chez l’homme. yy Estimation 2015 : 11 300 nouveaux cas. yy Incidence : + 3 % par an depuis 1980 (Figure 1), + 250 % entre 1980 et 2012. yy Âge médian au diagnostic : 71 ans. yy Sexe-ratio de 1,1 (prédominance masculine). yy Survie nette à 5 ans : 7 à 8 % pour la période 2005-2010 (INVS). Figure 1. Incidence en France de 1980 à 2010 (INVS) Incidence 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Année Année Incidence estimée Homme Mortalité estimée Incidence estimée Femme Mortalité observée 2 9 6 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5

UE 9 Item 305 | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | 1.2. Facteurs de risque yy Âge : c’est une maladie du vieillissement, dont l’incidence augmente avec l’âge (Figure 2). La courbe d’incidence décline après 85 ans (sous-diagnostic ?). Figure 2. Incidence par âge en 2012 (INVS) 20 30 40 50 60 70 80 90 Âge en 2012 Incidence Homme Incidence Femme yy Tabagisme : 1re cause du cancer du pancréas (qui explique 20 % des cas), avec un risque relatif (RR) de 1,74 pour le fumeur et de 1,20 pour les anciens fumeurs. yy Obésité : un BMI > 30 kg/m2 est associé à un RR de 1,72. yy Pancréatite chronique : le risque de transformation néoplasique augmente avec la durée de la pancréatite (RR 14,4). Le risque est encore plus élevé en cas de pancréatite chronique héréditaire et est potentialisé par le tabac. yy Diabète de type 2 : RR 1,12. Le diabète de type 1 n’est pas un facteur de risque. yy Hépatite B : facteur de risque possible, à confirmer. yy Facteurs alimentaires et alcool : pas de rôle démontré hors obésité et pancréatite chronique. yy Facteurs protecteurs : activité physique, groupe sanguin O, antécédents personnels allergiques. yy Formes à prédisposition familiale : environ 10 %. Mutations constitutionnelles prédisposantes : –– gène BRCA2 (plus rarement BRCA1) associé au cancer du sein et de l’ovaire ; –– mésappariement des gènes de réparation de l’ADN (syndrome de Lynch) ; –– gène CDKN2a (mélanome malin familial syndrome FAMMM) ; –– gène de l’ataxie télangiectasie ; –– gène STK11 (syndrome de Peutz-Jeghers) ; –– gènes PRSS1 ou PRSS2, SPINK1 et pancréatites chroniques héréditaires. I 2 9 7U E 9 – i t e m 3 0 5 T u m eu r s d u pa n c r é a s

Ces mutations n’expliquent toutefois pas tous les cas d’agrégation familiale. Le risque de cancer du pancréas est aug- | www.facebook.com/LeTresorDesMedecins | www.facebook.com/groups/LeTresorDesMedecins | https://t.me/LeTresorDesMedecins | http://letresordesmedecins.blogspot.com | menté par 3,2 si un parent au 1er degré est atteint. Indications de consultation en oncogénétique et d’éventuelle surveillance yy Les critères de cancer pancréatique familial sont : –– 2 apparentés touchés par un cancer du pancréas, dont au moins un au 1er degré. –– 3 cancers du pancréas chez des apparentés au 1er, 2e, ou 3e degré. –– ou mutation génétique prédisposante : apparentés des personnes mutées BRCA1, CDKN2a, ou d’un syndrome de Lynch ou d’une pancréatite héréditaire, ou ayant elles-mêmes une mutation. yy Une surveillance des sujets à haut risque de cancer du pancréas, dont l’efficacité n’est pas prouvée, peut être proposée dans les familles concernées. Le bilan initial (non consensuel) comporte une échoendoscopie et une IRM pancréatique annuelles, à partir de 40 ans en cas de pancréatite héréditaire et de 50 ans sinon. L’arrêt du tabac, qui potentialise le risque familial, est impératif. 1.3. Cancérogenèse yy Les précurseurs reconnus du cancer du pancréas sont : –– les néoplasies intra-épithéliales pancréatiques (PanINs), progressant d’un bas grade PanIN1 à un haut grade PanIN3 ; –– les tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) ; –– et les tumeurs mucineuses kystiques. yy Ces lésions sont susceptibles de progresser vers un cancer invasif, suite à l’accumulation de mutations dans les gènes KRAS (> 90 % des cas), TP53, p16/CDKN2a et SMAD4. Les classifications moléculaires proposant des sous- types de cancer du pancréas restent à valider. 1.4. Sous-catégories anatomiques yy Les tumeurs de la tête (60-70 %) apparaissent à droite du bord gauche de la veine mésentérique supérieure (VMS). Le crochet (processus unciné) et l’isthme (col) sont considérés comme faisant partie de la tête du pancréas. yy Les tumeurs du corps (20 %) surviennent entre le bord gauche de la VMS et le bord gauche de l’aorte. yy Les tumeurs de la queue (10 %) se développent entre le bord gauche de l’aorte et le hile de la rate. yy Le cancer peut également toucher la totalité du pancréas. 1.5. Diagnostic du cancer du pancréas exocrine yy Les buts de l’étape diagnostique sont de : –– préciser le diagnostic lui-même ; –– déterminer le stade de la maladie et son éventuelle résécabilité ; –– et préciser le but du traitement. 1.5.1.   Symptômes yy Le diagnostic est le plus souvent tardif ; la symptomatologie diffère selon le siège de la tumeur. yy Douleur : –– signe révélateur le plus fréquent (70-75 %) ; –– souvent de type solaire, transfixiante, insomniante et favorisée par le décubitus (tumeur du corps) ; –– elle témoigne d’un envahissement des plexus nerveux cœliaques ; –– elle peut se projeter sous les côtes et parfois uniquement dans le dos (certains patients consultent d’abord un rhumatologue). 2 9 8 IT u m eu r s d u pa n c r é a s U E 9 – i t e m 3 0 5