HÓA HỮU CƠ 2. GS.TSKH NGÔ THI THUẬN- ĐẶNG NHƯ TẠI

bị)Phảnứngghépb) Các phản ứng của muối arenđiazoni giữ nguyên nitơ Trong các phản ứng kiểu này tác nhân nucleophin tấn công nguyên tử nitơ phía ngoài của ion điazoni và khi đó hợp chất azo sinh ra có độ bền đủ cao để không tách đi phân tử nitơ. Như vậy, tác nhân nucleophin phải thuộc vào nhóm các bazơ Liuyt mềm. Chỉ trong trường hợp khi có sự tương tác của tác nhân electrophin mềm như cation điazoni và tác nhân nucleophin mềm mới tạo thành được hợp chất azo cộng hóa trị bền về nhiệt động. Thí dụ kinh điển của loại tương tác nàv là phản ứng ghép azo. Do kết quả của phản ứng ghép muối arenđiazoni với các amin thơm hoặc phenol tạo thành được hợp chất azo. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế electrophin, ở đây cation điazo là tác nhân electrophin. Do cation điazoni có thể tích lớn, phản ứng ghép diễn ra chủ yếu ở vị para, para ortìio.trí còn nếu vị trí đã bị chiếm thì cation điazo tấn công vào vị trí Muối cấutửđiazo,điazoni (tác nhân electrophin) trong phản ứng này được gọi là cấutửazo.hoặc amin (chất phản ứng) là còn phenol Cấu tử điazo Cấu tử azo Phức ơ (X = O H . N H 2. N H R , N R 2) Hợp chất azo Các hợp chất azo đều là những chất có màu, nhiều chất được dùng làm phẩm nhuộm và chỉ thị axit - bazơ. Phản ứng ghép với phenol tiến hành trong môi trường kiềm yếu (pH 8 - 10) là tốt nhất. Ó các giá trị pH này, phenol ở dạng phenolat có hiệu ứng + c và +1 của anion o là một trong những chất có tính đẩy electron mạnh nhất. Trong môi trường kiềm thấp hơn, nồng độ của các phân tử ion hóa sẽ nhỏ, dẫn tới làm giảm tốc độ phản ứng, trong khi đó ở các giá trị pH cao hơn, muối arenđiazoni được chuyển thành điazohiđroxit, không thể hiện tính chất một tiểu phân electrophin và do đó không tham gia vào phản ứng ghép. Để thí dụ cho phản ứng ghép trong môi trường kiềm dưới đây dẫn ra sự tương tác của axit suníanilic đã điazo hóa với P-naphtol : HO Natri 4 -(2 -h iđ r o x i-1-n a p h ty la zo )b en zen su n fo n a t 334

Phản ứng ghép với amin thơm nằm trong khoảng giá trị pH rộng hơn (pH ~ 5 - 9). Amin chỉ tham gia phản ứng ghép ở dạng chưa proton hóa : H 2N NH- HCl HoN —NH ■> N = N —c ịyr v N- c f + Benzenđiazoni clorua 2,4-Điaminoazobenzen Trong môi trường axit yếu, amin ở trong càn bằng với dạng proton hóa của nó, khi ấy nồng độ bazơ tự do đủ cao để ngăn trở phản ứng ghép : Nhóm hút electron HiN Ò - NH2 + HC1 Nếu dùng amin thơm bậc một, phản ứng electrophin xảy ra ở nhóm NH2 sinh ra điaryltriazen : Q5H5 —n Ì n C1 + H2 N - C 6 H5 -------- > C6 H5 —N = N —N H — C6H5 - HC1 Điazoaminobenzen (83%) (1,3-Điphenyltriazen) Khi có dư C6 H5 NH2’ trong môi trường axit đun nóng, điazoaminobenzen chuyển vị thành /?-aminoazobenzen : C6 H5 - N = N —NH - C6 H5 C6H5NH; ■> p - h 2 n - c 6 H4 - n = n - c 6 h 5 /;-Aminoazobenzen Trường hợp các muối điazoni có trong vòng những nhóm thế hút electron mạnh thì điện tích dương định xứ trên nhóm điazo (- N = N -). Các muối như thế là những tác nhân electrophin mạnh tham gia phản ứng ghép với tốc độ lớn, đôi khi chúng được ghép với cả những chất phản ứng, mà ở đó không có các nhóm đẩy electron mạnh. Thí dụ dưới đây minh họa cho những điều vừa nói. 2,4,6-Trinitrobenzenđiazoni 1,3,5-Trimetylbenzen 2 ,4 ,6 -T rim ety l-2 ’,4',6'-trinitroazobenzen hiđrosuníat (Mesitylen) (56%) 23- HHCT2 335

b2) Phản ứng khử Muối arenđiazoni có thể được khử bởi natri suníìt thành hiđrazin th ế : NaNO,. HC1 _ + __ Na2S 0 3 c 6 h 5 - n h 2 ----- 777-----> C6 H5 - N = N C 1 ^ QH5 -N H -N H 2 5c Phenylhiđrazin (82%) nINoI 2 Na2SO-Ị 0,N nh- nh2 HSO 2,4-Đinitrobenzenđiazoni hiđrosuníat 2,4-Đinitrophenylhiđrazin 2,4-Đinitrophenylhiđrazin được dùng làm thuốc thử phát hiện anđehit và xeton. Thiếc (II) clorua cũng được dùng để khử muối điazoni đến arylhiđrazin (V. Meyer, 1883): ArN2+Cl .+ 2SnCl2 + 4HC1 0 - 10°c * ArNH—NH2 . HC1 + 2SnCl. 13.18 Hợp chất màu azo và phẩm nhuộm Các hợp chất azo Ar - N = N - Ar là những chất màu ; chất đơn giản nhất là cis-transC6 H5 - N = N - C6 H5 (azobenzen), chất rắn, màu da cam. Azobenzen tồn tại ở hai dạng: đồng phân C6H5 C6H5 CU61HỈ5 N= N N=N C6H5 ds-Azobenzen /rớws-Azobenzen tnc71 - 74°c tinic,68°c Một số lớn hợp chất azo chứa các nhóm thế khác nhau trong vòng benzen được dùng làm phẩm nhuộm gọi là các phẩm nhuộm azo. 13.18.1 Khái niệm về màu ; quan hệ giữa cấu trúc và màu a)Khái niệm về màu, chất màu và phẩm nhuộm Lý thuyết màu sắc là một hệ thống các quy luật về sự phụ thuộc giữa cấu trúc hóa học của các hợp chất hữu cơ và màu sắc của chúng. Cảm giác của màu sắc xuất hiện là do tương X=tác của những bức xạ điện từ với các tần số nằm trong giới hạn V = 4 .1014 - 7,5.1014 /sec, tức là ở độ dài sóng 400 - 760 nm lên thần kinh thị giác. Đồng thời tác động chung của toàn bộ bức xạ điện từ nằm trong dải tần nêu trên (được gọi là vùng phổ khả kiến) gây ra cảm nhận của ánh sáng trắng, còn sự tác động riêng lẻ của những chùm bức xạ hẹp hoặc là toàn bộ các bức xạ còn lại sau khi làm mất đi những bức xạ nào đó sẽ cho ta cảm nhận ánh sáng được nhuộm màu. Nếu giữ lại những màu phổ nào đó từ màu trắng sẽ cảm nhận được những màu phụ của nó. Trong bảng 13.7 dẫn ra những màu phổ cùng với độ dài sóng của chúng và những màu phụ. 336

Bảng 13.7 Màu phổ, độ dài sóng của chúng và những màu phụ Độ dài sóng Màu phổ Màu phụ (nm) (màu của tia bị hấp thụ) (màu của chất hấp thụ) 400 - 435 tím vàng lục nhạt 435 - 480 xanh da trời vàng 480 - 490 xanh da trời nhạt da cam 490 - 500 xanh lục nhạt đỏ 500 - 560 xanh lục đỏ huyết dụ 560 - 580 xanh lục vàng nhạt tím 580 - 595 vàng xanh da trời 595 - 605 da cam xanh da trời nhạt 605 - 730 đỏ xanh lục nhạt 730 - 760 đỏ huyết dụ xanh lục Một vật thể CÓ màu trắng là do nó phản xạ toàn bộ chùm phổ của vùng khả kiến với mức độ như nhau, màu đen là khi nó hấp thụ hoàn toàn chùm phổ này, còn màu xám là khi nó phản xạ và hấp thụ chùm phổ này gần như nhau, nhưng không hoàn toàn. Như vậy, ánh sáng trắng là ánh sáng hỗn hợp, gồm nhiều tia đơn sắc, trong đó có bảy tím,chàm,xanh,lục,vàng,dacam,đỏ.màu cơ bản là Cảm giác màu ở một vật thể nào đó đối với mắt ta là kết quả của sự hấp thụ chọn lọc các tia của ánh sáng trắng rọi vào vật thể tỉaxanhdatrờiđó. Thí dụ nếu có một vật thể hấp thụ các thì ta không thấy vật thể đó có màuvàng. tiavàngmàu xanh da trời, mà lai thấy có xanhdatrời.mất ta vật thể đó có màu Trái lại, nếu có vât thể hấp thụ , đối với Xanh da trời và vàng là hai màu phụ nhau. XmdKĐể khảo sát định lượng về màu, người ta sử dụng quang phổ electron với các đại lượng đặc trưng là và emax. Một hợp chất hữu cơ có màu được gọi là chất màu, nhưng có thể chưa phải là phẩm Cromopho nhómmangmàunhuộm ; nói chung trong phân tử phẩm nhuộm phải chứa hai phần cấu tạo sau : • hay là những nhóm chức không no tạo điều kiện cho sự hấp thụ ánh sáng để hợp chất trở thành có màu. Thí dụ : —N = N — ; —N = 0 ; - C = 0 ; = { 3 ^ ; Auxocrom nhómtrợmàu,• hay thường là những nhóm có hiệu ứng + c nhờ sự có mặt cặp electron n. Thí dụ : -N H 2, -N H R , -N R 2, -Ở H , -ỖR, -SH , ... Auxocrom tự nó không tạo nên màu của chất, nhưng khi có cromopho, auxocrom có thể làm biến đổi màu (tức biến đổi Xmax) và làm tăng cường độ màu (tăng smax). Mặt khác, các auxocrom đều là những nhóm biểu hiện tính axit hoặc tính bazơ, hoặc một tương tác hóa học nào 337

đấy... nhờ vậy phẩm nhuộm có thể gắn chặt vào vật liệu cần nhuộm. Vì không có auxocrom nên azobenzen chỉ là một chất màu, mà không phải là phẩm nhuộm. thảmmàuSự tãng Ằ,max của phẩm nhuộm hay chất màu nói chung được gọi là sự hay hipssựoccrhoumyể.ndịchbatocrom. sựnhạtmàu sựchuyểndịchlà Sự giảm Xmax được gọi là hay là sự Sự tăng smax được hgiọệiulàứnhgiệguiảứmngcưtăờnnggcđưộờmngàuđộhamyàluà hhaiệyulàứnhgiệhuipíữoicgrohmip.ecrom,còn giảm smax được gọi là b)Quan hệ giữa cấu trúc hợp chất hữu cơ và màu sác Màu của hợp chất hữu cơ có quan hệ chặt chẽ với cấu trúc. Dưới đây là một số quy lu ật: • Sự tăng chiều dài mạch liên hợp của cromopho dẫn tới sự thẫm màu (hiệu ứng batocrom) và sự tăng cường độ màu (hiệu ứng hipecrom). Bảng 13.8 dẫn ra một số thí dụ. B ảng 13.8 s ự phụ thuộc màu và Âmax, emax vào chiều dài mạch liên hợp Hợp chất Số nối đôi c =c liên hợp Màu ^-max’ nm 21 Buta-l,3-đien 2 không màu 51 Vitamin A 217 145 a-Caroten 5 vàng 328 170 Licopen da cam 445 10 11 đỏ 472 • Các nhóm thế ở đầu mạch liên hợp nếu làm tăng sự phân cực sẽ gây hiệu ứng thẫm màu và tăng thêm cường độ màu. Thí dụ : C6 H5 N = N - C6 H5 318/21380 p-HO - C6 H4 - N = N - C6 H5 349/26300 P-(CH3)2N- c6h4- N=N- c6h5 408/27540 rp/H C H 3)2n - c 6 h 4 - N = N - c 6 h 5 n o 478/33110 •Các nhóm thế gây ảnh hưởng không gian làm giảmsự liên hợp của cromopho và auxocrom sẽ gây hiệu ứng nhạt màu và làm giảm cường độ màu. Thí dụ : (CH3 )2 N ^ ỵ o o R R ^max’ niĩl/^max H 478/33110 ch3 438/22000 (CH3)2CH 420/18600 338

13.18.2 Các loại phẩm nhuộm quan trọng Các phẩm nhuộm có thể được phân loại theo cấu trúc hóa học của phân tử hoặc theo phương pháp sử dụng chúng. a) Phân loại phẩm nhuộm theo cấu trúc hóa học at)Phẩmnhuộmazo Phẩm nhuộm azo là những hợp chất azo có chứa vòng benzen hay naphtalen đã được thế bằng những nhóm auxocrom OR hay NR2 và nhóm COOH hay S 0 3 H. Hệ Ar - N = N - Ar’ là nhóm cromopho nhưng nhóm auxocrom là cần thiết để thay đổi màu và đưa đến nhóm phân cực làm thuận lợi cho việc gắn màu lên vải sợi, len, lụa. Các phẩm nhuộm azo có thể cho tơ sợi tất cả các màu từ vàng đến xanh ; các bis-azo cho được màu nâu và đen. Nhiều trường hợp phẩm nhuộm azo được cầm màu nhờ các ion kim lcại dễ dàng gắn lên tơ sợi. Những hợp chất azo đon giản thường có màu da cam, chúng thường xuất xứ từ các naphtcl da cam hoặc đỏ. Những hợp chất điều chế từ aminophenol và từ đihiđroxinaphtalen thường có màu xanh. Hiện nay người ta đã biết được những hợp chất azo của tất cả các màu, nhưng màu vàng, màu đỏ, màu nâu và màu đen là được dùng nhiều nhất. Phẩm nhuộm azo thuộc loại phẩm nhuộm quan trọng nhất, chiếm hơn 50% sản lượng phẩm nhuộm toàn thế giới. Sở đĩ như vậy vì hai nguyên nhân : các phẩm nhuộm azo có màu cậm gấp hai lần phẩm nhuộm antraquinon, thứ hai là chúng dễ dàng được điều chế trên thiết bị thông thường từ các nguyên liệu dễ kiếm và rẻ tiền. Phẩm nhuộm azo có gam màu rộng và bền. Hai nguyên nhân đầu tiên làm cho phẩm nhuộm azo rẻ hơn các loại phẩm nhuôn khác, đặc biệt là phẩm nhuộm antraquinon. Ngoài ta, việc dễ dàng điều chế từ các hợp chất trung gian khác nhau, cho phép phẩm nhuộm azo không phụ thuộc vào bất kỳ sự thay cổi nào của mốt thời trang. Dưới đây là một số thí dụ về phẩm nhuộm azo : HO SO3 H SO3 H Nâu Bismarck Đỏ axit c (Amarant) a2) Phẩm nhuộm antraquinon Về giá trị thương mại, phẩm nhuộm antraquinon chỉ thua kém phẩm nhuộm azo. Các phẩm nhuộm antraquinon có ứng dụng thực tiễn đều là dẫn xuất của 9,10-antraquinon (1), bản tằân các dẫn xuất này đã có màu vàng nhạt. Phẩm nhuộm antraquinon nhận được bằng cách lưa vào vòng một hoặc một số nhóm đẩy electron, đặc biệt là ở các vị trí 1, 4, 5 và 8 . 339

o o (1) Alizarin Đỏ Bocđo 1 ^—/ N H (C H 2)2N (C 2H 5) 2 ch3 CH o Vàng kim loại NH S 0 3H Đỏ Congo SO3 H a3) Phẩm nhuộm inđigoit Các phẩm nhuộm inđigoit có chứa trong phân tử nhóm cấu trúc (2). Hợp chất quan trọng nhất trong nhóm phẩm nhuộm này là inđigo (3). o H -0 X, Y = o, s, Se, NH (2) a4) Phẩm nhuộm triphenylmetan Trong phân tử loại phẩm nhuộm này có khung triphenylmetan (C6 H5 )3 CH. Thí dụ chất chỉ thị phenolphtalein là đihiđroxitriphenylmetan. Dạng lacton (4) không màu, dưới tác dụng của kiềm xảy ra sự mở vòng lacton, tạo anion có màu đỏ (5), nhưng dư kiềm sẽ tạo cacbinol không màu (6 ). không màu màu đỏ không màu (4) (5) (6) 340

Trong số các phẩm nhuộm triphenylmetan cũng cần kể đến lục malachit (7): Ngoài ra còn nhiều loại phẩm nhuộm khác nữa như phẩm nhuộm polimetylen, phẩm nhuộm phtaloxianin, phẩm nhuộm nitro, phẩm nhuộm nitroso,... b) Phân loại phẩm nhuộm theo phương pháp sử dụng Nhằm giữ cho vải, sợi, len, dạ được bền màu, không bị nước cuốn mất màu, trong công nghiệp nhuộm đã phải thực hiện nhiều biện pháp kỹ thuật khác nhau ; chính trên cơ sở bị)Phẩmnhuộmtrựctiếpđó phẩm nhuộm còn được phân loại như sau : Người ta nhuộm vải trực tiếp bằng dung dịch phẩm nhuộm trong nước. Phương pháp này thường được dùng để nhuộm len, tơ tằm, ... vì protein có trung tâm bazơ - N H - và trung tâm axit - COOH ... do đó có thể tương tác với các phẩm nhuộm axit và phẩm nhuộm bazơ (phẩm azo axit và phẩm azo bazơ). Bông cũng có thể được nhuộm trực tiếp, chẳng hạn bằng phẩm đỏ Congo, vì các nhóm - NH2, - SO3 H của phẩm tạo liên kết hiđro với các nhóm - OH của sợi bông. b2) Phẩm nhuộm cầm màu Loại phẩm nhuộm này được gắn gián tiếp vào vải sợi qua chất cầm màu (thường là một số hiđroxit hay muối bazơ của kim loai, như sắt axetat, nhôm axetat, ...)• Thí dụ dùng phẩm nhuộm alizarin và chất cầm màu sắt (III) hiđroxit có thể nhuộm bông nhờ có tương tác sau : sợi bông chất cầm màu o b3) Phẩm nhuộm thùng (phẩm nhuộm hoàn nguyên) dạngleuco,Phẩm nhuộm không tan, chẳng hạn inđigo (phẩm chàm), được chuyển thành dạng tan (gọi là thường không màu). Sau khi dạng tan này thấm vào sợi, sợi này để ngoài không khí bị oxi hóa trở lại thành có màu đã bám chắc trên vải sợi. Nhuộm bông bằng phẩm nhuộm inđigo là một thí dụ về nhuộm thùng. Còn một số phẩm nhuộm khác như phẩm khuếch tán, phẩm phát triển, ... cũng được xếp vào loại phẩm nhuộm theo phương pháp sử dụng. 341

13.19 Hợp chất điazo dãy béo _J_ — Các hợp chất điazo dãy béo R7 C = N = N và các hợp chất điazo dãy thơm khác biệt nhau rõ rệt về cấu tạo và tính chất. Chất tiêu biểu cho các hợp chất điazo dãy béo là điazometan CH2 N2 được phát hiện ra khi cho nitrosometylure tác dụng với kiềm (Pechmann, 1894). 13.19.1 Cấu tạo Khi nghiên cứu bằng các phương pháp vật lý hiện đại người ta thấy điazometan có những đặc điểm cấu tạo sau : Momen lưỡng cực : |a = l , 4D Độ dài liên k ế t: „ 0,132 nm w 0,113 nm c — —------ N — —-------- N =Như đã biết độ dài bình thường của các liên kết c - N : 0,147 nm ; c = N : 0,127 nm ; N = N : 0,124 nm ; N N : 0,1093 nm. Như vậy liên kết c - N trong điazometan ở trung gian giữa liên kết đơn và liên kết đôi, còn liên kết N - N trong phân tử đó gần với độ dài của liên kết ba, phù hợp với công thức : 8 - ^ + r-;.- H2 C = N — N Điện tích âm tập trung ở nguyên tử nitơ đầu mạch cao hơn ở nguyên tử cacbon. Để +— —+ thuận tiện ta vẫn có thể dùng công thức CH2 = N = N hoặc công thức c H2 - N s N. Công thức của điazometan phản ánh đặc tính là tác nhân nucleophin của nó. Khi proton hóa hoặc khi tương tác với axit Liuyt sẽ tạo thành tiểu phân thiếu hụt electron có đặc tính của một tác nhân electrophin mạnh, vì vậy các điazoankan được đặc trưng bởi tính chất của một “tác nhân biphin”. Điazoankan được xếp vào loại các hợp chất có khả năng phản ứng mạnh và không bển ở điều kiện nhiệt độ phòng khi tiếp xúc với dụng cụ nhám hoặc bề mặt sù sì, điazometan ở trạng thái khí bị phân hủy và nổ mạnh, vì vậy khi làm việc với điazometan ở thể khí không nên dùng dụng cụ thủy tinh nhám. Trái lại, dung dịch điazometan trong ete có thể bảo quản lâu dài ở - 20°c. Hơi điazom etan độc, nó gây nên cơn hen và làm hại mắt. Đồng đẳng của điazometan còn kém bền hơn và dung dịch của đimetylđiazometan trong ete bị phân hủy ở - 20°c chỉ trong vài phút. Khác hẳn với +- điazoankan, điarylđiazometan Ar2C = N = N bền hơn nhiều. 13.19.2 Phương pháp điều chê a) Đi từ N-nitrosometylure Hiện nay phương pháp tốt nhất để điều chế điazometan vẫn là cho N-nitrosometylure tác dụng với dung dịch kiềm đặc : 342

o __ nước - ete _ _ II / \" C H ị — c h 2 n 2 + h 20 + h 2 n c C _ h 2n - c - n C + OH- o N =0 Nitrosometylure Điazometan nhữngCtáầcnnchhâúnýgâryằnugn,gNth-ưn.itTroấtsocmả ecátycluprheươcnũgngphnáhpưkcháácc ddùẫnngxđuiấềtuNch-nếiđtrioaszoomkehtáacn đvềàucálcà đồng đẳng đơn giản nhất của nó rất giống phương pháp này và chỉ khác biệt bởi bản chất của nhóm tách đi khi phân hủy bằng kiềm các dẫn xuất N-nitroso của các amin bậc m ộ t: ) >RCH2 - n \" > rx r ' +- /N = 0 b“ Y->Y - b—> R - C H - N = N - 0 - Y ----- R - C H = N = N + OY H ---B B = OH ; Y=c r ; CH3C = o ; p-CH3C6H4S02 OC2H5 Phản ứng phân hủy bằng kiềm gồm hai giai đoạn : Trong giai đoạn thứ nhất gốc axyl hoặc suníonyl Y chuyển dịch từ nitơ đến oxi của nhóm nitroso. Tiếp theo là đeproton hóa và tách gốc YCT. Điazometan có vai trò đặc biệt quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và thường được điều chế bằng cách thủy phân N-metyl-N-nitrosoure bằng kiềm trong hệ dung môi nước - ete ở 0 - 5°c. Khi ấy khí điazometan tạo thành được bảo quản trong ete ở 0 - (- 20°C). 1KOH +- CH3 - N - C r - - > CH2 = N = N + NH3 + k 2 c o 3 + H20 I NH nước - ete, 0 c 0 Cơ chế của phản ứng này có thể gồm vài giai đoạn. Mới đầu ion hiđroxit được cộng hợp vào nhóm cacbonyl của ure. Trong giai đoạn hai, từ anion tách ra điazohiđroxit, và trong môi trường kiềm mạnh nó tách nước với sự tạo thành điazometan : Ọ\" 1 c h 3- n - c - n h 2 + OHc h 3- n - c - n h 2 I II II o~)0 = N o 0 = N OH Ọ Kĩ CH3- N j C - N H 2 — > c h 3- n = n - 0 + h o - c - n h 2 0 = N OH H20 Axit cacbamic ị c h 3- n = n - o h co2 + nh3 Điazohiđroxit . Ọ •• ___ _ c h 3 - n = n - o h + OH < = > c h 2 - n = n - o h — > c h 2 = n = n + o h 343

b) Đi từ hiđrazin Các điazoankan cũng có thể được tạo thành khi oxi hóa các hiđrazon của hợp chất cacbonyl: h 3c , <CJ == NN —- NI NHH22 ++ HHggUO -a--e--h--o--a;-c--b--e--m---e--n- >> , + Hg + H20 H3C h 3c 2-Điazopropan Trong trường hợp điều chế điazometan có một phương pháp riêng là cho hiđrazin tác dụng với cloroíom trong kiềm đặc : CHCI3 + HLo N - N H 2 KQH> c h 12 = n = n z á - HC1 c) Đi từ 1,3-đixeton và 1,3-xetoeste Đưa nhóm điazo vào 1,3-đixeton và 1,3-xetoeste được thực hiện nhờ tosylaxit p-CH3 C6 H4 S 0 2N = N = N trong hệ hai pha nước - metylen clorua và muối tetraankylamoni làm xúc tác chuyển pha : N=N ____ ____0 _„ NaOH, NR4 C1 , ___ II 2 R C O C H 2C O R + P -C H 3Q H 4 S O 2N 3 CH C I H O * R C O -ỏ -C O R 2 22 2 (80 - 95%) + p-CH3 C6 H4 S 02 0N a Phản ứng này có đặc tính chung cho các hợp chất có chứa nhóm metvlen, được hoạt hóa bởi các nhóm thế hút electron (COR ; COOR ; N 0 2 ; c = N). Các điazơeste được hình thành khi nitroso hóa các este của a-amino axi t: H2 NCHCOOC2 H5 + NaNOọ + HC1 0- 5 c N = N = C - C O O C 2 H5 + NaCl + H20 zị 23 2 I RR Các điazoxeton và điazoeste bền vững hơn nhiều so với điazoankan và dễ dàng được phân lập ra ở dạng riêng biệt. 13.19.3 Tính chất của các điazoankan Tính chất vật lý của một sô' hợp chất điazo dãy béo được dẫn ra ở bảng 13.9. B ang 13.9 Tính chất vật lý của một số hợp chất điazo dãy béo STT Hợp chất điazo ts, °c tlnc’ °^c Dạng bề mặt 1 Điazometan CH2 N2 - 2 4 Khí màu vàng 2 Phenylđiazometan C6 H3 CHN2 81/15 mmHg Chất lỏng màu đỏ 3 Điphenylđiazometan (C6 H5 )2 CN2 30 Tinh thể màu đỏ 4 Etyl điazoaxetat C2 H5 OCOCHN2 140/720 mmHg Chất lỏng dầu 344

Về mặt hóa học, các điazoankan có khả nãng phản ứng cao và được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, mặc dầu khi làm việc với điazoankan cần phải tuân theo nội quy bảo hộ nghiêm ngặt. a) Những phản ứng thê hiện tính bazơ Hợp chất điazo dãy béo, thí dụ điazometan, tác dụng được với các hợp chất có hiđro linh động HZ (nước, phenol, enol, axit cacboxylic, ...) tạo ra sản phẩm metyỉ hóa CH3Z (x. bảng tóm tắt dưới đây). Trong các phản ứng này, mới đầu điazometan bị proton hóa thành ion điazoni, sau đó tách nitơ thành cacbocation +CH3, cation này sẽ phản ứng ngay với anion z. Thí dụ : ch2= n = n + * +CH ?o c h 3 —N =N Điazometan N' OCCH} Cation metylđiazoni Cation metyl * CH3 OCCH3 Metyl axetat HOH ( 1 ) -------------------------------> CH3 0 H (2 ) HC1 >Vr CH3C1 HOQH5 )> CH3 OC6 H5 (3) 1 \" ............ 0 c h 2= n = n -n 2 0 (4) »/V CH3 0 CCH3 II HOCCH3 ch3 ch3 HOC = CHCOCH3 1 (5) ) ch3 ch3 1' HOC = CHCOOC2H5 (6) -------------- ---- ------- > CH3 - O C = C H C O O C 2 H5 Các phản ứng 3 và 4 ở trên dùng để ankyl hóa phenol và axit cacboxylic tạo ra ete và este tương ứng, đặc biệt để điều chế este của các axit không no và axit có gốc hiđrocacbon cồng kềnh. Các phản ứng 5 và 6 dùng để điều chế dẫn xuất O-ankyl của enol (khác với phản ứng giữa enol và RI tạo thành dẫn xuất C-ankyl). 345

Ở điều kiện thường, điazometan không phản ứng với ancol tạo thành ete. Phản ứng đó chỉ xảy ra khi có mặt các chất xúc tác như ZnCl2, BF3, Al(OC2 H5)3, ... Vai trò của chất xúc tác là hoạt hóa nguyên tử hiđro linh động của ancol bằng cách phối trí giữa chất xúc tác và nguyên tử oxi - a n c o l: R - 0 -» Z nC h, R - 0 - » B F , , R - O -> Al(OC2 H<j)3. H HH Cần chú ý rằng tính bazơ của các điazoankan giảm theo thứ tự sau : b) Những phản ứng thê hiện tính nucleophin Các hợp chất điazo dãy béo có thể tham gia phản ứng như một tác nhân nucleophin tạo nên liên kết cacbon - cacbon. bị) Phản ứng với anđehit và xeton Anđehit tác dụng với điazometan tạo thành metylxeton hoặc epoxit tùy theo bản chất của gốc R : H + H I 5+ / I ch2- n= n R—c + o ^r òi 5- -n 2 H R -C -C H 3 <■ R -C -C H 2 ì \\/ 0 0 Phản ứng sẽ dừng ở giai đoạn tạo thành epoxit nếu R có những nhóm thế hút electron gây khó khăn cho sự chuyển dịch ion hiđrua ; trong trường hợp ngược lại, sản phẩm chủ yếu là metyl xeton. Thí dụ : C1 + c h 2n C1 + n2 ' y /X > C 1-C -C H -C H 2 a — c - CHO C1 o Cl C6 H 1 3 C H = 0 + CH2 N2 c 6h 13c o c h 3 + n2 Xeton cũng tham gia phản ứng với điazometan tương tự anđehit, khi ấy xảy ra sự chuyển dịch nhóm ankyl tạo thành đồng đẳng của xeton ban đầu : 346

R' _ R' ị ^g ^ I _Ị_ N n. R— c — CH2— N — N R -C CH2 - N = N ---------> |- n 2 7 rĩ 0 l ỏ 5- R' _____ 4chuyển dich R !„ chuyển dich R' RCCH2 R’ ì R'CCH2R —— r-c-ch 2 ------ -------------> ì \\/ 0 o o (I) (II) Tỷ lệ giữahai xeton (I)và (II) phụ thuộc khả năng chuyển dịch của các nhóm R và R\\ Khả năng đó ở mộtsố nhóm biến đổi theo thứ tự sau : H > C6 H5 > CH3 > i-C3 H7 Điều dó giải thích vì sao phản ứng giữa axetophenon và CH2N2 chỉ cho ta metyl benzyl xeton : Q -C -C H ; 0 Xeton vòng no tác dụng với điazometan dẫn tới sự mở rộng vòng. Thí dụ : + c h 2n 2 o o Xiclohexanon Xicloheptanon Phản ứng giữa xeten và điazometan sinh ra xiclobutanon qua sản phẩm trung gian ít bền là xiclopropanon : CH2N 2 ch2 c h 2n 2 ch 2- c h 2 CH? = c = o -~ > /V - II - n2 c h 2- c = o —2 c h 2- c = o Xeten Xiclopropanon Xiclobutanon b2) Phản ứng với clorua axit í C1 ỶJdJ C1 rR—c C H 2 - N = N -----*- R— c - C H - N = N — r R - c - C H - N = N II 1 — I wo 5\" oo Clorua axit Điazoxeton 347

Trong phản ứng này cần cho clorua axit vào một lượng gấp đôi dung dịch ete của điazometan, nếu không HC1 sẽ phản ứng với điazoxeton sinh ra cloxeton RC0CH 2 C1. Lượng CH9 N2 có dư sẽ tác dụng với HC1 sinh ra những sản phẩm dễ thoát ra khỏi môi trường phản ứng, đó là CH3 CI và khí nitơ. Khi đun nóng tới hơn 100°c, có mặt ion bạc, điazoxeton sẽ tham gia phản ứng chuyển vị Vonfơ (Wolff) sinh ra axit cacboxylic có nhiều hơn clorua axit ban đầu một nguyên tử cacbon : c h 2N 2 -+ A g +, H 20 R -C -C 1 R -c-ch-n= n -HCI ì — >r-ch 2-c -o h I 0 -N2 ì 0 0 Cơ chế của sự chuyển vị Vonfơ như sau : Chất xúc tác kích thích sự phân cắt đồng ly liên kết c - N, sau đó xảy ra sự phân bố lại các electron tạo thành xeten, sau cùng xeten bị thủy phân thành axit cacboxylic : \\\\{J-R - C - C H - N = N I -n 2 Í R - Ỉ C y c h ------>0 = C = C H - R 0 = C - C H 2R 00 1 OH Nếu thực hiện sự chuyển vị trong ancol hoặc amoniac, từ xeten sẽ không sinh ra axit cacboxylic, mà sinh ra este và ami t : HOH — ^ R - C H 2COOH R—CH = C = 0 R -C H 2 COOR’ nh3 — R - C H 2 CONH2 b3) Phản ứng cộng vào liên kết bội cacbon - cacbon Điazometan có thể cộng vào liên kết bội cacbon - cacbon tạo thành những dị vòng. Thí dụ : H2 C = C H 2 --------- > h ỷ2 c - c\\ h 2 •2 Htt2^C —xNtÌ—TVNt- HC^ / NH N Pyrazolon HC —CH ------» HC=CH /\\ 8 hc% ^ nh H^c —N—N N Pyrazol b4) Những phản ứng có sản phẩm trung gian là cacben Khi nhiệt phân hoặc chiếu sáng, các hợp chất điazo dãy béo bịphân tách tạo ra cacben tương ứng ; đó là những sản phẩm trung gian rấtít bền (x.Tập 1 , mục 1.7.4d), chúng chuyển 348

hóa ngay theo nhiều cách khác nhau, như kết hợp hai cacben với nhau, kết hợp cacben với hai gốc tự do, cộng vào nối đôi, chuyển hóa nhóm c - H thành c - CH3, ... Thí dụ : 2C2H5OCCHN2 — — > 2C2H5OCCH -------- > C2H5OCCH= CHCOOC2H5 lĩ ~2 2 lí ì 00 0 ch 2n 2 ——> 2(C6H5)3C ch2 -----(C6 H5 )3 C - C - jn 2 Do có khả năng phản ứng phong phú, điazometan được dùng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ. E. CÁC HỢP CHẤT ĐIAZOIMIINO (AZIT) VÀ ĐIAZOAMINO (TRIAZEN) 13.20 Azit (hợp chất điazoimino) Azit được coi là este của axit hiđrazoic HN3 và có công thức tổng quát RN3 (ankyl aziđua) và ArN3 (aryl aziđua). v ề cấu trúc, các azit hữu cơ RN3 có chứa mạch gồm từ ba nguyên tử nitơ là những đồng đẳng gần gũi của các hợp chất điazo. Cấu tạo của các azit có thể được mô tả bằng hai cống thức cộng hưởng dưới đây : R -N -N =N *<----- R—N= N= N Khảo sát phân t ử C H 3 N 3 bằng các phương pháp nhiễu xạ electron và phân tích Rơnghen người ta đã thiết lập được rằng ba nguyên tử nitơ trong nhóm azit - N3 nằm trên một đường thẳng với các độ dài liên kết như sau : CH3 \\ 1,47 Ả \\ T 1,26 Ả XT 1,10 A - _ N— —N Cấu tạo của nhóm azit tương tự cấu tạo của điazometan : 5 - + s- R ch2— n — n \\ 8 - + 8- n— n = n 13.20.1 Điều chê Các azit bậc một và bậc hai có thể được điều chế thông qua phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử với sự tham gia của ion a z i t : C6 H5 CH2 CH2Br + NaN3 C6 H5 CH2 CH2 N3 + NaBr (86%) HPMA : Hexamethylphosphoric triamide (hexamethylphosphoramide) 349

CH3(CH2) l4CH2Br + NaN, c „ * ^ „ c> CH3(CH2) I4CH2N3 + NaBĩ (90%) Tương tự như vậy, từ các axyl halogenua có thể nhận được axylazit, dùng để tổng hợp peptit và điều chế các amin bậc một nhờ chuyển vị Curtius : RCOC1 + NR4N3~ _CH3CNhoặcCH2Cl2> RC0N3 + NR+Q- (60 - 90%) Các azit dãy thơm được điều chế từ muối điazoni và natri hiđrazoat. Cũng có thể điều chế azit thơm từ arylhiđrazin và axit nitrơ theo sơ đồ sau : C6H5NHNH2 + HONO ------> [C6H5N H - N H - N O ] ------> C6H5N3 + H20 Nếu cho phenylhiđrazin tác dụng với muối điazoni ta cũng được phenyỉ aziđua cùng với anilin : C6H5N H - N H 2 n h c 6h 5 c 6h 5n h 2 + ------> ----- > + C6H5N = N C f C6H5N = N —NH C6H5N — N — N Một phương pháp khác dùng điều chế azit thơm là cho arenđiazoni pebromua tác dụng với amoniac : C6H5N = N B r3\" + NH3 ------> C6H5N3 + 3HBr 13.20.2 Tính chất Tính bền nhiệt của các azit giảm theo thứ tự sau : Ankylazit > arylazit > sunfonylazit > axylazit Các azit có khối lượng phân tử thấp có tính bền nhiệt đặc biệt thấp, trong khi đó các azit có khối lượng phân tử cao lại tương đối bền. a)Khử azit đến amin Các azit dãy béo mới điều chế có thể dễ dàng được khử đến amin bằng lithi nhôm hiđrua trong ete, THF. Khi đó azit không cần thiết phân lập thành chất riêng biệt mà có thể khử ngay nhờ dung dịch ete của L1AIH4 : C H 3C N ; /\\ LÌAIH4 /\\ VnH 2 Br — - — —» ( ỵ N3 - —> < (C4H9)4N + N 3 \\ _/ J ete \\ ___ / (54%) CH3(CH2) 14CH2Br — CH .CN; > CH3(CH2) 14CH2N3 L1AIH4 (C4H9)4N N , - 4 > CH3(CH2) 14CH2NH2 ete (78%) 350

Phản ứng khử các azit đến amin cũng có thể được tiến hành với chất xúc tác palađi và platin. Nhóm chức azit được khử chọn lọc với sự có mặt liên kết đôi và nhóm cacbonyl có thể được thực hiện nhờ chất xúc tác Lindla : Pd/BaS0 4 c 6h 5c h = c h - c h 2n 3 + h 2 — > c 6h 5c h = c h c h 2n h 2 (93%) ete b) Phản ứng cộng hợp đóng vòng lưỡng cực 1,3 của các azit vào anken và ankin Các ankylazit và arylazit thuộc vào một nhóm đông đảo các 1 ,3 -đipolarophin, tham gia vào phản ứng cộng hợp đóng vòng với các anken. Các azit cộng hợp đặc biệt dễ dàng vào liến kết đôi liên hợp với este, nitrin, nhóm nitro hoặc với vòng benzen. Do kết quả của sự cộng ằợp đóng vòng [4 + 2] của các azit vào liên kết đôi tạo thành được l,2,3-A2-triazolin : / N %v C6H5- N N 100°c CỏH5 \\ I I^ c = n - c 6 c 6e 5c h = c h 2 + C6H5N3 — > ch3 c 6h 5 - c h - c h 2 C H ;O O C -C H = CH2 + c 6h 5n 3 /% c 6h , - n n H2C - C H - COOCH3 I 90°c c 6h 5 / N\\ h 2c - CHCOOCH3 + n 2 (95%) l,2,3-A2-Triazolin không bền đối với nhiệt và khi đun nóng đến 90 - 100°c bị phân hủy tioát ra nitơ. Enamin và ete của các enol đặc biệt dễ cộng hợp với azit, chuyển vị thành triazii dẫn tới thu hẹp vòng : ? CH3 S0 2Ar 0 CH3 : N \\/ 100°c och3 COOH + ArS02N3 'n -> (87%) / h 20 N/ -n 2 H c -7 7 7 + %H N S02Ar Phản ứng cộng hợp đóng vòng [4 + 2] của azit vào ankin và đehiđrobenzen dẫn tới l,2.,3 triazin bền hơn : 24- HHCT2 351

oHC = c —COOCH 3 + N' N '% + C6H5N; (67%) COOCH G6.Hí l 5 N N N (88%) Các azit được dùng làm chất đầu để sản sinh ra chất trung gian nitren có khả nãng phản ứng đặc biệt cao. Nitren là chất tương đồng nitơ của cacben và có thể ở dạng singlet R N hoặc triplet R N '. Các azit thơm, axylazit và tosylazit khi quang phân hoặc phân hủy nhiệt ở 100 - 150°c cho dạng singlet của nitren (x. Tập 1, mục 1.7.4). Nitren singỉet dễ dàng được chuyển thành nitren triplet bền vững hơn. Quang phân các azit với sự có mặt của các chất tăng nhậy triplet trực tiếp dẫn đến dạng triplet của nitren. Đối với các nitren, về nguyên tắc được đặc trưng bởi các phản ứng của cacben, tức là có thể cộng hợp vào liên kết đôi cacbon - cacbon. Nitren singlet được cộng hợp đặc thù lập thể vào liên kết đôi anken để tạo thành dẫn xuất aziriđin với sự bảo toàn cấu hình của anken : R1 R. R' c -c H RN c = c H H \\/ NR Phản ứng này có giá trị như một phương pháp tốt dùng tổng hợp các hợp chất dãy aziriđin khi cộng hợp vào anken cacbetoxinitren N3COOC2H5 và phtalimiđonitren : N3COOC2H5 N -C O O C 2H5 + N- 13.21 Triazen (hợp chất điazoam ino) (50%) Triazen hay hợp chất điazoamino là loại hợp chất có chứa nhóm - N = N - N - . Khi khử phenylazit bằng SnCl2 và HC1 trong ete ta được phenyltriazen là hợp chất ít bền ổ- + Ổ- C6H5 — N — N — N + 2H C6H5N = N - N H 2 Triazen quan trọng hơn cả là điphenyltriazen hay là điaioaminobenien C6H5N = N - NHC6H5 được điều chế từ phenylđiazoni clorua và anilin : C6H5N = N C r + H2N - C 6H5 -------- > C6H5N = N - N H C 6H5 Điazoaminobenzen là những tinh thể màu vàng, tnc 90°c. 352

Khi đun nóng điazoaminobenzen trong anilin clohiđrat sẽ xảy ra sự chuyển vị nhóm phenylazo C6HSN = N - từ nguvên tử nitơ vào vị trí para của vòng thơm : Điazoaminobenzen p-Aminoazobenzen Nếu vị trí para đã bị chiếm bởi một nhóm thế nào đó thì nhóm azo sẽ chuyển đến vị trí ortho. Thí dụ : NH2 P - C h 3c 6h 4n = n - n h N = N - C 6H4CH3-p ch3 Trong phản ứng trên nếu thay p-CH3C6H4NH2 bằng C6H5NH2 ta sẽ được 4-metyl-4’-aminoazobenzen : Như vậy phản ứng chuyển vị nhóm arylazo thuộc loại chuyển vị giữa các phân tử. Nghiên cứu động học của phản ứng chuyển vị người ta biết được rằng tốc độ chuyển hóa điazoaminobenzen thành />aminoazobenzen tỷ lệ với nồng độ của anilin clohiđrat ; nếu lấy muối của anilin với axit khác thay cho anilin clohiđrat thì tốc độ phản ứng phụ thuộc lực của axit đó. Từ dữ kiện này ta có thể giả thiết rằng chính axit tự do đã tham gia vào một vài giai đoạn nào đó của quá trình chuyển vị. Đáng chú ý nữa là phản ứng giữa phenylđiazoni clorua và anilin có thể xảy ra theo hai hướng khác nhau, tùy theo pH của môi trường : pH lớn c 6h 5n = n - n h c 6h 5 > c 6h 5N2 C1 + h 2n c 6h 5 pH nhỏ Từ các dữ kiện thực nghiệm ở trên người ta cho rằng sự chuyển vị nhóm arylazo xảy ra qua giai đoạn tạo thành ion arylđiazoni và amin tự do, sau đó ion arylđiazoni sẽ tác dụng vào nhân thơm của amin theo cơ chế thế electrophin : H\\ c 6h 5n = N - n h c 6h 5 <===> c 6h 5n 2+ + c 6h 5n h 2 — > c 6h 5n = n c 6h 4- n h 2-p 353

TÓM TẮT VÊ HÓA HỌC AMIN I. A m in b éo 1. T ín h bazơ 1. B ậ c m ộ t HOH R C H 2N H 3 OH Ankyl hóa Sn 2 HX RCHoNHo+X ' RCHoNHoBF RCH2X + NH 3 BF^ o-C66H44 (' CO)2oN k + r c h 2x Khử hóa 2. Cation kim loai RC = N RCONH Ag + Ag(RCH 2NH 2> R C H 2N 0 2 Cu 2+ C u(RCH 2NH) 2+ r c h 2n 3 3. T ín h a x ỉt Chuyển vị RCH2CONH 2 + Br 2 + KOH r c h 2n h RCH2CON3 --------- RCH2CONHOH + H R'MgX — RCHgNHM gX + R’H 4. Với tá c n h ả n electrophin R'CH = 0 R'CH = NCH2R R’CONHCH2R R'COX hay (R'C0)2O R -N = c: CHClg + KOH N 2 + ROH + HOH HNO, ArSOgNHCH^l ArSOoCl 2. Bậc hai R'C/OX R’CONRR’ Ankyl hóa hay (R*C0)20 R N H 2 + R'X RR'NH hno2 RR’N - NO Khử hóa ArSOgCl ArSO 2NRR' RN = C: + H. RNHCH3 RCH = NR' + H RCH 2NHR’ 3. Bậc ba RX r 4n + Ankyl hóa R3N - 0 3RX + N H q - R qN oị 4. Bậc bốn c 2 h 4 + r 3n Ag20 r 3n + c 2 h 5x (R :ìN - C 2H 5)+X (R3 NC2 H5) +OH 354

li. Amin thơm RX ArNHR —— ArNR ĩ, Bậc một H 2/xt R'COX RCONHAr K hử hóa hay Sn/HCl hay (R 'C 0 )20 A rN 02 ArNH ArNO ArNHOH h n o 2 + hx ArN+X \" ArN = NAr RCH = 0 RCH = NAr ArNHNHAr 2,4,6-BrgCgH gNH c 6h 5n h 2 h 2s o 4, t° p-HgNCgH 4SO 3 2. B ậ c h a i ArNHR - HN° 2 >A rN R(NO )

Chương 14 HÓA HỌC ENOL VÀ ION ENOLAT 14.1 M ở đầu Như chúng ta đã biết, anđehit và xeton tiếp nhận phản ứng cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl : sự tấn công nucleophin nguyên tử cacbon mang điện dương và oxi trở thành proton hóa : \\„ r \\ Y -C -0 H—Y Y: ^ C = 0 ■> Y - C - O - H Với este và các dẫn xuất của axit thì sẽ có phản ứng thế nhóm axyl nucleophin. Sự tấn công nucleophin làm tách nhóm ankoxit hoặc nhóm “đi ra” khác : Y: C -O R Ỵ C -Y + OR o 1 I ■> - C - O R 0 11 0 Các hợp chất cacbonyl cũng được dùng làm chất nuleophin giống như cacbanion, chủ yếu là nguyên tử cacbon ở cạnh nhóm cacbonyl : nguyên tử cacbon anpha (a).Proton có thể chuyển từ cacbon a để cho ion enolat cộng hưởng bền vững, ion này là tác nhân nucleophin mạnh và có thể hình thành liên kết với chất electrophin. Thí dụ : • 0** H •0 ' X 11 c [ bazơ: c -c - 7> / lon enolat Các phản ứng được dùng nhiều nhất của ion enolat là sự tấn công của nó vào nhóm cacbonyl. Một lần nữa chúng ta lại thấy phản ứng cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl (anđehit và xeton) : Ọ \\ (cộng) Ọ + /C = o cĩ- c - cĩ - c_ - ci - 0 ■ / / /\\ 1 356

hoặc thế axyl nucleophin (dẫn xuất của axit, đặc biệt là este) : ỌỌ ỌỌ L c- ♦ c* «“ > c\" - c - c11 - OR /\\ / /\\ OR Phản ứng nucleophin của hợp chất cacbonyl là một trong số các phản ứng chung nhất để tạo thành liên kết cacbon - cacbon. Chúng ta bắt đầu nghiên cứu phản ứng này bằng việc xem xét kỹ cấu trúc và sự hình thành enol và ion enolat. 14.2 Enol và ion enolat 14.2.1 Hỗ biến xeto - enol Khi có mặt bazơ mạnh, anđehit và xeton phản ứng như một axit protonic yếu. Proton ở các cacbon a bị tách ra để hình thành ion enolat cộng hưởng bền với điện tích âm trải rộng trên nguyên tử cacbon và nguyên tử oxi. Sự tái proton hóa có thể thực hiện ở nguyên tử cacbon a (cho lại dạng xeto) hoặc trên nguyên tử oxi để hình thành vinyl ancol, đó là dạng en o l: ơ* !ơ; :O\\H / - c - c - + OH* < * c = c + OH / / /\\ Dạng xeto Dạng enol (vinyl ancol) Trong trường hợp này, bazơ xúc tác cho sự cân bằng giữa các dạng đồng phân xeto và enol của hợp chất cacbonyl. Với các xeton và anđehit đơn giản thì dạng xeto chiếm ưu thế. Vì vậy, vinyl ancol (dạng enol) là sự mô tả tốt nhất cho dạng đồng phân lựa chọn của xeton hoặc anđehit: o -7 OH I ĩ KCh = 5,9.10 ch 2= c - h CH3 - C - H Dạng xeto Dạng enol (99,90%) (0 . 10%) Kcb = 4,2.1CT7 y ------- > Dạng xeto Dạng enol (99,98%) (0,02%) Kiểu đồng phân hóa này được thực hiện nhờ sự chuyển dời của proton và chuyển dịch liên kết đôi, được gọi là sự hỗ biến (tautome hoá), các đồng phân được gọi là các 357

tautome (đồng phân hỗ biến). Tautome là đồng phân có thực và dạng tautome riêng biệt có thế tách ra được. Tautome hóa xeto - enol cũng được xúc tác bằng axit. Trong môi trường axit thì oxi bị proton hóa trước, sau đó proton ở cacbon mới bị dịch chuyển : +H ,V H :ộ H :O\\H / ọH I +{-\\ c=c + H p1 c -c ■> c - c - /\\ /I /I Dạng xeto Cacbonyl proton hóa Dạng enol So sánh hai cơ chế đã trình bày ở trên, chúng ta thấy rằng, trong môi trường bazơ, proton được tách khỏi cacbon sau đó mới chuyển đến o x i; còn trong môi trường axit, oxi bị proton hóa trước, sau đó proton mới tách khỏi cacbon. Như vậy, trong bazơ, proton được lấy đi từ vị trí cũ, sau đó chuyển đến vị trí mới, còn trong axit thì sự proton hóa được thực hiện ở vị trí mới, tiếp theo sẽ tách loại proton ở vị trí cũ. Vấn đề quan trọng của cơ chế là sự tautome hóa xeto - enol ảnh hưởng đến hóa lập thể của anđehit và xeton. Nguyên tử hiđro ở vị trí cacbon a có thể mất đi và quay lại vị trí cũ nhờ trạng thái tautome xeto - enol ; hiđro này được gọi là hiđro có khả năng enol hoá (để đơn giản, chúng ta sẽ gọi ngắn gọn là hiđro enol hoá). Nếu anđehit và xeton ở cacbon a bất đối có hiđro enol hóa thì khi có mặt vết axit hoặc bazơ chúng ta sẽ nhận được hỗn hợp raxemic vì cacbon quay cấu hình khi chuyển qua hợp chất enol trung gian : hiđro enol hóa /H Ta hãy kiểm tra lại cấu trúc của pentan-2,4-đion bằng phổ 1H-NMR : Ọ Ọ1 ĩ CH3- C - C H 2- C - C H 3 Phổ 'H-NMR của pentan-2,4-đion được chỉ ra ở hình 14.1, có bốn pic, không phù hợp với cấu trúc này. Theo lý thuyết thì phổ này chỉ có hai pic vì phân tử pentan-2,4-đion có tính đối xứng, hai nhóm metyl tương đương nhau nên có cùng độ chuyển dịch hóa học và chỉ cho một pic đơn nằm ở phía trường mạnh 2,05 ppm, còn nhóm metylen bị hiệu ứng chắn của hai nhóm cacbonyl nên tín hiệu của nó là pic đơn nằm ở trường yêu hơn 3,61 ppm. Như vậy, còn hai pic trên phổ : một ở trường trung bình 5,52 ppm và một ở trường mạnh 2,22 ppm do các tín hiệu của proton nào ? Điều này được giải thích bằng hiện tượng cân bằng chuyến hóa xeto - enol trong dung dịch của phân tử pentan-2,4-đion : 358

ọọ LL c h 3c c h 2c c h 3 P e n ta n -2 ,4 -đ io n TMS I Ĩ T Tf 1; 11 f I f r n ~»t r r Ỵ Ti : Tr : M ■»Ị Tn 1 1ỉ 1 TTỊ H » t ; t t ; |-| 11T r i i r n ; i I m I M ■ j r r TH r i i i | ' i r i ĩ |'I I '1 1j I ! 18 ỊTTTì Ỵ n 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0Ổ Độ chuyển dịch hóa học (ppm) Hình 14.1 Phổ 1H-NMR của pentan-2,4-đion oo Ọ ỌH ỊI cc cc /\\ /\\ ch3 ch2 ch3 <- ch3 c ch3 I 2,22 2,05 2,61 2,05 2,05 H 5,52 Dạng xeto (I) Dạng enol (II) Chính một trong hai nhóm xeton tham gia hỗ biến I <—± II tạo ra đồng phân II, làm xuất hiện proton olefm có độ chuyển dịch hóa học ở vùng trường trung bình ô = 5,52 ppm, còn nhóm metyl liên kết với cacbon của liên kết đôi có nhóm OH nên tín hiệu của nó ở trường yếu hơn so với các nhóm metyl khác ỗ = 2,22 ppm. (Chú ý : độ chuyển dịch hóa học của nhóm hiđroxyl oleíin ở trường rất thấp, ở đây không ghi). 14.2.2 Sự hình thành và tính bền của ion enolat Nhóm cacbonyl làm tăng mạnh tính axit của proton ở nguyên tử cacbon ot, vì phần lớn điện tích âm của ion enolat nằm ở nguyên tử oxi âm điện. pKa của anđehit và xeton khoảng 20, như vậy anđehit hoặc xeton có tính axit lớn hơn ankan hoặc anken (pKa > 40) và cả ankin (pKa = 25), nhưng thấp hơn nước (pKa = 15,7) hoặc ancol (pKa = 16 - 19). Khi xử lý xeton đơn giản với ion hiđroxit hoặc ankoxit thì hỗn hợp cân bằng chỉ chứa một lượng nhỏ dạng en o l: •0* H 0• - / R' •• _ R -C -C : * :ộ : R’ R - C - C - R ' + OR -> R — c1 = c / + ROH 1 H H \\ H Xeton hoặc anđehit thứ yếu chính lon enolat 359

Thí dụ H H + : 0 - C H 2CH3 <= ±- Xiclohexanon (cân bằng lệch về bên trái) Từ kết quả nói trên, rõ ràng rằng đối với xeton thì dạng xeto bền hơn nhiều so với dạng enol đồng phân. Hay nói cách khác, tính axit của enol o - H mạnh hơn vài bậc so với tính axit của xeton c - H. úng với nguyên tắc nhiệt động học, tỉ số dạng xeto và dạng enol tỉ lệ thuận với tỉ số đại lượng pKa của hai dạng đó, nghĩa là tỉ lệ nghịch với độ axit của hai dạng. Tính axit của c - H càng yếu thì dạng xeto trong hỗn hợp hai tautome càng cao. Đối với xeton có nhóm thế, hoặc xeton bị án ngữ không gian thì tỉ lệ xeto - enol bị thay đổi. Thí dụ, pentafloaxeton CF3COCHF2 thực tế tồn tại ở dạng enol, nó chỉ chuyển thành dạng xeto khi đun nóng trong dung dịch axit triíloaxetic ở 100HC : OH CF,COOII Ọ c f 3- c = c f 2 100\"c C F ,-C —CHF Với xeton thế bằng flo ở hợp chất vòng thì đặc trưng enol càng hoàn toàn, thí dụ : Với xeton bị án ngữ không gian, có chứa hai hoặc ba nhóm mesityl thì dạng enol bền hơn dạng xeto. Muốn chuyển thành dạng xeto phải đun trong dung dịch ancol chứa HC1: CH3 HC1, 60°c r \\ -> CH CH.OH CH c h 3 0 Trong điều kiện này thì enol có 3 nhóm thế Mes2C = C(OH)Mes không bị đồng phân hóa thành xeton (với Mes là nhóm mesityl) : = Mes Hàm lượng tautome enol tăng mạnh đối với các hợp chất 1,3-đixeton và 1,3-xetoeste. Thí dụ, đối với axetylaxeton lỏng, dạng enol chiếm 80%, còn trong etyl axetoaxetat thì enol 360

chiếm 8 %. Không còn nghi ngờ gì nữa, sự thay đổi mạnh vị trí cân bằng tautome là do có sự tạo thành liên kết hiđro nội phân tử trong enol. Liên kết hiđro làm giảm tính axit của enol do đó làm tăng tính bền nhiệt động học của enol đó. / H -. CH3- C - C H 2- C - C H 3 <=± ?V 11 00 cc Axetylaxeton \\ (2 0 %) ^ 3^ CH CH (80%) c h 3- c - c h 2- c - o c 2h 5 < = > ỸV II I cc \\ 00 h 3c c h o c 2h 5 Etyl axetoaxetat (92%) (8 %) Các dữ kiện của phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân cũng xác nhận sự tồn tại liên kết hiđro nội phân tử trong enol. Vị trí cân bằng đối với 1 ,3 -đixeton và 1 ,3 -xetoeste phụ thuộc rất nhiều vào bản chất dung môi. Các dung môi protonic phá vỡ liên kết hiđro nội phân tử trong enol do tạo thành liên kết hiđro giữa các phân tử. Ngược lại, dạng xeto phân cực hơn sẽ được bền hóa nhờ liên kết hiđro với các phân tử phân cực như nước hoặc ancol. Kết quả là phần enol trong dung dịch nước giảm xuống 23% đối với axetylaxeton và xuống 6 % đối với etyl axetoaxetat. Dung môi không phân cực thúc đẩy sự enol hóa vì nó làm bền dạng enol vòng ít phân cực và làm giảm tính bền của dạng xeto phân cực. Về ảnh hưởng của cấu trúc và bản chất của dung môi đến vị trí cân bằng tautome hóa xcto - cnol của các hợp chất 1,3-đicacbonyl được dẫn ra ở bảng 14.1. Bảng 14.1 Sựtautome xeto - enol của các hợp chất cacbonyl và 1,3-đicacbonyl, Kcb = [enol]/[xeton] Hợp chất Kcbtrong Hàm lượng enol, % Trong hexan dung dịch nước Anhiđrit axetic Trong hợp chất đầu Trong nước - Axeton lO\" 5 - Pentan-3-on 8.10 -8 - 10“3 - Xiclopentanon 2.1CT8 - 1CT6 - Xiclohexanon l . i o -7 - 10 -6 - Axetophenon 5.ỈCT6 - 10“5 - Este axetoaxetic 2.1CT7 - ìcr4 50 Axetylaxeton 7.10-2 - lo-5 90 Xiclohexan-1,3 -đion 2 ,3 -icr1 86 100 80 23 20 100 98 Khi xử lý huyền phù etyl axetoaxetat của natri enolat trong ete dầu hoả ở - 78°c bằng khí HC1 khan, L. Knorr đã tách được dạng enol tinh khiết của etyl axetoaxetat. 361

Dạng xeton tinh khiết của ctyl axetoaxetat dược kết tinh từ dung dịch etyl axetoaxetat trong hexan ở - 78°c. Khi bảo quản, cả hai dạng chuyển hóa lẫn nhau đến cân bằng với tốc độ có thể đo được. Tuy vậy, phương pháp này không phù hợp để điều chế dạng enol của anđehit và xeton có một nhóm cacbonyl. Ancol vinylic là dạng enol của axetanđehit được tạo thành khi nhiệt đehiđrat hóa etilenglicol trong chân không sâu ở 900°c trong bình thuỷ tinh pirex : HOCH2CH2OH 900l’c ch2= ch + h 20 1- — —> 11 L 0.02 m m Hg OH Enol đơn giản này sẽ đồng phân hóa thành axetanđehit bền hơn trong vòng 80 phút ở 25°c mà không cần xúc tác và sẽ đổng phân hóa rất nhanh trong bình thuỷ tinh thông thường vì thuỷ tinh có phản ứng kiềm. Nhờ phổ vi sóng mà người ta đã xác định được các thông số về cấu trúc của enol (ancol vinylic) như sau : HH H Khi quang phân pentan-2-on ở pha khí sẽ thu được enol của axeton : _ hv _ _ _ ___ c h 3—c —c h 2c h 2c h 3 c h 3- c = c h 2 + c h 2= c h 2 0 OH Nó cũng nhanh chóng đồng phân hóa thành axeton. Hằng số cân bằng của sự chuyển dạng xeto thành enol của axetanđehit là 5.10 8, còn của axeton là 8.10 8. Điều này có nghĩa là đối với anđehit và xeton đơn giản thì dạng xeto bền hơn dạng enol khoảng 1 2 - 1 4 kcal/mol. Sự khác nhau này sẽ giảm mạnh đối với 1,3-đixeton, ở đây enol là tautome bền hơn. Mặc dù nồng độ ion X enolat ở vị trí cân bằng rất bé, Hình 14.2 Phản ứng của ion enolat với chất electrophin nhưng nó vẫn được dùng cho phản ứng nucleophin. Khi cho làm dịch chuyến nó khỏi vị trí cân băng enolat phản ứng với chất electrophin (chất khác với proton) thì nồng độ enolat giảm xuống và cân bằng chuyển dần sang phải (hình 14.2). 362

Với mục đích chuyển dạng xeto sang dạng enolat hiệu quả hơn người ta còn dùng lithi điisopropyl amiđua (LDA) làm tác nhân bazơ. Do có hai nhóm isopropyl mà LDA là tác nhân cồng kềnh, nó không dễ dàng tấn công nguyên tử cacbon hoặc cộng vào nhóm cacbonyl, vì thế nó có lực bazơ mạnh nhưng không phải là chất nucleophin mạnh. Khi LDA phản ứng với xeton, nó tách lấy proton a để hình thành muối lithi của enolat. Chúng ta sẽ thấy các muối enolat lithi này rất có lợi cho việc tổng hợp sau này. ỌH o Li + (/-c3h 7)2n - h R - C1 - Ci - + (;'-C3H7)2N Li ĩ R—c = c Xeton LDA Muối iithi Điisopropylamin (pKa = 20) của enolat (pK. = 40) LDA được điều chế bằng cách hoà tan điisopropylamin vào THF rồi cho dung dịch này tương tác với butyl lith i: [(CH3)2CH]2NH + CH3(CH2)3Li — > [(CH3)2CH]2N Li + c 4h ,0 Kcb = 10 10 Axit mạnh Bazơ mạnh Bazơ yếu Axit yếu (pKa = 40) (pKa = 50) Khi cho LDA phản ứng với xiclohexanon sẽ nhận được lithi enolat của xiclohexanon với hiệu suất 1 0 0 % : o Li+ + (i-C3H7)2N L i+ + (/-c 3h 7)2n h Xiclohexanon LDA Lithi enolat (pKa = 17) của xiclohexanon (pKa = 40) ( 100%) Hoặc từ r-butyl axetat người ta cũng nhận được 100% enolat lithi của este : CH3- C - O C ( C H 3)3 LDA, -7 8 °c CH2- C -O C (C H 3)3 2 Ị| ' ■3^3 ĩ » 0 hexan, THF Li+0 ' ( 100%) Đối với xeton có Ha không giống nhau thì việc hình thành enolat có tính chọn lọc vùng, điều này phụ thuộc nhiều vào cách tiến hành thực nghiệm. Thí dụ, khi thêm 2-metylxiclohexanon vào LDA dư thì xeton sẽ chuyển thành lithi enolat có ít nhóm thế hơn : ẻr“ + LDA + [(CH3)2CH]2NH dư 363

Nếu có dư xeton thì ngược lại : o OLi OLi CH3 ch3 + LDA 0<>c + + [(CH3)2CH]2NH (10%) (90%) Yếu tố quan trọng nhất để xác định thành phần của hỗn hợp anion enolat là xem phản ứng xảy ra ở điều kiện nào : điều kiện kiểm soát động học (tốc độ phản ứng) hoặc điều kiện kiểm soát nhiệt động học (cân bằng). Nếu phản ứng xảy ra trong điều kiện kiểm soát nhiệt động học t h ì : - Thừa nhận sự cân bằng của sản phẩm lựa chọn. - Thành phần của hỗn hợp phản ứng được xác định bởi tính bền của sản phẩm. Cân bằng giữa các ion enolat được thiết lập khi có dư xeton như sau : c r Li+ l ^ / CH3 + = CJ . lon enolat ít bền lon enolat bổn hơn 14.3 Phản ứng thê ở nguyên tử cacbon a của hợp chất cacbonyl 14.3.1 Phản ứng a-halogen hoá Halogen hóa hợp chất cacbonyl là phản ứng được nghiên cứu tỉ mỉ nhất. Halogen hóa anđehit và xeton chỉ xảy ra ở vị trí a của nhóm cacbonyl và không được thúc đẩy bằng ánh sáng, thường được tiến hành với dung dịch brom, clo hoặc iođ trong axit axetic, với clo trong axit clohiđric, bằng phức của brom với đioxan hoặc ĐMF. Thí dụ : 3CH COOH Bĩ' 50\"c (77%) o + C1 HC1. I I 20 C1 20°c (66%) cpCH C1 c h 3 CCI4-CH3C00H o o + cụ (85%) 364

Hợp chất a-halogenxeton được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, trong đó có phản ứng điều chế xeton a , p-không no bằng cách đehiđrohalogen hóa. Thí dụ 2-brom-2- metylxiclohexanon khi xử lý với pyriđin sẽ tạo 2 -metylxiclohex-2 -enon do phản ứng tách E2 thông thường : (62%) Phản ứng halogen hóa xeton được xúc tác bằng axit cũng như bằng bazơ và tốc độ halogen hóa khi có mặt bazơ cao hơn một ít so với trong môi trường axit. Khi nghiên cứu động học và cơ chế phản ứng halogen hóa xeton người ta xác nhận rằng tốc độ phản ứng được xúc tác bằng axit không phụ thuộc vào nồng độ và bản chất của halogen. Thí dụ, tốc độ halogen hóa axeton là đồng nhất khi brom hóa, iođ hóa, clo hóa và không phụ thuộc nồng độ của chúng. Điều này cũng đúng đối với các xeton khác như pentan-3-on, phenyl A'£c-butylxeton, 2-metylxiclohexanon... Đó có thể là do ở giai đoạn chậm quyết dịnh tốc độ phản ứng, từ xeton có một tiểu phân có khả năng phản ứng nào đó đã được tạo thành, tiểu phân này sau đó phản ứng nhanh với halogen để sinh ra xeton thế halogen ở vị trí a , mà giai đoạn này không ảnh hưởng đến tốc độ của toàn bộ phản ứng. Như vậy, tiểu phân trung gian xuất phát từ xeton chỉ có thể là enol, có mặt phẳng đối xứng và vì vậy nó là achiral. Sự đồng phân hóa enol thành xeton dẫn đến hình thành đối quang s hoặc R với xác suất như nhau. Sự trao đổi đồng vị hiđro và phản ứng halogen hóa chỉ xảy ra ở nguyên tử c - a cũng tuân theo cơ chế tạo thành enol là hợp chất trung gian duy n h ấ t: D CH3CH2C - C 1 c 6h 5 ch3 D20 nhanh H +, chậm o c h 3c h 2c h - c \\ c_6h <—r — >C H 3CH2C = C x nhanh 1 x C5H5 * chậm 5 ch3 ch3 (R) I2 nhanh I 1 *0 C H 3C H 2C -C 1 c«6h , ch3 Cơ chế halogen hóa khi có mặt xúc tác axit xuất phát từ sự tấn công của dạng enol của xeton vào phân tử halogen electrophin. Việc mất proton sẽ cho a-haloxeton và hiđro halogenua : 365

Khác vói xeton, anđehit dễ bị oxi hóa và halogen là tác nhân oxi hóa mạnh vì thế phản ứng a halogen hóa anđehit bằng halogen thường dùng để oxi hóa thành axit cacboxylic : oo R -C -H + X H ,0 -> R - C - O H + 2HX Phản ứng halogen hóa được xúc tiến bằng bazơ xảy ra nhờ sự tấn công nucleophin của ion enolat vào phân tử halogen electrophin. Sản phẩm là xeton được halogen hóa và ion halogenua : OH <- :0 : :ố : ọX / / x -x ĩ I -c c * \\ >- c - c - + X \\ + h 20 Phản ứng này khác với phản ứng được xúc tác bằng bazơ vì toàn bộ lượng bazơ bị tiêu tốn cho phản ứng. Trong nhiều trường hợp, phản ứng không dừng lại ở sự thế một nguyên tử hiđro, vì a-halo xeton hoạt động hơn xeton do độ âm điện của halogen làm bền hóa ion enolat. Thí dụ khi brom hóa pentan-3-on hầu như sẽ nhận được 2,2-đibrompentan-3-on. Sau khi thế nguyên tử hiđro thứ nhất bằng brom, ion enolat được bền hóa nhờ nhóm cacbonyl và nguyên tử brom. Brom hóa lần thứ hai nhanh hơn lần đầu tiên và sự thế lần thứ hai cũng xảy ra ở nguyên tử cacbon đã bị thế lần đầu vì nguyên tử cacbon này mang halogen bền hóa enolat. Vì khả năng tạo polihalogen nên không dùng phản ứng này để điều chế monohalo xeton. Xúc tác axit sẽ được chọn lựa cho phản ứng này. Phản ứng halofom Metyl xeton có ba proton a ở nhóm metyl và chúng bị halogen hóa ba lần để cho trihalometyl xeton : oo R - C - C H 3 + 3X2 + 30H -> R - C - C X 3 + 3X + 3H20 Metyl xeton Trihalometyl xeton Với ba nguyên tử halogen hút electron nhóm trihalometyl có thể dùng làm nhóm đi ra của sự thế axyl nucleophin. Trihalometyl xeton phản ứng với ion hiđroxit để cho axit cacboxylic. Nhờ sự trao đổi nhanh proton mà người ta nhận được ion cacboxylat và haloíom (cloroíbm CHCI3 ; bromoíom CHBr3 hoặc iođofom CHI3). Toàn bộ phản ứng được gọi là phản ứng halofom.

3/ ° ------ > R - C + HCX o' Haloíom lon cacboxylat Phản ứng halotbm được tóm tắt như sau : metyl xeton phản ứng với halogen dưới tác dụng của bazơ mạnh để cho ion cacboxylat và haloíom : Ọ x 2dư, OH Ọ Ọ + HCX3 R -C -C H 3 (Xv - „CI2, „Br2, 1T2) lí OH Metyl xeton R -C -C X 3 > R -C -0 Trihalometyl xeton lon cacboxylat Haloíom (không phân lập được) Thí dụ : C H 3 C H 2 - c - C H 3 Br- - ! >CH3CH2 - c - CBr3 CH3CH2 - c - 0 ~ + HCBr3 II OH 3 2 lí J lĩ 0 00 Butan-2-on lon propionat Bromoíom Iođ là tác nhân oxi hóa nên ancol có thể cho phản ứng thử iođoíom dương tính nếu oxi hóa nó đến metyl xeton. Thực vậy, nhờ phản ứng iođoíbm mà ta có thể chuyển ancol như thế thành axit có ít hơn ancol một nguyên tử cacbon : C4H9- C H - C H 3 > C4H9COOH + HCI3 ị OH Axit valeric Hexan-2-ol 14.3.2 Phản ứng nitroso hóa xeton Các xeton béo và vòng béo có chứa nhóm a-metylen bị nitroso hóa dưới tác dụng của axit nitrơ, isoamyl nitrit hoặc nitrosyl clorua. Enol là dạng có khả năng phản úng khi nitroso hóa : Ọ ỌH Ọ N=0 Ọ N -O H 211 H+ _ i hno _ I L _ 1 ỊỈ R - C - C H 2R' <==± R —C = C H R ’ — —-» R - C - C H R ’ ------» R - C - C R ’ Hợp chất a-nitroso đồng phân hóa thành dẫn xuất a-hidroxiimino bền hơn (hợp chất isonitroso). Khuynh hướng nitroso hóa các xeton không đối xứng phù hợp với sự tạo thành enol nào bền hơn và dẫn tới việc đưa nhóm nitroso đến nguyên tử c a được thế nhiều nhất. Phản ứng khử dẫn xuất a-hidroxiimino bằng kẽm trong axit axetic thành a-aminoxeton được dùng trong tổng hợp pyrol theo Knorr : 25-HHCT2 367

ọ Zn ọ ĩ ĩ — ■\" 7- - » R -C -C -R ’ R -C -C H -R ' N -O H C H 3COOH Ị NH2 a-Aminoxeton có thể bị khử đến a-aminoancol. Mặt khác, a-oxiiminoxeton sau khi thuỷ phân sẽ cho 1 ,2 -đixeton : o o N-OH oo II C5H u ONO ỉỉ I H2SO4 II II c 6h 5 - c - c h 2c h 3^ — » c 6h 5 - c - c - c h 3 > C6H5 - C - C - C H 3 (65%) (70%) 14.3.3 Phản ứng a-brom hóa axit cacboxylic Phản ứng Hell - Volhard - Zelinsky (HVZ) Phản ứng HVZ nhằm thay thế H ở nguyên tử c a của axit cacboxylic bằng nguyên tử brom. Axit cacboxylic được xử lí với brom và photpho tribromua, sau đó thủy phân a-brom axyl bromua bằng nước : R - C H 2- C - O H Br2/PBr, „ H2S 0 4 01 — > R -C H -C -B r R -C H -C -O H + Br ^ BI r I 0 1Br 1 0 a-Bromaxit a-Brom axyl bromua Cơ chế phản ứng HVZ cũng tương tự phản ứng a-halogen hóa với xúc tác axit, dạng enol của axyl bromua dùng làm tác nhân nucleophin trung gian. Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành axyl bromua, hợp chất này enol hóa dễ hơn a x it: R -C H 2- C ; Br2/PBr-Ị I /O —H 01 - -> R -C -C ^ \"c = c\" Axit ỉ T Br H Br H dạng enol Axyl bromua dạng xeton Enol là tác nhân nucleophin sẽ tấn công brom để cho axyl bromua được brom hóa ở vị trí a : 96- H B r-B r C ỹC \\ H ) Br enol a-Brom axyl bromua a-Brom axyl bromua có thể dùng làm hợp chất trung gian hoạt động để tổng hợp este, amit và các dẫn xuất khác. Nếu cần có a-bromaxit thì phải tiến hành thuỷ phân hoàn toàn khi tổng hợp. 368

14.3.4 Phản ứng của hợp chất a-halocacbonyi Hầu hết các hợp chất a-halocacbonyl rất hoạt động trong phản ứng thế SN2 và được dùng để điều chế hợp chất cacbonyl thế ở vị trí a : o CH3 o (CH3)2S + B r - C H 2- C - P h axeton/H->0 „ „ JỊ. „- CH3- S - C H 2- C - P h Br (85%) Tác nhân nucleophin dùng cho phản ứng này không phải là bazơ quá mạnh, thí dụ đimetyl sunfua, là một bazơ yếu nhưng có tính nucleophin mạnh. (Bazơ mạnh xúc tiến cho sự hình thành ion enolat, và ion enolat của a-haloxeton cho phản ứng khác). Tác nhân nucleophin có tính bazơ mạnh có thể dùng với axit có nhóm thế a-halo (a-haloaxit) bởi vì trong điều kiện bazơ, a-haloaxit bị ion hóa để hình thành anion cacboxylat bazơ - liên hợp ; còn sự ion hóa thứ hai để cho ion enolat có thêm điện tích âm thứ hai trong phân tử là không thể thực hiện được : C1 C l ^ ^ - O H + C l- C H 2COOH — ■> C 1 ^ ^ ^ 0 C H 2C 0 0 H + C1 2,4-Điclophenol Axit 2,4-điclophenoxiaxetic (87%) ~CN + c i c h 2c o o ' — > H*° > n = c - c h 2c o o h + c f Anion cloaxetat Axit xianaxetic (77 - 80%) Sự so sánh sau đây cho ta thước đo định lượng về khả năng phản ứng SN2 của hợp chất a-halocacbonyl: Q Q Tốc độ tương đối C 1 -C H 2- C - C H 3 + KI ax-e— ■> I - C H 2- C - C H 3 + KC1 35.000 C 1 -C H 2CH2CH3 + KI axet0n > I - C H 2CH2CH3 + KC1 1 Ngược lại, hợp chất a - halocacbonyl phản ứng rất chậm theo cơ chế SN1 nên người ta không dùng phản ứng này : c h 3ọ rất châm ọ \\ + II I II —> \" c - c - c h 3 + C1 c h 3- c - c - c h ^ h 3c r^ C11 ‘ 369

14.4 A nkyl hóa ion enolat Phản ứng được nghiên cứu tỉ mỉ và quan trọng nhất với sự tham gia của ion enolat xeton, este, 1 ,3 -xetoeste và 1,3-đ ixeton là phản ứng ankyl hóa. Sự tấn công nucleophin vào ankyl halogenua và tosylat theo cơ chế SN2. Ion enolat có thể dùng làm tác nhân nucleophin và nó bị ankyl hóa trong quá trình phản ứng. Enolat có hai trung tâm ca)nucleophin (oxi và nên có thể C-ankyl hoá (tạo liên kết c - c mới) hoặc O-ankyl hóa : 0• * o r - ch 2- x 1o - C - Cĩ- C H o - R +X Sản phẩm C-ankyl hóa (phổ biến) ch 2- x ọ CHi —R +X 1 —Ò Sản phẩm O-ankyl hóa (ít gặp) Một số thí dụ điển hình nhất về hướng phản ứng vào c hay o của enolat kiềm phụ thuộc vào nhóm đi ra và gốc ankyl của tác nhân ankyl hóa đựơc dẫn ra ở bảng 14.2. Kết quả cho thấy, phần lớn tạo hỗn hợp C- và O-ankyl hóa với sự ưu tiên cho một đồng phân. Tuy nhiên, trong một vài trường hợp riêng biệt, việc ankyl hóa ion enolat rất chọn lọc, cho phép ta thực hiện sự lựa chọn C-ankyl hóa hoặc O-ankyl hóa. Thí dụ : (CH3)2C H - c - CH(CH3)2 1) KH, THF, -78(>c o ■> (CH3)2C H - C - C ( C H 3)3 2}CH3I, -78°c 0 (98%) c h 3 ọ c 2h 5 (-) ĩ ”3 Ĩ Tc h 3 ỌC2H5 o o o + CH-iX c h 3—(Ị!—c h —<ỊỊX)C2H5 + O- đồng phân ị 00 3% H 97% C- đồng phân X=I 97% X = OTs 3% Như vậy, với metyl iođua thì hướng phản ứng duy nhất của nó là C-ankyl hóa, và phản ứng này cũng dễ dàng đối với alyl-, benzyl bromua và iođua phân cực, các este của axit a-brom cacboxylic và a-brom xeton. Các tác nhân electrophin như a-cloete, a-cloamin thì chỉ ankyl hóa ion enolat vào vị trí o . C-ankyl hóa rất nhạy cảm với hiệu ứng không gian và tác nhân ankyl hóa vì trong sản phẩm C-ankyl hóa thì nguyên tử c có cấu hình tứ diện sp3, ngược với cấu hình phẳng 370

sp2 ở O-ankyl hóa. Như vậy, cản trở không gian thuận lợi hơn cho phản ứng O-ankyl hóa. Thực tế, đối với ankyl halogenua bậc hai, thí dụ isopropyl clorua, thì tỉ lệ o /c cao hơn so với tác nhân ankyl hóa là gốc bậc một (rt-propyl clorua). B ảng 14.2 Tỉ lệ C- và O-ankyl của enolat kiềm trong xeton, 1,3-đixeton và 1,3-xetoeste Hợp chất cacbonyl Na+, ĐME Tác nhân ankyl hoá Tỷ lệ o /c C6H 5COCH (CH3)CH3 ■>» CH3I 0,0 CH2 = CHCH2Br 0,0 1» Na+, điglim C ^B r 0,61 qH sO T s 2,4 ** K+ C4H9OTs 9,0 C H 3C O C H 2COOC2H 5 CH3OTs 8,1 CH3Br 0,16 >* CH3I 0,05 >> >> c h 3c h 2c i 1,5 (CH3)2CHC1 4,3 ?» (CH3)2CHBr 2,2 >» CH2 = CHCH2OTs 0,28 CH2 = CHCH2Br 0,0 »* CH2 =C H C H 2I 0,0 99 (CH3)3CCH2C1 100 c h 3o c h 2c i 100 9» 99 c6h 5c h 2ci 0,06 91 99 >> 99 C H 3C O C H 2C O C H 3 N (C4H9)4, CHC13 c h 3i 0,01 Xiclohexanon Na+ C6H5CH2Br 0,0 lí N (C4H9)4, THF CH3Br 0,0 BrCH2COOCH3 0,0 (C H 3) 2C H C O C H 3 9Ĩ C4H9Br 0,0 91 Li+, THF C6H5CH2Br 0,0 CH3 CH2Br 0,0 5» 371

Các bazơ điển hình như natri hiđroxit hoặc ion ankoxit không được dùng để tạo enolat cho phản ứng ankyl hóa vì ở trạng thái càn bằng một lượng lớn bazơ hiđroxit hoặc ankoxit vẫn còn tồn tại. Các bazơ có tính nucleophin mạnh này sẽ cho phản ứng phụ với ankyi halogenua hoặc tosylat : CH3- C - C H 3 + NaOH <=±- CH2= C - C H 3 + H20 Kcb = 5.1(T5 '1 -1 + o Bazơ yếu ONa Axit yếu Bazơ mạnh Axit mạnh pKa 20 pKa 15,7 CH3- C - O C 2H5 + C2H5ONa CH2 =C O C 2H5 + C2H5OH KL.b = iO ' 7 o Bazơ yếu ONa Axit mạnh pKa 16 Axit yếu Bazơ mạnh pK .23 Tuy nhiên, với bazơ mạnh thì sự hình thành ion enolat có thể chuyển sang bên phải. Một trong các bazơ được dùng rộng rãi nhất cho mục đích này là lithi điisopropyl amiđua. Lithi điisopropyl amiđua làm cho phản ứng phụ này không tạo thành vì nó chuyển hoàn toàn xeton thành enolat và enolat phản ứng mà không bị trở ngại do có một lượng dư lớn tác nhân nucleophin khác : Ọĩ 1R' -, Ọ R’ R - C - C H - R ' + (/-Pr)2N Li 11 l_ ■> R - C - C - R ’ + (/-Pr)2NH Xeton có khả năng LDA Enolai Điisopropylamin enol hóa Ọ 1R'- _ o Ọỉ RI' Ị R - C - C - R ' + R \" -C H 2- X ------> R - C - C - R ' + LiX L i+ X ^ - -----CH2R\" Xeton thế Thí dụ : ọ ch3 ọ ch3 II 1 _ ] ld a _ 11 P h-C -C H -C H 3 > P h-C -C -C H 3 2. PhCH2Br I CH2Ph Ankyl hóa trực tiếp enolat (dùng LDA) với hiệu suất tốt nhất khi chỉ có một loại Ha có thể thay thế nhóm ankyl. Nếu có hai loại Hu khác nhau thì sẽ nhận được hỗn hợp sản phẩm ankyl hóa. Anđehit không thuận lợi cho việc ankyl hóa trực tiếp vì sẽ có phản ứng phụ khi tương tác với LDA. 372

14.5 Sự h ìn h th à n h và ankyl hóa enam in Người ta cũng dùng cách tạo thành và ankyl hóa enamin để ankyl hóa ion enolat. Enamin (vinylamin) là hợp chất tương đồng chứa nitơ của enol. Công thức cộng hưởng của enamin cho thấy nó thể hiện một ít đặc trưng cacbanion : R R 1. I R -N R -N : / / c —c :\\ “ \\ / c=c \\ thứ yếu chủ yếu Enamin có tính nucleophin mạnh hơn enol nhưng có tính chọn lọc đối với phản ứng ankyl hóa. Nguyên tử cacbon nucleophin tấn công vào chất electrophin tạo thành hợp chất trung gian cationic cộng hưởng - bền (ion im in): R R I Ị' R -N : I R -N \\ / C -C -E c —c —E <■ thứ yếu /1 Enamin Chất eỉectrophin chủ yếu Enamin được tạo thành từ phản ứng của xeton hoặc anđehit với amin bậc hai. Nhớ lại rằng, xeton hoặc anđehit phản ứng với amin bậc một (chương 13) tạo thành cacbinolamin, chất này loại nước cho liên kết đôi c = N của imin. Nhưng cacbinolamin được hình thành từ amin bậc hai sẽ không cho liên kết đôi c = N vì ở nitơ không có proton để tách loại. Proton được tách từ c a để hình thành liên kết đôi c = c của enamin. &R \\ / R .. Rx R Ọ R \\ / R ,.+ / H :N rw R ĩ R\\ / R :N ^ ỔH H :N X N c + N: ; ĩ /c\\ / ỉ *\\ * /\\ I X Hí *c /\\ H Không có Amin proton ở N bậc hai R Rx R :N L À/ c Enamin 373

Thí dụ : + H N I Pyroliđin enamin H của xiclohexanon Pyroliđin Enamin thế chỗ halogen của ankyl halogenua hoạt động để tạo thành ion imini được ankyl hóa. Ion này không bị ankyl hóa hoặc axyl hóa tiếp tục. Thí dụ benzyl bromua phản ứng với pyroliđin enamin của xiclohexanon để cho xeton ankyl hóa : Xeton ankyl hóa ++ / N\\ HH Đôi khi người ta cũng gọi quá trình ankyl hóa enamin là phản ứng Stork (do Gilbert Stork ở đại học Columbia phát minh ra). Phản ứng Stork là một phương pháp tốt để ankyl hóa hoặc axyl hóa xeton khi dùng các ankyl hoặc axyl halogenua hoạt động, thí dụ benzyl halogenua, alyl halogenua, metyl halogenua, axyl halogenua. Phản ứng axyl hóa enamin thường dùng để tổng hợp Ị3-đixeton, thí dụ : C X n„. C 1-C -C H 3< = * Enamin Axyl clorua Hợp chất Muối axyl imini Ị3-Đixeton trung gian 14.6 Ngưng tụ anđol của anđehit và xeton Ngưng tụ là một trong các phản ứng quan trọng nhất của hợp chất cacbonyl. Sự ngưng tụ kết hợp hai hoặc nhiều phân tử và thường mất đi phân tử nhỏ như nước hoặc ancol. Ngưng tụ anđol là phản ứng cộng nucleophin của ion enolat vào nhóm cacbonyl khác. Sản phẩm là P-hiđroxi anđehit hoặc xeton được gọi là anđol vì nó chứa cả nhóm anđehit và nhóm hiđroxi của ancol. Sản phẩm anđol có thể bị đehiđrat hóa để cho hợp chất cacbonyl a, P-không no : 374

ọ ỌH 11 . I R - C - C H 2- R ' R - C - C H 2 - R ' H hoặc OH R - C - C H 2- R ’ t° 1 _1 _ <= ± <: = = ± R -C -C H 2-R ' R -C -C H -R ' H+hoặcOH~ R - C - C - R ' 0 0 0 Xeton hoặc anđehit Sản phẩm anđol Anđehit hoặcxeton a , p không no 14.6.1 Ngưng tụ anđol dùng xúc tác bazơ Với xúc tác bazơ, ngưng tụ anđol xảy ra nhờ sự cộng hợp nucleophin của ion enolat (chất nuclephin mạnh) vào nhóm cacbonyl. Sự proton hóa cho sản phẩm anđol. Như vậy, nhóm cacbonyl vừa dùng làm chất electrophin vừa là chất nucleophin (ở dạng enolat đeproton hóa của nó) trong phản ứng này. Thí dụ, khi xử lí propanal với dung dịch nước natri hiđroxit ở 0 - 5°c trong 5 giờ thì nhận được 3-hiđroxi-2-metylpentanal với hiệu suất 55 - 60%, còn etanal thì cho anđol với hiệu suất 50% : i í LCH3CH2CHO + CHJ3CH2zCHO 0nN-a°5ĩcĩ, 5<QgiHờ> CHJ3CH2CHOH-CỊH-CHO ch3 (55 - 60%) CH3CHO + CH3CHO 0nN-a^5 cĩ,^5QgiHờ> CH3CHOHCH2CHO (50%) Trong điều kiện khắc nghiệt hơn, anđol bị đehiđrat hóa tạo thành anđehit a , p-không no và làm cho toàn bộ quá trình là không thuận nghịch ; OH NaOH, HOH „ 1 NaOH, HOH 2CH3CH2CH2CH2CHO — n5o” > CH3(CH2)3- C H - C H - C H O 200»^ (CH2)2CH3 — > c h 3c h 2c h 2c h 2- c h = c —c h o c h 2c h 2c h 3 (86%) Cơ chế ngưng tụ anđol gồm ba giai đoạn : - Giai đoạn đầu tiên tạo ra ion enolat (đeproton hóa anđehit): RCH2- C \" nhanh © + OH RCH— + H20 H H Hằng số cân bằng của ion enolat rất bé và ít khi vượt quá 1 - 3% vì pKa của anđehit khoảng 1 7 -1 8 , còn pKa của nước bằng 15,7. 375

- Giai đoạn thứ hai là sự cộng hợp ion enolat vào nhóm cacbonyl của phân tử anđehit không ion hóa, giai đoạn này quyết định tốc độ toàn bộ quá trinh : o chậm I ^o ĩ= ± r c h 2- c - c h - c \" Ti xh HR - Giai đoạn ba xảy ra nhanh, chuyển anion thành anđol và hồi lại xúc tác OH : o\" OH 1 __ _ nhanh _____ I __ + OH RCH2- C - C H - C \" + HOH RCH2- C - C H - C \" J1 H X1 H HR HR Phản ứng đehiđrat hóa anđol thành anđehit a p chưa no cũng được xúc tác bằng bazơ xảy ra với sự tạo thành ion enolat trung gian của anđol : OH OH 1 OH l e + h 20 XH r c h 2- c - c h - c \" < > r c h 2- c - c - c \" X1 X1 H H R HR r°H __ _ _- ^1 ------> RCH2- C = C - C \" + OH RCH2- C - C - C r X1 H J1 H R HR H Xeton cũng tham gia phản ứng ngưng tụ anđol, nhưng nồng độ sản phẩm ở vị trí cần bằng rất bé, thí dụ với axeton chỉ thu được khoảng 1% “điaxeton ancol” (4-hiđroxi-4- metylpentan-2-on). Vì vậy đôi khi phản ứng được thực hiện bằng phương pháp thực nghiệm tinh vi như sau : đun hồi lưu axeton trong bình soclet có chứa Ba(OH)2. “Điaxeton ancol” sinh ra ít bay hơi sẽ quay lại bình cầu, còn axeton tiếp tục bay hơi để chuyển thành điaxeton ancol. Quá trình cứ tiếp diễn như thế và cuối cùng gần như toàn bộ axeton được chuyển thành điaxeton ancol (80%). Với xiclopentanon người ta thu được 38% 2-xiclopentyliđen xiclopentanon : o+ Ọ • d oC2H5ONa C2H5OH, t° Đóng vòng nội phân tử đixeton là phương pháp quan trọng và độc đáo để tổng hựp các chất vòng : 376

N a2C 0 3 H20 , 20°c CH3C(CH2)4CCH3 k q h ' -- - c > Q -C H 3 oo H->0 C -C H 3 I 0 (83% ) 14.6.2 Ngưng tụ anđol dùng xúc tác axit Ngưng tụ anđol cũng xảy ra ở điều kiện axit : enol là chất nucleophin yếu tấn công vào nhóm cacbonyl đã được hoạt hóa (proton hoá). Giai đoạn này quyết định tốc độ phản ứng, sản phẩm hình thành là a-hiđroxi cacbocation (anđehit hoặc xeton được proton hoá) \\ Tiếp theo, a-hiđroxi cacbocation mất proton để cho P-hiđroxianđehit (xeton): H o RCH2- C - H + OH2 c h 2r oh C1H2R Ọ -H ^ H\\ Is ' I châm K :o h + RCH—c —H <=± ọ=c H O -C -C H -C -H - 11 + H HR c h 2r ọ 1ĩ H O -C -C H -C -H 11 HR Trong môi trường axit không thể dừng phản ứng ở giai đoạn tạo thành anđol mà nó tiếp tục bị đehiđrat hóa để cho hợp chất cacbonyl a , p-không no : :9 : Ố -H :0 -H cĩ + H3O * + H25 : h 3c c h 3 h 3c c h 3 h 3c ^ Axeton proton hóa (a-hiđroxi cacbocation) 377

c h 2r ọ h 30 + + H ,0 1 \\\\ > RCHọ—C H = C —CHO H O -C -C H -C -H R 11 HR Như vậy, với xúc tác axit thì enol chứ không phải ion enolat là chất nucleophin. Ion enolat có tính bazơ mạnh nên không thể tồn tại trong dung dịch axit. Mặc dù enol có tính nucleophin yếu hơn ion enolat, nó phản ứng với tốc độ chấp nhận được vì nó tấn công vào chất electrophin mạnh, đó là hợp chất cacbonyl đã được proton hoá (a-hiđroxi cacbocation). Với xúc tác bazơ, ion enolat là chất nucleophin. Hợp chất cacbonyl proton hóa không phải là chất trung gian vì nó có tính axit nên không thể tồn tại trong dung dịch bazơ. Ion enolat tấn công vào chất electrophin là hợp chất cacbonyl trung tính. Tóm lại, có thể đưa ra kết luận sau : Phản ứng Chất nucleophin Chất electrophin Xúc tác bazơ lon enolat Hợp chất cacbonyl trung tính Xúc tác axit enol Hợp chất cacbonyl proton hoá 14.6.3 Phản ứng anđol hóa kiểu đặc biệt Phản ứng anđol hóa chéo : Khi hai hợp chất cacbonyl khác nhau phản ứng với nhau thì ta có phản ứng anđol chéo. Thí dụ, cho etanal (A) và propanal (P) ngưng tụ với nhau ở môi trường kiềm thì sẽ có 4 sản phẩm vì ta có 2 ion enolat là C H 2 - CHO (A’) và CH3 CHCHO ( F ) : CH3CHOHCH2CHO (A + A’), CH3CH2CHOHCH2CHO (P + A’), CH3CHOHCHCHO (A + P’) và CH,CH2CHOHCHCHO (P + P’). 11 ch3 ch3 Trong trường hợp này rất khó tách sản phẩm ra khỏi hỗn hợp và hiệu suất sản phẩm không cao. Để cho phản ứng anđol hóa chéo trở thành hữu ích thì phải thực hiện như sau : một cấu tử đóng vai trò là chất nucleophin, còn cấu tử kia là chất nhận cacbonyl, nghĩa là phải có anđehit không có Ha, thí dụ íomanđehit, neopentanal hoặc benzanđehit: 3HCHO + CH3CHO N a2C 0 3, H 20 CH2OH HOCH2 —c —CHO > 40°c CH3 + CH3CHO (82%) ^ 0 H 1 CH3- C - C H O ch3 1 OH 1 ch3 > CHì —c —CH= CHCHO CH (75%) N a2C 0 3> H20 PhCH= c —CHO 1 PhCHO + CH.CHoCHO 60° c (68%) C H 3 378

Để thực hiện phản ứng này người ta thêm chậm hợp phần chứa Ha vào dung dịch bazơ chứa hợp phần không có Ha . Như vậy, ion enolat được hình thành khi có một lượng dư lớn cấu tử kia và phản ứng xảy ra thuận lợi. Phản ứng ngưng tụ anđol chéo giữa anđehit thơm với xeton tạo thành xeton thơm béo a , P-không no được gọi là phản ứng Claisen - Smith : PhCHO + CH3COCH3 dd NaOH H COCH c=c \\ Ph H Benzalaxeton (65 - 78%) NaOH, H2Q o NaOH CHPh ^Ằ ^C H O H Ph PhCHO + 10°c, 5 giờ c,„ >------------------ ( 1 0 0 %) 10 ngày 25 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Smith cũng có thể được xúc tác bằng axit : PhCHO + PhCOCH3 H2s a H COPh CH3COOH c=c H Ph (95%) 14.6.4 Tổng hợp theo dự định khi dùng ngưng tụ anđol Ngưng tụ anđol có thể dùng làm phản ứng tổng hợp tạo ra nhiều loại hợp chất hữu cơ, trong đó có sự tạo thành liên kết đôi cacbon - cacbon. Chúng ta có thể sử dụng một vài nguyên tắc chung để biết được loại hợp chất nào có thể tạo sản phẩm anđol và các tác nhân nào có thể dùng làm chất đầu cho phản ứng. Phản ứng ngưng tụ anđol dẫn đến hai loại sản phẩm sau : 1) p-hiđroxi anđehit hoặc xeton (anđol) và 2) anđehit hoặc xeton a , P-không no. Để xác định chất đầu nào tạo thành sản phẩm thì phải phân tích cấu trúc liên kết a. - (3, nếu sản phẩm bị đehiđrat hóa thì liên kết a - p là liên kết đôi, Thí dụ : Phần này xuất phát o từ hợp chất cacbonyl R x ; / c —R' Phần này là sự tấn công bị ion enolat ^ -C = C củaionenolat hoặc enol hoặc enol tấn công R : R' II Ngụ ý là o R. c = o + H2C - C - R ' R1 R' Như vậy, muốn tổng hợp CH3CH2CHOH - CH - CHO thì phải xuất phát từ hai phân tử propanal. CH 379

Để tổng hợp C6H5CHOH-CHCOC6H 5 phải xuất phát từ C6H5COCH2CH3 và CH3 benzanđehit, còn C6H ,C = CHCOC6H 5 thì đi từ hai phân tử axetophenon và CH3 C6H5CH = c - CHO xuất phát từ benzanđehit và butanal. CH2CH3 14.7 Ngưng tụ Claisen Tính axit của este yếu hơn tính axit của xeton và anđehit là do nhóm cacbonyl este được bền hóa bởi sự cộng hưởng với nguyên tử oxi kia. Sự cộng hưởng làm cho nhóm cacbonyl ít có khả năng bền hóa điện tích âm của ion enolat: o Ọ R - C11 - O•••• - R ' 1+ 4r ■> R—c = 0 —R' Trong môi trường bazơ mạnh este vẫn bị đeproton hóa : o Ọọ 1 _I CH3 - O - C - C H 3 + bazơ: < = * c h 3- o - c - c h 2<— >c h 3- o - c = c h 2 Metyl axetat lon enolat của metyl axetat (pKa 24) o o0 1 íí + bazơ: <-■ - c h 3- c - c h 2 <— > c h 3- c = c h 2 CH3- C - C H 3 lon enolat của axeton (pKa20) lon enolat của este cũng gần giống ion enolat của xeton và anđehit, nghĩa là nó cũng cộng hợp vào nhóm cacbonyl của este nhưng ở đây nhóm đi ra là OR (O C 2H5 ) và khi tách loại sẽ tạo thành 1,3-xetoeste (P-xetoeste): 2CH3COOC2H5 1.C 2H5O N a.8 giờ. 80‘’c » CH3COCH2COOC2H5 2. CH3COOH - H20 (75%) Phản ứng ngưng tụ este được Claisen phát minh nãm 1887 khi đun etyl axetat với natri etylat khan không chứa ancol solvat hóa, sau khi axit hóa hỗn hợp bằng axit axetic thì nhận etyl axetoaxetat với hiệu suất 75%. 380

Cơ chế phản ứng xảy ra theo các giai đoạn sau : Giai đoạn 1 : Hình thành ion enolat. CH3 - C \" + OC?H^ CHi —c + C2H,OH o c 2h 3 o c 2h 5 lon enolat của etyl axetat Giai đoạn 2 : Cộng hợp ion enolat vào nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl phân tử thứ hai để hình thành hợp chất tứ diện trung gian. o O\" o C H ^-C ^y + CH2 - C - O C 2H5 4= l . CH3 - C - C H 2- C - O C 2H5 OC2H5 ‘ 1 25 OC2H5 Hợp chất tứ diện trung gian Giai đoạn 3 : Tách loại ion etoxit khỏi hợp chất tứ diện trung gian. ỌV\") ỌI ĩọ ĩọ CH3 - C - C H 2- C - O C 2H5C H i - C - C H , - C - O C 2H, + OC2Hs WOC2 ỉ ỉ 5 Etyl axetoaxetat Giai đoạn 4 : Đeproton hóa etyl axetoaxetat. Ọ + o c 2h s — > c h 3 - c - c h - c Ọ o c 2h 5 c h 3 - c - c h 2- c + c 2h 5o h o c 2h , pKa = 11 pKa = 15,9 Sự hình thành etyl axetoaxetat ở giai đoạn 3 làm ta lầm tưởng là cơ chế đã kết thúc. Thực tế, hiệu suất cân bằng của các giai đoạn từ 1 đến 3 đều thuận lợi cho quá trình trở về chất đầu, nghĩa là sản phẩm etyl axetoaxetat được tạo thành không đáng kể. Cụ thể ở giai đoạn 1, cân bằng hầu như chuyển dịch về phía trái là do pKit của este (pKa = 24) cao hơn nhiều so với pKa của etanol. Vì vậy phản ứng trao đổi đơtero - hiđro giữa etyl axetat và C2H5OD được xúc tác bằng natri etylat xảy ra rất chậm, sau 2 tuần ở 25°c trong dung dịch 0,1M chỉ mới trao đổi được 50%. ở giai đoạn 4, sự đeproton hóa etyl axetoaxetat bằng ion etoxit sẽ xúc tiến việc tạo thành sản phẩm vì sản phẩm có pKa = 11 thấp hơn pKacủa etanol (pKa = 15,9). Chúng ta biết rằng sự hình thành ion enolat của P-xeto este là giai đoạn chìa khóa để hình thành sản phẩm bởi vì khi este chỉ có 1 Ha thì không thể tham gia phản ứng ngưng tụ Claisen. Thí dụ, etyl 2-metylpropanoat khi thêm dung dịch natri etoxit trong etanol không thể tạo thành sản phẩm theo sự ngưng tụ thông thường kiểu Claisen được : 381

cacbon không có H axit _^ 0 N aO C 2H 5 / -X -> lon enolat 2(CH3)2CHC <= :..= ± (CH3)2CHC \" / OC2H , C2H5OH x c -c h/ V oc^ Tóm lại, có thể thấy rằng phản ứng ngưng tụ Claisen xảy ra hoàn toàn khi thêm đủ bazơ vào phản ứng để chuyển P-xeto este được hình thành ở giai đoạn 3 thành ion enolat. Điều này được thực hiện ở phòng thí nghiệm trong hai bước dễ nhận thấy : Bước thứ nhất là cho 1 đương lượng bazơ phản ứng với 2 đương lượng este để hình thành ion enolat của Ị3-xeto este : Ọ 2CH3C \" + NaOC2H5 ------ » CH3CCHC\"+ C2H5OH OC2H5 Na+ OC2H5 Bước thứ hai, P-xeto este được tách ra bằng sự axit hóa hỗn hợp phản ứng : Ọ1 - _ ^ o ọ ĩ CH3C C H C \" + HC1 ------ > CH3CCH2C \" + NaCl H2° Na+ OC2H5 OC2H5 Tuy nhiên, phản ứng này có thể xảy ra khi dùng loại bazơ mạnh hơn rất nhiều, thí dụ natri hiđrua : (CH3)2C H C O O C 2H 5 1 . NaH, ete - toluen . __ _ _ .. \" 7 --------- * (CH3)2C H - C O - C ( C H 3)2-C O O C 2H5 (58%) Khi ngưng tụ chéo hai este khác nhau ta sẽ nhận được 4 sản phẩm p-xetoaxit. Các sản phẩm này rất khó tách riêng ra, vì vậy trước kia người ta hay dùng các este không có Ha làm thành phần cacbonyl trong ngưng tụ Claisen chéo, thí dụ đietyl oxalat, đietyl cacbonat... Các este không có Ha kém hoạt động có thể dùng khi có mặt một lượng dư. Thí dụ nhóm etoxicacbonyl có thể được đưa vào từ đietyl cacbonat như sau : Ọ 'ộ \\ 9 II ( II ' t° H^O+ II C6H5CH2—c —OEt + E tO -V c —OEt/ —7— > C6H5C H - C - O E t + EtOH 0' z \\ / NaOEt j Etyl a-phenylaxetat Đietyl cacbonat ^, í /' etoxi cacbonyl \"\"---------- \"\" Đietyl a-phenylmalonat (86%) Trong thí dụ này ion enolat của etyl a-phenylaxetat ưu tiên ngưng tụ với đietyl cacbonat hơn là với phân tử của nó vì nồng độ đietyl cacbonat cao. Tất nhiên, do đietyl cacbonat có dư nên sau phản ứng phải loại khỏi sản phẩm. 382

Ngưng tụ este với xeton là phương pháp chung để tổng hợp 1,3-đixeton ((3-đixeton): RCHoCOR' + R\"COOEt 1 EtONa 2 .H ,z0 ' > R XỊ - C'Ị H - C \" R' 0R Tính axit của c - H trong xeton cao hơn tính axit của este 105 lần. Vì vậy xeton đóng vai trò là nhóm metylen, còn este là cấu tử cacbonyl. Ion enolat của xeton cộng hợp vào nhóm cacbonyl của este. Hai phản ứng cạnh tranh là anđol hóa và ngưng tụ este làm cho ý nghĩa thực tế của phản ứng này bị hạn chế và hiệu suất 1 ,3 -đixeton không cao. CH3 — c —OEt + CH3 - C - C H 3 — >! ' ~ ~ ~ 7 CH3 - C- C H 2 -C -C H 3 3 II 3 3 II 2. H 20 - H 2S 0 4 3 11 2 lí 3 0 0 00 (35 - 45%) Vì vậy, cấu tử este thường dùng là etyl fomiat, đietyl oxalat, đietyl cacbonat: 0o 0° 0 ịỸ ^ O E t 1■EtONa, EtOH, 20°c r ^ Ỵ C ^ C - O E t 170°c r ^ Ỵ C Q Q E t + p - O E t 2. H20 - H2S0 4, 0°c 0 (59%) oo o9 B O - C - H +■ I I Cj H + EtOH Etyl íomiat 2-Oxoxiclohexan cacbanđehit 00 (70 - 74%) 00 I! II N a O H (1 rin HoO+ II ^ C6H5 - c - CH3 + EtO - c - CH3 ----- C6Hg - c - CH2- c - CH3 + EtOH 0 3 J (d ) x Axetophenon l-Phenylbutan-l,3-đion (p-đixeton) (64 - 70%) Năm 1894 người ta đã tìm ra phương pháp thuận lợi để tổng hợp dẫn xuất một lần thế của este malonic bằng cách đecacbonyl hóa dẫn xuất oxoankyl của este ở 150 - 170°c : c 16h 33c h 2c \" + X OC2H5 C2 H5O N a OC2H5 o ete < OC2H5 /C O O C 2H 5 - ^ c 16h 33c h ^ +c o ọ c o o c 2h 5 H¥ (68%) 1 / C OC2H5 150°C „ — > c 16h 33c ^ _ _ c - c - o c 2h 5 II II 00 26- HHCT2 383