HÓA HỮU CƠ 2. GS.TSKH NGÔ THI THUẬN- ĐẶNG NHƯ TẠI

20.1 Sự phát triển của ngành hóa dược N hư chúng ta đều biết, cuộc đấu tranh với bệnh tật của con người đã được bắt đầu từ rất lâu. Những thuốc chữa bệnh đầu tiên con người sử dụng đểu có nguồn gốc từ thiên nhiên : thực vật, động vật và khoáng chất. Trong khoảng thời gian hàng nghìn năm, ở Trung Q uốc và Ân Đ ộ đã áp dụng thành công những bài thuốc dân gian, thành phần hoàn toàn từ nguồn gốc thiên nhiên. Hiện nay, hướng chữa bệnh này khác với y học phương Tây, được gọi là y học dân tộc phương Đ ông (Đ ông y). Và cũng trong những tài liệu cổ đã ghi chép hơn 3000 loài thảo dược sử dụng từ gần 3000 năm trước Công nguyên. Thí dụ một trong những vị thuốc ngày nay vẫn còn đang sử dụng là epheđrin, mà y học phương Tây dùng dưới dạng tinh khiết từ những năm 1920 với tác dụng cầm máu và chữa ho, người Trung Quốc sử dụng nó hơn 5000 năm nay dưới dạng thảo dược chưa tinh chế “ma hoàng” (.Ephedra vulgaris). Ở Ân Độ người ta cũng liệt kê được 7500 loại thảo dược sử dụng trong 684

y học dân tộc, thí dụ thực vật Rauwolfia serpentina có chứa hợp chất chống tăng huyết áp ]à ancaloit reserpin. Hợp chất thiên nhiên đầu tiên được biết đến dưới dạng tinh khiết có tác dụng chữa bệnh được phân lập từ thực vật vào thế kỷ 19. Đ ó là vào năm 1803, lần đầu tiên các nhà khoa học phân lập được ancaloit m ocphin từ nhựa quả anh túc (quả cây thuốc phiện). Những hợp chất tổng hợp, c ó tác dụng dược lý cũng được phát hiện từ thế ky 19 song song với sự hình thành và phát triển của hóa học hữu cơ. Ete được sử dụng làm thuốc m ê từ nãm 1846, aspirin được sử dụng làm thuốc sát trùng từ những năm 90 của của th ế kỷ 19. Đ ến đầu thế kỷ 20 người ta đã phát hiện được tác dụng diệt khuẩn của m ột loạt hợp chất tổng hợp, chúng đã được sử dụng rất hiệu quả trong chiến tranh thế giới lần thứ nhất ( 1 9 1 4 - 1 9 1 8 ) để khử trùng vết thương. Năm 1932, người ta đã phát hiện ra tính chất diệt khuẩn của hợp chất màu tổng hợp 2 \\ 4 ’-điam inoazobenzen-4-sunfam it (streptoxit đỏ), và ngay lập tức thu hút sự quan tâm của các nhà nghiên cứu đối với việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học. Và đến cuối những năm 30 của thế kỷ 20, người ta đã tổng hợp được sunfamit (streptoxit trắng), và nhiều hợp chất khác nữa. Những kết quả này đã làm cơ sở cho ngành công nghiệp dược phẩm. C H 3C H 2O C H 2C H 3 Ete o Aspirin Streptoxit đỏ Streptoxit trắng COOH Penicillin G Trong chiến tranh thế giới lần thứ hai (1939 - 1945), người ta đã bắt đầu tổng hợp những chất thay th ế c h ế phẩm thiên nhiên quinin chống sốt rét. Cũng trong thời gian này đã phát hiện ra kháng sinh penicillin G. Những năm tháng sau chiến tranh được đánh dâu bằng sự phát triển mạnh m ẽ của tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dược ; điều ch ế được hocmon steroit, các chất kháng sinh tổng hợp và dược phẩm dùng chữa những bệnh về thần kinh và tim mạch. Trong khoảng thời gian những năm 50 - 60, người ta đã tổng hợp được gần 500 họ thuốc khác nhau, và trong 20 năm tiếp theo đã điều chế mới được 750 loại dược phẩm, còn từ năm 1980 đến năm 1991 trong thực nghiệm lâm sàng đã sử dụng gần 500 loại thuốc 685

mới. N gày nay có hàng chục nghìn hợp chất có hoạt tính sinh học đã và đang được nghiên cứu và m ột phần lớn trong số đó được sử dụng để điều trị cá c chứng bện về thần kinh, chống nhiễm khuẩn và truyền nhiễm, các loại bệnh tim mạch và điều trị ung thư. 20.2 Tiêu chuẩn hiện đại của thuốc Đ ố i với dược phẩm người ta đưa ra các tiêu chuẩn nghiêm ngặt. Đầu tiên, dược phẩm phải có hoạt tính sinh học cao, có sự chọn lọc lớn và có tác dụng chữa bệnh lâu dài. Thuốc không được có độc tính, không gây những tác dụng phụ không m ong muốn. Ngoài ra thuốc cần phải có độ tinh khiết cao và có độ bền lớn khi bảo quản và chi phí sản xuất hợp lý. Và cuối cùng, thuốc phải đến tay người sử dụng với giá cả phải chăng, đồng thời lợi nhuận thu được khi tiêu thụ thuốc trên thị trường dược phẩm phải đủ lớn. Tất cả các yếu tố trên sẽ quyết định thời gian tồn tại của từng loại thuốc trong số những dược phẩm tương tự được sử dụng trên thế giới. N gày nay, việc nghiên cứu độc tính của các loại thuốc tiềm năng đã dành được sự quan tâm đặc biệt. Chính điều đó đã kéo dài thời gian tạo ra m ột loại thuốc từ khi nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đến thời điểm được sản xuất công nghiệp và đưa vào thực tiễn (từ 7 đến 10 năm ). Những đòi hỏi khắt khe trong nghiên cứu tỉ mỉ các tác dụng phụ cửa thuốc đã được bắt đầu từ những năm 1960, khi phát hiện ra rằng, v iệc dùng thuốc an thần “thalidom ide” ch o phụ nữ có thai, đã gây ra dị tật bẩm sinh đối với những đứa trẻ sinh ra (x. thêm Tập 1, m ục 6.5). 20.3 Những nguyên lý cơ bản trong nghiên cứu phát triển m ột loại thuốc mới H iện nay, hàng năm các nhà hóa học đã tổng hợp, phân lập và xác định cấu trúc từ 100 đến 2 0 0 ngàn hợp chất mới. Rất nhiều trong số đó được tiến hành những thử nghiệm đầu tiên với m ục đích tìm ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Bước tìm kiếm những dược phẩm m ới này được gọi là quá trình sàn g lọc (screening). N guyên lý này lần đầu tiên được thực hiện trong quá trình tìm kiếm hoạt chất chống bệnh giang mai, giữa những hợp chất hữu cơ asen. V iệc sàng lọc được tiến hành trong những phòng thí nghiệm sinh học trên những tế bào, vi khuẩn và những khối mô sống (in vitro) ; trên những động vật khỏe mạnh hay những động vật được cho mang mầm bệnh (ỉn vivo) như chuột, thỏ, chó, khỉ, ... Trong quá trình đó, từ hàng trăm hợp chất, người ta lựa chọn ra những hợp chất có hoạt tính mạnh nhất, để rồi sau đó tiến hành những thí nghiệm sâu rộng hơn. N ếu như hợp chất được xác định có hoạt tính sinh học cao, thì nó sẽ được nghiên cứu toàn điện về m ọi mặt để xác định độc tính và những phản ứng phụ. Nếu như độc tính và tác dụng phụ của hợp chất đó không có hoặc không nhiều thì sẽ được tiến hành những thử nghiệm lâm sàng trên người. Sau đó hoạt chất bắt đầu được sản xuất với lượng lớn và được dùng trong thực tiễn để điều trị bệnh. 20.4 Đặt tên thuốc Tên thuốc chính xác nhất là tên hóa học chỉ rõ cấu trúc của nó. Nhưng tên hóa học quá dài và phức tạp, khó nhớ và khó đọc đối với thày thuốc cũng như côn g chúng. Các công 686

ty dược đặt những tên đặc hữu dễ nhớ và dễ đọc cho các thuốc của mình. T ên đặc hữu (proprietary nam e) hay tên thương mại, tên biệt dược định danh một thương phẩm và phân biệt nó với các sản phẩm khác. Chỉ người chủ sớ hữu của nhãn hiệu thương mại đã đăng ký mới được quyền sử dụng tên đặc hữu đó ; một nhãn hiệu thương m ại có thể là một tên, một biểu tượng hav một hình ảnh. Mỗi thuốc còn có một tên thông dụng (generic name) mà mọi người có thể dùng. Tổ chức Y tế T h ế giới (W H O ) tại Giơnevơ (Thụy Sĩ) đưa ra gợi ý và phê duyệt các tên thông dụng của thuốc. Các tên thông dụng thường khồng dễ nhớ bằng các tên đặc hữu, điều này làm cho côn g ty sở hữu nhãn hiệu thương mại đăng ký có ưu thế trong cạnh tranh. Tên đặc hữu phải được viết hoa trong khi tên thông dụng thì không viết hoa. Các nhà sản xuất thuốc đăng ký bản quyền và giữ độc quyền đối với thuốc mình nghiên cứu sáng tạo ra. M ột bằng phát minh có giá trị bản quyền trong 2 0 năm. Hết thời hạn này, các côn g ty dược khác có quyền đưa thuốc đó ra thị trường dưới tên đặc hữu của mình hoặc tên thông dụng. 20.5 Các hợp chất dẫn đường M ục đích của nhà hóa dược là tìm ra các hợp chất có hiệu lực chữa m ột bệnh nào đó với phản ứng phụ ít nhất. N ói m ột cách khác, thuốc phải có tác dụng chọn lọ c trên đích của nó đồng thời có ảnh hưởng tối thiểu lên tế bào chủ. Thuốc phải đến đúng chỗ trong cơ thể, đúng lúc và đúng nồng độ. V ì thế thuốc cần có độ tan thích hợp để có thể được vận chuyển đến tế bào đích. N ếu là thuốc uống, nó phải chịu được môi trường axit trong dạ dày và còn phải chống lại được phản ứng phân hủy bởi enzym trước khi nó đến được đích. Sau cùng, nó phải được phân hủy thành các chất vô hại trước khi được bài tiết ra ngoài. Thuốc thảo dược mà ông cha ta dùng chính là điểm xuấi phất cho việc phát triển ra cả m ột kho tàng thuốc m à ta đang dùng ngày nay. Các nhà nghiên cứu đã tách riêng được các hoạt chất từ các cây và rễ cây thuốc dùng trong y học cổ truyền. Cây m ao địa hoàng cho ta thuốc trợ tim đigitoxin. v ỏ cây canh-ki-na cho thuốc sốt rét quinin. v ỏ cây liễu có chứa các salixylat dùng làm thuốc sốt và giảm đau. Nhựa quả anh túc (thuốc phiện) cho m ocphin là thuốc giảm đau cực mạnh và cođein là thuốc ho. Từ nhựa quả anh túc, người ta đã phân lập được 27 ancaloit. N gày nay các nhà khoa học vẫn tiếp tục tìm kiếm trong thế giới cây cỏ và các hoa quả với hi vọng tìm ra những hợp chất mới dùng làm thuốc. Taxol, một hợp chất được phân lập từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương có tác dụng chống ung thư. Khi m ột thuốc có trong thiên nhiên được tách ra và xác định cấu trúc hóa học, nó có thể được dùng như mẫu đầu tiên (prototype) trong việc tìm ra những chất c ó hoạt tính sinh học khác. Chất mẫu đầu tiên này được gọi là hợp chất dẫn đường (lead com pound). Người ta tổng hợp ra những chất tương tự với hợp chất dẫn đường để tìm ra m ột chất có tác dụng điều trị tốt hơn hoặc có ít tác dụng phụ hơn. Chất tương tự có thể có m ột nhóm thế khác, 45- HHCT2 687

một mạch phân nhánh thay cho một mạch thẳng hoặc có một hệ mạch vòng khác. Việc thay đổi cấu trúc của hợp chất dẫn đường được gọi là cải biến phân tử. 20.6 Sự cải biến p h ân tử M ột thí dụ kinh điển của việc cải biến phân tử (M olecular M odification) là phát triển các thuốc tê bắt đầu từ cocain. Cocain được lấy ra từ cây coca (Erythroxylon coca), m ột cây nhỏ m ọc tự nhiên trên vùng cao dãy núi A ndes ở Nam M ỹ. Đ ó là một chất gây tê tại chỗ, nhưng lại gây nên những rối loạn khác nhau ở hệ thần kinh trung ương, từ sảng khoái đến trầm cảm nghiêm trọng. Bằng cách phá hủy phân tử cocain từng bước (loại bỏ nhóm cacbom etoxi và m ở vòng bảy cạnh), các nhà khoa học đã xác định được phần trong phân tử c ó hoạt tính gây tê mà không gây hại đến hệ thần kinh trung ương. Hiểu biết này đã giúp cho ra đời m ột chất dẫn đường tốt hơn. o o chất dẫn đường cocain chất dẫn đường cải tiến Hàng trăm các este đã được tổng hợp, ghép các nhóm thế vào nhân thơm, thay đổi các nhóm ankyl gắn với nitơ và thay đổi chiểu dài mạch nhánh ankyl. Bằng cách cải biến phân tử, người ta đã thu được những chất gây tê như enzocain, m ột chất gây tê tại chỗ và procain thường được biết đến dưới tên thương mại của nó là novocain. V ì nhóm este của procain bị thủy phân tương đối nhanh bởi các enzym esterase trong huyết tương (các enzym xúc tác sự thủy phân estẽ) nên thuốc này có tuổi thọ ngắn. V ì thế, người ta đã tổng hợp những chất có nhóm amit khó bị thủy phân hơn. Bằng cách này, người ta đã tìm ra lidocain, một trong số các thuốc tê dạng tiêm được sử dụng rộng rãi nhất. Tốc độ thủy phân của thuốc này giảm đi nhiều nhờ hai nhóm thế m etyl ở vị trí ortlio có tác dụng cản trở không gian, bảo vệ các nhóm amit dễ bị tổn thương. Benzocain Procain Lidocain Novocain Xylocain Sau này, các thày thuốc đã nhận ra rằng tác dụng của thuốc gây tê hấp thụ in vivo có thể kéo dài đáng kể khi dùng cùng với epinephrin. V ì epinephrin là chất gây co mạch, làm giảm cung cấp máu, cho phép thuốc được giữ lại tại đích lâu hơn. 688

Trong khi sàng lọc về tác dụng sinh học các hựp chất cải biến cấu trúc, các nhà khoa học ngạc nhiên thấy rằng khi thay liên kết este của procain bằng một liên kết amit sẽ được một hợp chất là procainainit hiđro clorua, là chất có tác dụng suy tim bên cạnh tác dụng gây tê tại chỗ. Hiện nay chất này được dùng trong lâm sàng làm thuốc chống loạn nhịp. c h 3c h 2 H ịT ^ Ỵ N H 2 \\+ o /H C H 3C H 2 C1 Procainamit hiđro clorua M ocphin !à chất giảm đau, được sử dụng rộng rãi nhất cho trường hợp đau nặng. M ặc dù các nhà khoa học đã biết cách tổng hợp mocphin, tất cả m ocphin trên thị trường đều lấy từ thuốc phiện trong đó hàm lượng của mocphin lên đến 10%. M ocphin là chất chuẩn đo lường cho các thuốc giảm đau khác. Cođein là chất có tác dụng giảm đau bằng một phần mười của m ocphin nhưng lại ức ch ế mạnh phản xạ ho. Mặc dù 3% của thuốc phiện là cođein nhưng hầu hết cođein trên thị trường được điều ch ế bằng cách m etyl hóa mocphin. A xetyl hóa hai nhóm OH của mocphin sẽ được heroin là một thuốc bị cấm ở hầu hết các nước nhưng lại đang bị lạm dụng rất nhiều. V ì heroin ít phân cực hơn m ocphin nên nó có thể vượt qua hàng rào máu - não nhanh hơn, dẫn đến trạng thái hưng phấn nhanh hơn. Cải biến phân tử cođein cho ta đextromethocphan là một hoạt chất trong hầu hết các loại thuốc ho. Etocphin được tổng hợp khi các nhà khoa học nhận ra rằng hoạt lực giảm đau liên quan đến khả năng thuốc gắn vào thụ thể thuốc phiện (opiate receptor) theo cách kỵ nước. Etocphin mạnh hơn mocphin khoảng 2000 lần, nhưng không đủ an toàn để dùng cho người. N ó được dùng để làm thuốc an thần cho voi và các động vật to lớn khác. Pentazocin được dùng trong sản khoa vì nó làm giảm đau khi đẻ nhưng không làm suy hô hấp cho trẻ như mocphin. CH3 1 n c h 2c h = c c h 3 \\ / ch3 ^ /ỵ CH 3Ó 1 c c h 2c h 2c h 3 ch3 CHiO och3 Đextromethocphan Pentazocin Etocphin 689

20.7 Sàng lọc ngẫu nhiên Chất dẫn đường cho sự phát triển hầu hết các thuốc được tìm ra qua sàng lọc ngẫu nhiên hàng ngàn hợp chất. Sàng lọc ngẫu nhiên (Random Screening) còn được gọi là sàng lọc mù, là việc tìm kiếm một hợp chất có tác dụng dược lý mà không biết cấu trúc hóa học nào cho tác dụng đó. Người làm sàng lọc ngẫu nhiên đầu tiên là Paul Ehrlich^, người đã đi tìm “viên đạn thần” để chống lại trùng trypanosom là vi sinh vật gây nên bệnh ngủ châu Phi (A ữ ican sleeping sick ness). Sau khi đã thử hơn 900 chất trên trypanosom, ông đã thử một số chất trên các vi khuẩn khác. Chất 606 (Salvarsan) được thấy là có hiệu lực mạnh trên vi trùng giang mai (xoắn khuẩn). Một phần quan trọng của sàng lọc ngẫu nhiên là nhận biết một chất có hiệu lực. Điều này đòi hỏi phải xây dựng được một phương pháp định lượng hoạt tính sinh học mong muốn. M ột số phương pháp có thể tiến hành ỉn vitro (trong ống nghiệm ) thí dụ như tìm chất ức ch ế một enzym nào đó. Các phương pháp khác được tiến hành ìn vivo (trên cơ thể sống) thí dụ như tìm một chất có thể cứu sống một con chuột nhắt đã cho nhiễm virut một liều chết. M ột vấn đề trong thử in vivo là một thuốc có thể bị chuyển hóa khác nhau trên các động vật khác nhau. M ột thuốc có hiệu lực trên chuột nhắt có thể kém tác dụng hoặc không c ó tác dụng trên người. M ột vấn đề khác là quy ch ế về liều virut và liều thuốc. N ếu liều virut cao quá thì có thể làm cho chuột chết mặc dù có chất có hoạt tính sinh học có thể cứu sống nó. Hiểu biết về phẩm màu có thể nhuộm màu các sợi len (protein động vật) đã đem lại cho các nhà khoa học ý tưởng là các chất này có thể được gắn một cách chọn lọc trên protein vi khuẩn. Hàng vạn chất phẩm màu đã được sàng lọc in viĩro trong các thử nghiệm kháng khuẩn nhưng không chất nào có tác dụng kháng sinh. M ột số nhà khoa học đã chỉ ra rằng điều các thầy thuốc cần là phải tìm ra những chất kháng khuẩn có thể chữa các bệnh nhiễm trùng trên người và động vật chứ không phải trong ống nghiệm , vì vậy cần sàng lọc in vivo. N ghiên cứư in vivo thực hiện trên chuột nhắt đã cho nhiễm bằng cấy vi khuẩn. Bây g iờ các nhà nghiên cứu c ó m ay mắn hơn. Nhiều phẩm màu tỏ ra có tác dụng trên các bệnh nhiễm trùng Gram dương. Chất ít độc nhất trong số các phẩm màu này là Prontosil**^ phẩm màu đỏ tươi, là thuốc đầu tiên được dùng để điều trị các bệnh nhiễm trùng. 1 Paul Ehrìich (1854 - 1915), nhà vi trùng học người Đức, Giáo su Đ ạ i học Berlin, ông phát hiện ra kháng độc tố bạch hầu (1892). G id i thưởng Noben về y học năm 1908 cùng với nhà khoa học người Ukraina Ilya Metchnikoff (1845 -1916). ) Gerhard Domagk (1895 - 1964), nhà hóa học công nghiệp Đức. ô ng đã chíừig minh được rằng Prontosil là chất kháng khuẩn tốt. Con gái ông bị đĩa tay và nhiễm liên cầu khuẩn suýt chết, là bệnh nhân đầu tiên đã dùng và được cliữa khỏi bằng thuốc này (1935). Prontosiì trở nên nổi tiếng hơn khi được dùng cứii sốnịỊ Frankìin D. Roosevelt trẻ, con tra i của Tổng thống Mỹ. 690

Sự việc Prontosil không có tác dụng in vitro nhưng lại có tác dụng trên in vivo đã gợi ý là phẩm màu đã được cơ thể động vật có vú chuyển hóa thành một chất có hoạt tính, nhưng các nhà vi trùng học đã không biết điều này và bằng lòng với việc tìm ra một kháng sinh hữu ích. Sau đó, khi thấy rằng chuột cho dùng thuốc này đã không bài tiết ra chất có màu đỏ. V iệc phân tích nước tiểu cho thấy chuột bài tiết ra m ột chất không màu là /?-axetam iđobenzensunfonam it. Các nhà khoa học đã biết rằng các amin thơm được axetyl hóa in vivo, nên họ đã tổng hợp một chất không axetyl hóa (sunfanilam it). Khi đem chất này thử trên chuột nhắt nhiễm Streptococcus thì chuột được chữa khỏi trong khi chuột của lô chứng (không dùng thuốc) thì chết. Sunfanilamit là chất đầu tiên trong họ thuốc sunfa. o h 2n ^ ^ - s o 2n h 2 CH3- C - N H ^ ^ - S 0 2N H 2 p-Axetamiđobenzensunfonamit />Aminobenzensunfonamit Suníanilamit Chúng ta đã biết rằng sunfanilam it tác dụng bằng cách ức c h ế enzym vi khuẩn là chất đưa axit /?-aminobenzoic vào axit folic. Như vậy, sunfanilamit là một chất kìm hãm vi khuẩn (bacteriostatic, chất ức c h ế sự tăng trưởng của vi khuẩn) hơn là chất diệt khuẩn (bactericide). Tác dụng ức chế của sunfanilamit có được là do các nhóm sunfonamit và axit ca cb o x y lic có kích thước tương tự. N hiều thuốc được thiết k ế thành công nhờ đã sử dụng sự thay thế đẳng không gian (similar isosteric replacements). 20.8 Tính cầu may của nghiên cứu phát triển thuốc (Serendipity in Drug Developm ent) Thuốc an thần Librium là một thí dụ về Ihuốc được tìm ra một cách tình cờ. Leo Sternbach đã tổng hợp ra một loạt các quinazolin 3-oxit, nhưng không chất nào thấy có hoạt tính dược lý. M ột chất trong số này đã không được đem thử vì nó không phải là một quinazolin 3-oxit đã định tổng hợp ra. Hai năm sau, một nhân viên phòng thí nghiệm trong khi dọn dẹp đã tình cờ tìm thấy chất này. Ông Stembach đã quyết định đem thử chất này trước khi bỏ đi. Kết quả cho thấy nó có tính chất an thần. Đ em chất này đi nghiên cứu cấu trúc thì thấy đây là m ột benzođiazepin 4-oxit. M etylam in đáng lẽ đẩy nhóm thế clo ra để tạo thành m ột quinazolin 3-oxit thì lại mở vòng sáu cạnh ra, gắn thêm vào đó và đóng vòng lại thành một vòng bảy cạnh. Chất này được đưa vào sử dụng trên lâm sàng vào năm 1960 và có tên thương mại là Librium. 691

Quinazolin 3-oxit NHCH o CHL^3NiNHn'2 X n ^ c h 2n h c h 3 N Benzođiazepin 4-oxit Clođiazepoxit Librium (1960) Librium được biến đổi cấu trúc để tìm ra những thuốc an thần m ới. M ột cải biến thành công cho ra đời chất V alium , một thuốc an thần mạnh gấp gần mười lần Librium. Hiện nay ở M ỹ có tám benzođiazepin được dùng trên lâm sàng làm thuốc an thần trong khi ở các nước khác có khoảng mười lăm chất được sử dụng. Valium là chất được kê đơn rộng rãi nhất. c h 2c h 3 C1 Điazepam Flurazeparn Clonazepam Lorazepam Valium (1963) Dalmane (1970) Clonopin (1975) Ativan (1977) 20.9 Vị trí các thụ thể Nhiều hợp chất có tác dụng sinh lý nhờ tương tác với một vị trí thụ th ể (Receptor sites). Các thụ thể của thuốc thường là các glycoprotein hoặc lipoprotein. M ột số thụ thể là một phần của màng tế bào, trong khi số khác ở trong bào tương (cytoplasm ). M ột thuốc khi tương tác với thụ thể của nó bằng cùng các loại tương tác liên kết - liên kết hiđro, tương tác tĩnh điện, tương tác van der VVaals, mà ta đã gặp trong các thí dụ khác trong phần nhận biết phân tử (m olecular recognition). Yếu tố quan trọng nhất trong việc ghép một thuốc với thụ thể là sư vừa khít.

Hiểu biết đ ôi điều về cơ sở phân tử của tác động của thuốc cho phép các nhà khoa học thiết kế và tổng hợp các hợp chất cơ thể có tác dụng sinh học mong muốn. Thí dụ khi cơ thể sản xuất ra thừa histam in sẽ gây nên các triệu chứng cảm cúm và các đáp ứng dị ứng. Điều này được cho là kết quả của nhóm etylamin proton hóa gắn m óc nối phân tử histamin với phần tích điện âm của thụ thể. Thụ thể histam in Các thuốc mà có tác dụng kháng histamin khi liên kết với thụ thể của histamin lại không gây ra đáp ứng giốn g như histamin. G iống như histam in, những thuốc này có một nhóm histamin gắn với thụ thể của histamin. Các thuốc này có các nhóm cồng kềnh ngăn không cho phân tử histam in tiến đến gần thụ thể. V ì các hợp chất này cản trở hoạt động tự nhiên của histamin nên chúng được gọi là các chất kháng histamin. 20.10 Các chất kháng histamin Q_. C H O C H 2C H 2N H (C H 3)2 Ó Điphenhydramin Benadryl T ì ,sR N,CH 2CHNH(CH3)2 s.R ,NCH2CH2CH2N H (C H 3)2 o o Promethazin Promazin Promin Taloíen A xetylch olin là m ột hocm on thần kinh, nó tăng cường nhu động, sự tỉnh táo và trí nhớ, nó là thiết yếu cho dẫn truyền thần kinh. Sự thiếu hụt các thụ thể gắn axetylcholin (cholinergic receptor) góp phần vào sự mất trí nhớ trong bệnh A lzheim er. Các thụ thể này 693

có cấu trúc giống với các thụ thể gắn histamin. Vì thế, các thuốc kháng histamin và các tác nhân cường cholin (cholinergic agents) có các hoạt tính trùng lắp. Thí dụ thuốc kháng histam in điphenhydramin đã được dùng để chữa mất ngủ và chống say tàu xe. o c h 3 y c h 2 ' co A xetylch Thụ thể cường cholin V iệc cơ thể sản xuất thừa histamin cũng làm tăng tiết axit dạ dày ở các tế bào bên trong thành dạ dày gây nên loét dạ dày. Các thuốc kháng histam in chẹn các thụ thể histam in (do đó ngàn các đáp ứng dị ứng liên quan đến việc sản xuất thừa histamin) mà không có ảnh hưởng đến việc sản xuất ra HC1. Sự việc này đã dẫn các nhà khoa học đến kết luận là có một loại thụ thể histamin thứ hai mà kích thích sự tiết axit và dạ dày. V ì 4-m etylhistam in được biết là ức chế nhẹ việc tiết HC1, nên nó được dùng như m ột chất dẫn đường. Khoảng 500 cải biến phân tử đã được thực hiện trong khoảng hơn 10 năm trước khi tìm ra được bốn chất chống loét dùng trong lâm sàng. N ên chú ý là sự phong tỏa không gian của các thụ thể không phải là một yếu tố trong các hợp chất này. So sánh với các thuốc kháng histamin thì các thuốc chống loét có các vòng imiđazol phân cực hơn, các mạch nhánh dài hơn và các nhóm thế trên mạch nhánh có tính bazơ kém hơn. + c h 2c h 2n h 3 H Ranitiđin Ưicex 4-Metylhistamin Trigger Hv +/C = N N II CH2SCH2CH2N H CNH CH 3 N CH3 H Cimetiđin Tagamet Peptol 694

Trong khi sàng lọc các chất cải biến, việc tìm ra một chất có hoạt tính dược lý hoàn toàn khác với chất dẫn đường không phải là ít gặp. Thí dụ, khi biến đổi phân tử một sunfonam it, là m ột chất kháng sinh, lại cho ta chất tolbutamit là một chất c ó hoạt tính chống cao đường huyết. V iệc cải biến phân tử promethazin, một chất kháng histamin, đã dẫn tới cloprom azin. Clopromazin không hề có hoạt tính kháng histamin, mà làm hạ thân nhiệt. N ó được dùng trên lâm sàng trong phẫu thuật lồng ngực, mà trước đây bệnh nhân phải được làm mát trong các tấm khăn ướp lạnh. V ì việc quấn khăn ướt lạnh là một phương pháp cổ được dùng đêt làm dịu các bệnh nhân loạn thần, một thầy thuốc tâm thần người Pháp đã thử dùng thuốc này cho m ột số bệnh nhân của ông. Ông thấy rằng các bệnh nhân của mình tỏ ra có những đặc điểm hành vi hầu như bình thường. Tuy vậy, họ cũng sớm thể hiện có những cử động không chủ ý, không phối hợp ăn ý. Sau hàng ngàn cải biến phân tử, đã tìm ra thioriđazin, một chất có tác dụng làm dịu phù hợp, có ít tác dụng phụ có hại. N gày nay nó được dùng trong lâm sàng như một thuốc chống loạn thần, p s NCH2 CH2 CH2 N(CH3 ) 2 Clopromazin 20.11 Thuốc ức chế enzym Trong các chương trước chúng ta đã thấy nhiều thí dụ thuốc tác dụng bằng cách ức chế cnzym. Một thí dụ là penicillin, chất phá hủy vi khuẩn bằng cách ức chế enzym tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. o ___ o S ^ CH3 RCNH-HC RCNH-HC s j* CH, ch3 I- o - cI VN.- •• C -N - coo coo // ^ —O• • H o Enzym 0 Enzym Penicillin không hoạt động hoạt động V i khuẩn hình thành tính kháng penicillin bằng cách tiết ra m ột enzym (penicillinase), chất này thủy phân penicillin trước khi nó có dịp cản trở việc tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. thuốc hoạt động sản phẩm thủy phân không hoạt đọng -H C -C H - -H C -C H - - C~HttX- C H - •S ^ 11 I I H ,0 1 ĩ - c h 2o h + c n. - C H 2O H + C - N . -------- ch2o - c n •• // o ^ 0// H r //\\ _ H 00 Penicillinase o Penicillin Penicillinase Penicillinase A xit penicilloic 695

Các nhà hóa học đã tạo ra các thuốc ức ch ế P-lactamase. N ếu cho một bệnh nhân dùng một thuốc loại đó cùng với penicillin thì kháng sinh này sẽ không bị phá hủy. Đây là một thí dụ về thuốc mà bản thân nó không có tác dụng trị liệu nhưng lại đóng vai trò làm cho một thuốc khác có tác dụng trị liệu. M ột chất ức ch ế P-lactamase là một sunfon có thể điều ch ế dễ dàng từ penicillin bằng cách oxi hóa nguyên tử lun huỳnh bằng p e a x it: o ch3 ọ Ọ c> 0 N R C N H — HC \" 5 ,3 I sO 3 1 RCOOH ch3 C -N - xc o o R C N H -H C // -r o C -N - coo o Penicillin Suníon V ì sunfon này trông giống như chất kháng sinh ban đầu nên P-lactamase sẽ chấp nhận nó như là một cơ chất và tạo thành một este như nó làm với penicillin. Nếu như sau đó este này bị thủy phân thì p-lactamase sẽ được tự do phản ứng với penicillin. Tuy vậy, vì ờ đây cơ chất là một suníon, nên có một con đường khác thủy phân và tạo thành một imin bền vững. o Ol ,0 o . 0 thủy phân CH3 ^ s ^ yCH R C N H -H C — / 11 este ch3 * RCNH—HC— ( C -N - 1 (-1 CH CH2OH 0^ coo c h 2o - c S n h - Penicillinase Penicillinase V coo o sự tạo thành c h 2ổ h este imin •• Penicillinase o Ọ so2 ch 3 RCNH CH -CH T \\/ imin RCNH r N H - C H - C o NH c o ° 3 o i ọĩ so2 ch3 RCNH \\/ o N c o /\\ CH CH3 /\\ _ h 2n c o o Penicillinase không hoạt động 696

V ì các im in dễ bị các tác nhân nucleophin tấn công nên m ột nhóm am ino ở vị trí hoạt động của P-lactam ase có thể phản ứng với imin, tạo thành m ột liên kết cộ n g hóa trị thứ hai giữa enzym và sunfon. Đ iều này làm bất hoạt p-lactamase và do đó làm mất tính kháng penicillin. Sunfon này là một thí dụ của một chất ức ch ế tự hoại (m echanism -based suicide inhibitor). Đ iều làm cho sunfon này trở thành m ột thuốc có hiệu lực như vậy chính là do liên kết imin nhạy cảm đó không xuất hiện cho đến khi thuốc đã gắn với enzym mà enzym này phải được bất hoạt. N ói một cách khác, thuốc này có một đích đặc hiệu. Trái lại, nếu cho bệnh nhân dùng trực tiếp một im in thì nó sẽ rất không đặc hiệu và sẽ phản ứng với bất kỳ một tác nhân nucleophin nào mà nó gặp đầu tiên. Khi hai thuốc được dùng đồng thời cho bệnh nhân, tác dụng của nó có thể là cộng hợp, đối kháng hay hiệp đồng. Tác dụng hiệp đồng có nghĩa là tác dụng phối hợp của chúng khi dùng kết hợp sẽ lớn hơn tổng các tác dụng khi dùng riêng rẽ. Dùng phối hợp penicillin và suníon này sẽ gây nên tác dụng hiệp đồng thuốc. M ột lý do khác để dùng kết hợp hai loại thuốc này là nếu có vi khuẩn nào kháng một trong hai loại thuốc, thì thuốc thứ hai sẽ giảm thiểu cơ hội cho dòng vi khuẩn kháng thuốc thứ nhất sinh sôi nảy nở. Thí dụ, hai tác nhân kháng khuẩn là isoniazit và rifampin được dùng phối hợp để điều trị lao. CH3 c h 3 C L . NHNH2 c h 3c o o Ỏ CH N CH3 O Isoniazit = N - N N — CH Riíampin Kháng thuốc là một vấn đề quan trọng trong hóa dược. N gày càng có nhiều các dòng vi khuẩn kháng lại các thuốc kháng sinh truyền thống. Thí dụ, m ột dòng trực khuẩn lao đã xuất hiện những năm gần đây có khả năng kháng lại tất cả các kháng sinh. 20.12 Thiết kế một cơ chất tự hủy (Designing a Suicide Substrate) Đ iều quan trọng là thuốc có tối thiểu các tác dụng phụ không m ong muốn. Một thuốc phải được dùng đủ lượng để có tác dụng điều trị ; tuy nhiên, dùng thuốc quá liều có thể gây tử vong. C hỉ số điều trị (therapeutic index) của một thuốc là tỷ số giữa liều chết và liều điều trị. Chỉ số điều trị càng cao thì khoảng an toàn của thuốc càng cao. Penicillin là m ột kháng sinh có hiệu lực nhưng có chỉ số điều trị thấp vì nó cản trở sự tổng hợp thành tế bào và vi khuẩn có thành tế bào nhưng con người lại không có. Còn có 697

đặc điểm gì khác của thành tế bào có thể dẫn đường cho sự thiết kế một kháng sinh? Chúng ta biết rằng các enzym và các protein khác là polim e của các L-am ino axit. Tuy vậy, thành tế bào có cả L-amino axit và D-amino axit. Vì thế, nếu có thể ngăn chặn sự raxemic hóa các L-amino axit có trong thiên nhiên thành Đ -am ino axit thì sẽ không có D-am ino axit để đưa vào thành tế bào và việc tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn sẽ dừng lại. Chúng ta đã biết là sự raxemic hóa am ino axit không chỉ được xúc tác bởi một enzym mà đòi hỏi phải có pyriđoxal photphat làm coenzym . V ậy thì điều chúng ta cần là m ột chất ức ch ế enzym này. Vì cơ chất cho enzym này là một am ino axit nên một amino axit đồng đẳng có thể là một chất ức ch ế c ó tiềm nãng. 20.13 Q uan hệ định lượng cấu trúc - tác dụ ng (Q SA R ) (Quantitative Structure - Activity Relationships) Chi phí to lớn cho việc tổng hợp và thử nghiệm các hợp chất cải biến nhằm tìm ra m ột thuốc có hoạt tính đã dẫn dắt các nhà khoa học đến một cách tiếp cận hợp lý để thiết k ế các phân tử có hoạt tính sinh học. Họ đã nhận ra rằng nếu một tính chất vật lý hay hóa học của một loạt các hợp chất có liên quan đến hoạt tính sinh học thì họ có thể biết được tính chất nào của thuốc liên quan đến hoạt tính sinh học. M ột khi được trang bị các kiến thức này, các nhà khoa học có thể thiết kế được các hợp chất mà có cơ may là có hoạt tính mà họ đang tìm kiếm . Đ ây sẽ là một cải tiến quan trọng so với phương pháp truyến thống được dùng là cải biến phân tử mội cách ngẫu nhiên. Chỉ dẫn đầu tiên về một tính chất vật lý của một thuốc có thể liên quan đến hoạt tính sinh học được tìm ra gần 100 năm về trước khi các nhà khoa học nhận ra rằng clorofom (CHCI3), ete etylic, xiclopropan và nitơ oxit (N 20 ) tất cả đều là các thuốc gây mê. Rõ ràng là không thể quy tác dụng dược lý giống nhau của chúng cho cấu trúc hóa học của các chất rất khác nhau này. V ì thế phải giải thích sự giống nhau về hoat tính sinh học của chúng dựa trên một tính chất vật lý nào đó. Đầu những năm 1960, Comwin Hansch ^đã đưa ra định đề là một hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào hai quá trình. Thứ nhất, thuốc phải có thổ đi từ nơi nó vào cơ thể đến thụ thể nơi nó thực hiện tác động của nó. Thí dụ, một thuốc mê phải có thể đi qua môi trường nước (máu) và vượt qua hàng rào lipit của màng tế bào thần kinh. Thứ hai, khi thuốc đến thụ thể, nó phải tương tác đúng cách với thụ thể. Cloroíòm , ete etylic, xiclopropan và nitơ oxit, mỗi chất được đưa vào trong một hốn hợp của o c ta n -l-o l (m ột hợp chất không phân cực) và nước. Khi đo lượng chất tan trong m ỗi lớp người ta thấy rằng tất cả các chất đó có hệ số ph ân b ố (tỷ số lượng chất tan trong hai dung m ôi) gần như nhau. Nói một cách khác, hệ số phân bố có liên quan đến hoạt tính sinh học. Các chất có hệ số phân bố lớn hơn (tính không phân cực mạnh hơn) không thể đi qua môi trường nước. Các chất có hệ số phân bố thấp hơn thì không thể đi qua màng tế bìo không phân cực. Đ iều này có nghĩa là hệ số phân bố của một chất có thể dùng để qu)ết } Corvvin H. Hansch sinh 1918 lạ i bang North Dakota, Hoa Kỳ, ông nhận bằng Tiến sỹ ở D ại học New Ycrk và là giáo sư tại Đ ại học Pomona từ 1946. 698

định xem liệu m ột chất c ó nên đem thử in vivo hay không. K ỹ thuật liện hệ m ột tính chất của một loạt hợp chất với hoạt tính sinh học của chúng được biết dưới tên gọi mối quan hệ đ ịn h lượng cấu trú c - tá c d ụ n g (thường được viết tắt là Q S A R ). V iệc xác định tính chất vật lý của m ột thuốc không thể thay thế cho phép thử in vivo vì không thể chỉ dựa vào hệ số phân bố để dự đoán tác động của thuốc khi nó tiếp cận thụ thể. Tuy nhiên, QSAR cũng cho ta một cách cắt giảm những cải biến phân tử tốn kém. Trong thí dụ sau đây, Q SA R có ích trong việc xác định không chỉ cấu trúc của một thuốc có khả năng có tác dụng mà còn cả m ột phần cấu trúc của vị trí thụ thể. M ột loạt các hợp chất thế 2,4-điam inopyrim iđin được dùng làm chất ức ch ế đehyđroíolat reductase đã được nghiên cứu. NH2 2,4-Điaminopyrimiđin Hoạt lực của các chất ức c h ế có thể được m ô tả bởi phương trình sau : Hoạt lực = 0,8n - 7,34ơ - 8,14 trong đó 7t và a là các thông số của nhóm thế. Thông số ơ là thước đo khả năng cho hay nhận electron của các nhóm thế R và R \\ Hệ số âm của ơ chỉ ra'rằng hoạt lực tăng theo sự cho electron. Thực tế hoạt lực của thuốc tăng khi tính bazơ của nó tăng gợi ý là thuốc proton hóa có hoạt tính cao hơn thuốc không proton hóa. Thông số 7Ĩ là thước đo tính kị nước của các nhóm thế. Người ta thấy rằng hoạt lực liên quan nhiều đến 7T khi sử dụng giá trị n cho nhóm thế kị nước nhất trong số hai nhóm th ế hơn là tổng của các giá trị n của cả hai nhóm thế. Đ iều đó gợi ý là thụ thể có một cái túi kị nước mà có thể chứa m ột chứ không phải cả hai nhóm thế. Bên cạnh độ tan và các thông số về nhóm thế, còn có m ột số tính chất có tương quan với hoạt tính sinh học, đ ó là thế oxi hóa - khử, kích thước phân tử, khoảng cách nguyên tử giữa hai nhóm chức, độ ion hóa và hóa lập thể. 20.14 Lập mô hình phân tử V ì hình dáng phân tử quyết định việc thụ thể có nhận ra phân tử đó hay không tức là phân tử đó có thể hiện được hoạt tính sinh học hay không, nên các chất có hoạt tính sinh h ọc tương tự thường có cấu trúc tương tự. V ì m áy tính có thể vẽ các m ô hình phân tử trên màn hình và di chuyển chúng vòng quanh theo các cấu dạng (conformation) khác nhau, nên việc sử dụng phương pháp lập m ô hình phân tử trên m áy tính đang được nghiên cứu như một phương pháp thiết kế phân tử thuốc hợp lý hon. Các chương trình máy tính hiện hữu cho phép các nhà khoa học lướt qua các bộ sưu tập hiện có của hàng ngàn chất để tìm ra những chất c ó đặc đ iểm cấu trúc và cấu dạng thích hợp. 699

Bất kỳ chất nào có hứa hẹn đều có thể được vẽ trên màn hình cùng với hình ảnh ba chiều của vị trí thụ thể. Sự ăn khớp giữa hai phân tử có thể gợi ý những cải biến có thể thực hiện trên một chất để có thể có sự gắn kết thuận lợi hơn. Bằng cách này, việc lựa chọn các chất cần tổng hợp để sàng lọc theo hoạt tính sinh học sẽ hợp lý hơn và sẽ cho phép tìm ra các chất có hoạt tính dược lý được nhanh hơn. K ỹ thuật này sẽ trở nên có giá trị hơn khi các nhà khoa học biết nhiều hơn về các vị trí thụ thể. 20.15 Tổng hợp hữu cơ theo tổ họp (Combinatorial Organic Synthesis) Sự cần thiết phải có nhiều tập hợp các chất để sàng lọc theo hoạt tính sinh học trong việc liên tục tìm kiếm các thuốc mới đã dẫn các nhà khoa học đến các chiến lược tổng hợp mà dùng đến khái niệm sản xuất hàng loạt. V iệc này được gọi là tổng hợp hữu cơ theo tổ hợp. Chiến lược này đề cập đến việc tổng hợp một nhóm lớn các hợp chất (thường được gọi là một thư viện chất) bằng cách kết nối theo đồng hóa trị các khối xây dựng có cấu trúc khác nhau. Thí dụ, nếu như m ột hợp chất có thể tổng hợp bằng cách kết nối ba khối xây dựng khác nhau và m ỗi bộ khối đó bao gồm 10 chất có thể thay thế cho nhau thì ta có thể điều ch ế 10 X 10 X 10 tức là 1000 chất khác nhau. Phương pháp này rõ ràng là mỏ phỏng tự nhiên trong việc sử dụng các amino axit và axit nucleic làm các khối xây dựng để tổng hợp nên một số lượng khổng lồ các protein và axit nucleic khác nhau. Y êu cầu đầu tiên của việc tổng hợp theo tổ hợp là phải có một tập hợp theo thứ tự các phân tử nhỏ có thể phản ứng để dùng làm các khối xây dựng. V ì sẵn có các amino axit nên việc sử dụng phương pháp tổng hợp theo tổ hợp được áp dụng đầu tiên trong việc tạo ra các thư viện peptit. Tuy nhiên các pẹptit ít được dùng làm tác nhân điều trị vì chúng không thể dùng bằng đường uống và dễ bị chuyển hóa nhanh chóng. Hiện nay các nhà hóa học hữu cơ đang c ố gắng tạo ra các thư viện phân tử hữu cơ nhỏ. M ột thí dụ của phương pháp sử dụng trong tổng hợp tổ hợp là việc xây dựng thư viện các benzođiazepin. Các hợp chất này có thể cho là có nguồn gốc từ ba bộ khối xây dựng : một dẫn xuất thế 2-aminobenzophenon, một amino axit và một tác nhân ankyl hóa. R4 Benzođiazepin Aminobenzophenon Amino axit ankyl hóa Chất 2-am inobenzophenon được ghép nối với chất mang rắn sao cho nó có thể dễ dàng loại bỏ bằng cách thủy phân (hình 20.1). Thêm vào đó một amino axit florua có nhóm 700

amino đã được bảo vệ. Sau khi tạo thành amit, nhóm bảo vệ được loại bỏ và vòng bảy cạnh được hình thành do sự hình thành imin. Thêm một bazơ vào để loại bỏ hiđro amit, tạo thành một tác nhân nucleophin để phản ứng với tác nhân ankyl hóa được thêm vào. Sau đó sản phẩm cuối cùng được lấy ra khỏi giá đỡ rắn. Giá đỡ rắn có chứa chất 2-am inobenzophenon có thể được chia thành nhiều phần và một amino axit khác được thêm vào mỗi phần đó. M ỗi sản phẩm đóng vòng cũng được chia thành nhiều phần và một tác nhân ankyl hóa có thể được thêm vòa mỗi phần. Như vậy, có thể điều chế nhiều benzođiazepin khác nhau. 20.16 Thuốc kháng virut Người ta đã ch ế tạo được tương đối ít các thuốc được dùng trong lâm sàng để chữa các bệnh nhiễm virut. Có sự tiến bộ chậm chạp này là do bản chất của virut và cách sao chép (replicate) của chúng. Virut nhỏ hơn vi khuẩn. Chúng gồm có một axit nucleic (một A D N hay một A R N ) bao bọc bởi một lóp áo protein. M ột virut thâm nhập vào tế bào chủ hoặc chỉ tiêm axit nucleic của nó vào. Trong cả hai trường hợp, axit nucleic của nó cũng được phiên mã (transcribed) và thay thế cho axit nu cleic của tế bào chủ. Bản thân các virut không có chuyển hóa ; chúng hoàn toàn dựa vào các enzym của tế bào chủ. R, RI Ọ11 1. piperiđin, DM F 2. axit axetic, DMF Pr-N H -CH -C-F H ình 20.1 Tổng hợp hữu cơ tổ hợp các benzođiazepin (DMF = N,N-đimetylfomamit) Hầu hết các th u ố c k h á n g v iru t là các đồng đẳng của các nucleosit. Chúng gây trở ngại cho việc tổng hợp A D N hoặc A R N và do đó ngăn cản việc sao chép (replicate) của virut. 701

OH c -n h 2 Cytarabin dùng chống bệnh dại o h 2> H O -\\/0 H OCH2CH2OCH2 Acyclovir dùng chống zona (herpes zoster) 20.17 Kinh tế học của Thuốc. Quy chế quản lý nhà nước Theo ước lượng, chi phí trung bình để đưa ra một thuốc mới là vào khoảng 200 - 500 triệu đô la M ỹ. Chi phí này phải được trang trải mau chóng bởi một nhà sản xuất, vì ngày bắt đầu của một bằng phát minh là ngày thuốc lần đầu tiên được tìm ra. Theo thống kê, để c ó được một hoạt chất làm thuốc cần phải thử nghiệm gần 10.000 chất. M ột bằng phát minh chỉ có giá trị trong 2 0 năm vì trung bình phải mất 1 2 năm sau khi thuốc lần đầu được phát minh để đưa được thuốc ra thị trường, nên bằng phát minh chỉ bảo vệ được cho người phát minh trong khoảng thời gian trung bình là 8 năm. Thêm vào đó một loại thuốc trung bình chỉ sống được 15 - 20 năm. Sau khoảng thời gian này nó thường bị thay thế bởi một thuốc mới hơn và tốt hơn. V ì sao lại tốn kém đến như vậy để tìm ra một thuốc m ới ? Trước hết, cục quản lý dược của m ỗi nước thường đặt ra những tiêu chuẩn rất cao để chấp nhận cho một thuốc dùng cho một mục đích cụ thể. Từ đầu thế kỷ 20, nhiều nước đã thông qua các đạo luật chi phối việc sản xuất, phân phối và sử dụng thuốc. Cùng với thời gian, những đạo luật này được thay đổi theo biến đổi của tình hình. N gày nay luật đòi hỏi tất cả các thuốc mới phải được thử nghiệm về tính hiệu quả và an toàn trước khi được các thầy thuốc sử dụng. M ột yếu tố quan trọng làm cho nhiều loại thuốc c ó giá cao là tỷ lệ thành công thấp trong bước tiến từ lúc có khái niệm ban đầu về một loại thuốc đến khi có được một sản phẩm được chấp nhận : chỉ có một hay hai phần trăm các thuốc đem thử là trở thành các chất dẫn đường ; trong số m ột trăm cải biến cấu trúc, chỉ c ó một chất là đáng được nghiên cứu tiếp ; và chỉ 10 % s ố chất này thực sự trở thành thuốc được lưu hành trên thị trường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO L. Phan T ống Sơn, Trần Q uốc Sơn, Đ ặng Như Tại // Cơ sở Hóa học Hữu cơ, N X B Đ ại học và Trung học Chuyên nghiệp, Tập 1 , 1976 ; Tập II, 1980 2. Trần Quốc Sơn // Cơ sở lý thuyết Hóa Hữu cơ, N X B Giáo dục. Tập I, (in lần thứ hai) 1982 ; Tập II, 1979 3. Đặng Như Tại // Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục, Hà N ội, 1998 4. N guyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà // ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, N X B Giáo dục, Hà N ội, 1999 5. N guyễn Đ ình Triệu // Các phương pháp phân tích V ật lý và H óa lý, Tập I, N X B K hoa học và Kỹ thuật, Hà N ội, 2001 6. N gô Thị Thuận // H óa học Hữu cơ - Phần bài tập, Tập 1, Tái bản lần thứ ba, N X B Khoa học và Kỹ thuật, Hà N ội, 2006 7. N gô Thị Thuận / / H óa học Hữu cơ - Phần bài tập, Tập 2, N X B K hoa học và K ỹ thuật, Ha Nội, 2007 8. Phan Tống Sơn // Bài giảng Hóa học các hợp chất thiên nhiên (Chuyên đề cho sinh viên năm thứ tư khoa Hóa học, Trường Đ ại học Khoa học Tự nhiên, Đ H Q G Hà N ộ i), Tài liệu đánh máy, Hà N ội, 2004 9. Trần Q uốc Sơn, Đặng Văn Liếu // G iáo trình Cơ sở Hóa học Hữu cơ, N X B Đại học Sư phạm Hà N ội, Tập hai, 2005 ; Tập ba, 2007 10. Bộ Y tế (H ội đồng Dược điển V iệt Nam). Dược thư Quốc gia, V iệt Nam, Tái bản lần thứ nhất, N X B Y học, Hà N ội, 2009 11. A.T. Soldatenkov, N .M . Kolyadina, I.v . Shendrik (Người dịch : Lê Tuấn Anh) // Cơ sở Hóa học Hữu cơ của Thuốc, NXB Đại học Quốc gia Hà N ội, 2010 12. G eorge Odian, Ira B lei / / Schaum ’s Outline Series. Theory and Problems o f General, Organic and B iological Chemistry, International Edition, 1994 13. K.I. D enniston, J.J. Topping, R.L. Caret // General, Organic and B iological Chemistry, 501 ed., M cG raw -H ill Higher Education, 2007 14. John M cM u ư y // Fundam entals o f Organic Chemistry, 5lh ed., Brooks/Cole - Thomson Leaming, USA, 2003 15. R.T. Morrison and R.N. Boyd // Organic Chemistry, 5* ed., N ew D e lh i: Printice-Hall o f India, 1989 16. George H. Schmid // Organic Chemistry. Copyright by M osby - Year Book, Inc., 1996 46A H H C T 2 703

17. W illiam H. Bro\\vn, Christopher s. Foote // Organic Chemistrv, 2lh ed., Saundem s C ollege Publishing, Nevv York, 1998 18. F.A . Carey // Organic Chemistry, 6thed., University o f Virginia, 2006 19. S.N. E ge / / Organic Chemistry : Structure and Reactivity, 4 lh ed., Houghton M ifflin, 1999 20. T.W .G. Solom ons and C.B. Fryhle // Organic Chemistry ,8lh ed., W iley, 2003 21. L.G. W ade, Jr. Organic Chemistry, 4 lh ed., Prentice - Hall, 1999 22. G. Marc L oudon // Organic Chemistry, 3lh ed., The Berýamin / Cummings Publishing Company, Inc. N ew York, 1995 23. A. W illiam Johnson // Invitation to Organic Chemistry, Johnes and Bartlett Publishers, Inc., 1999 24. R .o .c . Norm an, J.M. Coxon // Principles o f Organic Synthesis, 3lh ed., Blackie Academ ic and Professional, London, New York, Tokyo, 1995 25. Paul A m aud / / C him ie organique, 16e édition, Dunod, Paris, 1997 26. Jonathan C layden, N ick Greeves, Stuart W aưen, Peter W others // Organic Chemistry, Oxíord University Press, 2001 27. G eorge A . O lah, Arpad Molnar // Hydrocarbon Chemistry, 2th ed., W iley - Interscience, N ew lersey, 2003 28. Christine L. W illis and Martin W illis // Organic Synthesis, Oxíord Science Publications, 1995 29. M ichael North // Principles and Applications o f Stereochemistry, Stanley Thom es (Publishers) LTD United Kingdom, 1998 30. O .A . PeyTOB, A.JI. Kypu, K .n. ByiHH // OpraHHqeôKâM XHMMS, Ỉ\\'3JX. MocKOBCKoro yHHBepcHTeTa HacTE 3 H 4, MocKBa, 2004 31. P.Y. Bruice // Organic Chemistry, 4* ed., W iley - Interscience, 2003 32. R.J. Fessenden, J.s. Fessenden // Organic Chemistry, s* ed., Brooks/Cole Publishing Company. Paciíic Grove Califomia, 2003 33. J.G. sp eigh t / / The chemistry and technology o f Petroleum, 2 lh ed., Marcel Dekker, Inc., 1991 34. E .L .E liel, S.H . W ilen and L.N.Mander // Stereochemistry o f Organic Compounds, W iley, 1994 35. Jerry March / / M arch’s Advanced Organic Chemistry : Reactions, M echanisms, and Structures, 6lh ed., W iley - Interscience, N ew York, 2007 36. P.F. Gordon, p. Gregory // Organic Chemistry in Colour, Springer - Verlag, Berlin - Heidelberg - N ew York, 1982 704

MỤC LỤC TRA c ứ u A c r o le in (propenal), 77, 78 Anhiđrit phtalic, 2 10 Anhiđrit sucxinic, 1 2 1 , 1 2 5 Acrylonitrin, 13 2 ,2 2 0 Anilin, 80, 274 Ađenin, 582 Anion gốc, 39, 63 Aga-aga, 527 Anisanđehit, 91 Aimalin, 673 Ankyl azidua, 349 Alanin, 18 ,5 3 5 Ankylbenzylđimetyl amoni clorua, 267 Alizarin, 340 Ankyl bromua, 109 Amidoxim, 174 Ankvl cacbamat (urethan), 222 /?-Aminoazobenzen, 353 Ankvl halogencacbonat, 222 Amilopectin, 525 Aponal, 230 Amilozơ, 524 Arabinozơ, 50 1,50 2 Aminazin, 455 Aramit, 196 Aminoaxit, 531 Arginin, 537 Aminoxit, 298 Arylazidua, 349 Amlođipin, 681 Aspactam, 518 Amoxicillin, 680 Asparagin, 536 Amphetamin, 307 Aspirin, 16 1,6 8 1 Amygđalin, 18 ,4 8 7 ATP (Adenosine Triphosphate), 586 Atropin, 653 Amyỉ axetat, 177 Auxocrom hay nhóm trợ màu, 337 Amylopectin, 525 Axetal, 14 Anabazin, 651 Axetalđol, 90 Ancaloit, 649 Axetanđehit, 17, 60 Ancol Axetoin, 8 8 , 90 Axeton, 61 - mirixylic, 259 Axetonitrin, 220 - stearic, 259 Axetophenon, 3, 62 - xerylic, 259 Axetoxim, 23 - xetylic, 259 Anđehit Axetylaxeton, 6 8 , 69 - acrylic, X. Acrolein Axetyl clorua, 205 - crotonic, 13 2 Axetylcholin, 693 - axetic, 60 Axyl hipobromua, 109 - axetoaxetic, 6 8 , 70 Axit - axetonylaxeton (hexan-2,5-đion), 71 - glicolic (hiđroxietanal), 8 8 , 89 - aconitic, 153 - malonic, 6 8 , 70 - acrylic, 97, 127, 132 - ơ-phtalic, 7 1 - ađipic, 62, 1 1 9 , 1 2 1 , 126 - salixylic, 91 - aloxinamic, 13 3 - sucxinic (butan-l,4-đial), 7 1 - alylaxetic, 130 - xinamic, 79 - p-aminobenzoic, 560 Anđimin, 24 - anđaric, 482, 483 Anđol (3-hiđroxibutanal), 375 - anđonic, 482, 483 Anđoxeten, 72 - anisic, 162 Anđoxim, 2 7 ,8 1,8 2 ,2 7 9 - ankanđicacboxylic, 119 Anđozơ, 463 - ankyl orthoíomic, 1 1 4 Anesthesin, 561 - ankyliđensucxinic, 125 Anetol, 91 - antranilic, 2 16 ,5 6 0 Angelicalacton, 17 1 - arachidic (hay eicosanoic), 254 Anhiđrit axetic, 2 10 - arachiđonic, 254 Anhiđrit cacbonic, 222 - ascocbic (vitamin C), 495 Anhiđrit glutaric, 12 1 - aspactic, 556 46B- HHCT2

axetic, 6 6 , 1 1 7 - fomic, 97, 116 axetilenđicacboxylic, 127, 137 - íumaric, 97, 12 7 , 129, 136 axetoaxetic, 116 , 130, 170 - íunminic, 245 axetoglicolic, 144 - ĩunminuric, 245 axetonđicacboxylic, 153 - galic, 163 axetylsalixylic, X. aspirin - gentisic, 159, 160 azelainic, 134 - girophoric, 163 benzenđicacboxylic, 126 - glicolic, 140, 148 - glioxylic, 67, 139, 168, 169 b en zen h exacacb oxylic, X. axit m elitic - D-glucaric, 4 7 1,4 8 3 benzentricacboxylic, 135 - D-gluconic, 483 benzoic, 97, 1 1 8 - glutamic, 556 benzylic, 6 6 - glutaric, 119 bromaxetic, 106 - D-glycolic, X. axit anđonic 2 -brombutanoic, 1 1 1 - glyxeric, 149 - glicolylglicolic, 145 P-brombutyric, 14 1 - hexacosanoic (C ^), 259 ot-bromopropionic, 549 - hexanoic, 104 bromsucxinic, 14 1 - hidrazoic, 349 butyric, 97 - hidroxamic, 173 cacbonic, 2 2 2 - w-hiđroxibenzoic, 162 cacboxylic khồng no, 127 - />hiđroxibenzoic, 162 caíeic, 164 caprinic, 98 - Ỵ-hiđroxibutyric, 15 5 caproic, 98 - 1 -hiđroxixiclopentancacboxylic, 6 6 caprylic, 98 - hiđroximic, 173 chaumugric, 135 cholanic, 639 - y-hiđroxivaleric, 155 cholic, 639 - hipophotphorơ, 332 cloaxetic, 1 1 7 ,1 4 2 - hipuric, 1 1 8 ,5 5 5 p-clobenzoic, 104 - iođaxetic, 106 a-clopropionic, 138 , 144 - p-iođpropionoc, 14 1 p-clobenzensunfonic, 247 - isocrotonic, 128, 13 3 M-clobenzoic, 14 1 - isophtalic, 11 9 o-clobenzoic, 14 1 - isovamlic, 162 - lactic, 6 6 , 145, 148 a-clobutyric, 106 - lauric, 98, 254 (3-clobutyric, 106 clorogenic, 165 - lecanoric, 163 closuníonic, 248 - levulic, 155 crotonic, 97, 13 3 - levulinic, 170 cumaric, 16 4 ,4 34 - liên hợp, 13 cumarinic, 164 - linoleic, 13 5 ,2 5 4 đecanoic, 104 - linolenic, 13 5 ,2 5 4 đeoxiribonucleic (AD N hoặc DNA), 581 - lysergic, 674 đibromxinamic, 134 - maleĩc, 97, 125, 12 7 , 129, 136 đicacboxylic, 119 - malic, 12 4 ,4 54 đicloaxetic, 139, 142 - malonic, 1 1 6 , 1 1 9 , 1 2 4 , 1 3 0 điĩloaxetic, 106 - manđelic, 45, 149 đigalic, 165 - mantonic, 5 14 đihiđroximaleic, 89 - mật, 638 đithiocacbonic, 226 - melitic, 1 2 2 elacgonic, 98 - melixic, 259 elagic, 166 - metacrylic, 133 elaiđic, 134 - mevalonic, 645 enantic, 98 - montanic, 259 etilen-l,2 -đicacboxylic, 128 - myristic, 98, 254 Aoaxetic, 106, 139, 142 - muconic, 137 folic, 454 - nitroaxetic, 278

p-nitrobenzoic, 104 - xianic, 223, 240 nitrolic, 277 - xinamic, 97, 127, 133, 243 nitronic (dạng axi). 274, 275 - xianuric, 240 />nitrophenyỉaxetic, 1 0 8 , 2 1 7 - xitraconic, 153 nucleic, 581 - xitric, 15 2 ,5 0 5 octanoic, 104 Axyl azit, 350 ocxelinic, 162 ớ-Axylđiazohiđrat, 326 oleic, 1 2 7 , 1 3 4 , 2 5 4 Azepin, 455 orthocacbonic, 226 Azibenzil, 76 orthoĩomic, 114 Azin, 2 7 , 4 5 3 oxalic, 6 7 , 1 1 9 , 1 2 3 Azobenzen, 2 7 4 , 2 8 1 , 3 1 5 , 3 1 7 oxalylaxetic. 124 Azol, 4 51 panmitic, 98, 1 1 7 , 254 Azometan, 3 17 panmitoleic, 254 Azoxibenzen, 2 7 4 , 2 8 1 , 3 1 5 peaxetic, 4 1 A ZT (Zidovudine), 682 pebenzoic. 4 1 pelacgonic, 134 Batrachotoxin. 644 pentanoic, 104 phenolcacboxylic, 160 Bazơ liên hợp, phenylaxetic, 106 Bazơ Schiff, 25 phenyiglixiđic, 158 BazơTrogie, 284, 31 4 phtalic, 1 1 9, 126 Beczeliuyt J., 169 pimelic, 1 1 9 , 1 2 1 , 161 Benzalaxetophenon (chancon), 79 piperonilic, 162 Benzal clorua, 56, 61 propiolic, 127, 135 Benzanđehit, 1 4 , 6 1 protocatechuic, 162 Benzenđiazoni clorua, 292 pyruvic, 148, 169 Benzensunfonamit, 250 quinic, 149, 150 Benziđin, 3 19 Benzil, 65, 6 8 P-rezocxylic, 159, 162 Benzimiđazol, 406 ribonucleic (A R N hoặc RN A ), 581 Benzofuran, 406 rixinoleic, 149 Benzoin, 47, 65, 8 8 salixylic, 160, 16 1 Benzonitrin, 220 stearic, 98, 109 Benzophenon, 3, 63 suberic, 119 Benzopyran, 432 sucxinic, 1 1 9 , 1 2 1 , 124 Benzoyỉ clorua, 205 suníanilic, 300 Benzoquinon, 80 suníonic, 246 Benzhyđrol, 63 tactric, 150, 1 5 1 , 169 Benzpinacol, 63 tactronic, 150 Benzylamin, 3 8 , 2 1 8 terephtalic, 1 1 9 , 1 2 7 Benzyliđenanilin, 25 N-Benzyliđenmetylamin, 24 tetracosanoic, (C24) 259 Benzyl magie clorua, 1 1 5 tetrolic, ] 36 Betain, 30, 199 thiocacboxylic, 172 Biotin, 447 thioxianic (suníoxianic, rođanic), 223, 241 Biphenyl (biaryl), 333 />toluensunfonic, 247 Bixiclo[2.2.1]heptan, X. Norcamphan tricacbalylic, 153 Bocneol, 52 tricloaxetic, 1 1 7 , 1 4 2 Bombicol, 29 triíloaxetic, 106, 140, 143 triílopeaxetic, 41 a-Bromaxetophenon, 32 vanilic, 162 veratric, 162 a-Brom axyl bromua, 1 1 1 xantogenic, 226 N-Bromsucxinimit, 125 xianaxetic, 124 Bromxiclohexan, 38 xiclopropancacboxylic, 109 Brucin, 673 c/^-xiclopropan-1 ,2 -đicacboxylic, 1 2 1 Butan, 128, 155 xerotic, 259 Buỉenan A ., 640 Butanon, 38 Butan-2,3-đion, 65, 6 6 , 67 /-Butyl axetat, 177

Ai-Butyl axetaụ 17 7 Cystin, 558 Butyl magie bromua, 11 5 Cytisin, 670 Ỵ-Butyrolacton, 155, 156 Cytozin, 454, 582 C a c b ila m in , X. isonitrin D ạng Cacbamoyl clorua, 224 - enol, 357 Cacbinolamin, 24 - lactam, 424 Cacbon - lactim, 424 - xeto, 357 - anomeric, 473 Domagk G., 690 - đioxit, 1 1 5 - monoxit, 1 1 5 Đ a c r o n (polieste), 197 Cacbonyl halogenua, 222 Các dạng biến đổi, 603 Đeoxiribozơ, 583 Campho, 52 Đextran, 526 e-Caprolactam, 62, 84 Đianion, 63, 120 Catechin, 165 Điaxetonamin, 26 Cation Điaxetyl, X. Butan-2,3-đion - cacbazoli, 457 Điazepin, 455 - phenyl, 328 Điazoaminobenzen, 353 - pyrili, 430 Điazohiđrat, 325 Chất giặt rửa anion, 266 Điazohiđroxit, 343 Chất giặt rửa cation, 266 Điazometan, 342, 343 Chất ngọt tổng hợp, 5 1 7 2-Điazopropan, 344 Chỉ số ứAư/-Điazotat, 324, 325 - axit, 257 5^«-Điazotat, 324, 325 - este, 257 Điazoxeton, 347 - xà phòng hóa, 257 Đietyl cacbonat, 223 Chitin, 523 Đietyl malonat, 124 Cholesterol, 636, 648 Đietyl oxalat, 177 Chuyển vị Điểm đảng điên, 540 - Becman, 83 Điện di, 543 - Cuatiut, 309, 349 Điglym, 201 - Favorski, 8 6 p-Đimetylaminobenzanđehit, 46 - Hofmann August w ., 308 Đimetylglioxal, 67 - Mc Lafferty, 1 0 1 , 1 0 2 Đimetylglioxim, 67 - Valac, 3 16 2,5-Đimetylpyưol, 71 Cinchonin, 659 Đimetyl suníoxit, 37 Civeton, 55 Đimetylxeten, 73 Cloaxetanđehit, 32 gem-Điol, 12 Cloaxeton, 87 Điosgenin, 643 Cloaxetyl clorua, 8 8 Điphenyl, X. Biphenyl Clopicrin, 226 Điphenyltrixeton, 72 Cloral (tricloetanal), 87 Điphenylxeten, 76 Cocain, 654 1,3-Đithian, 54 Cocticoit, 639 Đixeten, 75 Cờctisol, 639 Domagk G., 690 Codein, 689 Coíein, 671 Đò axit c (Amarant), 339 Coniin, 651 Corey E J ., 603 Đỏ Bocđo, 340 Công thức cộng hưởng, 27 3 Đỏ Congo, 340 Cơ chế thủy phân este, 178 Đopamin, 305 Croman, 432 Cromon, 432 E h rlic h p., 690 Cromopho hay nhóm mang màu, 337 Cumarin, 1 6 4, 433 Enamin (vinylamin), 26, 373 Cystein, 558 Enol, 356, 357 Enzym, 578, 695 708

Epheđrin, 676 Gonan, 635 Epime, 472 Epoxiaxit, 158 Gốc ankyl, 109, 110 Ergosterol, 637 Gốc phenyl, 328 Erythromycin, 157 Guaniđin (imiđoure), 2 23, 237 Estron, 4 0 1 , 6 4 1 Guanin, 582, 584 Etanal, X. Anđehit axetic Guanozin, 584 Etanđial, X. Glioxal Etinylxiclohexan, 49 H a lo g e n hóa, 32, 85 Etylamin, 3 10 Etyl axetat, 177 Hauôt W.N., 474 59 Etyl axetoaxetat, 167 Hemiaxetal, 14, 473 Etyl bromaxetat, 147 Heparin, 528 Etyl cacbamat, 223 Heptan-2-on, 55 Etyl cỉoaxetat, 1 4 0 , 1 4 2 Heptanal, 27 Etyl clocacbonat (etyl cloíomiat), 223, 224 Hept-5-in-2-on, 15 Etylenđiamin, 3 10 Heroin, 669, 689 Etyl íloaxetat, 142 /ra/25-Hex-2-enal, 55 Etyl glicolat, 144 Hexametylenđiamin, 3 10 Etyỉ malonat, 12 3 Hexametylentetramin (urotropin), Etyl orthoíomiat, 14 Hex-5-in-2-on, 15 Etyl xianat, 223 Hexogen, 60 Hiđrazin, 27 F acn esol, 647 Hiđrazobenzen, 3 1 8 , 3 2 0 Hiđrazon, 27 Facnesyl pirophotphat, 647 Hiđrobenzamit, 26 Fentanyl, 6 6 8 Hiđroquinon, 43, 80 Fomanđehit, 1 , 5 8 Histamin, 452, 693 9-Fomylantraxen, 2 Histiđin, 452 Fomylaxeton, X. Anđehit axetoaxetic Hodgkin D.C., 683 Fomyl clorua, 205 HỖ biến xeto-enol, 357 Fomyl ílorua, 205 Hợp chất Fomylxiclohexan (Xiclohexyl íomanđehit), 2 Fructozơ, 508 - amonibậcbốn, 3 13 Fufurol, 450 - azo, 3 16 - azoxi, 314 Furan, 450 - bọc của ure, 235 Furaxilin, 445 - cộng bistihíitie, 18 - dẫn đường, 687 D -(jalactozơ, 472 - điazoamino (triazen), 322, 349 - điazoimino (azit), 349 Geraniol, 646 - điazo dãy béo, 342 Geranylgeraniol, 647 - màu azo, 336 Geranyl pữophotphat, 646 - nitrosonitro, 277 Gibban, 172 Gibberellan, 172 Imiđazol, 452 Gibberellin, 1 7 1 Glicolit, 145 Imidoclorua, 174 Glioxal, 3, 65, 67 Imidoete, 174 Imin, 38 P-D-Glucan, 5 19 Imit, 2 15 D-Glucozamin, 481 1-Inđanon, 58 Glycogen, 526 Inđol, 4 4 3,4 50 Glycolipit, 263 c Ingold 178 Glycozit, 484 Insulin, 572 Glyxin, 554 lon enolat, 356, 357, 359 Glyxylalanin, 562 Isobutyranđehit, 40 D-Glucozơ, 462 Isoeugenol, 92 D-Glyxeranđehit, 464 Isonitrin (cacbilamin), 244, 297 Isoquinolin, 427

Jasm on, 55 Natri octađecanoat (stearat), 264 Natri thioglicolat, 140 K a U natri tactrat, 151 Natri xiclamat, 5 18 Nâu Bismarck, 339 Ketyl natri, 63 Neryl pirophotphat, 647 Kevlar, 196 Nhexmeianop A., 3 31 Nicotin, 650 L a c t it, 145 Niken tetracacbonyl, 114 Ninhiđrin, 72, 547 P-Lacton, 153 Nitrobenzen, 270, 274 Nitroetilen, 279 Ô-Lacton, 146 Nitrometan, 270, 278 Lactozơ, 514 Nitron (oclon), 2 2 1 Laetril, 18 Nitronaphtalen, 270, 278 Lanosterol, 649 Nitropropan, 270 Lexan (policacbonat), 197 N-Nitrosamin, 323, 325 Lexithin, 261 N-Nitrosoaxylanilit, 326 Lipit, 252 Nitrosobenzen, 2 7 1 , 2 7 9 , 2 8 0 Lithi diisopropyl amiđua (LDA), 363 N-Nitrosometylure, 3 4 1 , 3 4 2 Nomex, 197 Lithi nhôm hiđrua (LiA lH 4), 33, 36... Novocain, 561 Lobelin, 652 Nưcleotide, 583, 587 Lục malachit, 341 Nucleozit, 583 Lupinin, 670 Nyỉon, 84, 196 Lysin, 557 O c l o n (nitron), 2 2 1 IV Ianđ elon itrin , 18 Oleđistearin, 253 D-Mannozơ, 472 152 Oleopanmitostearin, 253 Mantozơ, 5 1 3 , 5 1 4 Onitin, 557 Meconin, 157 Orekhop A.P., 651 Melamirụ 243 Orthoaxit, 108 Menađion, 81 Orthoeste, 192 Meprobamat, 230 Oxalyl clorua, 1 2 3 , 2 06 Merriíield R.B., 566 Oxamit, 123 Oxaphotphetan, 30 Mescalin, 677 Oxazin, 454 Mesityi oxit, 26 cc-Oximxeton, 65 Metanđehit, 22 Oxitoxin, 568 Metansuníonamit, 249 2-Oxopropanal, X. Metylglioxal Metchnikoff I., 690 Oxyliđin, 667 Methađon, 6 6 8 ơphorin, 230 M etylglioxal, 65, 67 Metylxeten, 73 paluđrin, 238 Mevalonolacton, 157 M irixyl panmitat, 259 Pantoxit, 2 5 1 Mocphin, 667, 689 Papaverin, 667 Monocloramin-B, 251 Paraíom, 59 Monocloramin-T, 251 Parafomanđehit, 21 Monoquinonimin, 80 Paranđehit, 22 Muối arenđiazoni, 327 Pectin, 526 Muối Xaynhet (Seignette), Penicillin, 679, 685 Pentaerythritol, 46 N a c o tin , 667 Pentanđial, 49 Naringenin, 433 Pentan-2,4-đion, 6 8 NAD (Nicotiiiainide Adenine Dũiucleotide), 645,648 Peptit, 561 Natri bo hiđrua NaBH4, 33 Phản ứng Natri đođexyl sunfat (lauryl), 265 Natri nitrolat, 277 - amin phân, 2 0 0 - anđol hóa, 3 7 8 . 4 0 1 710

- ancol phân, 2 0 0 - Reppe. 132 - ankyl hóa amoniac theo Hoĩmann, 303 - Roberts I., 188 - axyi hóa bằng halogenua axit, 198 - Robinsơn, 400, 640 - chuyển vị, X. C huyển vị - Rosenmund, 53 - cộng, 77 - Ruff (thoái biến), 502 - cộng 1, 4, 77 - Sandmeyer, 328,329 - cộng nucleophin, 1 1 - Skraup, 460 - decacbonyl hóa, 47 - Sommelet, 5 1 , 5 6 - điazo hóa amin thơm, 322 - Sonn-Muller, 57 - ghép, 334 - Stephen, 57 - haloíom, 33 - Stobbe, 125 - ion gốc của xeton và este, 395 - Stork, 374 - màu với ninhiđrin, 547 - Strecker, 552 - ngưng tụ axyloin, 186 - Tisenco, 46 - ngưng tụ benzoin, 46 , 390 - Ư reyH .C , 188 - tạo glycozit, 484 - Verơman (thoái biến), 503 - thủy phân halogenua axit, 199 - Vilsmeier, 3 0 1 , 3 0 2 - tổng hợp 0X0, 49 - Vittic, 28 - trao đổi este hay transeste hóa, 1 9 1 , 2 5 7 - Vonfơ (chuyên vị), 348 Phản ứng (mang tên người) - Von (thoái biến), 502 - Arndt-Eistert, 1 1 6 , 2 0 2 - Wolff-Kishner, 37 - Baeyer-Villiger, 41 - Zaixep, 312 - Becman (chuyển vị), 83 - Zinin, 310 - Cannizzaro, 44, 45, 46 Phẩm nhuộm - Chichibabin, 4 18 - antraquinon, 339 - Chugaev, 227 - azo, 339 - Claisen, 6 9 , 1 6 7 , 3 8 0 - cầm màu, 34 1 - Clemmensen, 36 - inđigoit, 340 - Crum-Brom và Walker, 123 - thùng, 341 - Cuatiut, 309 - triphenylmetan, 340 - Đakin, 43 - trực tiếp, 341 - Dickman (điều chế xeton vòng), 392 Phân tích tổng hợp lùi, 595, 600 - Đinxơ-Anđơ, 77 Phân tử mục tiêu (Target'M olecule - TM ), 600 - Ehrlich, 440 Phenaxyl clorua, 8 8 - Favorski, 8 6 - Friđen-Crap, 63 PhenôlphiâlêiỉỊ 2 11 - Gabriel, 304, 549 Phenothiazin, 454 - Gattermann, 328,330 Phenoxazin, 454 - Gomberg, 332, 333 Phenylglioxal, 45 - Hell-Volhard-Zelinsky, 368, 549 Phenylhiđrazin, 27 - Hoímann August, 303, (tách) 3 1 1 Phenylhiđrazon, 27 - Hunsdiecker, 109 Phenylhiđroxylamin, 80 - Kiliani-Fisơ, 501 Phenyl isothioxianat, 223 - Knoevenagel, 132, 133, 385 Phenyl isoxianat, 223 - Kolbe, 109 3-Phenylpyrazolin, 78 - Kolbe-Schmit, 158, 159 Phenyl salixylat, 161 - Mannich, 276, 388 Pheromon, 29 - Maya, 500 Phoron, 26 - Mevai-Ponđoc-Veclay, 35 Photgen, 223 - Meyer V., 270 Photphatiđylcholin (lexithin), 257, 261 - M ichaeỊ 276, 398 Photphatiđylserin, 261 - Nef, 276 Photphatit, 260 - Nhexmeianop, 331 Photpholipit, 257, 260 - Paal-Knorr, 459 Phtalimit, 1 2 6 , 1 5 6 , 2 1 5 - Perkin, 132, 1 33 Phtalit, 156 - Pyran, 430 Phtalyl clorua, 206 - Reíomatski, 147, 384 Piperiđin, 4 12 Piperonal, 92 Pirocatechin (pirocatechol), 162 711

Plaxmalogen, 262 Sunfađimezin, 301 Poliacrylonitrin, 2 21 Sunĩaguaniđin, 238, 301 Polime trùng ngưng, 195 Suníonamit, 249 Polisacarit, 518 Sunfonyl clorua, 248 Porphin, 438 Sự đổi quay, 477 Pregnenolon, 642 Synthon, 604 Primaquine, 660 Progesteron, 642, 644 T an in , 165,489 Propacgylanđehit (propinal), 79 p-Propiolactorụ 154 Tautome hóa, 5 12 Propan-l,3-đial, 6 8 Taxol, 682 Prostaglandin E 1, 1 7 1 Tebain, 669 Protein, 571 Testosteron, 640,641 Purin, 455, 582 Tetraankoxi aluminat, 35 Pyrazin, 453 Tetraankoxi borat, 34 Pyrethrin, 195 Tetraankyl amoni, 284 Pyriđazin, 453 Tetraankyl orthocacbonat, 222 Pyriđin, 4 11 Tetraxianetilen. 22 1 Pyridin suníotrioxit, 4 16 Tetraxiclin, 679 Pyridin, N-oxit 421 , 426, 427 ^rhaliđomit, 6 8 6 Pyriđini bromua, 4 14 Theophyllin, 671 Pyriđoxin (vitamin B 6), 459 Pyrimiđin, 453, 582 Thiamin (vitamin Bị), 452 Pyrol, 435,449 Thiazin, 454 Thioaxetal, 54 C^uercetin, 432, 433 Thioaxetanđehit, 64 Thiophen, 447 Quinin, 659 Thiophensunĩon, 448 Quinolin. 78, 427 Thiophensunĩoxit, 448 Quinoit, 80 Thiosemicacbazit, 28, 239 Quinon, 79, 150 Thiosemicacbazon, 28 Quinucliđin. 6 6 6 Thiophotgen, 223, 225 Quy tắc Cram, 20 Thioure (thiocacbamit), 222, 238 Thiram, 2 3 1 R eserp in , 673 Threozơ, 471 Thuốc chữa bệnh, 679-684 Re tron, 601 Thuốc thử D-Ribozơ, 583 Robinson A ., 640 - Benedict, 40 - Chugaev, 67 Sacarin, 216,517 - Fehling, 40 - Tollens, 40, 41 Sacarozơ, 5 15 - Vilsmeier, 8 6 Salon, X. Phenyl salixylat Thủy ngân ĩunminau 245 Sáp, 258 Thymin, 582 Semicacbazit, 28, 222, 239 Tinh bột, 523 Semicacbazon, 28 a-Tocopherol, 433 P-Sitosterol, 638 Tođơ A .R ., 583 Solaniđin, 644 />Toluensunfonat (Tosylat), 248, 249 Sphingilipit, 262 p-Toluensunfonamit, 251 Squalen, 648 p-Tolưensufonyl clorua (Tosyl clorua), 248, 249 Steroit trợ tim, 642 Tomatiđin, 644 Stigmasterol, 638 Triacontyl panmitat, 259 Streptoxit, 3 0 1 , 6 8 5 Triazen (điazoamino), 352 Strychnin, 673 1,3,5-Triazin. 220 Sucralozơ, 518 Trietylankyl orthoíomiat, 114 Sucxinimit. 2 15 Triĩloaxetyl clorua, 140 Sunĩađimetoxit, 301 Triíloaxetyl ílorua, 140 1.1.1-Triflotricioetan, 140 712 1.1.2-Triflotricloetan, 140

Trimetylxetyl amoni bromua, 267 Xiclohexyỉetanal, 49 Triolein, 253 Xiclopentan, 33 Trioxan, 21 Xiclopentanon, 33, 12 1 2,4,6-Trinitrotoluen (TNT), 279 Xiclopropyl bromua, 109 Triphenylmetan, 340 Zinerin, 195 Triphenylphotphin, 29 XitraỊ 55 Tristearin, 253 Xúc tác Tropolon, 75 Trotyl, X. Trinitrotoluen - chuyển pha, 21 8 , 3 04 - enzym, 578, 695 U raxin , 454,582 - Linđlar, 1 9 , 53 - ưynkinxơn, 47 Unđecanal, 55 Ure (cacbamit), 222, 233 Y l i t lưu huỳnh, 3 1 ưrethan. 222, 229 Ylit suníoxit, 32 U re y H .C , 188 Yohimbin, 673 Utoat R .B., 59 8 ,59 9 Z in in N .N ., 273 V alero lacto l, 90 Ỵ-Valerolacton, 130 Vanilin, 92 Vazoprexin, 568 Vernolepin, 157 Veronal, 235 Vigneaud Vincent du, 569 Vilan H., 642 Vinblastin, 675 Vincamin, 676 Vincristin, 675 VinđaoxơA., 637 VitaminAị, 30 Vitamin D 3, 637 Vitamin K , 81 X à phòng, 263 Xanh metylen, 455 Xanthin. 672 XengơR, 572 Xatogenat, 227 Xanton, 16 1 Xenlobiozơ, 5 14 Xenlulozơ, 519 Xeramit, 262, 263 Xeten, 72, 75 Xeton Michle, 224 Xetoxeten, 72 Xetoxim, 8 1 , 8 2 , 8 3 , 8 4 , 2 7 9 Xetozơ, 463 Xetvl panmitat, 259 Xetylpyriđini clorua, 267 Xianamit, 223 Xianhiđrin, 17 Xiclođođecanon, 62 Xiclohexanonoxim, 62, 84 Xiclohexan-l,2-đion, 6 6 Xiclohexanon, 1 5 , 6 1 , 6 2 , 1 2 1

Chịu trách nhiệm xuất bản: Chủ tịch Hội đồng Thành viên kiêm T ổn g G iám đốc N G Ô T R A N á i T ổn g biên tập kiêm Phó T ổ n g G iá m đốc N G U Y Ễ N q u ý t h a o T ổ chức bản thảo và chịu trácli nhiệm nội dung: Phó Tổng biên tập N G Ô Á N H T U Y Ế T G iá m đốc C ông ty C P Sách Đ H -D N N G Ô T H Ị T H A N H B ÌN H Biên tậ p n ộ i dung.) PHÙNG PHƯƠNG LIÊ N Biên tập m ỹ thuật: ĐINH T H A N H LIÊ M Thiết kê'sách: ĐINH Q U Ố C T H Ắ N G T rìn li bày bìa: Đ INH T H A N H LIÊ M Sửa bản in: NGUYỄN THANH GIANG C hế bản: ĐINH Q U Ố C T H Ắ N G Công ty C P Sách Đại học - Dạy nghề, Nhà xuất bản G iáo dục Việt Narm giữ quyền công bố tác phẩm. HÓA HỌC HỮU C ơ - T Ậ P 2 Mã số: 7X517y2-DAI Số đăng kí KHXB : 978-2012/CXB/ 3-1304/GD. In 1000 cuốn (QĐ in số :.64), khổ 19 X 27 cm. In tại Công ty C P In Thái Nguyên. In xong và nộp lưu chiểu tháng 9 năm 2012.