HÓA HỮU CƠ 2. GS.TSKH NGÔ THI THUẬN- ĐẶNG NHƯ TẠI

H ình 17.13 Cấu trúc của 2'-đeoxiađenozin và 2’-đeoxicytiđin Các nucleozit tìm thấy trong ARN có cùng một cấu trúc chung, ngoại trừ pentozơ là ribozơ thay cho đeoxiribozơ. Các cấu trúc của uriđin và guanozin tìm thấy trong ARN đượe trình bày trên hình 17.14. Ọ n^ Ẵ ^ h -V H 8\\ J ^ J ĩ H 2 9 N N^ N N ^o ------ ---- “V X X •s H ồ Ịo H Guanozin Hình 17.14 Cấu trúc của uriđin và guanozin Bảng 17.5 dẫn ra tên gọi của các nucleozit. B ảng 17.5 Tên gọi của các nucleozit Bazơ dị vòng Ribonucleozit 2- Deoxừibonucleozit Cytiđin 2 ’- Deoxicytiđin Cytozin Ađenozin 2’- Deoxiađenozin Ađenin Guanozin 2’- Deoxiguanozin Guanin Uriđin Uraxin — Thymin - 2’- Deoxithymiđin

Cấu trúc chung của nucleotit trong ADN và ARN được trình bày ở hình 17.15. Cả hai đều bao gồm một nhóm photphat nối với vị trí C-5’ của đơn vị 2 ’-đeoxiribozơ trong ADN và vị trí C-5’ của đơn vị ribozơ trong ARN. Các cấu trúc hoàn chỉnh của bốn đeoxiribonucleotit tìm thấy trong ADN được dẫn ra ở hình 17.16 và bốn ribonucleotit tìm thấy trong ARN được dẫn ra ở hình 17.17. ỌI r ' ' Bazơ dị vòng Q _ p j _ 0 C H 2/ O B Hình 1 7 . 1 5 A. c ấ u trúc chung của nucleotit trong ADN ; B. Cấu trúc chung của nucleotit trong ARN A. Bốn nucleotit tìm thấy trong A D N 2 '-Đ e o x ia đ e n o z in - 5 ’-m onophotphat 2'-Đeoxiguanozin-5'-monophotphat Hình 1 7 .1 6 Công thức cấu trúc và tên gọi của bốn nucleotit tìm thấy trong ADN 585

B. Bốn nucleotit tìm thấy trong ARN Guanin Ađenin HO Ađenozin-5'-monophotphat Guanozin-5'-monophotphat Cytozin nh2 Uraxin o Cytiđin-5'-monophotphat ưriđin-^-monophotphat Hình 17.17 Công thức cấu trúc và tên gọi của bốn nucleotit tìm thấy trong ARN Trong cơ thể sinh vật thường gặp các nucleotit khác liên kết vói enzym có vai trò đặc biệt quan trọng. Cấu trúc của các nucleotit này thường được đặc trưng bởi sự hình thành liên kết photpho este ở vị trí C-5’ của đường pentozơ, ngoài ra trong nucleotit thường có hai hoặc ba gốc photphat. Đại diện quan trọng nhất của nhóm này ỉà ađenozin-íT-monophotphat (ẢMP), ađenozin-5’-điphotphat (ADP) và ađenozin-5’-triphotphat (ATP). ATP là chất mang nãng lượng chủ yếu trong tế bào : Ađenozintriphotphat r---------------------------------------------------- K - ' ------------------------------------------------- -N Ađenozinđiphotphat Ađenozinmonophotphat Ađenin A Ađenozin Liên kết photphoeste ooo o-p-o -p -o -p -o o1 - 01 - 1 0- Ribozơ Nhóm photphat 586

Khi khử photphoryl - hóa ATP bằng cách thủy phân sẽ tạo thành ADP và AMP. Quá trình khử photphoryl - hóa ATP có kèm theo sự giải phóng năng lượng vốn được sử dụng vào quá trình tổng hợp và sinh công trong tế bào. Nhờ năng lượng giải phóng ra trong các quá trình oxi hóa, ADP được photphoryl - hóa trở lại thành ATP. Trong tế bào của cơ thể sống các quá trình khử photphoryl - hóa ATP, photphoryl - hóa ADP và AMP xảy ra thường xuyên. Tương tự như AMP cũng xảy ra sự photphoryl - hóa đối với các nucleotit khác : guanozinphotphat (GMP —>GDP —> GTP), uriđinphotphat (UMP -> UDP -» UTP), cytiđinphotphat (CMP -» CDP CTP). Tất cả các hợp chất này đều đóng vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất và trao đổi năng lượng ở trong tế bào, nhất là trong quá trình tổng hợp lipit và cacbohiđrat. Các nucleotit khác và dẫn xuất của chúng cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất. Nicotinamit - adenin - dinucleotit (NAD), nicotinamit - adenin - dinucleotit - photphat (NADP), flavin - mononucleotit (FMN), ílavin - adenin - dinucleotit (FAD) đều là những chất vận chuyển hiđro trung gian trong các phản ứng oxi hóa - khử. Coenzym A (CoA) có cấu tạo theo nguyên tắc nucleotit đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa quá trình vận chuyển và trao đổi các axit béo và các quá trình khác. Các mononucleotit vốn đặc trưng cho từng loại axit nucleic được kết hợp với nhau thành một phân tử với sô' lượng hàng trăm, đôi khi hàng nghìn gốc nhằm tạo thành các mạch polinucleotit khổng lồ tức là các axit nucleic khác nhau. 17.14 Cấu trúc của axit nucleic Các nucleotit trong ADN và ARN được kết hợp với nhau nhờ các liên kết photpho đìeste giữa C-5’ ở pentozơ của nucleotit này và C-3’ ở pentozơ của nucleotit kia (hình 17.18). Sự nối tiếp của các nucleotit trong axit nucleic được viết theo quy ước là đầu 5’ đặt ở phía trái của đoạn cấu trúc. Do liên kết photpho đieste được tạo thành giữa các vị trí 3’ và 5’ nên chuỗi polinucleotit có tính phân cực : đầu 5’ thường có gốc photphat và đầu 3’ thường có nhóm OH tự do. Mặc dù về cấu trúc và hóa học, ADN và ARN tương tự nhau, nhưng về kích thước, chúng rất khác nhau. Các phân tử ADN lớn hơn các phân tử ARN rất nhiều. Các phân tử ADN chứa đến 46 triệu bazơ và có khối lượng phân tử tới 150 tỷ amu (đvc). Trái lại, các phân tử ARN chỉ chứa chừng 50.000 bazơ và có khối lượng phân tử vào khoảng 150 triệu amu. 587

Bazơ o Hình 17.18 Cấu trúc của một đoạn mạch polinucỉeotit Ngoài cách biểu diễn đầy đủ như hình 17.18, cấu trúc của một đoạn polinucleotit còn được biểu diễn bằng những cách đơn giản khác nhau (x. hlnh 17.19). 588

I / p1 p 5,z—/ 7 -—3' - AA ĐĐ ----------A- A A Photphat Đ1 ườ ng —— A / 1 ĩc 1 5^~ T -----cc p1 ppJ Đ^ ---------c-c c Photphat 5'^V— -y—3' T p ĩ Đ ư ờ n g ------c 5,zJ— -ỵ—3' G p p1 Photphat T5'J 3' c p Đc ường------- T Đ ----- T Photphat 1 Đ1 ưVờ n g ------- G p Photphat 1 Đ1 ưI ờ n g --------c Đ---- G 1 p 1 Đ---- c H ình 17.19 Các cách biểu diễn khác nhau của một đoạn polinucleotit gồm có chuỗi nucleotit AMP - CMP - TMP - GMP - CMP Axit đeoxiribonucleic (ADN) Axit đeoxiribonucleic là poli(đeoxiribonucleozit monophotphat), như vậy đơn vị cấu tạo cơ sở của ADN là đeoxiribonucleozit monophotphat. Cấu tử pentozơ của ADN là đeoxiribozơ. ADN có chứa bốn bazơ dị vòng nitơ là ađenin (A), thymin (T), guanỉn (G) và cytozin (C), khống chứa uraxin (U). Sacgap (E. Chargaff) đã tìm ra quy luật về số lượng các gốc bazơ dị vòng nitơ trong phân tử ADN : tổng số các gốc A bằng tổng số các gốc T : £A = ZT và tổng số các gốc G bằng tổng số các gốc c : EG = x c . SA EG Từ các biểu thức trên suy ra : ——= ——= 1 hay E(A 4-G) = S(T + C) J IT ze Như vậy trong phân tử ADN, tổng số các bazơ dị vòng là dẫn xuất của purin luôn bằng tổng s ố các bazơ dị vòng là dẫn xuất của pyrimiđin. Oatxơn (J. Watson) và Cric (F. Crick) đã nghiên cứu phân tích các ảnh hưởng nhiễu xạ rơnghen do Franklin (Rosalind Franklin) và Ưynken (Maurice Wilkens) thu được khi nghiên cứu tinh thể ADN và dựa vào các kết quả khác như thành phần bazơ nitơ của ADN..., năm 1953 đã đề ra mô hình cấu trúc xoắn kép của phân tử ADN (hình 17.20). Thành tựu này mở ra một bước ngoặt mới trong lịch sử sinh học, dẫn đến những hiểu biết về cơ chế phân tử hoạt động biểu hiện gen. Mô hình cấu trúc xoắn kép của ADN có những đặc điểm sau : - Hai chuỗi polinucleotit trái ngược nhau xoắn gần như song song xung quanh một trục chung tương tự như một cầu tháng xoắn ốc. - Các gốc bazơ quay vào phía trong của xoắn, còn các gốc photphat và đeoxiribozơ quay ra ngoài (hình 17.20). Các mặt phẳng của các gốc bazơ (được hình dung như các bậc cầu thang) vuông góc với trục xoắn, các mặt phẳng của các gốc đường gần như ở bên phải của các gốc bazơ. 589

- Chiều cao của mỗi vòng xoắn là 34 Â, gồm 10 bậc thang, nghĩa là mỗi vòng xoắn bao gồm 10 nucleotit trên mỗi chuỗi. Hai gốc bazơ kề nhau trên mỗi chuỗi, cách nhau 3,4 Ả trên trục xoắn và lệch nhau một góc 36°. Đường kính của xoắn (chiều ngang bậc thang) khoảng 2 0 Ả. h 3c 0 H H •5 0 I H N -H —N V\\ H ( N 2-Đeoxiribozơ r . N: Ị 2 -Đ e o x/irNib^o z ơo H Guanin N=i Thymin Ađenin 2-Đeoxiribozơ 2 * Cytozin a) Purin Pyrimiđin b) Hình 17.20 a) Lièn kết hiđro giữa các cặp bazơ nitơ trong phân tử ADN ; b) Cấu trúc xoắn kép của phân tử ADN (Hình vẽ này lấy từ cuốn “Organic Chem istry” của các tác giả T.VV.G.Solomons và C.B. Fryhle Nhà xuất bản VViley, New York, 2002). 590

- Hai chuỗi polinucleotit của ADN gắn với nhau qua các liên kết hiđro hình thành giữa các cặp bazơ ở vị trí đối diện nhau theo nguyên tắc bổ sung cặp đôi nghiêm ngặt : A luôn luôn liên kết với T ; G luôn luôn liên kết với c. Số liên kết hiđro hình thành giữa A và T là 2, còn giữa G và c là 3 (hình 17.20a) Các bazơ của hai chuỗi ở vị trí đối diện nhau luôn thoả mãn điều kiện để tạo thành liên kết hiđro : A ở vị trí đối diện với T ; G đối diện với c. Do đó, biết được trật tự sắp xếp của các nucleotit (các bazơ) trên một chuỗi có thể thiết lập chính xác trật tự sắp xếp của các nucleotit trên chuỗi kia. T rậ t tự chính xác của các bazơ (các nucleotit) trên chuỗi polinucleotit là yếu tô mang thông tin di truyền. Trong cơ thể sinh vật tồn tại ba loại ARN : ARN thông tin (messenger RNA = mRNA) viết tắt là ARNtt, ARN vận chuyển (transfer RNA = tRNA) viết tắt là ARNVC và ARN ribosom (ribosomal RNA = rRNA) viết tắt là ARNr Khác với ADN, phần lớn các loại ARN có cấu trúc một chuỗi (trừ ARN của một số vi sinh vật và virut). Cấu trúc bậc một của ARN là số lượng và trình tự sắp xếp của các mononucleotit trong chuỗi polinucleotit. Chuỗi ARN tự xoắn trong không gian tạo nên các liên kết hiđro giữa các bazơ nitơ : Ađenin - Uraxin và Guanin - Cytozin. Cấu trúc không gian này chính là cấu trúc bậc hai của phân tử ARN. Thí dụ ARN vận chuyển (ARNVC) có chuỗi polinucleotit cấu tạo từ 75 - 90 gốc mononucleotit tự xoắn trong không gian tạo nên hình lá chẻ ba (cấu trúc bậc hai) mà nhờ nó phân tử ARNVCmới thực hiện được chức năng của mình (hình 17.31). ARN thông tin (ARNtt) là khuôn trực tiếp để tổng hợp protein. ARNtt có trong nhân tế bào chất, rất đa dạng, có kích thước khác nhau. ARNtt có thời gian sống ngắn (tốc độ đổi mới nhanh), có cấu trúc bậc một (trật tự sắp xếp của các nucleotit trong phân tử) tương ứng với cấu trúc của một gen hoặc nhóm gen tổng hợp nó. Mỗi một ARNtt mang một mã di truyền cho một hoặc nhiều phân tử protein. Mỗi một tế bào chứa hàng trăm ARNtl khác nhau khó có thể phân lập được dưới dạng tinh khiết. ARN vận chuyển (ARNVC) là những phân tử tương đối nhỏ, hoạt động như những chất vận chuyển các amino axit đặc hiệu trong quá trình tổng hợp protein. ARNVCcó khối lượng phần tử trong khoảng 23.000 đến 30.000 và chứa từ 75 đến 90 gốc mononucleotit (hình 17.21). Mỗi một amino axit trong số 20 amino axit tìm thấy trong protein có một hoặc nhiều hơn ARNVCtương ứng. Hiện nay người ta đã tìm thấy hơn 60 ARNVC. Các ARNVCcó thể tồn tại ở dạng tự do hay ở dạng gắn với amino axit đặc hiệu bằng phản ứng este hóa giữa nhóm cacboxyl của axit và nhóm OH ở 3’ của nucleotit đầu của chuỗi polinucleotit. Điểm đặc trưng cho các ARNVClà chúng chứa một lượng khá lớn các bazơ hiếm (đến 10% tổng các bazơ nitơ). Hầu như tất cả các ARNVCđều chứa 3 gốc axit guanilic ở một đầu mạch và bộ ba CCA ở đầu khác. Nhóm OH 3’ của axit ađenilic cuối cùng là chất nhận amino axit đặc hiệu mà ARNVCchịu trách nhiệm vận chuyển. Một phần đặc trưng của các ARNVClà bộ ba nucleotit (trinucleotit) vốn được gọi là đối một mã (anticodon) chính nhờ nó để nhận biết một bộ ba nucleotit (trinucleotit) trên ARNtt vốn gọi là một m ã di truyền (codon). Nhiều ARNVCđã được phân lập dưới dạng đồng nhất và một số trong chúng đã 39- H H CT2 591

được tinh thể hóa. Nãm 1965, R. Holley và cộng sự đã thiết lập được trình tự các nucleotit của ARNVC- Alanin của nấm mốc. Trune tâm kết hợp Anticodon Hình 17.21 Cấu trúc của phân tử ARN vận chuyển ARN ribosom (ARNr) là thành phần chủ yếu của ribosorn, vai trò thực sụr của nó trong quá trình tổng hợp protein vẫn chưa được biết rõ, có thể có vai trò cấu trúc trong quá trình tổng hợp protein. 17.15 Sự tạo thành axit nucleic Như đã biết, axit nucleic là polime của các nucleotit ; chúng liên kết với nhau tạo thành chuỗi mạch dài của axit nucleic. 17.15.1Tổng họp nucleotit Các nucleotit nhận được từ ba loại phân tử khác nhau : axit photphoric, đường pentozơ và bazơ dị vòng nitơ. Phản ứng được mô tả bằng hai sự tách nước, một xảy ra giữa axit photphoric và đường và một sự tách nước khác giữa đường và bazơ dị vòng. Phản ứng tổng họp ribonucleotit từ axit photphoric, ribozơ và cytozin diễn ra như sau : 592

ỌH I / \\ 5' \\ H _ 2 H , 0 0 = p —OH HOCH2 OH Phản ứng tách nước giữa axit photphoric và đường xảy ra ở vị trí C-5 của đường, còn việc tách nước giữa đường và bazơ dị vòng lại xảy ra ở vị trí C-l của đường và liên kết N - H của bazơ dị vòng. Các hiđro N - H là hiđro ở vị trí số 1 của vòng pyrimiđin và vị trí số 9 của vòng purin. 17.15.2 Tổng hợp axit nucleic Axit nucleic là các polinucleotit, có nghĩa là chúng được tạo thành do sự polime hóa các nucleotit. Phản ứng bao gồm sự tách nước giữa các phân tử nucleotit, sự tách nước xảy ra giữa nhóm OH ở C -3’ của một phân tử nucleotit và nhóm photphat ở C-5’ của một phân tử nucleotit khác. Liên kết nối một gốc nucleotit này với một gốc nucleotit khác được gọi là liên kết photphođieste. Thí dụ phản ứng của uriđin monophotphat (UMP) với cytozin monophotphat (CMP) đi qua giai đoạn tách nước giữa nhóm OH ở C-3’ của UMP và nhóm photphat ở C-5’ của CMP sinh ra đinucleotit UMP - CMP. UMP H- V H o OH N ^ o 0 = p - 0 - C H 2^ 0 °H H H/ NH N OH OH N ^O tách nước <\" * 0 = p —O —CHọ o ^Ọ H 1 1 OH o = p - o - c h 2 ,0 OH H /l H -r HO OH Đinucleotit UM P - CM P 593

17.16 Một sô tính chất của axit nucleic - Axit nucleic có tính quang hoạt, dung dịch axit nucleic có độ nhớt cao. - Axit nucleic hấp thụ ánh sáng tử ngoại ở vùng 250 - 280 nm, cực đại hấp thụ ở 260 nm. Tính chất này được dùng để định lượng và xác định độ tinh khiết của axit nucleic. - Khi đun nóng dung dịch nước axit nucleic hoặc khi có mặt axit hay kiềm, axit nucleic bị biến tính. - ADN phản ứng với thuốc thử Fucsin cho màu đỏ, phản ứng này được dùng trong hóa học tế bào. - Axit nucleic thực hiện các chức năng quan trọng nhất về bảo quản và truyền đạt thông tin di truyền. 594

Chương 18 PHÂN TÍCH TỔNG HỢP LÙI 18.1 Tổng hợp hóa học nhiều giai đoạn Các quá trình tổng hợp những phân tử chứa cacbon là đối tượng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học trong hàng trăm nãm nay. Tuy nhiên, các kết quả thu được vẫn chưa thực sự tạo thành một hệ thống hoàn thiện. Thí dụ, trong một số lượng rất lớn các cấu trúc hữu cơ bền (có khả năng tồn tại một cách độc lập) thì chỉ một phần nhỏ đã được điều chế và nghiên cứu. Trong khoảng một trăm năm trở lại đây, ngành khoa học nghiên cứu về quá trình tổng hợp những phân tử phức tạp đã phát triển một cách mạnh mẽ và liên tục. Nhiều tài liệu đã chứng minh một cách thuyết phục rằng, những hợp chất trước đây vốn bị coi là không thể tổng hợp được thì chỉ sau mười đến hai mươi năm đã được các nhà hóa học nghiên cứu tổng hợp thành công. Có thể còn tồn tại một số lượng lớn các hợp chất hữu cơ riêng biệt với sự khác nhau về số lượng và dạng các nguyên tử thành phần, khác nhau về kích thước và khác nhau về sự sắp xếp trong không gian ba chiều (khác nhau về mặt lập thể), nhưng không thể xây dựng các hợp chất riêng biệt ấy bởi một bước chuyển hóa hóa học đơn lẻ từ những nguyên tử thành phần kể cả đối với những cấu trúc đơn giản. Chính vì vậy, các tổng hợp có ý nghĩa đều là những quá trình tổng hợp nhiều bước. Các quá trình này sử dụng các phản ứng hóa học ở mỗi giai đoạn riêng biệt tạo thành cấu trúc riêng lẻ. Sự phát triển của hóa học hữu cơ luôn bị chi phối một cách mạnh mẽ bởi sự cần thiết của các quá trình tổng hợp nhiều bước hiệu quả. Chính vì vậy, trong giai đoạn này đã có sự kích thích to lớn và những điều kiện thuận lợi cho lĩnh vực tổng hợp hóa học. Hóa học về các hợp chất chứa cacbon là một lĩnh vực phong phú thông tin bởi vì vô số các dạng phản ứng hóa học khác nhau đã được biết tới cũng như số lượng và sự đa dạng của các hợp chất. Sự phong phú này cung cấp một phương pháp hóa học có khả năng mở rộng con đường đi tới các hợp chất tổng hợp. Đây là những hợp chất tiêu biểu cho hóa học của ngày hôm nay. Những hiểu biết của chúng ta về hóa học (cả trên thực tế và lý thuyết) đã không ngừng lớn mạnh và qua đó đã đem lại sức mạnh cho tổng hợp hóa học. Quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày nay bao gồm cả việc sử dụng các phản ứng và các tác nhân có chứa nhiều hơn 60 nguyên tố hóa học, ngay cả như vậy thì chỉ khoảng hơn 1 0 nguyên tố là thường xuyên có mặt trong các phân tử có hoạt tính sinh học cao cũng như có khả năng thương mại hóa tốt. 595

18.2 Mức độ phức tạp của phần tử Từ góc nhìn của tổng hợp hóa học, các nhân tố góp phần làm cho một quá trình tổng hợp trở nên khó khăn để lên kế hoạch cũng như tiến hành chính là các yếu tô' làm tãng mức độ phức tạp của cấu trúc, điều này là hết sức hiển nhiên. Kém thuyết phục hơn nhưng lại có ý nghĩa quan trọng trong quá trình phát triển của các quy trình tổng hợp mới là giá trị của sự hiểu biết về căn nguyên của mức độ phức tạp phân tử trong việc giải quyết vấn đề tổng hợp và các dạng riêng biệt của mức độ phức tạp hóa phân tử. Kích thước phân tử, nguyên tố và thành phần nhóm chức, sự kết nối vòng, trung tâm lập thể, hoạt tính hóa học và tính không bền cấu trúc, tất cả những điểm này tạo nên mức độ phức tạp phân tử trong tổng hợp. Thêm vào đó, các nhân tố khác có thể cũng góp phần vào việc xác định mức độ khó khăn của một vấn đề. Thí dụ như mức độ phức tạp phân tử và tính mới lạ của các nhân tố phức tạp liên quan tới kinh nghiệm hay thực nghiệm tổng họp trước đây cũng có vai trò hết sức quan trọng. Sự liên kết giữa các nhân tố riêng biệt của mức độ phức tạp phân tử và các chiến thuật cho việc tìm kiếm các quy trình tổng hợp sẽ được nói tới ở mục 18.6. Một quy trình tổng hợp thành công một phân tử phức tạp phụ thuộc vào sự phân tích vấn đề rồi từ đó phát triển một sơ đồ khả thi cho quy trình tổng hợp, thông thường sơ cỉồ này là một con đường mà ở đó các hợp chất trung gian được gắn lại với nhau bởi những phản ứng hóa học. Mặc dù cả hai quá trình suy luận quy nạp (suy luận liên tưởng) và suy luận logic đã được sử dụng trong những phân tích loại này, thì suy luận logic sẽ có hiệu quả hơn khi mức độ khó của vấn đề tổng hợp tăng lên. Suy luận logic có thể được nhìn nhận là sẽ đóng một vai trò lớn hơn trong những tổng hợp hiện đại và phức tạp hơn là những chuỗi điều chế đơn giản trước đây. Khi mức độ phức tạp phân tử tăng lên, sẽ là cần thiết tiến hành kiểm tra rất nhiều chuỗi tổng hợp khác nhau để tìm ra một quá trình có tiềm năng áp dụng thực tế, và không hề ngạc nhiên khi các chuỗi kết quả thông thường sẽ dài hơn. Nắm bắt việc tìm kiếm một kế hoạeh tổng hợp mới mẻ, không chỉ là bản chất mà một nhà hóa học sẽ bị lôi cuốn một cách mạnh mẽ để bắt đầu một quá trình nhằm giảm bớt các sơ đồ trong quá trình thực nghiệm. Mặc dù vậy, sự thận trọng cho thấy rằng sẽ có rất nhiều các sơ đồ khác nhau có thể được xem xét, và sự bền bỉ cũng như tính kiên nhẫn trong các phân tích xa hơn là điều cốt yếu. Sau khi một kế hoạch tổng hợp được lựa chọn, nhà hóa học sẽ bắt buộc phải chọn các tác nhân hay các phản ứng hóa học cho từng bước riêng lẻ để rồi thực hiện, phân tích và tối ưu hóa các điều kiện thực nghiệm. Một khía cạnh khác của mức độ phức tạp phân tử trở nên rõ ràng hơn trong giai đoạn thực nghiệm của nghiên cứu tổng hợp. Với những phân tử phức tạp, ngay cả khi sử dụng rất nhiều phản ứng và tác nhân tiêu chuẩn thì vẫn có thể thất bại, và một trong những quá trình mới hay sự lựa chọn mới sẽ phải được tìm ra. Vì vậy, thông thường chúng ta sẽ mất rất nhiều thời gian và công sức cho việc tìm ra các điều kiện phản ứng thích hợp. Thời gian, công sức và phí tổn mà chúng ta cần để loại bớt một kế hoạch tổng hợp không phù hợp thông qua thực nghiệm thông thường là lớn hơn nhiều so với yêu cầu cho việc hình thành kế hoạch. Mặc dù phân tích chặt chẽ về một vấn đề tổng hợp phức tạp là hết sức khó khăn trong điều kiện về thời gian và công sức cũng như là sự phức tạp hóa học, nó vẫn trở nên ngày càng rõ ràng rằng phân tích kiểu này sẽ cho chúng ta một sự tưởng thưởng xứng đáng. 596

Mức độ phức tạp phân tử có thể được sử dụng như là chất chỉ thị cho giới hạn của tổng hợp, vì thông thường nó là nguyên nhân gây ra sự thất bại. Những thất bại phơi bày ra khiếm khuyết của phương pháp. Sự nhận thức rõ những giới hạn này có thể khuyến khích sự khám phá về hóa học mới và những con đường mới cho cách suy nghĩ về quá trình tổng hợp hóa học (cách tư duy về quá trình tổng hợp). 18.3 Cách tư duy về quá trình tổng hợp Làm thế nào để một nhà hóa học tìm ra con đường tổng hợp một hợp chất hữu cơ có cấu trúc phức tạp ? Câu trả lời phụ thuộc vào cả nhà hóa học và vấn đề đó. Cần phải bắt đầu với sự nhận thức (quá trình khai thác thông tin) hợp lý để có thể phân tích vấn đề một cách logic. Chu trình nhận thức và phân tích logic đã được lặp đi lặp lại nhằm thu được cấu trúc mong muốn của hóa học hướng tới sự phát triển của các khái niệm và ý tưởng để giải quyết vấn để tổng hợp. Khi quá trình lặp đi lặp lại này liên tục được được phát triển, các câu hỏi tiếp tục được đặt ra và giải quyết, các nhận định tiếp tục được đặt ra và tìm hiểu để cho những kết quả ngày càng đi gần tới bản chất của vấn đề cần giải quyết. Những ý tưởng liên tục được hình thành này có thể hết sức tổng quát, có khả nãng áp dụng trong nhiều vấn đề khác nhau, cũng có thể là rất chuyên sâu nhằm áp dụng trong một lĩnh vực hẹp. Trong 25 nãm cuối của thế kỷ 19, nhiều quá trình tổng hợp đáng lưu ý đã được phát triển và phần lớn trong số đó liên quan tới việc tống hợp các hợp chất benzenoit. Ngành công nghiệp hóa học đã mở đầu bằng cách đặt nền móng cho những tiến bộ này và sử dụng các hợp chất thơm sẵn có thu được từ nhựa than đá công nghiệp. Rất ít các kế hoạch được lập ra có sử dụng tới những quá trình tổng hợp, dù chỉ là đơn giản. Những hợp chất tổng hợp có ích thông thường được tìm ra từ những nghiên cứu thăm dò về hóa học của các hợp chất thơm. Các quá trình tổng hợp có mục đích có thể đã được phát triển thông qua việc sử dụng kết hợp với các quá trình liên quan tới kim loại. Điểm bắt đầu cho một quá trình tổng hợp xét một cách tổng quát thường có liên hệ rất gần gũi với hiđrocacbon thơm và quá trình tổng hợp có thể được tiến hành bằng cách lựa chọn phản ứng cần thiết cho việc hình thành hay biến đổi những nhóm thế. Với những vấn đề này thì suy nghĩ theo cách kết hợp hay nói một cách khác là sự suy luận là đủ để giải quyết. Điều này cũng đúng khi nói về phần lớn các quá trình tổng hợp trong 25 năm đầu của thế kỷ 20, ngoại trừ một sô' ngoại lệ nhỏ chiếm một tỷ lệ không đáng kể. Những ngoại lệ này phụ thuộc một cách rõ ràng vào một con đường rất khôn ngoan về cách xử lý và lập kế hoạch cho một quá trình tổng hợp. Những thí dụ tốt cho các ngoại lệ này là sự tổng hợp a-tecpineol (W. H. Perkin, 1904), campho (G. Khomppa, 1903 ; w. H. Perkin, 1904) và tropinon (R. Robinson, 1917). Trong 25 năm tiếp theo, xu hướng này được tiếp tục với rất nhiều thành công có tính chất bước ngoặt như tổng hợp equilenin steroit estrogen (W. Bachmann, 1939), protoporphrin IX (hemin) (H. Fisher, 1929), pyridoxin (K. Folkers, 1939) và quinin (R. B. Woodward, w . von E. Doering, 1944). 597

a-Tecpineol Camphor Tropinon Equilenin (Perkin, 1904) (Komppa, 1903; (Robinson, 1917) (Bachmann, 1939) Perkin, 1904) c o 2h c o 2h HC1 Hemin Pyriđoxin hiđro clorua Quinin (Fisher, 1929) (Folkers, 1939) (Woodward, Doering, 1944) Nếu như các quá trình tổng hợp ở thế kỷ 19 đều dựa vào sự có sẵn của các vật liệu ban đầu, đây là những vật liệu sẽ đóng vai trò chính trong việc hình thành khung nguyên tử cuối cùng, thì các quá trình tổng hợp ở thế kỷ 2 0 sử dụng các phản ứng thích hợp cho việc hình thành các phân tử đa vòng cũng như các kế hoạch chi tiết cho việc tìm ra con đường để áp dụng những phản ứng này. Trong những năm diễn ra chiến tranh thế giới lần thứ hai, quá trình tổng hợp đã đạt tới một tầm cao mới. Điều này được coi như là kết quả của sự kết hợp bởi năm tác nhân : thứ nhất là sự hình thành của các cơ chế electron chi tiết cho các phản ứng hữu cơ cơ bản ; thứ hai là sự ra đời của phương pháp phân tích cấu hình của các cấu trúc hữu cơ và các trạng thái chuyển tiếp dựa trên các nguyên lý cơ bản của hóa học lập thể ; thứ ba là sự phát triển của các phương pháp phổ và những phương pháp vật lý khác được áp dụng cho việc phân tích cấu trúc ; thứ tư là việc sử dụng các phương pháp sắc ký cho quá trình phân tích và tách chất ; cuối cùng, thứ năm là sự phát hiện ra và áp dụng của các tác nhân hóa học chọn lọc mới. Những điều này đã dẫn đến, giai đoạn từ 1945 tới 1960 đã chững kiến sự hoàn thiện của các quá trình tổng hợp một loạt các phân tử phức tạp như vitamin A (O. Isler, 1949), cortison (R. Wood\\vard, R. Robinson, 1952), strychnine (R. Woodward, 1954), cedrol (G. Stork, 1955). morphin (M. Gates, 1956), reserpine (R. Woodward, 1956), penicillin V (J. Sheehan, 1957), colchicine (A. Eschenmoser, 1959) và chlorophyll (R. Woodward, 1960). 598

Vitamin A Cortison (Isler, 1949) (Woodward, Robinson, 1951) H N^M e o Cedrol Morphin (Stork, 1955) (Gates, 1956) Strychnine (Woodward, 1954) hh h oY t t V ỏ ^ o c o 2h (Woodward, 1956) Penicillin V (Sheehan, 1957) Me02c Ị o cr vO' Colchicine (Eschenmoser, 1959) Chlorophyll (Woodward, 1960) Thập niên 1950 là một giai đoạn hết sức thành công của tổng hợp hóa học, trong giai đoạn này đáng kể nhất là lần đầu tiên người ta tin tưởng rằng chỉ trong một khoảng thời gian không xa nữa, không một hợp chất hữu cơ kém bền nào là không thể tổng hợp được. Người ta đã có thể tự tin thực hiện các quá trình tổng hợp gồm 20, thậm chí nhiều hơn 20 giai đoạn bất chấp thực tế là nếu họ chỉ không thành công ở một giai đoạn thì cả quá trình 599

sẽ thất bại. Sẽ là dễ dàng hơn nếu chúng ta xem xét và đánh giă từng giai đoạn một cách riêng rẽ trong cả một quy trinh tổng hợp nhiều bước, chính vì vậy rất nhiểu nghiên cứu về các trạng thái trung gian chuyển tiếp, cơ chế phản ứng, về lập thể và các hiệu ứng electron trong hoạt tính, cũng như ảnh hưởng của cấu dạng lập thể nhằm xác định các sản phẩm đã được tiến hành. Các nhà khoa học cũng đã có thể tiến hành các thí nghiệm rồi phân lập cũng như xác định cấu trúc các sản phẩm ở mức độ miligam. Việc xác định lý do thất bại của một thí nghiệm cũng đã dễ dàng hơn, từ đó sẽ có những cải tiến cần thiết để thu được kết quả tốt hơn. Giai đoạn này cũng đã thuận lợi hơn trong việc tìm những tác nhân chọn lọc hay điều kiện phản ứng thích hợp. Mỗi thành công của “tổng hợp” lại khuyến khích những dự án nhiều tham vọng hơn và cùng với nó là những “phương án” tổng hợp lại tiếp tục được cải tiến. Mặc dù vậy, trong suốt giai đoạn này mỗi vấn đề tổng hợp đều được tiếp cận một cách riêng rẽ với một cách phân tích đặc thù riêng. “Suy nghĩ’ của các nhà hóa học bị chi phối bởi sự cân nhắc kỹ càng. Phần lớn các cách tiếp cận đểu chưa có luận cứ rõ ràng hoặc bị điều khiển bởi tiềm thức. Trong suốt thập kỷ này và trong phần lớn các trường học ở thập kỷ 1970, “tổng hợp” vẫn được dạy bởi sự biểu diễn hàng loạt trường hợp minh họa của các quy trình tổng hợp thực tế. Sự tìm kiếm trực giác về những chứng cứ để đưa ra giải phá]? cho những vấn đề gặp phải vẫn chưa được chỉ dẫn bởi các kỹ thuật giải quyết vấn đề tổng quát có thể áp dụng một cách hiệu quả và có mục đích. 18.4 Phân tích tổng hợp lùi Trong thế kỷ đầu tiên của hóa học hữu cơ, rất nhiều cố gắng đã được dành cho các công thức cấu trúc và những chuyển hóa của chúng. Các phản ứng được phân loại dựa vào các loại “chất nền” (substrates) và sự biến đổi hóa học đã xảy ra (thí dụ như : phản ứng thế ở vòng thơm, phản ứng cộng vào nhóm cacbonyl, phản ứng thế bởi halogen, sự ngưng tụ este). Hóa học được dạy và học như là sự biến đổi đặc trưng của một lớp cấu trúc (thí dụ như phenol, anđehit) hay dạng cấu trúc (như nitro, hiđroxyl, a,p~enon). Trọng tâm là biến đổi hóa học trong sự định hướng của các phản ứng hóa học, thí dụ như : các chất phản ứng —> các sản phẩm. Như đã giới thiệu ở phần trên, phần lớn các quá trình tổng hợp đều được phát triển bởi sự lựa chọn các nguyên liệu đầu thích hợp (thông thường là thăm dò) và sự tìm kiếm một tập hợp những phản ứng mà thông qua đó có thể chuyển hóa những nguyên liệu đầu tới sản phẩm mong muốn (mục tiêu tổng hợp hay là phân tử mục tiêu - Target Molecule (TM)). Khoảng vào giữa những năm 1960, một cách tiếp cận hoàn toàn khác biệt và có hệ thống đã được phát triển dựa trên sự am hiểu về những nét đặc trưng cấu trúc trong các sản phẩm phản ứng (điều này đối lập lại với cách tư duy dựa trên các nguyên liệu ban đầu) và sự vận dụng của các cấu trúc trong chiều hướng tổng hợp lùi. Phương pháp này được biết tới như là sự phân tích tổng hợp lùi (retrosynthetic analysis) hay phân tích phản đề (antithetic analysis). Sự hiệu quả và sức mạnh của phương pháp này là hết sức rõ ràng dựa vào ba “dạng” của kinh nghiệm. Thứ nhất là sử dụng hệ thống các thủ tục giải quyết vấn đề 600

tổng quát của phân tích tổng hợp lùi bao gồm cả đơn giản hóa và tăng tốc quá trình tìm ra bản chất của con đường tổng hợp cho bất kỳ mục tiêu tổng hợp mới nào. Thứ hai, công việc dạy về chiến thuật tổng hợp có thể được thực hiện một cách logic và hiệu quả bởi sự ứng dụng của nó. Cuối cùng, những ý tưởng về phân tích tổng hợp lùi đã được làm thích ứng với mót chương trình cho máy tính trợ giúp phân tích tổng hợp, điều này đã chứng minh một cách khách quan giá trị của suy luận logic cơ bản. Quả thật, bằng cách sử dụng phương pháp phân tích tổng hợp lùi theo những cách khác nhau, cách tiếp cận đã ngày một tốt hơn và dần phát triển tới đẳng cấp của nó hiện nay. Phân tích tổng hợp lùi là một kỹ thuật giải quyết vấn đề bằng sự biến đổi cấu trúc của phân tử mục tiêu thông qua một chuỗi có hệ thống các cấu trúc đơn giản hơn tiến theo con đường mà ở đó hướng tới việc sử dụng các nguyên liệu đầu đơn giản hoặc đã được thương mại hóa dể thực hiện quá trình tổng hợp hóa học. Quá trình chuyển một phân tử về dạng tiền chất tổng hợp của nó được thực hiện bởi sự áp dụng một quá trình biến đổi đối với cấu trúc mục tiêu, về bản chất đây là quá trình ngược lại của quá trình tổng hợp. Mỗi cấu trúc xuất phát một cách tương phản từ một mục tiêu tổng hợp (TM) vì vậy chính nó lại trở thành mục tiêu tổng hợp (TM) cho một phân tích tiếp theo. Lặp đi lặp lại quá trình này cuối cùng chúng ta sẽ hình thành một sơ đồ “cây” với các “điểm nút” là những cấu trúc hóa học trung gian và những con đường đi từ gốc cho tới ngọn của sơ đồ sẽ tương ứng với những cách thức tổng hợp để thu được cấu trúc mục tiêu (TM). Các sơ đồ cây này có thể khá phức tạp vì mỗi điểm có thể có những sự phân chia hết sức phức tạp và những con đường để đến được điểm cao nhất có thể phải đi qua rất nhiều bước. Khi triển khai vấn đề này vào thực tế cần kiểm soát hay định hướng quá trình hình thành sơ đồ cây để tránh sự phân nhánh quá nhiều cũng như sự hình thành các con đường không có khả năng áp dụng trong thực nghiệm. Các chiến lược cho sự kiểm soát và định hướng trong phân tích tổng hợp lùi là vô cùng quan trọng và điều này sẽ dược nối đến một cách kỹ lưỡng ở phần dưới đây. 18.5 Các dạng biến đổi và các đơn vị cấu trúc biểu diễn giản lược (Retron) Để hợp lý hóa cho một sự biến đổi đối với một cấu trúc mục tiêu nhằm hình thành tiền chất tổng hợp người ta đã sử dụng các đơn vị cấu trúc biểu diễn giản lược hay còn gọi là retron (từ đây chúng ta sẽ sử dụng thuật ngữ này) mà thông qua đó sự biến đổi phải có mặt chất mục tiêu. Thí dụ, retron cơ bản của phản ứng Diels - Alder là một vòng sáu cạnh có chứa một liên kết Tí, và nó là đơn vị nền móng để biểu diễn nguyên tố cơ bản nhỏ nhất cho chuỗi biến đổi ở bất cứ hợp chất sản phẩm nào của phản ứng Diels - Alder. Người ta thường sử dụng mũi tên kép (=>) cho chiều hướng tổng hợp lùi khi biểu diễn sự biến đổi và tên của phản ứng tương ứng cũng được sử dụng cho sự biến đổi. Vì vậy, sự biến đổi của phản ứng Diels - Alder được biểu diễn như sau : D ang biến đổi cacbo - D iels - Alder 601

Phản ứng Diels - Alder là một trong những quá trình hữu ích và quan trọng nhất trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ không chỉ bởi nó hình thành hai liên kết mới và một vòng sáu cạnh mà còn bởi nó có khả năng hình thành một hay nhiều trung tâm lập thể chọn lọc, có thêm nhóm thế và các nhóm chức. Phản ứng Diels - Alder cũng rất đáng chú ý bởi phạm vi ứng dụng rộng rãi và sự tồn tại của một vài biến thể khá khác biệt nhưng hết sức quan trọng của nó. Các retron của những biến thể này là những dạng hết sức phức tạp của đơn vị biểu diễn cấu trúc giản lược cơ bản (một vòng sáu cạnh có chứa một liên kết đôi) được biểu diễn ở hình 18.1. Trong các dạng này thì có một vài ngoại lệ, thí dụ như trường hợp (c) là một sự kết hợp của quá trình cộng hợp và quá trình tách loại. a) Dạng biến đổi quinon - Diels - Alder b) + Dạng biến đổi o-quinoit - Diels - Alder c) Dạng biến đổi tổ hợp tách loại 1,4-xiclo - Diels - Alder X + d) Dạng biến đổi benán - Diels - Alder e) X X k /Y + II Y Dạng biến đổi heterođienophin - Diels - Alder Hình 18.1 Các kiểu dạng biễn đổi của Diels - Alder Cấu trúc mục tiêu 1 biểu diễn dưới đây được thừa nhận là có chứa retron cho chuyển hóa Diels - Alder. Khi áp dụng quá trình biến đổi cho 1 thì sẽ thu được tiền chất tổng hợp 2. J hJ r HJ hT 602

Như vậy, quá trình tổng hợp 1 giờ đã được đưa về nhiệm vụ đơn giản hơn là tổng hợp hợp chất 2 , còn biến đổi 1 => 2 có thể nhận được thông qua sự phân tích có tính khả thi của phản ứng tổng hợp. Chúng ta có thể (đôi khi không hề dề dàng) tìm ra các con đường tổng hợp lùi khi chỉ xuất hiện duy nhất một retron không hoàn thiện hoặc retron phần. Thí dụ, mặc dầu cấu trúc 3 và 4 đều chứa một vòng sáu cạnh không chứa liên kết đôi nhưng chúng ta vẫn có thể dễ dàng thiết lập một đơn vị retron cho phản ứng Diels - Alder bằng cách sử dụng các biến đổi cơ bản từ dạng 1 . 1 f HJ rHI Tf. Simmons j HJ s ^— - ——-------- Tf. hiđro hóa /K ị/ H Smith AH ------x-úỲc tác A hJ ỉ-I H ■H 1 3 Tf. = dạng biến đổi 4 Do đó, một vòng sáu cạnh không chứa liên kết đôi giống như là cấu trúc 3 và 4 có thể được coi là các đơn vị retron phần của biến đổi Diels - Alder. Tóm lại, các đơn vị cấu trúc biểu diễn giản lược có thể đóng vai trò như là những nhân tố quyết định cho sự đơn giản hóa các biến đổi. Những thông tin quan trọng bổ sung có thể đến từ những điểm đặc trưng cấu trúc nào đó đã xuất hiện trong một cấu trúc chứa đơn vị retron hoặc đơn vị retron phần. Những nhân tô' quan trọng này có thể chứa các nhóm chức, các trung tâm lập thể, các vòng hay các cấu trúc phụ khác. Khi xem xét cấu trúc 5, hợp chất này có chứa đơn vị retron phần của phản ứng Diels - Alder. Me tMe Me^-CC^Me ^ C 0 2Me + M e02c y C L* C 0 2Me C 0 2Me H C 0 2Me Hợp chất này có chứa hai trung tâm lập thể liền kề với sự liên kết với nhóm thế hút electron metoxicacbonyl ở mỗi trung tâm. Những nhân tô' bổ sung quan trọng này báo hiệu một cách rõ ràng sự áp dụng của biến đổi Diels - Alder với những trung tâm lập thể có nguồn gốc từ hợp phần đienophin và bốn nguyên tử còn lại của vòng sẽ có nguồn gốc từ butađien như được biểu diễn trên hình. Suy luận trên được bắt nguồn từ sự hiểu biết rằng phản ứng Diels - Alder đi đến sự cộng hợp siêu chọn lọc về mặt lập thể của đien với đienophin và nó dễ dàng hơn khi giảm bớt mật độ electron ở liên kết 71của đienophin. 18.6 Các dạng biến đổi Theo E.J. Corey, sự biến đổi phârí tử đến tiền chất tổng hợp được thực hiện b ở i: • Sự phân c á t : đó là quy trình ngược của phản ứng tổng hợp. • Sự chuyển đổi nhóm chức (FGI) : quá trình chuyển một nhóm chức thành nhóm chức khác nhờ phản ứng thế, cộng, tách, khử hoặc oxi hóa. 603

18.6.1 Tổng hợp phân tử mục tiêu chứa một nhóm chức vói yêu cầu phàn cát đưn giản Ta muốn tổng hợp phân tử (1) là 1,5-điphenylpentan-l-ol. Bằng phàn tích tổng hợp lùi hãy xem có mấy cách phân cắt liên kết c - c. Phán tích tổng hợp lùi kiểu 1 Đầu tiên ta hãy tưởng tượng phân cắt liên kết c - c như hình 18.2 và ghi dấu cộng (+) ở một đầu của liên kết bị cắt rời, đầu kia là dấu ( - ) : Phân tử mục tiêu (TM) Cách A Synthon OH XOH Synthon J- Ph Ph Ph Ph (3) (4) (2) Ọ Tác nhân Ph X BrMg- Ph Tác nhân Ph H (5) Hình 18.2 Phân tích tổng hợp lùi ancol (1) kiểu 1 Sự phân cắt được biểu diễn bằng đường lượn sóng, mũi tên kép của tổng hợp lùi =t> đi từ phân tử mục tiêu đến các mảnh phân tử mang điện tích (Synthon). Về lý thuyết, sự phân cắt này có thể dẫn đến hai cặp của các mảnh hoàn chỉnh (các synthon) mà có thể tổng hợp được ancol. Nếu chưa tin chắc nên ghi dấu cộng, dấu trừ cho đầu nào của synthon thì cứ thử cả hai cách rồi nhận ra nhóm chức nào là hợp lý cho việc tìm nguyên liệu. Trong trường hợp này, vì oxi có độ âm điện lớn hơn cacbon nên không dễ dàng nghĩ được tác nhân đơn giản mà có thể cho sự phân cực trên nguyên tử c của synthon (2 ) là kết quả của cách A. Tuy nhiên, xét cho cùng thì cách B, với benzanđehit và dẫn xuất Grinha (5) là tác nhân .dễ kiếm, tương ứng với synthon (3) và (4). Bởi vậy, từ sự phân tích nàv thì rõ ràng việc tổng hợp ancol (1) không quá phức tạp, đó sẽ là phản ứng của tác nhân Giinha và benzanđehit: o OMgBr Ph A H + BrMg Ph H +, H20 > TM( 604

Phăn tích tổng hợp lùi và tổng hợp kiểu 2 Cách phân cắt thứ hai liên kết c - c được biểu diễn ở hình 18.3. OH TM Cách c (1) Cách D hoặc Synthon Ph Ph Ph Synthon (7) Tác nhân (6 ) o H Ph Tác nhân PhMgBr Hình 18.3 Phân tích tổng hợp lùi kiểu 2 Lại có thể có hai cặp mảnh ion, nhưng chỉ có cách D cho cặp synthon (6 ) và (7) có tác nhân tương ứng rõ ràng, nghĩa là dẫn xuất Grinha và anđehit. Phản ứng tổng hợp như sau : o OMgBr PhMgBr + * tm (1 ) Kiểu 3 Khi phân cắt liên kết của phân tử mục tiêu TM ta có thể nhận được những cặp synthon không phù hợp với tác nhân. Từ đây, chúng ta chỉ xét những cặp synthon nào có thể sử dụng được. Với kiểu 3, ta cắt liên kết C2 - c 3, nhận được synthon (8 ) và (9), tương ứng với tác nhân epoxit và dẫn xuất Grinha. Phân tích tổng hợp lù i: OH + Ph (9) Ph ' + (8) /0 BrMg ^ ' Ph Ph^ 1 Tổng hợp : OMgBr H +, H 20 Ph Ph > TM (1) 605

Kiểu 4 Trong 3 kiểu trên, ancol (1) được tổng hợp từ dẫn xuất Grinha với anđehit (kiểu 1 , 2) hoặc với epoxit (kiểu 3). Một cách tiếp cận khác là đi từ xeton bằng cách khử đến ancol bậc hai với tác nhân là natri bo hiđrua hoặc lithi nhôm hiđrua. Sự chuyển đổi nhóm chức (FGI) là thuật ngữ dùng trong phân tích tổng hợp lùi để mô tả quá trình chuyển một nhóm chức thành nhóm chức khác, thí dụ oxi hóa hoặc khử. Điều này được biểu diễn bởi mũi tên kép (=>) kèm theo chữ FGI ở trên mũi tên. Như vậy ancol (1), ở giai đoạn đầu được chuyển thành xeton rồi phân cắt liên kết c - c, sau đó cặp synthon (10) và (11) tương ứng với axetophenon và dẫn xuất halogen được tổng hợp theo hình 18.4. Phân tích tổng hợp l ù i: Ọ OH Ph FGI Ph Ọ Ọ ị Ph Br Ph X Ph K + (11) Ph CH3 ( 10) L1AIH4 Tổng hợp : o XỌ i) bazơ Ph Ph CH3 ii) Br Hình 18.4 Phân tích tổng hợp lùi và tổng hợp kiểu 4 Kiều 5 Sau khi chuyển thành xeton rồi phân cắt liên kết c - c khác ta có synthon (12) với điện tích dương ở nguyên tử cp so với nhóm cacbonyl, từ đó có thể dùng enon (14) và synthon (13). Phân tích tổng hợp lù i: Ọ OH Ph FGI Ph ị 00 Ph - pA / + Ph 30 LiCu(CH2CH2Ph)2 (14) (12) (13) Tổng h ợ p : o + LiCu(CH2CH2Ph)2 NaBHL Ph TM(1) 606

Kiểu 6 Chuyển thành xeton a , (3-không no rồi cắt liên kết cacbon với nhóm phenyl, dùng phản ứng cộng lithi điphenylcuprat với đienon (16) rồi khử bằng NaBH4 với sự có mặt của Cui thì nhận được ancol (1): Phân tích tổng hợp lù i: 0 Ph OH FGI (1) Ph (15) ị + Ph = LiCuPh2 (16) o NaBH^CuI Ph + LiCuPh2 \" P h ' ^ ^ ' Ph > TM(1) ^z MeOH Có thể tóm tắt 6 kiểu phân tích tổng hợp lùi ở hình 18.5. XỌ BrMg Ph Ph H PhMgBr + OHC Ph o BrMg Ph Ph FGI Ph Me + Br Ph Ph Ph Ph + LiCu(CH2CH2Ph)2 + LiCuPh2 607 Hình 18.5 Tóm tẳt các kiểu phân cắt của ancol (1) Trong 6 kiểu trên thì các kiểu 1, 3 và 4 là tốt nhất. 4 0 -H H C T 2

Trong bảng 18.1 dẫn ra các synthon phổ biến và các chất tương đương tổng hợp. Bảng 18.1 Synthon và các chất tương đương tổng hợp Synthon Các chất tương đương tổng hợp R+ R -B r, R—I , R -O M s, R -O Ts R = ankyl chứ không phải aryl ỌH Ọ RR R/ < J XỌH Ọ Ax R R Ọ RX / * R RMgBr, RLi, LiCuR2 Ọ Ọ ỌỌ RX R CH- R OEt ọ XỌ EtO X Ọọ EtO CH3 EtO A A OEt 18.6.2 Sự phân cực ngầm và sự chuyển đổi nhóm chức Trong các phân tích ở trên, ta thấy rằng nhóm cacbonyl đóng vai trò chìa khóa trong tổng hợp hữu cơ. Thật vậy, từ 6 kiểu tổng hợp ancol (1) thì 5 kiểu là xuất phát từ hợp chất cacbonyl. Có hai loại phản ứng cơ bản mà nhóm cacbonyl tham gia l à : 1. Phản ứng cộng nucleophin - Dưới điều kiện bazơ: 3Nu: O Ỉ^H + OH Nu > > Nu - Dưới điểu kiện ax it: XỌ :^ H HH H o o Nu X <-----> Nu: 608

2. Đeproton hóa cacbon a đối với nhóm cacbonyl, tiếp sau là phản ứng của enolat được sinh ra với tác nhân electrophin Q /\": bazơ Xeton có thể phản ứng với tác nhân electrophin dưới điều kiện axit thông qua việc tạo thành enol. Hợp chất cacbonyl không no, thí dụ enon (2) cũng phản ứng tương tự hợp chất cacbonyl no. ở đây ta xét trường hợp xeton a , p-không no : - Cộng nucleophin : - Đeproton hóa, tiếp nối với phản ứng của enolat với tác nhân electrophin ở vị trí a hoặc y : E Sự phân cực ngầm là hình mẫu tưởng tượng của các điên tích dương và âm khác nhau dùng để tham gia vào sự nhận biết cách phân ly và synthon. Thông thường ở cacbon mang nhóm chức c =o hoặc c - OHđược đặt dấu ©, hoặc c liên kết với các dị tửkhác cũng được đánh dấu ©, thí dụ với dẫn xuất halogen, amin, im in,... Sự phân cực ngầm một vài loại chất được dẫn ra ở hình 18.6. o OH Br Ph Ph Ancol NR NHR H ình 18.6 Sự phân cực ngầm là mô hình tưởng tượng về điện tích dương và điện tích âm giúp cho việc định hướng phân cắt và synthon 609

18.6.3 Phân tử mục tiêu với hai nhóm chức Nếu phân tử mục tiêu có nhiều hơn một nhóm thế hoặc một nhóm chức thì điều quan trọng là phải tìm các cách cho phù hợp với các nhóm chức ấy. Khái niệm về phân cực ngầm thường giúp chúng ta xác định được vị trí tốt nhất để phân cắt mà không tạo thành phân tử phức tạp. 1. Hợp chất có nhóm thê ở vị trí 1,3 Giả sử ta cần tổng hợp P-hiđroxixeton (15). Trong trường hợp này c của nhóm cacbonyl và nhóm hiđroxyl do sự phân cực ngầm đều có điện tích ® : © - © - Ph (15) Phân tích tổng hợp lùi (15) ta sẽ được synthon (16) và (17), chúng tương ứng với enolat của axeton và benzanđehit: o OH (15) oo OH Từ đây, tiến hành tổng hợp rất đơn giản : Ọ 1.LDA ■» 2. PhCHO (15) Cách tổng hợp đơn giản này đã đưa hai nhóm chức vào p-hiđroxixeton (15) đúng với vị trí của chúng. Phương pháp này cũng dùng để điều chế hợp chất 1 ,3 -đ ic a c b o n y l; 1,3-điol cũng như enon (xeton a , P-không no) bằng cách chuyển hóa tiếp theo như sau : khử hóa OH OH Ph 1,3-điol o Ph enon 610

2. Hợp ch ất có nhóm th ế ở vị trí 1,5 Sự phân cực ngầm hợp chất có nhóm thế chứa oxi ở vị trí 1,5- hoặc l,n- với n là số lẻ đều tương tự với hợp chất 1,3. Hợp chất hepta-2,6-đion (18) được phân cắt thành synthon (19) và (20), tương ứng với enon (21) và dẫn xuất enolat của axeton. Phân tích tổng hợp lùi và tổng hợp hợp chất 1,5-đixeton được trình bày ở hình 18.7. oỌ (18) ị X X.0 0 Ok0 0 - ■ + (19) (20) (2 1) Xọ 0 0 ~ Na+ 1. NaOH H +, H20 ------— > /V N — — * TN 2- O C H ln h 18.7 Phân tích tổng hợp lùi và tổng hợp hepta-2,6-đion 3. Hợp chất 1,4-đicacbonyl và đảo ngược sự phân cực Với hợp chất hexan-2,5-đion (22) có hai cách phân cực ngầm, các điện tích của hai nhóm cacbonyl là không giống nhau, không đặt lên nhau được : a (22) Phân tích tổng hợp lùi (22) dẫn đến synthon (23) và (24); (23) tương ứng với enolat của axeton, còn (24) không tương ứng vói sự phân cực thông thường của nhóm cacbonyl hoặc dẫn xuất của nó. Vì vậy chúng ta cần tìm tác nhân phù hợp với synthon (24). o o (22) ịII X0 . ++ Y 0 (23) (24) 611

Để có được synthon (24) ta có thể dùng các tác nhân sau : a) Epoxit + V o OH Từ đây ta có thể tổng hợp hexan-2,5-đion theo cách sau : o l.NaOH H + o C r03, H + o OH o (22) oo Phương trình tổng hợp là : Ọ ì.NaOH o ------------- > 2 .Br 0 o Lưu ý rằng, các a-haloxeton trong môi trường kiềm có thể xảy ra phản ứng ngưng tụ Darzens tạo epoxi-xeton : 18.6.4 Sự chuyển đổi nhóm chức (FGI) Phần lớn các phân tử phức tạp có chứa nhiều nhóm chức hơn so với hợp chất cacbonyl đơn giản. Thông thưcmg các loại này cũng được điều chế từ hợp chất có chứa nhóm cacbonyl. Thí dụ, chúng ta muốn điều chế xeton chứa liên kết đôi (23). Như đã biết, anken có thể được điều chế bằng cách đehiđrat hóa ancol. Vậy ta phải chuyển đổi hợp chất (23) thành xeton có chứa nhóm hiđroxyl. Có thể có hai ancol (24) và (25) tương ứng với xeton (23). Nhưng ancol nào là phù hợp ? o OH OH (25) 612

Khi phân cực ngầm ta thấy hợp chất (24) là phù hợp : cOH Ph o OH DI, D k = 4 ’ XỌ ..XỌ Ph H ' ' Ph Benzophenon Benzanđehit 1. Nhóm chức chứa dị tử Ban đầu người ta tạm chia các nhóm chức này thành ba loại chính do phụ thuộc vào mức độ oxi hóa của chúng. a) A xit cacboxylic và dẩn xuất Các hợp chất trong loại này có mức độ oxi hóa cao nhất của hợp chất hữu cơ, gồm axit cacboxylic (RCOOH), este/lacton (RCOOR’), amit/lactam (RCONHR’), anhiđrit (RCOOCOR) và clorua axit (RCOC1). Chúng có thể chuyển hóa cho nhau bằng một số phản ứng đơn giản như ở hình 18.8. Xo R '0 Ọ NH I R OR' R C1 R NH2 Este ơorua axit Amit H2o Ị j SOC1> H20 = hiđrat hóa bằng kiềm hoậc axit hoặc PCI5 R -C sN / Nitrin Anhiđrit Ọ 1 R \"^O H Axit cacboxylic Hình 18.8 Sự chuyển hóa của axit cacboxylic và dẫn xuất b) Anđehit, xeton và dẫn xuất của chúng cNhóm chức trong loại này có mức độ oxi hóa thấp hơn loại (a) ở trên, nổi bật là = X, trong đó nguyên tử cacbon liên kết trực tiếp với hiđro khác hoặc với cacbon (chứ không phải với dị tử khác). Đó là anđehit (RCH = O), xeton (RR’C = O), imin (RR’C = NR”), hiđrazon (RR’C = NNHR”) và oxim (RR’C = NOH). Các hợp chất này có thể chuyển hóa lẫn nhau khi dùng phản ứng cộng hợp/đehiđrat hóa. Thí dụ, cộng hợp amin vào anđehit rồi loại một phân tử nước sẽ nhận được imin (hình 18.9). Còn có loại hợp chất quan trọng khác chứa hai dị tử gắn liền với nguyên tử cacbon, đó là axetal (RO.CHR’.OR) và đithian (RS.CHR’.SR) cũng được dẫn ra ở hình 18.9. 613

R '0 OR' Ọ R' \"H 2R'OH/H+ _ XA H HS(CH2)3SH/H + S^S <------ — ----- R ------- — ----- > X ỵx - h 20 Anđehit - h 20 2 RH H9O R’NH2, - h 20 ^ ^. R ’ R’ = ankyl, aryl (imin) R' = NMe2 (hiđrazon) JỊ £ ^ \\ J_J R' = OH (oxim) Hình 18.9 Sự chuyển hóa của anđehit c) Ancol và dẫn xuất Loại thứ ba này, ngoài bản thân ancol (ROH) còn có amin (RNH2X thiol (RSH), đisunfua (RSSR), ete (ROR) và ankyl halogenua (RX). Để chuyển ancol thành các nhóm chức khác cùng mức độ oxi hóa thì cần phải chuyển nhóm hiđroxyl thành nhóm tách tốt, nghĩa là chuyển thành este ankylsuníonat như sơ đồ sau : R OH R'S02Cl ,OSOoR' Nu~ R . .N u p,„n - bazơ J Ancol cũng có thể được chuyển thành dẫn xuất halogen bằng sự hoạt hóa in situ nhóm hiđroxyl: R^^Br R ^ . O H - . - - ?.-?Ìc.rcl l - > R C1 HBr HO\" Việc chuyển đổi lẫn nhau giữa ba mức dộ oxi hóa được thực hiện nhờ phản ứng khử hóa hoặc oxi hóa ở một vài giai đoạn. • Phản ứng oxi hóa Dùng để chuyển hợp chất có mức độ oxi hóa thấp lên mức độ oxi hóa cao hơn : R OH PCC hoặc PDC 9 C r03, H + ? OH Ancol bâc 1 ------ ^ RH ..— -> R ? PCC hoặc PDC 9 RR -------— ------ > RR Ancol bậc 2 614

®Phản ứng khử Ngược với phản ứng oxi hóa, phản ứng khử axit cacboxylic và dẫn xuất đi qua mức độ oxi hóa anđehit trước khi đạt đến “mức ancol”. Phản ứng khử hợp chất cacbonyl thường dùng hiđrua kim loại, thí dụ lithi nhôm hiđrua (LiAlH4). LiAia OH + R'OH ■> R R ' ' OR’ Este Ọ LiAlH. NH X *R R NH2 Amit n / \\ lIT I L 1AIH4 „ DIBAL-H N -A 1R 2 R NH2 <r- — — R -C N ------ — — ► ĩ Nitrin t° thấp R H Để chuyển ancol thành hiđrocacbon có thể qua est ankylsuníonat hoặc xanthat như sơ đồ dưới đây : R o so 2R, RH 1. NaH n-BusSnH H A1BN R OH Y 2. CS2/MeI s Xanthãt Tồn tại một số phương pháp chuyển hóa nhóm cacbonyl như khử Clemmensen (Zn, HC1), Wolff - Kishner (NH2 - NH2, KOH). Việc lựa chọn điều kiện phản ứng phụ thuộc vào sự có mặt các nhóm chức trong phân tử. Thí dụ chuyển xiclohexanon thành xiclohexan : o ta chọn : 1. NH2 - NH2, NaOH (Wolff - Kishner) hoặc 2. Tạo thioxetal rồi khử bằng Ni Raney hoặc 3. Zn/HCl (khử Clemmensen). 2. Hiđrocacbon không no • Anken Anken có mức độ oxi hóa ngang với ancol. Có nhiều phương pháp điều chế và có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau (hình 18.10). 615

HO OH Điol CHO Q - cho Hợp chất đicacbonyl Ankyl bromua Hình 18.10 Phản ứng của anken • Hợp chất thơm Hóa học quan trọng nhất của hợp chất thơm là phản ứng thế để thay nguyên tử hiđro bằng các nhóm chức khác vào vòng thơm. Tuy nhiên, có một phản ứng khác cũng rất quan trọng là làm mất tính thơm bằng cách khử nó đến 1,4-đien bằng natri trong amoniac lòng (phản ứng khử B irch); vị trí của liên kết phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế đẩy hay hút electron. X XX Na/MeOH hoặc » X : nhóm đẩy electron X : nhóm hút electron như Me, OMe nhưC 00H ,N 02 18.7 Một số thí dụ về phân tích tổng hợp lùi 1. Hãy tổng hợp a-hiđroxi axit RCHOHCOOH Phân tích OH .- L G I- X OH OH CN___________Y R CN 1 “+ r R R COOH ( 1) Tổng hơp 9 NaCN 9 —h 3■—0 + -> OH R COOH R H ^ R CN 616

2. Hãy tổng hợp valin (CH3)2CH - CH ~ COOH TM (2) NH Phân tích H O O C ^ 'N H 2 NC CHO + NH- NH (2) Tổng hơp CHO n h 3, c n ■> TM (2) Đây là phản ứng tổng hợp amino axit theo Strecker. 3. Hãy tổng hợp phân tửT M (3): 2,3,4,5-tetraphenylxiclopenta-2,4-đienon Như ta đã biết, từ benzanđehit và CN“ thu được benzoin (x. mục 14.11), chúng ta sẽ dùng nó cho tổng hợp TM (3). Phân tích : Chúng ta sẽ phân cắt cả hai liên kết đôi của xeton a,p-không no. Ph Ph^O Ph Ph Ph Ph O o FGI V u = * ý-O H o Ph Ph r Ph Ph (3) HCOOEt + PhCH2MgBr Tổng hơp PhCHO CN Ph Ph CrO Ph Ph 0 OH y~i > 0o bazơ 1. Mg, Et20 Ph CrO. Ph OH o PhCH2Br Ph Ph 2 2. HCOOEt 617

4. Với a-hiđroxixeton, hãy điều chếTM (4) là 3-metyl-3-hiđroxibutan-2-on Phân tích Ht o o+ Ặ 0 (A) Chúng ta cần tìm tác nhân cho synthon A là anion axyl. Synthon này được xuất phát từ ion axetiỉua khi axetilen thế bị hiđrat hóa thành xeton : _ Hg2+, H + p R ~ C sC H n sr R- \\ Tổng hợp H ^^-H 41. Na, NH 3-> \\X/ 0 H / Hg2+, H + ™_ (4) 2.axeton H20 5. a-Hiđroxixeton cũng tham gia phản ứng ngưng tụ. Vậy làm thế nào để tổng hợp TM (5): OH o Phân tích : Bắt đầu với xeton a,p-không no. Sau đó phân cắt ta có metyl xeton, hợp chất này có thể bắt đầu từ axetilẽĩì. FGI V OH CHO + OH o Q- -H + Y 0 Tổng hợp 1. Na, NH3 HH 2 . axeton O ^C H O yK o 0 OH có sẵn ■> TM (5) (91%) 618

6 . Với 1,2-điol, phương pháp tốt nhất là hiđroxyl hóa oleíin với 0 s 0 4 hoặc K M n04. Muốn có oleíin thì ta dùng phản ứng Wittig. Hãy tổng hợp TM (6 ): OH OH Ph Phân tích \\ ' \\-P h '— ' ^-P h '— ' Ph Tổng hơp , pu Ph , ^ B r Pphh ^ ^ p ph3 -2 ĩtL » r r ^ 0 s° 4 > TM (6 ) ơ hoặcKMn0 4 7. Làm thế nào để tổng hợp TM (7) Phân tích HH àFGI ^ Y ^ C O O M e D - A (J ^ H COOMe í Tổng hơp H H Ẳ .COOMe HO COOMe > = o ^ ■ C0 0 .Hĩ> A w r ỊhiooặạccO0 ss0O4, I V) |t —— —' ^ TM (7) sp enđo tấn công exo un.S \\Ị y H

8. Hãy tổng hợp TM (8) o Phân tích : Đây là r-ankyl xeton nên cách chuyển vị pinacol sẽ có khả năng, 00 —\"chuyểnvị >c/OjHh \"*P-c->2*c^° Tổng hơp 9. Làm thế nào để tổng hợp TM (9) Phân tích : Để thực hiện tổng hợp này cần phải xem lại phản ứng axyloin COOEt COOEt axyloin D -A ^ ,1 N =* + 1 + X1y COOEt COOEt COOH Na/K COOH ■> TM (9) 10. Chúng ta đã biết, enol là tác nhân nucleophin ở nguyên tử c a, nhưng phân tử a-bromxeton lại là tác nhân electrophin ở nguyên tử c a, đó là do khi halogen hóa chúng ta đã chuyển ngược sự phân cực tự nhiên của phân tử. Trên cơ sở này chúng ta hãy xem làm thế nào để tổng hợp phân tử TM (10): JL cy M e Ph 0 620

Phân tích Me FGI Ọ o Ỏ FGI Ph Ph Tổng hơp T M (10) Ph Wittig 11. Hãy tổng hợp TM (11) PhCH20 Phân tích ■» T M ( l l) 12. Hãy tổng hợp TM (12) COOH 0 *_ 0 Phân tích HO. COOH COOH COOH 1 ,2-di Os VCOOohH° Y 1,5-điCO. FGI Ọ Ằ axeton 621

Tổng hơp CH2(COOEt)2 thủy phân o CN EtO đecacboxyl hóa A0 COOH AẲ HO /CN 1. NaOH, H20 COOH 7^ TM (12) 2. H 13. Làm thế nào để tổng hợp mẫu thử cho bọ cánh cứng TM (13) Phân tích FGI FGI Wiítig HO 1,5-đi CO CHO -? ỵ = 0 CHO Tổng hơp : Ở đây chúng ta tiến hành phản ứng Wittig với anđehit, vì vậy phải bảo vệ nhóm / C = 0 của xeton. o EtO Ọ đecacboxyl Ị— \\ L LiA1H^ COOEt COOEt COOEt hóa ) 0^0 2. Cr03 COOEt và bảo vê nhóm chức KMn04 V °^C H 0 <0 > OH H+ ax> ' OH ™ ( 13) Việc đóng vòng được thực hiện bằng phản ứng trans-axetal hóa. 622

14. Hãy tổng hợp TM (14) o COOMe Phân tích : Ta hãy chọn xeton và a-halo este Br o0 COOMe --------\\ +c COOMe Tổng hơp : Nên đi qua enamin, vì xeton phản ứng với a-halo este trong môi trường kiềm sẽ tạo thành epoxi (phản ứng Darzens). o COOMe + Br MeO COOMe Quá trình tổng hợp như sau : o NR r 2n h COOMe TM (14) H+ COOMe H20 15. Enamin tấn công vào halogenua a=cacbonỵl hoạt động hơn là vào các nhóm cacbonyl khác. Làm thế nào để tổng hợp TM (15) o Phân tích : Hãy bắt đầu với xeton a,p-không no, chúng ta sẽ có 1,4-đixeton : ơ x — ỡ\" •» 3 Tổng hơp n ơ ° íơ TM (15) o 41- HHCT2 623

16. Không phải lúc nào cũng cần đến enamin. Với TM (16) chỉ cần ion enolat là đủ. V r0 I TM (16) EtOOC o Phân tích 'Vr0 I o 1,4-đi CO + Br EtOOC o COOEt o o Tổng hợp Br 0 J^C O O E t or -ầ ? 0 ™ (16> ỏ 17. Hãy tổng hợp TM (17) o COOEt OH Phân tích 0 0 ^Ắ ^C O O El o ^X ,C O O E t *' + <J V ^OH Tổng hơp : Thực tế, khi kết hợp các tác nhân này không nhận được TM (17) mà sẽ nhận được lacton A. Lacton này được dùng cho các phản ứng tiếp theo thay cho TM (17). Ọ Ọ rỌ oo X -.C O O E , R ^ f IoV E —, — * 1^ 0 A Thí dụ để tổng hợp 5-brompentan-2-on, sau khi có A ta tiến hành thủy phần, tách loại C 0 2 rồi thế OH bằng brom : Ọo , 0 Q 1 . thủy phân 2. - C 0 2 3. OH — Br Thực ra, ba giai đoạn này có thể thực hiện đơn giản bằng cách đun sôi với HBr đặc. 624

18. Hãy dùng ion xianua (như ỉà synthon~ COOH) để tổng hợp y-xeto axit TM (18) o COOH Phân tích Ọ COOH Nếu dùng prepargyl bromua BrCH2C s CH thì TM (18) phải phân cắt theo cách khác Ẳk _ => x + + c h 2c o o h COOH C O O H H +, Hg 2+ Tổng hơp : Cần thiết phải có sự hoạt hóa T M (.8) CH2(COOEt)2 EtO ■> CH —c BrCH2C — CH 19. Làm thế nào để tổng hợp TM (19) Phân tích 0 Br o o E tO O C ^ J\\ Tổng hợp o Bĩ' AB bazơ Xeton A là pinacolon, sản phẩm của sự chuyển vị pinacol. * TM (19) oo o COOEt 625

20. Triol (TM (20)) có thể là hợp chất 1,4- hoặc 1,5-đioxi. Hãy đề nghị phương pháp tổng hợp TM (20) Phân tích : Chúng ta thấy rằng hợp chất 1,5-đicacbonyl không được sử dụng vì không có chỗ cho liên kết đôi. Quan hệ 1,4- được sử dụng. Etooẹ ệooEt o + 2BrCH2COOEt UJ FGI 1,4-điCO 4 ------- —----- Tổng hơp : Xeton sẽ bị enol hóa về phía chúng ta mong muốn vì vị trí này liên hợp với vòng benzen, sau đó bị ankyl hóa ngay. MeOOC COOMe o o NaH LiAlH4 BrCH2COOMe > TM (20) 21. Hãy tổng hợpTM (21) COOH Phân tích nối lại Ph /ồPh 0H o » PhMgBr + 0 FGI HOOCX o > -> TM (21) Tổng hơp Ph h 20 2 Ph OH H3PO4 ơPhBr 1' M8' E ,;0 > 2. o 626

22. Xiclohexen có thể được điều chế bằng phản ứng Điels - Alder, chúng ta có được phạm vi rộng của hợp chất 1 ,6 -đicacbonyl. Vậy làm thế nào để nhận được TM (22) HOOC COOH HOOC—' '— COOH Phân tích : Đầu tiên chúng ta hãy chọn quan hệ 1,6-đicacbonyl. HOOC COOH HOOC COOH HOOC COOH nối lai /T a Điels - Alder w HOOC1 2 ^ <VỘ = ^ = COOH \\J 6 Tổng hơp : Tác nhân tốt nhất là anhiđrit maleic. - K A TT ■» TM (22) . ■ ?o HOOC COOH 23. Hãy tổng hợp TM (23) í CHO Phân tích : Trước hết hãy chọn anđehit a,P-không no /ụ nối lại 1 ,6 -đ-i--C--Oyv 1^ ^w1 = v == == = 'v* ? X Tổng hơp OH o N 1 H > TM (23) HOAc 627

24. Hãy tổng hợp lacton TM (24) Phân tích : Mở vòng lacton để bộc lộ phân tử thực của nó. I pH *^ CHO + COOH — CN HO— o COOH o CHO + CHnO H Tổng hơp : Dùng bazơ yếu để tránh phản ứng Cannizzaro. Hiđroxi axit A không thể tách ra và tự đóng vòng. \\| KCN OH \\ c h 2o r— HCl _ h C H 0 - R ẩ r ỵ — CHO » ’ —— > TM (24) OH 25. Với TM (25) ta hãy phân tích xem nên xuất phát từ đâu. Phân tích : Đây là khung 1,5-đi O, do đó việc chuyển đổi nhóm chức là cần thiết để tạo hợp chất 1,5-đicacbonyl. Ar FGI FGI COOH OH Ar 1,5-đi CO COOH OCH2Ph với Ar 628

Tổng hơp OCH2Ph EtOOC Ar KOBu-í Ar NaBH4 NaH 0 COOEt * COOEt CO(OEt)2 COOEt o Ar 1. NaOH, H20 Ar * TM (25) 2. H + COOH X í COOEt COOEt OH 26. Hãy tổng hợp TM (26) OMe COOMe Phân tích : Chìa khóa là hợp chất trung gian A. OH COOR ^ 1J 'Ợ < OMe COOMe OMe COOMe o COOR A Hợp chất A gồm các quan hệ 1,4-, 1,5- và 1 ,6 -đicacbonyl, vì vậy có nhiều khả năng phân cắt được tổng kết như sau : 629

COOMe sau đó Diels - Alder thêm nhóm hoạt hóa V COOMe___ COOMe + BrCH2COOMe A rA g p eCOOMe 1,4-đi CO K ' W W (X COOMe 1,5-đi CO 1,5-đi CO o 1,4-đi CO o JLA cO O M e /ll^C O O M e Ar ■vwvd Ar COOMe 1,3-đi CO 1,3-đi CO ArCOOMe + COOMe ArCOOMe + MeCOOMe COOMe Woodward đã thử tất cả các cách trên ngoại trừ quan hệ 1,6-đicacbonyl. Tất cả đềi thành công, nhưng ông chọn cách (a) và (c). Tổng hơp +- COOMe COOMe R .N O H COOMe ^COOM e COOMe OMe 2. MeOH/H + OMe

18.8. T ổng kết về chiến lược tổng hợp lùi, một vài hướng dẫn cho phân tích tổng hợp lùi, các synthon hữu ích Phàn tích tổng hợp lùi sơ đẳng Cấu trúc mục tiêu Synthon chính Tác nhân chính Kiểu Phân tử mục tiêu Synthon Tác nhân và điều kiện chuyển hóa phản ứng Phân cắt một 'U W V OH nhóm chức + o 1.0°c (THF) OH + Phân cắt hai C2H5 + 2. NH4CI/H2O nhóm chức C2H5MgBr (dị ly) y — OH +o O Li l . - 78° C * r t ( T H F ) +/ H 2. NH4CI/H2O Phân cắt hai o CH3CHO nhóm chức OH OH (đồng ly) ^COOMe Phân cắt vòng ^ ' COOMe r^C O O E , ^C H O 1 .COOEt Kết hợp lại k^C H O lu n’ \\— / 2 . h 20 Chuyển vị \\> 0 .C O O M e synthon Chuyển đổi nhóm chức + = (benzen, t°) (FGI) MeOOC tác nhân OVMe2S C H 2CI2, - 7 8 °c N H2SO4, t° OH Q O 3/H2SO4, axeton HgCl2, axetonitrin Sự thêm nhóm o Ph chức (FGA) OH H2, Pd/C Sự loại bỏ nhóm chức OH (FGR) o 1.LDA, THF, - 78°c 2. M e3SiC l 631

Hướng dẫn về tổng hợp theo kê hoạch Phân tích tổng hợp lù i 1 . Dùng sự phân cắt tương ứng để xem phản ứng có thể thực hiện với hiệu suất cao hay không. 2. Phân cắt liên kết c - c theo nhóm chức có mặt trong phân tử, tính toán và khai thác mối quan hệ giữa các nhóm chức, thiết lập mối quan hệ synthon với các chất tương đương tổng hợp. 3. Sử dụng việc chuyển đổi nhóm chức (FGI), kể cả loại bỏ nhóm chức (FGR) nếu cần để nhận được nhóm chức hữu ích và thêm nhóm chức (FGA) để tạo nhóm chức cần thiết. 4. Mục đích đơn giản hóa bao gồm : - Phân cắt liên kết c - c ; - Cắt mạch nhánh khỏi vòng ; - Sử dụng tính đối xứng ; - Phân cắt một điểm của nhánh ; - Phân tách thành loại có kích thước tương đương nhau ; - Dùng phương pháp chuyển vị. 5. Thử tìm sự phân cắt then chốt để đem lại cấu trúc đơn giản hoặc bộc lộ nguyên liệu đầu đơn giản. 6 . Bất cứ khi nào có thể, hãy đặt kế hoạch tổng hợp “đồng quy”. Tổng hợp 1. Hãy viết trình tự tổng hợp, kể cả các chất phản ứng. 2. Hãy chọn các nhóm chức không tương đương nhau. 3. Hãy chọn sự tương hợp giữa các nhóm chức và chất phản ứng. 4. Hãy tính đến vấn đề về độ chọn lọc vùng và chọn lọc hóa học. 5. Dùng nhóm bảo vệ để giải quyết các vấn đề này. 6 . Hãy tin tưởng là bạn làm đúng TM : chọn độ dài mạch cacbon, kích thước vòng, vị trí nhóm thế, bản chất và vị trí nhóm chức, loại bỏ nhóm bảo vệ. 632

TÓM TẮT VÊ SYNTHON VÀ CHẤT TƯƠNC ĐƯƠNG T ổ N C H ộp Synthon Bảng 1 Một số synthon tự nhiên Br Chất tương đương tổng hợp NaBr N 3~ NaN3 RO- RONa từ ROH RS\" RSNa từ RSH ankyl, alylic Hal R R' hoặc benzylic ankyl, alylic Hal = Br, I hoặc benzylic R R' MgHal ankyl, alylic ankyl, alylic hoặc cuprat dùng cho R R' hoặc benzylic cộng hợp Michael hoặc benzylic R R' MgHal R R R' hoặc cuprat dùng cho R' vinyl hoặc aryl vinyl hoặc aryl R\" R\" cộng hợp Michael R —= - R M M = Li, MgHal OH Ọ Ọ R R' II R x „ R, o R 0 0Ọ R II hoặc II hoặc II R OR' R Hal R O XỌ OLi OSiMe NR' R hoặc I hoặc [ o R R Metyl axetoaxetat hoặc đimetyl malonat được dùng làm nguyên liệu Ọ R 633