HÓA HỮU CƠ 2. GS.TSKH NGÔ THI THUẬN- ĐẶNG NHƯ TẠI

NaOH f íí;:VY ^ l < \" ■ L A COONa OH 2H -1-benzopyran-2-on \\M/ í nuAối i nnoattnriPcMùoa oaVxit cumarinic Khi xử lý cumarin với kiềm trong thời gian lâu hơn thì sẽ xảy ra sự đồng phân hóa axit cumarinic thành sản phẩm trans, sau khi axit hóa không có khả năng tạo thành lacton vì nhóm cacboxyl và nhóm hiđroxyl ở xa nhau : COOH OH Axit o-cumarinic Cumarin thể hiện tính thơm trong một vài phản ứng, thí dụ phản ứng thế electrophin như nitro hóa, sunfo hóa, axyl hóa, phản ứng ghép azo. Phản ứng hướng vào vòng benzen chứ không vào lacton : c a + CAN*X~ CóH5N=N\" C ( X + HX 6 -(phenylazo)cumarin Cumarin và các dẫn xuất của nó, trong đó có cả hợp chất ngưng tụ với vòng khác thường gặp trong nhiều thực vật ở dạng tự do cũng như kết hợp với gốc cacbohiđrat. Cumarin có trong nhiểu loại thuốc có nguồn gốc từ thực vật. Nguyên liệu thuốc tổng hợp dựa trên cumarin không nhiều, có thể kể đến hai loại là neođicumarin và phepromaron dùng làm thuốc chống đông máu : COOGHs ỌH k &-C H -C O C H 2CH3 _____________ „„ Neođicumarin Phepromaron 15.6.3 Giới thiệu riêng Pyriđin - Chất lỏng không màu (ts 115°c, tnc - 43°C) có mùi khó chịu, tan nhiều trong nước và các dung môi hữu cơ. Là chất độc, ngửi nhiều hơi của pyriđin làm thương tổn hệ thần kinh. Pyriđin được tách chủ yếu từ nhựa than đá và than xương, lần đầu tiên được tìm thấy từ giữa thế kỷ XIX. Pyriđin là dung môi tốt cho tổng hợp hữu cơ, nó hòa tan nhiều muối vô cơ. Dùng pyriđin làm dung môi đặc biệt tốt cho những phản ứng có tạo thành axit vì nhờ tính bazơ của nó mà pyriđin kết hợp được với axit tách ra. Pyriđin và dẫn xuất của nó được dùng để tổng hợp thuốc, phẩm nhuộm, thuốc trừ sâu. 434

Các picolin, cũng giống như pyriđin, được ĩách từ nhựa than đá. P- và Ỵ-Picoỉin dùng làm nguyên liệu để sản xuất axit nicotinic và axit isonicotinic tương ứng và dược phẩm. Quinolin - Chất lỏng hút ẩm có nhiệt độ sỏi cao (ts 237°c, tnc - 15°C), thoảng mùi pyriđin, ít tan trong nước, được tách ra từ nhựa than đá và phân đoạn dầu mỏ. Có nhiều phương pháp điều chế quinolin xuất phát từ amin thơm có khung cacbon phù hợp rồi đóng vòng pyriđin. Phương pháp phổ biến là tổng hợp Skraup trên cơ sở anilin và glyxerol. DỊ• VÒNG THƠM NĂM CẠt NH 15.7 C ấu tạo và đặc trư n g chung về khả năng phản ứng Pyrol, furan và thiophen là các đại diện chính của nhóm hợp chất dị vòng này. Phổ biến nhất trong giới thực vật và động vật là dẫn xuất của pyrol. Vòng pyrol có trong cấu phần của heme và clorophin, của sắc tố mật, các chất kháng sinh và ancaloit. Furan và thiophen ít gặp trong tự nhiên nếu không kể đến dạng vòng 5 cạnh của monosacarit chứa vòng furan no. Tính thơm Các hợp chất pyrol, furan, thiophen có cấu trúc vòng 5 cạnh phẳng, tất cả bốn nguyên tử cacbon và dị tử đều ở trạng thái lai hóa sp2 : H Furan Thiophen Pyrol Pyrol, cũng giống như pyriđin có nguyên tử nitơ lai hóa sp2 nhưng cấu hình khác nhau (hình 15.3). Ở obitan p không lai hóa có cặp đôi electron, còn ở các obitan lai hóa chỉ chứa một electron. Hai obitan lai hóa tạo liên kết với các nguyên tử cacbon, còn obitan thứ ba tham gia tạo liên kết ơ với nguyên tử hiđro. Nguyên tử nitơ với cấu hình đang xét được gọi là “nitơ pyrol”. obitan p H Ợ 7) \\ y obitansp2 Ồn<3 0 a) Hình 15.3 Cấu tạo electron của nguyên tử nitơ trong pyrol (a) và hệ liên hợp được hình thành trong phản tử pyrol (b). Đổ đơn giản hóa nên không vẽ liên kết c - H 435

Năm obitan không lai hóa có trục song song với nhau xen phù nhau tạo thành hệ liên hợp khép kín. Sô lượng electron tham RÍa hệ liên hợp là 6 , thỏa mãn quy tắc 4n + 2 (hình 15.3b), nhờ vậy pyrol thể hiện tính thơm. Trong furan và thiophen cặp electron không phân chia của oxi và lưu huỳnh nằm ở obitan p không lai hóa, cũng giống như ờ nguyên tử nitơ pyrol, liên hợp với electron p của các nguyên tử cacbon tạo thành hệ lục tử thơm. Về cấu tạo electron thì pyrol, furan, ihiophen đẳng đectron với ion xiclopentađienua, nhưng khác với nó ở chỗ các phân tử dị vòng không phải là ngũ giác đều. Nếu trong pyrol và furan độ dài các liên kết tương đối gần nhau và nằm trong khoảng 0,136 - 0,143 nni, còn các góc lệch khỏi 108° là 2 - 3° thì ờ thiophen sự khác biệt này khá xa (thí dụ góc e s c là 92° và độ dài liên kết C - s là 0,171 nm). Pyrol, furan và Ihiophen thuộc loại dị vòng “thừa electron 7t” bởi vì số electron để tạo thành hộ thơm nhiều hơn số nguyên tử của vòng (tỷ lệ 6 : 5). Cần lưu ý rằng việc sử dụng “mũi tên cong” truyền thống không dùng để chỉ sự phân bố đ ồng đều m ật độ electro n trong hệ. Sự tính toán cơ lượng tử cho thấy ở vị trí (X tro n g furan và thiophen có mật độ electron n lớn hơn, còn trong pyrol thì ở vị trí p, và điều này không phải lúc nào cũng phù hợp với thực nghiẽm. r------- \\-S t-------t\\ - 0.105 r----- - 0,06 r-------1 - 0.068 N N +0,28 O -- O -o \"+0”,3s+0.292 H H Furan Thiophen Pyrol Vì pyrol, furan và thiophen giống nhau vé cấu trúc electron nên tính chất hóa học cũng có nhiều điểm chung. Phản ứng thê electrophin Các hợp chất dị vòng có thừa electron 71nên dễ dàng tham gia phản ứng ihế electrophin. Trong phản ứng này pyrol, furan và thiophen hoạt động hơn benzen và càng hoạt động so với pyriđin. v ề khả nãng phản ứng, có thể so sánh chúng với dẫn xuất của benzen có nhóm thế hoạt động như phenol và anilin. Trong dị vòng không thế, tác nhân electrophin tấn công chủ yếu vào nguyên tử c , (vị trí a) bới vì cation trung gian (phức ơ) cộng hướng bền vững hơn cation ở vị trí |3. Tính dư thừa clectron 71của dị vòng 5 cạnh làm hạn chế nhất định đến điều kiện liến hành phản ứng với tác nhân electrophin, mà tác nhân này thường được thực hiện trong môi trường 436

axit. Thí dụ, trong phản ứng với pyrol, proton như là tác nhân electrophin, không tấn công vào nitư mà tấn công vào nguyên tử cacbon của vòng (ưu tiên vào C2) vì ở nitơ cặp đôi electron khỏng phán chia tham gia vào sự liên hợp. Cation pyroli được tạo thành khi ấy sẽ trở thành phần tử electrophin tấn công vào phân tử pyrol chưa bị proton hóa để tạo thành polime : o + H+ H ■> Polime N H Furan cũng tương tự pyrol, khi tiếp xúc với axit mạnh, nó cũng bị proton hóa và dẫn tới polime hóa, trong môi trường nước sẽ phá vỡ dị vòng. Khác với pyrol và furan, thiophen rất trơ với tác dụng của axit mạnh, nó không thuộc loại dị vòng kỵ axit. Nhiều phản ứng thế electrophin đối với pyrol và furan đòi hỏi điều kiện đặc biệt, ngoại trừ tương tác với axit mạnh. Thí dụ, đé sunfo hóa phải dùng pyriđinsunfotrioxit C5H5N .S03. Brom hóa được thực hiện bằng tác dụng của đioxanđibromua C4Hg02.Br2. Trong trường hợp này proton bị thế sẽ liên kết với đioxan, ngăn cản tác dụng phá hủy của axit mạnh đối với dị vòng kỵ axit. Cả hai phương pháp này đều do A.p. Terenchep và cộng sự đề xuất. Để đưa nhóm nitro vào pyrol và furan người ta dùng axetyl nitrat, đó là hỗn hợp của anhiđrit axetic với axit nitric bốc khói sẽ tạo thành axetyl nitrat in situ : (C H 3C 0 ) 20 + HNO3 ---------- » C H 3 -C + C H 3C O O H ono2 Axetyl nitrat Dị vòng 5 cạnh có nhóm thế cũng tham gia phản ứng thế electrophin, ảnh hưởng của nhóm thế đến độ dễ dàng của sự thế cũng giống như vòng cacbon, nghĩa là nhóm thế đẩy electron làm dễ dàng cho phản ứng còn nhóm thế hút electron làm chậm phản ứng. Tuy vậy, sự phân tích tác dụng định hướng của dị vòng đã có nhóm thế phức tạp hơn nhiều so với benzen có nhóm thế. Đối với pyrol, furan và thiophen người ta ít biết đến phản ứng thế nucleophin hiđro của liên kết c - H như trong pyriđin. Dị vòng chứa halogen nhạy cảm hơn với sự tấn công nucleophin và halogen có thể bị thế trong các điều kiện nghiêm ngặt. Các nhóm thế hút electron làm dễ dàng cho sự thế halogen, giống như trường họp quan sát thấy ở halogenaren : 0 2N ^ - B r + ,C2H5)2NH 0 2N ^ N ( C 2H5)2 2-Brom-5-nitrofuran 2-Đietylamino-5-nitrofuran Pyrol, furan và thiophen tham gia vào phản ứng cộng và phản ứng phá vỡ vòng với mức độ khác nhau. Với các phảnứng này furan thể hiện khả năng rõ rệt, thiophen kém hơn còn pyrol thì trung gian giữa hai chất trên. 437

15.8 Nhóm pyrol Hệ pyrol là một irong những hệ phổ biến nhất của giới thực vật và động vật. Pyrol là dị vòng đầu tiên được tách ra từ nguồn thiên nhiên vào năm 1834. Cùng với các hợp chất chứa 1 vòng pyrol, trong tự nhiên còn gặp các hợp chất chứa 4 vòng pyrol trong đó các mánh pyrol hợp thành hệ vòng thơm là porphin. Trong phân tử porphin vòng 18 nguyên tử (có đánh số) tạo thành hệ liên hợp 18 electron n thỏa mãn công thức Huckel (4n + 2 = 18 khi n = 4). Còn số electron nói chung trong hệ liên hợp porphin bằng 26 cũng thỏa mãn công thức Huckel. 15.8.1 Tính axit và tính bazơ Pyrol có nhóm NH là axit yếu (pKa 17,5) và chỉ tạo muối với kim loại kiềm hoặc với bazơ mạnh như hiđrua hoặc amiđua kim loại kiềm, cũng như với kali hiđroxit rắn nóng chảy (~ 130°C) chứ không phải với natri hiđroxit. Muối tạo thành dễ dàng bị thủy phân bởi nước : \\ + NaNHL2 ——NHì N Na + —- NHa—OH■> NaOH N N3 H H Tính bazơ của pyrol cực kỳ thấp, trị số pKa bằng - 3,8, đặc trưng tính bazơ của hệ electron n của dị vòng chứ không phải của nguyên tử nitơ. 15.8.2 Phản ứng thê electrophin Thế electrophin là phản ứng đặc trưng nhất của pyrol và dẫn xuất. Phản ứng sunfo hóa Pyrol bị sunfo hóa bằng pyriđinsuníòtrioxit vào vị trí a, nếu cả hai vị trí a đều bị thế thì sẽ tấn cổng vào nguyên tử cacbon (3 : + C 5 H 5 N .S O 3 ^ _ 3 - S 0 3 “ C 5H 5N H ---------- — +> O - S O 3 H N N - C 5H5NH+ n H H H Axit pyrol-2-sunfonic (98%) Tác nhân sunfo hóa đioxantrioxit có khả năng phản ứng cao hơn nhưng ít dùng vì phức kém bền. Trong trường hợp này sản phẩm được tạo thành với hiệu suất tốt ở 0°c. 438

Phản ứng nitro hóa Ó nhiệt độ thấp, pyrol dễ dàng bị nitro hóa bằng axetyl nitrat. Cùng với sản phẩm thế ở vị trí a cũng tạo thành một lượng nhỏ (đến 7%) 3-nitropyrol. Khả năng phản ứng của nguyên tử C2 và c3khoảng 103 - 104 lần cao hơn nguyên tử cacbon trong benzen đối với phản ứng này : NN HH 2-Nitropyrol (83%) Phản ứng halogen hóa Pyrol rất dễ bị halogen hóa mà không cần điều kiện đặc biệt nào, tạo thành sản phẩm có 4 nhóm thế bền vững. Trong điều kiện êm dịu và không có dư tác nhân có thể nhận được 2-clopyrol không bền : H Phản ứng ankyl hóa Ankyl hóa pyrol theo Friđen - Crap sẽ thu được hỗn hợp phức tạp các sản phẩm poliankyl và polime hóa. Sự tương tác của pyrol với ankyl halogenua có thể thực hiện ở 100 - 150°c, không cần xúc tác vẫn thu được hỗn hợp trên, vì vậy giá trị của phương pháp này không cao. Ankyl hóa muối pyrol xảy ra tốt hơn. Tuy nhiên, lúc này sự tấn công electrophin có thể vào nguyên tử cacbon của vòng bởi vì điện tích của ion pyrolat được giải tỏa đều. Kết quả sẽ tạo thành N- và C- ankyl hóa, tỷ lệ của chúng phụ thuộc vào bản chất của cation M+ và dung m ô i: + R -B r + N M+ N H R Phản ứng axyl hóa Pyrol và đặc biệt là đồng đẳng của nó có thể axyl hóa khi tăng nhiệt độ bằng anhiđrit axit không có xúc tác. Nhiệt độ càng cao thì tạo thành sản phẩm thế ở vị trí 2, 5 càng nhiều : 439

o + (CH3C 0 )20 150'’c NNT COCH + C lhCO O H N H H 2-Axetylpyrol Hiện nay phương pháp chung nhất để axyl hóa và đặc biệt là fomyl hóa pyrol là phản ứng Vinsmaye - Hak (Vilsmeier - Hack), dó là sự tác dụng của đimetyIfomamit và photpho oxi triclorua. Giá trị của phản ứng này ở chỗ tác nhân không gây polime hóa pyrol và các phản ứng phụ khác : o pocụ + HC oN N(CH3)2 20\"c - N HH Đimetylíomamit Pyrol-2-cacbandehit (83%) Dẫn xuất axyl hóa của pyrol có thể dùng làm nguyên liệu đê điều chế ankylpyrol vì nhóm cacbonyl có thể khử đến - CH2 thí dụ dùng phản ứng Wolff - Kishner. Sự tương tác của muối pyrol với cloanhiđrit axit dẫn đến sự tạo thành N- và C- axyl hóa với tỷ lệ khác nhau giống như phản ứng ankyl hóa. Phản ứng với hợp chất cacbonyl Pyrol tham gia phản ứng với tác nhân electrophin yếu như hợp chất cacbonyl. Trong môi trường axit, fomanđehit (và các anđehit mạch thẳng khác) ngưng tụ với pyrol tạo thành dần xuất 2-hiđroximetyl, hợp chất này tự tách nước và tự ngưng tụ tiếp theo. Phản ứng này giống với phản ứng ngưng tụ của fomanđehit với phenol tạo thành nhựa phenolíbmanđehit : H + H2c = 0 1H1+ N CH2OH H + í ~ \\ - CH * Polime H N H Khi pyrol tương tác với /?-đimetylaminobenzanđehit trong môi trường axit, đầu tiên sẽ tạo thành ancol (I), hợp chất này dễ dàng đehiđrat hóa. Kết quả sẽ nhận được sản phẩm (II) có màu tím - đỏ là do cấu tạo quinoit của một trong những cấu trúc giới hạn. Sự chuyến hóa này có tên là phản ứng Ehrlich : N(CH3)2 N(CH3)2 +H H N o- o r ơ N - H?0 H H OH (I) N(CH3)2 ^ y N(c h 3)2 chA ^ (II) 440

Phản ứng Ehrlich không chỉ đặc irưng cho pyrol mà còn đối với các dị vòng dư electron 71 khác như inđol, furan và dẫn xuất. Phán ứng này được dùng trong phân tích sắc ký và phân tích trắc quang của nhóm hợp chất dị vòng. Phản ứng cacboxyl hóa Khi đun nóng với amoni cacbonat dưới áp suất, pyrol bị cachoxyl hóa tạo thành muối của axit pyrol-2-cacboxylic : o + (NH-hCO, O -C 0 0 N H , N N4 H H Phản ứng ghép azo Trong phản ứng này pyrol thể hiện tính chất giống phenol. Với benzenđiazoni clorua trong mỏi trường trung tính hoặc axit yếu sẽ tạo thành dẫn xuất 2-azo (I), còn trong môi trường kiềm sẽ được 2,5-bisazo ( I I ) : C 3 “ N = N ~ c 6H5 c 6h 5- n = n - 0 - n = n - c 6h 5 N N H H (I) (II) Sự định hướng của phản ứng thế trong dẫn xuất của pyrol Việc tiên đoán tác dụng định hướng của nhóm thế trong nhân pyrol là nhiệm vụ không đơn giản. Một số quy tắc (chứ không tuyệt đối) thế electrophin trong pyrol được dẫn ra như sau : • Nhóm thế đẩy electron (D) ở vị trí a (C2) hướng sự thế vào vị trí a ’ (C5) hoặc vị trí p bên cạnh (C3). • Nhóm thế dẩy electron ở vị trí p thường định hướng vào a. • Nhóm thế hút electron (A) ở vị trí a sẽ định hướng vào a ’ hoặc p \\ • Nhóm thế hút electron ở vị trí p sẽ định hướng vào oc\\ N NNN H HHH 15.8.3 Phản ứng oxi hóa và khử Pyrol rất nhạy cảm với tác dụng của chất oxi hóa. Khi tiếp xúc lâu với không khí ngoài ánh sáng sẽ tạo thành bột màu tối (“pyrol đen”), có thể đó là oligome. Nhóm thế ankyl thúc đẩy cho phản ứng oxi hóa. Tác dụng của chất oxi hóa mạnh làm vỡ vòng. Oxi hóa nhẹ nhàng bằng H20 2 sẽ tạo thành pyrolinon tautome : 441

H20 2 30% N 100°c ĩH! 0 O -o H N Pyrol-3-in-2-on H Pyrol-4-in-2-on Cần lun ý rắng. khác với các phản ứng đã biết, khi oxi hóa mạch nhánh các đồng đẳng của benzen và pyriđin, sự oxi hóa chọn lọc như thế các ankylpyrol chỉ có thể xảy ra khi trong vòng có nhóm thế hút electron bền vững. Ngược lại, sẽ xảy ra sự oxi hóa vòng và loại bỏ nhóm ankyl ở vị trí a, thí dụ : c 2h 5 Cr03, H2SO4 r = / ClH5 60°c ri o No H H3C - V H 3-Etyipyrol-2,5-đion 4-Etyl -2- metylpyrol Pyrol có khả năng bị khử bằng hiđro ở nhiệt độ ôn hòa và dưới áp suất khi có mặt chất xúc tác hiđro hóa thông thường để tạo thành dị vòng no - pyroliđin với hiệu suất toàn lượng. Xử lý pyrol bằng kẽm trong môi trường axit có thể nhận được sản phẩm bị no hóa từng phần với hiệu suất không cao là pyrol-3-in : H2, xúc tác N H N H Pyroliđin Zn, HC1 t N H Pyrol-3-in (25%) Pyroliđin là amin bậc hai có tính bazơ mạnh (pKa 11,1). Pyroliđin và dẫn xuất của nó dễ tạo muối với axit. Vò/ng pyroliđin là một mảnh cấu trúc của nhiều hợp chất thiên nhiên như prolin và 4-hiđroxiprolin, ancaloit nhóm tropan cũng như nicotin, dược phẩm như pyraxetam và pyrom ecain: R N C1 OOH No CH H CH2CONH2 Pyromecain Prolin (R = H) 4-Hiđroxiprolin (R = O H) Pyraxetam Oxi hóa pyroliđi n sẽ nhận được axit 4-aminobutyric : Ị\\ H2C r 0 4 H2NCH2CH2CH2COOH N H 442

15.8.4 Inđol Inđol là hệ ngưng tụ của pyrol và benzen, có trong nhiều hợp chất thiên nhiên và các sản phẩm trao đổi chất của chúng. Phân tử inđol kết hợp cả hai vòng thơm tạo thành hệ đám mâv 10 electron thống nhất : ở mỗi nguyên tử c có một electron trên obitan p và hai electron trên obitan p không lai hóa của nguyên tử nitơ. Vì vậy inđol thuộc về hợp chất thơm. 2«x) 7H Inđol Sự có mặt vòng pyrol trong hệ ngưng tụ làm cho phần lớn tính chất hóa học của inđol giống với pyrol. Cả hai dị vòng thể hiện tính axit hầu như giống nhau của NH (pKa 17,0 đối với inđol). Cũng giống như pyrol, inđol bị đeproton hóa khi tác dụng với natri trong amoniac lỏng hoặc với natri hiđrua, thí dụ : 03 + NaH +H N Na H Muối natri của inđol Giống như pyrol, inđol là bazơ yếu (pKa -3,6) và là chất “kỵ axit”. Đặc trưng “dư electron 7t” của inđol (chính xác là vòng pyrol của nó) tiên đoán khả nảng phản ứng cao dối với tác nhân electrophin. Khi ấy, tính kỵ axit của dị vòng làm hạn chế sự thế electrophin trong pyrol. Sự khác nhau chủ yếu giữa inđol và pyrol ở chỗ trong inđol sự tấn công electrophin vào vị trí p (C3) dễ hơn chứ khổng phải vào a (C2) như ở pyrol. Sự định hướng này giải thích tính bền hơn của cation 3H-inđoli so với cation 2H-, trong đó cấu trúc giới hạn với điện tích ở nguyên tử nitơ có cấu tạo không benzenoit. Tấn công a Tấn công p „+ \\ X. Cation 2H-inđoli Cation 3H-inđoli Nhiều phản ứng thế electrophin xảy ra trong inđol (đặc biệt đối với inđol thế) rất đa dạng chứ không giống như đã được mô tả đối với pyrol. Phản ứng xảy ra tương đối bình thường là sunfo hóa bằng pyriđinsunfotrioxit, brom hóa (chỉ với tác nhân êm dịu như dioxanđibromua hoặc N-bromsucxinimit), phản ứng ghép nitơ : 443

C5H5N.S0 3 SO;,H 130°c _N H Axit inđol-3-sunfonic (97%) Br Br2, đioxan > 0°c HH 3-Brominđol (70%) n = n - c 6h 5 Q H 5N2 C1 pH 4 - 6. 0°c Hệ inđol là một phần cấu trúc của amino axit triptophan và sản phẩm chuyển hóa trao đổi chất của nó là triptamin và serotonin, thuộc về các amin sinh học : H H H Triptophan R = H là triptamin Axit 3-inđolylaxetic R = OH là serotonin 15.9 Nhóm furan Các hợp chất chứa vòng furan không có trong sản phẩm của quá trình trao đổi chất của cơ thể động vật nhưng có trong thế giới thực vật. Có nhiều loại thuốc chứa nhân furan, thường kết hợp với các dị vòng khác. Trong các dị vòng thơm thì furan có khuynh hướng tham gia phản ứng cộng hợp và thường thể hiện là một đien liên hợp. Với phản ứng thế electrophin thì furan nhường chỗ cho pyrol. 15.9.1 Phản ứng thế electrophin Một trong những đặc điểm của phản ứng này là khuvnh hướng cấu trúc rất cao : tác nhân electrophin tấn công vào vị trí a của vòng, không tạo sản phẩm thế p và không phụ thuộc vào bản chất tác nhân. Quy luật này cũng đúng với furan có nhóm thế đẩy electron cũng như nhóm thế hút electron ở vị trị a, nghĩa là luôn luôn tấn công vào vị trí a thứ hai (nguyên tử c5). Nguyên nhân của sự chọn lọc này đến nay vẫn chưa được hiểu rõ. Trong một số trường hợp có thể là do sự tạo thành sản phẩm cộng hợp 1,4- trung gian vào hệ đien do tính 444

thơm yếu của furan. Trong phản ứng nitro hóa furan bằng axetyl nitrat ở nhiệt độ - 10°c, sản phẩm cộng 2,5- như thế đã được lách ra. Khi đun nóng hoặc dưới tác dụng của bazơ (thí du pyriđin) nó chuyên thành 2-nitrofuran, đó là sản phẩm thế electrophin “bình thường” : CH3COO H H- CH3COO' \"o\" ' N ° 2 H —I o NOi 2-Axetoxi-5-nitro- 2,5-đihidrofuran Phức ơ (60%) pyriđin n o 2 CHiCOO 2-Nitrofuran Phản ứng nitro hóa là cơ sở của phương pháp công nghiệp điều chế chất kháng vi sinh vật íuraxilin. Người ta không nitro hóa furan mà tiến hành nitro hóa fufurol là chất ít kỵ axit hơn và có sẵn hơn. Phản ứng được tiến hành trong môi trường anhiđrit axetic dùng để bảo vệ nhóm anđehit không bị oxi hóa. Axilal (I) được tạo thành sẽ bị nitro hóa ở lạnh bằng axetyl nitrat, được điều chế in situ từ anhiđrit axetic và axit nitric. Sản phẩm cộng hợp (II) không tách khỏi hỗn hợp sẽ chuyến thành dẫn xuất của furan (III). Sau khi loại chất bảo vệ từ axilal (II) sẽ nhận được 5-nitrofufurol, bằng phản ứng quen biết của anđehit với semicacbazit sẽ nhận được semicacbazon 5-nitrofufurol, đó là íuraxilin : (CH3CO)20 . 1 ỉ2so,) > fí— ị 0 C O C H 3 ------- > CH= 0 0- 5-C OCOCH3 (I) NaOH đến pH 4 - 5, CIỈ3COONO4 H OCOCH 5 0 ° c >.------------------------------ u \\v o 2n o CH(OCOCH3)2 - CH3COOH o 2 N ^ oo CH(OCOCH3)2 (II) (III) HìO CH=o H2NNHCONH; o 2n xo o - h 2o ch = n -n h -c-n h 2 ° 2N 0 5-Nitrofufurol Furaxilin Phản ứng clo hóa và brom hóa xảy ra dễ dàng, ở nhiệt độ phòng tạo ra dẫn xuất polihalogen và sẽ bị polime hóa dưới tác dụng của hiđro halogenua thoát ra trong phản ứng. Để tiến hành brom hóa chọn lọc phải dùng đioxanđibromua ở 0°c (hiệu suất 2-bromfuran là 80%), còn clo hóa ở nhiệt độ thấp hơn nữa vẫn thu được hỗn hợp sản phẩm mono- và đihalogen : + C1 HC1 + o o C1 C1 o C1 2-Clofuran 2,5-Điclofuran 445

Cũng không loại trừ sự halogen hóa xảy ra qua hai giai đoạn : cộng hợp 1,4-halogen và tách loại hidro halogenua. Sản phẩm cộng hợp 2,5-đibrom-2,5-đihiđrofuran đã được ghi nhận bằng phương pháp NMR khi cho brom phản ứng với furan ở - 50°c. Phản ứng sunfo hóa furan bằng pyriđinsuníotrioxit xảy ra tương tự như với pyrol, kết quả sẽ thu được axit furan-2 -sunfonic với hiệu suất cao. Ankyl hóa furan theo Friđen - Crap gặp rất nhiều khó khăn bởi vì xúc tác thường dùng (axit Liuyt) gây ra phản ứng polime hóa. Tiến hành axyl hóa furan thu được kết quả hơn vì sự c ó mặt nhóm hút electron (thí dụ nhóm axetyl) ỉàm cho dẫn xuất furan bền với axit L iuyt: 2-Axetylfuran Furan không phản ứng với muối điazoni có khả năng phản ứng cao hơn vì so với pyrol nó ít thể hiện hoạt tính cho phản ứng thế electrophin. Tuy nhiên, 2,5-đimetylfuran có khả năng tham gia phản ứng ghép azo với /?-nitrobenzenđiazoni clorua. 15.9.2 Phản ứng cộng hợp và mở vòng Hiđro hóa xúc tác là một trong số ít phản ứng cộng hợp vào nhân thơm đặc trưng cho furan và dẫn xuất của nó. Khi có mặt xúc tác palađi, phản ứng hiđro hóa furan xảy ra trong điều kiện êm dịu và tạo thành tetrahiđroíuran được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ : Tetrahiđroíuran (90%) Hiđro hóa với xúc tác nlken (phương pháp công nghiệp) được thực hiện ở nhiệt độ 100 - 150°c và áp suất 100 atm. Phản ứng thường kèm theo sự mở vòng và lúc này có xu hướng no hóa sản phẩm. Như đã biết, trong một vài phản ứng với tác nhân electrophin, furan tạo sản phẩm cộng hợp có thể tách ra được. Người ta cũng còn biết được nhiều phản ứng mà furan thể hiện là một đien liên hợp. Thí dụ nó dễ dàng tham gia phản ứng cộng hợp đóng vòng [4 + 2] (tổng hợp đien) với đienophin là anhiđrit maleic : oo oo Anhiđrit 1,2.3,6-tetrahiđro-3,6-epoxiphtalic Dẫn xuất của furan có nhóm thế hoạt hóa (thí dụ nhóm ankoxi) sẽ tương tác với đienophin ít hoạt động hơn như acrolein CH2 = CH - CHO hoặc metyl acrylat CH9 = CHCOOCH3. Có thể nhận xét rằng, đối với pyrol và đặc biệt là thiophen ít xảy ra phản ứng cộng hợp như thế.

15.10 Nhóm thiophen ‘ (C H 2)4COOH Biotin Dẫn xuất của thiophen ít gặp trong giới động vật và thực vật. Trong cơ thể, dẫn xuất quan trọng nhất của thiophen là biotin (vitamin H), đó ỉà coenzym tham gia trong sinh tổng hợp lipit, amino axit, cacbohiđrat và các hợp chất sinh học quan trọng khác. Thiophen có tính chất hóa học gần giống benzen. Mặc dầu thiophen cũng thuộc hệ dư electron 7t nhưng nó khác pyrol và furan, nó không kỵ axit. 15.10.1 Phản ứng thê electrophin Những nét chung về khả năng phản ứng của thiophen : • Thiophen ít hoạt động hơn furan (và tất nhiên là kém pvrol) nhưng khả nãng phản ứng cao hơn benzen nhiều lần. Thường dùng benzen làm dung môi cho phản ứng thế electrophin trong dãy thiophen. • Phản ứng thường xảy ra (đôi khi là chắc chắn) ở vị trí a của vòng, đông thời tính chọn lọc a giảm khi tăng hoạt tính electrophin (thí dụ khi nitro hóa hoặc ankyl hóa theo Friđen - Crap) hoặc khi dùng điều kiện nghiêm ngặt hơn. • Sự định hướng thế trong dẫn xuất của thiophen với nhóm thế đẩy electron hoặc hút electron giống với dẫn xuất của pyrol. Kết quả của một số phản ứng thế electrophin của thiophen được đưa vào bảng 15.2. B ảng 15.2 Phản ứng thế electrophin của thiophen Tác nhân Chất xúc tác, Sản phẩm phản ứng Hiệu suất % điều kiện phản ứng 100 Pyriđinsunfotrioxit 130°c A xit thiophen-2-sunfonic h n o 3, (CH3 C 0 )20 10°c 2-Nitrothiophen 70-85 85 C u(N 03)2, CH3 COOH SnCl4, 0 - 20°c 2-Axetylthiophen C H 3 COCI 79-83 74-79 (C H 3 CO)20 H 3 PO4 90 Q H 5COC1 A icụ, 20°c 2-Benzoylthiophen 78 HCON(CH-,)2, POCI3 100°c Thiophen-2-cacbanđehit 58 78 N-Bomsucxinirnit Đun nóng 2-Brom-5-metylthiophen* Br2 CH3COOH, 20° c 2-Bromthiophcn * Khi bì om hóa 2-metyìthiophen 30- HHCT2 447

Ngoài ra, phản ứng của thiophen xảy ra dễ dàng ở nhiệt độ phòng khi cho tác dụng với axit sunfuric : + h 20 s s o 3H o + h 2so 4 s Axit thiophen-2-sunfonic (75%) Phản ứng này dùng để tinh chế benzen khỏi tạp chất thiophen (đến 1%). Thiophen dễ dàng phản ứng với clo và brom nhưng sản phẩm thế 1 lần rất khó nhận được vì chúng bị halogen hóa tiếp. Đôi khi, khi cho đẳng phân tử clo và thiophen tác dụng với nhau vần nhận được sản phẩm cộng hợp, tạo thành dẫn xuất của “thiophan” : C1 C1 (36%) (14%) 2,3,4,5-Tetraclothiophan (13%) Ankyl hóa thiophen bằng anken có thể thực hiện khi có mặt axit photphoric. Phản ứng không dùng để điều chế ankylthiophen vì tính chọn lọc không cao. CH(CH3)2 (24%) (16%) Về khả năng phản ứng, thiophen kém hơn so với pyrol và furan, có nghĩa là thiophen và ankylthiophen không phản ứng với ion điazoni hoạt động. 15.10.2 Phản ứng phá vỡ tính thơm Trong 3 dị vòng 5 cạnh đang xét thì thiophen bền với chất oxi hóa hơn cả. Các chất oxi hóa mạnh làm vỡ vòng thiophen đến axit oxalic và axit maleic. Khi cho tác dụng với peaxit hoặc hiđro peoxit thì nguyên tử lưu huỳnh bị oxi hóa đến suníoxit và suníon, các hợp chất này chỉ bền khi có mặt nhóm ankyl hoặc aryl trong vòng. o oo Thiophensuníoxit Thiophensuníon Phản ứng khử thiophen bằng natri trong amoniac lỏng tạo thành hỗn hợp các đồng phân đihiđrothiophen, các đồng phân này bị khử tiếp thành thiol không no : 448

o Na, Nlỉ-Ị lóng + ------ > Butenthiol —> s s 2,5-Đihidrolhiophen 2,3-Đihiđrothiophen (18%) (2 2 %) Việc hiđro hóa thiophen đến thiophan là nhiệm vụ không đơn giản vì do da số hợp chất :hứa lưu huỳnh làm nhiễm độc chất xúc tác hiđro hóa. Thí dụ, chỉ có thế hiđro hóa íhiopien khi có mặt xúc tác palađi với lượng xúc tác gấp đỏi (về khối lượng). Lý thú là khi hiđro hóa thiophen và dẫn xuất của nó trên niken xốp sẽ đồng thời loại bỏ lưa huỳnh nên được gọi là khử đesuníua hóa (hoặc hiđro đesuníua hóa) : Vy H .N l.tO . T O ^ CH3J h CH2CH2- R ' -N iS Phản ứng này được dùng rộng rãi để tổng hợp các hợp chất cacbon mạch dài, vòng thiophen góp thêm 4 nguyên tử cacbon trong sản phẩm, thí dụ : JT \\ + /C C H 2COOH SnCl4 JC \\ C1 — » H3C ^ \\ Q/ ^ C - C H 2COOH------> H3C ^ \\ c / Malonylmonoclorua s lí ^ 2) KOH. 7 * H3C ^ s / k CH2CH2COOH H-2’N Ỉ> CH3(CH2)4CH2CH2COOH Axit octanoic Phản ứng cộng hợp vào thiophen (như hê đien) không có nhiều và chỉ thưc hiện trong trường hợp với đienophin axetilenic có khả năng phản ứng cao. Sản phẩm cộng xiclo được tạo thành không bền sẽ tách loại lưu huỳnh và chuyển thành dẫn xuất của benzen : >c COOCH3 COOCH3 * rr COOCH I COOCH3 s ^^ cooch3 0+ c hv hoặc đun nóng ■7 COOCH3 Đimelyl phtalat Đimetyl butinđioat 15.10.3 Giới thiệu các chất tiêu biểu Pyrol - chất lỏng không màu (ts 130°C) vị ngọt, hơi giống mùi clorofom. Tan ít trong nước, tan dễ trong đa số các dung môi hữu cơ. Ở ngoài không khí trở nên đen và nhựa hóa do bị oxi hóa. Pyrol và dẫn xuất của nó thường được điều chế từ hợp chất không chứa dị vòng bằng phản ứng đóng vòng nội phân tử hoặc giữa các phân tử. Dưới đây là phản ứng đóng vòng muối amoni của axit muxic : 449

HO OH nhiệt phân (y+ 2C 02 + NH3 + H20 » N HO OH H NH4OOC COONH4 Pyrol cũng có thể được điều chế từ dị vòng phổ biến hơn là từ furan theo phản ứng Iurep (1936): Furan H (40%) Inđol - tinh thể với tnc 52,5°c và ts 254°c (thăng hoa ở 150°C), tan trong dung môi hữu cơ và nước nóng. Với nồng độ đặc có mùi khó chịu nhưng với nồng độ loãng thì mùi dễ chịu. Một lượng nhỏ inđol có trong tinh dầu hoa nhài, hoa keo phượng và trong nhựa than đá. Đồng đẳng của inđol : 3-metylinđol (scatol) là sản phẩm cuối của quá trình sinh biến đổi triptophan. Nó có mùi ghê tởm nhung khi pha rất loãng thì có mùi nhài và đuợc dùne trong mỹ phẩm. F uran - chất lỏng không màu (ts 32°C) mùi dễ chịu, ít tan trong nước, tan tốt trong dung môi hữư cơ, có trong sản phẩm của sự cất khan gỗ. Phương pháp công nghiệp điểu chế íuran là đecacbonyl hóa xúc tác fufurol. Trong phòng thí nghiệm furan nhận đuợc bằng sự đecacboxyl hóa axit furoic (axit furan-2-cacboxylic) với hiệu suất trên 70% : Fufurol Axit furoic Furan được dùng để điều chế tetrahiđrofuran, pyrol, thiophen và anhiđrit maleic. FufuroI (2-furanđehit) - chất lỏng, đen dần ngoài không khí (ts 162°C) có mùi bánh mỳ vừa nướng, tan vừa phải trong nước. Đây là hợp chất được biết nhiều nhất và có ý nghĩa nhất của dãy furan. Trong công nghiệp người ta điều chế fufurol bằng cách thủy phân axit các polisacarit thực vật giàu pentozơ. Fufurol - anđehit thơm điển hình, là hợp chất chia khóa để tổng họp nhiều dẫn xuất của furan. Khi khử hóa nó dễ dàng chuyển thành ancol furylic, khi oxi hóa sẽ điợc axit tiiroic. Từ fufurol, bằng phản ứng Cannizzaro người ta cũng nhận được ancol và axit nói trên với hiệu suất hơn 60% : 450

Fufurol dùng để tổng hợp nhiều loại dược phẩm như íurađonin và furazoliđon : 0 2 N '^ õ ^ k 'C H = N ^ N Ỵ NH 0 2N ^ 3 ^ C H = N ^ Ny ° 0 0 Furađonin Furazoliđon Thiophen - chất lỏng không màu (ts 84°C) có mùi benzen, tan trong các dung môi hữu cơ và không tan trong nước. Cùng với các đồng đẳng, thiophen có trong sản phẩm cốc hóa của than đá và các sản phẩm phân hủy nhiệt đá dầu. Phương pháp công nghiệp điều chế thiophen dựa trên phản ứng nhiệt phân axetilen (phản ứng Chichibabin) hoặc phân đoạn butan - buten với H2S hoặc lưu huỳnh : A120 3 2C H =C H + H2S - H- CH3CH2CH2CH3 + 4S - 3 H 2S Trong y tế ít dùng các hợp chất chứa nhân thiophen. Chất khử trùng cổ điển nhất là isthiol, đó là hỗn hợp của dẫn xuất sunfo của thiophen và các đồng đẳng của nó được tạo thành khi cho tác dụng của axit suníuric lên đá dầu. Một thí dụ khác là chất kháng sinh bán tổng hợp xephalotin (dạng muối natri) và hợp chất có cấu tạo gần giống nó là xephaloriđin : s / ^ C H 2CONH v i s . \\ s ^ \" C H 2CONH c h 2o c o c h 3 ch 2~ — COOH COO~ Xephalotin Xephaloriđin 15.11 Các dị vòng có hai và nhiều dị tử 15.11.1Các azoI Nhóm dị vòng 5 cạnh được tạo thành từ pyrol, furan và thiophen bằng cách thay nhóm - CH = bằng nitơ pyriđin được gọi là azol. Nếu hợp chất có hai nhóm nitơ cũng có thể gọi là điazol. Các azol chứa hai dị tử do phụ thuộc vào vị trí của dị tử mà ta phân thành l,2-azol và l,3-azol. Các l,2-azol l à : 5 < O 1n 2 Cn On N o s H Isoxazol Isothiazol Pyrazol 451

Các l,3-azol là : 5\\ / 2 o 'S N1 H Oxazol Thiazol Imidazol Trong số các azol trên thì imiđazol, pyrazol và thiazol là có ý nghĩa hơn cả. Imiđazol là một phần cấu tạo của vitamin B|2. Vòng thiazol là một phần cấu tạo của thiamin (vitamin B ị): OH N C1 N CH2CHCOOH rv ..................... J \\ N CH- H 1 N CH2CH2NH2 HOCH2CH2^ s/ NH2 H Histiđin Histamin Thiamin (vitamin B|) Các azol có tính bazơ nhờ nguyên tử nitơ pyriđin. Imiđazol có tính bazơ mạnh nhất (pKa 7,0), mạnh hơn pyriđin vì sự giải tỏa của điện tích trong axit liên hợp với sự tham gia của hai nguyên tử nitơ : N: NH /r-N H hoặc ((+ )) ị +H \\\\ * * QN N N N H H H H lon imiđazoli Các azol còn lại có tính bazơ yếu hơn là do ảnh hưởng (cảm ứng) hút electron mạnh của dị tử ớ vị trí 1, đặc biệt ở l,2-azol. Tính axit chỉ thể hiện ở các điazol là imiđazol và pyrazol là nhờ tâm axit NH. c ả hai dị vòng này đều có tính axit vượt tính axit của pyrol (pKa của chúng bằng 14,2). Nguyên nhân là do điện tích âm được giải tỏa tốt hơn với sự tham gia của cả hai nguyên tử nitơ như ở thí dụ của ion im iđazolat: hoặc N /ị— N N \\\\ * * QN hoặc N N lon imiđazolat Imiđazol và pyrazol thể hiện đặc tính lưỡng tính. Ở trạng thái tinh thể và trong dung môi không phân cực chúng tạo thành tập hợp giữa các phân tử : ĩN ^ N -H — ỈN ^/N -H \\=J:N N - H - /7 \\= J ^ V n H •, N V Tập hợp imiđazol Đime pyrazol 452

Nhiệt độ sôi cao bất neờcủa điazol so với oxazol và thiazol (bảng 15.3) chứng tỏ có sự tạc thành liên kết hiđro bền vững giữa các phân tử. Các điazol thế ở nguyên tử N| (chứ khôn' pihải dẫn xuất thế ở C) không có khả năng tạo thành liên kết hiđro và có nhiệt độ sôi thấp iơn nhiều. Bảng 15.3 Tính chất vật lý của một số azol Hợp chất tl nc °^c ts °c Imiđazol 90 236 l-M etylim iđazol - 6 198 4(5)-Metvlimiđazol 50 264 Oxazol - 8 5 60 Thiazol - 3 3 117 1-M ety lp y razo l lỏng 127 3(5)-Metylpyrazol lỏng 205 Khi có mặt nhóm NH tự do trong điazol có thể có hai dạng tautome. Sự chuyển dịch proton là quá trình nội phân tử, kết quả là vị trí 4 và 5 trong imiđazol cũng như vị trí 3 và 5 trong pyrazol là như nhau. Vì vậy đối với dẫn xuất của imiđazol và pyrazol thường dùng hai số chí vị trí, đồng thời số thứ hai được đặt trong ngoặc : H3C 4 3 H 3C 5 r ị, ^ <ĩ t ±3 /NH N NI HìC NX i H ,c H 3 H 4(5)-M etylim iđazol 3(5)-Metylpyrazol 15.11.2 Các azin Các hợp chất dị vòng 6 cạnh không no chứa một hoặc nhiều nguyên tử nitơ được gọi là azin. Hợp chất có hai nitơ được gọi là điazin. Các điazin đồng phân như pyriđazin, pyrimiđin và pyrazin là các hợp chất bền, tuy nhiên ít gặp trong thiên nhiên ở trạng thái tự do : ' n*N .J . Pyriđazin N N ( l , 2 -điazin) Pyrimiđin Pyrazin (l,3-điazin) (1,4-điazin) Trong các điazin thì dẫn xuất của pyrimiđin có ý nghĩa sinh học nhất. Ba hợp chất phải kể đến đầu tiên là uraxin, cytozin và thymin, cấu tử của axit nucleotic và nucleic. 453

H U raxin (R = H ) ; thym in (R = CH 3) NH' NH' NN OH N ^O H Cytozin Điều chế uraxin từ axit malic theo sơ đồ sau ĩCOOH ọ o ch2 H 2S0 4, 90°c rị N H 2CONH; NH ĩ - H 20 , - CO c CHOH OH Cĩ OOH N ^O Ho H Axit malic Axit 3-oxopropanoic Uraxin (55%) Vòng pyrimiđin có trong công thức của vitamin Bj, trong thuốc kháng sinh, còn hệ ngưng tụ pyrimiđin và pyrazin có trong axit foIic : hn\\ NCHoNH CONHCHCH2CH2COOH ĩ_ h 2n n n COOH Axit folic DỊ vòng 6 cạnh chứa nitơ và oxi được gọi là oxazin, với nguyên tử lưu huỳnh là thiazin. Dưới đây dẫn ra vài hợp chất oxazin và thiazin : 11 .,s O- ì , 2. N4 n; ); H 4 2 H -l,4 -th iazin N4 6 H -l,3 -o x azin 4 H -l,4 -o x azin H 4H -l,4 -th iazin Từ các đồng phân không thế người ta chỉ biết l,4-thiazin và dạng bền là tautome 2H-. Có ý nghĩa hơn cả là hệ ngưng tụ l,4-oxazin và đặc biệt là l,4-thiazin với hai vòng benzen : Phenothiazin

Nhóm thuốc tổng hợp dựa trên phenothiazin là dẫn xuất N-ankyl hoặc N -a x y l: NHCOOC2H; C H 2C H 2C H 2N (C H 3)3.H C 1 c /V 0/ \\ / \\ Aminazin CH,CH2- N \\ ___/ O.HC1 Etmozin Một vài dẫn xuất của phenothiazin cũng được dùng làm phẩm nhuộm, thí dụ xanh metylen : (CH3)2Nn ^ v / s N (C H 3)2.C1 N Xanh metylen 15.11.3 Nhóm purin Phân tử purin là hệ ngưng tụ của pyrimiđin với imiđazol. Purin có vài dạng tautome, chủ yếu là dạng 7H- và 9H-. ở trạng thái tinh thể purin là tautome 7H-, trong dung dịch phần 7H- gần bằng phần 9H-. Các dẫn xuất của purin thường là tautome 9 H -: H N > N 'N 7H-Purin H 9H-Purin 15.11.4 Azepin và điazepin Trong mục này chúng ta đề cập đến hợp chất dị vòng 7 cạnh có một và hai nguyên tử nitơ. Đại diện của dị vòng này ít gặp trong thiên nhiên, tuy vậy dẫn xuất tổng hợp đầu tiên đã xuất hiện vào đầu thế kỷ XX. Tên gọi azepin được dùng cho dị vòng 7 cạnh không no có 1 nguyên tử nitơ và điazepin cho vòng có 2 nitơ. Có nhiều cách phân bố nitơ trong vòng, dưới đây nêu ra hai cách : 3H-Azepin / xN3 N, H wẮ 1H-1,4-Điazepin N 1 4H-1,3-Điazepin Azepin và điazepin không thuộc hợp chất thơm mặc dù có hệ liên hợp nối đôi. Trong phân tử của chúng hoặc là có nguyên tử cacbon lai hóa sp3 (như ở 3H-azepin và 4H-1.3-điazepin) hoặc hệ có 8 electron 71 (thí dụ lH-l,4-điazepin). Ngoài ra dị vòng 7 cạnh 455

không phẳng và tồn tại chủ yếu ở cấu dạng thuyền. Do đó azepin và điazepin là policn có khả năng phản ứng cao và không nhận được dẫn xuất không thế. Azepin và điazepin ngưng tụ với vòng thơm thì bền hơn : IVọ 10 I1I1 Ị N5 2H-2-Benzazepin H 5H-Đibenz[b,f]azepin Đặc biệt, điazepin được dùng rộng rãi trong y học. Các dẫn xuất 1H- và 3H-l,4-benzođiazepin thường chứa nhóm thơm ờ vị trí thứ 5 : H 6 54 1H-1,4-Benzođiazepin Đại diện đầu tiên của nhóm này là clozepit. Vài ba chục năm gần đây người ta đã tổng hợp hàng nghìn hợp chất điazepin có nhiều ứng dụng. NHCH 0 ,N 0<>N Clozepit Nitrazepam Phenazepam (elenium, librium) 15.12 Tính axit và tính bazơ của các dị vòng Đối với các hợp chất dị vòng thơm thì đặc trưng tính bazơ rõ hơn tính axit. Theo khái niệm Bronsted - Lowry thì tính axit chỉ có thể xuất hiện với dị vòng có nitơ pyrol (nếu không tính đến CH axit). Trong khi đó bất cứ dị vòng nào đểu có tính bazơ bởi vì các nguyên tử nitơ, oxi, lưu huỳnh đều có cặp electron không chia nên có khả năng tiếp nhận proton với mức độ khác nhau. a) Tính bazơ Các hợp chất dị vòng chứa nguyên tử nitơ pyriđin có tính bazơ lớn không thể so với dị vòng chứa oxi và lưu huỳnh là do tính bazơ của N mạnh hơn tính bazơ của o và s. Vì vậy, tiếp theo chúng ta chỉ bàn luận về tính bazơ do nguyên tử nitơ gây ra. Việc bổ sung dị tử trong phân tử dị vòng làm ảnh hưởng đến tính bazơ của nó. Các điazin (pyriđazin, pyrimiđin và pyrazin) và tất cả các azol (trừ imiđazol) đều có tính bazơ 456

yếu hơn pyriđin vì sự có mặt dị tử thứ hai trong vòng ảnh hưởng đến tác dụng nhận electron. Các điazol (imiđazol và pyrazol) chỉ tạo muối với sự tham gia của nguyên tử nitơ pyriđin. Từ lâu người ta biết rằng pyrol không tan trong axit loãng, còn dưới tác dụng của axit đặc thì chuyển thành sản phẩm polime nhựa hóa. Người ta cũng xác nhận rằng sự proton hớa nguyên tử nitơ không xảy ra bởi vì cặp đôi clectron ở obitan p không lai hóa là một phần của electron lục tử thơm. Nhưng dù sao do pyrol là hệ dư electron 71 nên nó cộng hợp proton vào nguyên tử C2 để chuyển thành cation pyroli. Cho đến nay người ta mới chỉ biết một thí dụ duy nhất minh họa cho tính bazơ của nguyên tử nitơ pyrol, đó là nguyên tử nitơ trong cacbazol - hệ ngưng tụ của pyrol với hai vòng benzen, ở đó tất cả các nguyên tử cacbon của vòng pyrol cũng là cacbon của vòng ben/.en, việc proton hóa chúng chưa chắc đã có thể xảy ra. Giá trị pKa của cacbazol bằng - 6,0, chứng tỏ tính bazơ cực thấp của nguyên tử nitơ pyrol ; tính bazơ thấp như thế chỉ có ở thiol và phenol, còn ancol và ete tính bazơ cao hơn. +H + N /\\ HH Cation cacbazoli Pyroliđin, piperiđin và piperazin là các đồng đẳng hiđro hóa hoàn toàn của dị vòng thơm chứa nitơ. Nguyên tử nitơ trong chúng ở trạng thái lai hóa sp3 và theo cấu tạo của mình chúng là các amin bậc hai điển hình nên có tính bazơ cao (bảng 15.4). Bảng 15.4 Hằng số ion hóa (pK) của một số dị vòng thơm và các đổng đẳng hiđro hóa của chúng Hợp chất pKa Hợp chất pKa 4,9 Pyrol -3,8 Quinolin 5,4 5,6 Inđol -3 ,6 Isoquinolin 2,2 (-7,1)*} 1,2 (-6 ,3 ) Pyrazol 2,5 Acriđin 0,5 (-6 ,6 ) 2,3 Oxazol 0,8 Pyriđazin 11,1 11,3 Thiazol 2,5 Pyrimiđin 9,8 (5,6) Imiđazol 7,0 Pyrazin Isoxazol - 3 ,0 Purin Isothiazol - 0 ,3 Pyroliđin Benzimiđazol 5,5 Piperiđin Pyriđin 5,2 Piperazin Số trong ngoặc là hảng sốion hóa lẩn hai. 457

b) Tính axit Chỉ những hợp chất có nguyên tử nitơ pyrol không thế mới thể hiện tính axit, nghĩa là tâm axit NH (bảng 15.5). Loại tâm axit này có trong pyrol, inđol, imiđazol và pyrazol. Sự tăng tính axit của các hợp chất này và các dị vòng khác có chứa nguyên tử nitơ kiểu pyrazol và pyriđin được giải thích bằng ảnh hưởng hút electron của nitơ pyriđin. Đặc biệt, điều này được nhận thấy ở purin và tetrazol. Bảng 15.5 Hằng số ion hóa (pKa) của một số dị vòng thơm Hợp chất pKa (trong nước) Hợp chất pKa (trong nước) Pyrol 17,5 Imiđazol 14,2 Inđol 17,0 Benzimiđazol 12,9 Cacbazol 16,7 Purin 8,9 Pyrazol 14,2 Tetrazol 4,9 Bởi vì đa số các dị vòng có tính bazơ thì có thể cho rằng các hợp chất trong cấu trúc của mình có nguyên tử nitơ pyrol và pyriđin là chất lưỡng tính. Điều này được mô tả bằng thí dụ của pyrazol và im iđazol: tâm bazơ ^ N\" N H ------ tâm axit ------- ►H 15.13 Tổng hợp hệ dị vòng 15.13.1Phương pháp tổng quát Để có được hệ thơm với một dị tử người ta dùng hai kiểu kết hợp tác nhân (X là ký hiệu dị tử trong thành phần các nhóm chức NH2, OH hoặc S H ): o o o ũ Ort XX XX Kiểu I Kiểu n Theo kiểu I cần phải tạo hai liên kết c - X với sự tham gia của hai nguyên tử c khác nhau, khung phân tử phải có 4 hoặc 5 nguyên tử cacbon. Theo kiểu II phải tạo một liên kết c - X và một liên kết c - c , khung phân tử có thể dùng phân đoạn c ngắn hơn (trừ vòng benzen). Sự tạo thành liên kết c - c dựa trên sự tương tác của hợp chất cacbonyl với chất nucleophin kiểu cacbanion như thí dụ phản ứng ngưng tụ anđol. Liên kết c - X được tạo thành do sự tấn công nucleophin vào nguyên tử c cacbonyl, đó là sự tấn công của dị tử. Thí dụ như sự tạo thành imin - c = NR từ hợp chất cacbonyl và amin bậc một. Chúng ta hãy xem một vài sơ đồ có tính nguyên tắc của dị vòng chứa nitơ. 458

Việc đóng vòng theo kiểu I thường xuất phát từ hợp chất 1,4- hoặc 1,5-đicacbonyl, tác nhàn nucleophin là amoniac hoặc amin : 0o Hơp chất 1 /-đ.cacbonyl Phương pháp điều chế pyrol kiểu này được gọi là tổng hợp Paal - Knorr (1885). Vòng pyriđin có thể nhận được bằng phương pháp tương tự từ hợp chất 1,5-đicacbonyl không no mà hợp chất này là do sự ngưng tụ của hai hợp phần có số c ít hơn : từ hợp chất |3-đic£cbonyl (1) và hợp chất monocacbonyl (2). Nhóm thế hút electron R sẽ hoạt hóa cấu tử me.ylen làm dễ dàng cho phản ứng theo kiểu ngưng tụ croton : oo HoO Hợp chất 0:N H 2 1,5-đicacbonyl Việc đóng vòng theo kiểu II cũng có thể xuất phát từ hợp chất đicacbonyl, như thế sẽ giống với kiểu I. Để tổng hợp pyrol, ngoài a-aminoxeton người ta phải dùng hợp chất cacbcnyl được hoạt hóa. Trong trường hợp này chúng ta chưa biết được liên kết nào được hình thành trước : c - N hay c - c vì vậy sơ đồ được trình bày như sau : HH Phương pháp này là phương pháp phổ biến để tổng hợp pyrol và được gọi là tổng hợp Knor (1884). Sự đóng vòng theo kiểu II cũng cho khả năng nhận được dị vòng ngưng tụ benzo (quin)lin, benzopyran) xuất phát từ anilin, phenol và dẫn xuất của chúng. Trong trường hợp này cấu tử 3 cacbon xây dựng xong dị vòng 6 cạnh bằng cách tấn công electrophin vào vòngbenzen. 15.12.2 Các thí dụ tổng hợp hợp chất dị vòng a)Tổng hợp pyriđoxin Pyriđoxin (vitamin B6) được tạo thành bằng cách đóng vòng theo kiểu II. Trong sơ đồ tóig hợp pyriđoxin theo nhiều giai đoạn ta không những cần chú ý đến tạo dị vòng mà còn ]hải lựa chọn các chất đầu một cách hợp lý. Vòng pyriđin tổng hợp ở giai đoạn một, cần tược thay thế như thế nào đó để nó có thể chuyển thành hợp chất có cấu tạo định trước. 459

h n o 3, (CH3C0)20 1-Etoxipentan- Xianoaxetamit H 2,4-đion (65%) C H 7O C2H 5 CH2OC2H , CH2OC2H5 o 2N k / L ^ C N PCI o 2N ^ / L / C N Hj, Pd h 2n 4 J , c h 2n h 2 h 3c n o 150°c h 3C ^ N ^ C 1 H (40%) (75%) c h 2o h c h 2o h HO ^ L / C H 2OH HC1 (đặc) h 2n ^ c „ : NH N aN 02, HC1 H ,c N 180°c h 3c n ■> 90°c (75%) Pyriđoxin (45%) b) Tổng hợp quinolin Phương pháp chung điều chế quinolin, được gọi là tổng hợp Skraup (1880), gồm có việc đun nóng anilin, các amin thơm bậc một khác với các hợp chất cacbonyl a , P- không no trong sự có mặt của tác nhân ngưng tụ (thường là axit suníuric) và các chất oxi hóa. Trong tổng hợp quinolin không thế, người ta dùng glyxerol, cho tách nước thành acrolein. HOCH2CH(OH)CH2OH H2S 0 4 CH2= C H C H = 0 Glyxerol > Acrolein - 2 H 20 Anilin H2SO4 0 = CH Acrolein \\ ch2 CH NH (I) [0 ] N (III) Quinolin (85 - 90%) 460

Về hình thức, tổng hợp Skraup gồm những giai đoạn sau : 1) Tách nước của glyxerol; 2) Cộng amin thơm vào liên kết đôi của acrolein với sự tạo thành hợp chất trung gian (I) ; 3) Tấn công của nhóm cacbonyl vào vị trí ortho của vòng benzen với sự khép vòng sáu cạnh (III); 4) Tách nước sản phẩm (II) để tạo thành 1,2-đihiđroquinolin (III); 5) Tách nước hợp chất (III) bằng cách dùng chất oxi hóa nhẹ nhàng nitrobenzen. Mặc dù sơ đồ phản ứng gồm nhiều giai đoạn, nhưng tất cả các phản ứng đều diễn ra trong một bình phản ứng, tức là không có sự tách riêng các giai đoạn (thường gọi là tổng hợp “one-pot” synthesis), với hiệu suất chung khá cao. Khi dùng các anilin thế và những hợp chất cacbonyl khác, ta sẽ nhận được các dẫn xuất của quinolin với các nhóm thế khác nhau có trong vòng benzen cũng như vòng pyriđin. 461

Chương 16 CACBOHIĐRAT Cacbohiđrat (còn gọi sacarit, gluxit, đường) là nhóm hợp chất hữu cơ phong phú nhất trong thiên nhiên, là một thành phần thiết yếu của sinh vật. Ớ thực vật, chúng chiếm tới 80% chất khô của cây, đó là xenlulozơ, vật liệu khung chủ yếu của thực vật, tinh bột, peetin và các đường như glucozơ và sacarozơ. Ở động vật có khoảng 2% chất khô của cơ thổ là cacbohiđrat, glucozơ là một thành phần quan trọng của máu và xuất hiện dưới dạng chất polime glycogen trong gan và cơ. Cacbohiđrat tồn tại dưới dạng liên kết trong ađenosin triphotphat, một chất chìa khóa trong dự trữ năng lượng sinh học và vận chuyển năng lượng trong cơ thể sinh vật và trong các axit nucleic, là những chất có chức nãng lưu giữ và truyền mã di truyền cũng như điều khiển sự sinh tổng hợp protein. Trong cây cỏ, cacbohiđrat được tạo thành từ khí cacbonic và nước. Quá trình dó đirợc gọi là sự quang hợp, được xảy ra nhờ năng lượng ánh sáng mặt trời và nhờ vai trò xúc tác cúa clorophin có trong lá xanh : 6C02 + 6H20 ------- ---------> C6H 1206 + 602T 6 8 6 kcal/mol _ 22 D-(+)-Glucozơ Cơ thể động vật không có khả nãng tổng hợp cacbohiđrat mà phải tiếp nhận chúng từ thức ăn có nguồn gốc thực vật. Hóa học cacbohiđrat là một trong những phần lý thú nhất của hóa học hữu cơ. Thuật ngữ cacbohiđrat được dùng cho toàn bộ nhóm các sản phẩm thiên nhiên có liên quan với các đường đơn giản. Đầu tiên tên gọi “cacbohiđrat” bắt nguồn từ đường (lơn giản và dùng để chỉ các hợp chất có chứa cacbon cùng với hiđro và oxi với tỷ lệ 2 : 1, nghĩa là tỷ lệ của nước H20 và có công thức cộng CnH2nOn (C. Schmidt, 1844). Nhưng đến nay định nghĩa này không còn có cãn cứ chính xác vì trong thiên nhiên có nhiều đường có chứa hiđro và oxi không theo tỷ lệ của nước, một vài đường còn chứa nitơ hoặc lưu huỳnh trong thành phần cấu tạo, Tuy vậy, thuật ngữ chung “cacbohiđrat” là tên gọi không nói lên chút nào về cấu tạo nhưng vẫn được giữ lại cho lóp chất này. Theo quan điểm hiện nay, cacbohiđrat là các hợp chất polihiđroxicacbonyl hoặc các dẫn xuất của chúng, đặc biệl là các hemiaxetal và axetal. Tùy thuộc vào kích thước phân tử cũng như tính chất vật lý người ta phân chia cacbohiđrat thành monosacarit và polisacarit. Các monosacarit, tức các đường đơn giản, là đơn vị cấu 462

tạo co? sở của hóa học cacbohiđrat, nó không bị thủy phân, trong phân tử chỉ chứa một đơn vị fol:ihiđroxianđehit hay polihiđroxixeton. Các oligosacarit được tạo thành từ hai cho đến 8 đ}n vị monosacarit cùng loại hoặc khác loại. Các đường là các chất tan trong nước và ít nhiều có vị ngọt. Các polisacarit là các cao phân tử được cấu tạo bởi nhiều hơn 8 đơn vị mcnoísacarit ; các polisacarit thiên nhiên thường gồm khoảng 100 đến 3000 đơn vị, chúng rất ít tan trong nước và không có vị ngọt. Việc nối các đơn vị monosacarit được thực hiện bởi li(ên kết axetal, khi bị thủy phân, các oligosacarit và polisacarit bị phân cắt thành các phân Itử m onosacarit: Tinh bột, xenlulozơ ----H-—0 +— > trên 1000 phân tử glucozơ Ngoài ra, người ta còn gặp heteropolisacarit là nhũng chất khi thủy phân cho các monoisacarit và những chất không phải cacbohiđrat thường gọi là aglicon. MONOSACARIT 16.1 Cấu trúc và đồng phân lập thẻ 16.1.1 Phân loại và danh pháp Monosacarit là hợp chất tạp chức chứa một nhóm cacbonyl và nhiều nhóm hiđroxi, được gọi là polihiđroxianđehit (anđozơ) và polihiđroxixeton (xetozơ) có khung cacbon phán lớn khống phân nhánh. HOCH2 - (CHOH)n—CHO Anđozơ Số lượng cacbon trong phân tử monosacarit ít nhất là bằng 3 (gọi là triozơ), nếu số cacbon trong phân tử là 4, 5, 6 hoặc 7, chúng có tên gọi tương ứng là tetrozơ, pentozơ, hexozơ và heptozơ. Việc đánh số được thực hiện sao cho nguyên tử cacbon với bậc oxi hóa cao nhất mang số càng thấp càng tốt, nghĩa là bắt đầu từ nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl của các anđozơ, hoặc cacbon ở đầu gần với nhóm cacbonyl nhất của các xetozơ. Khi kết hợp nguyên tắc này với tên nhóm chức ta có tên gọi anđopentozơ, đó là polihiđroxianđehit có 5 nguyên tử cacbon hoặc xetohexozơ là polihiđroxixeton có 6 nguyên tử cacbon... v ề mặt sinh học, các pentozơ và hexozơ là quan trọng hơn cả. 31- HHCT2 463

2,3-Đihiđroxipropanal (glyxeranđehit, được điều chế lần đầu tiên năm 1914 bởi A. Vôn và F. Mombơ) là chất anđozơ đơn giản nhất, phân tử có một nguyên tử cacbon bất đối nên có hai đồng phân đối quang D và L, đến nhiều năm sau mới được chỉ định làm hợp chất chuẩn cấu hình cho tất cả các monosacarit. Bên cạnh quy ước của Can-lngon-preloc dựa trên các quy tắc ưu tiên, ngày nay ta vẫn sử dụng phổ biến hệ thống D, L do E. Fisơ đề xuất. Theo hệ thống D, L, đồng phân đối quang glyxeranđehit có nhóm hiđroxyl trong công thức chiếu Fisơ nằm ở bên phải trục phân tử mang ký hiệu cấu hình D (từ dextro, tiếng La tinh là bên phải), trong trường hợp ngược lại mang ký hiệu L (từ laevo, là bên trái). CHO CHO H -C -O H H O -C -H ------t - ------ --------- f----- c h 2o h c h 2o h D-Glyxeranđehit L-Glyxeranđehit Theo quy ước, việc gán một monosacarit vào dãy D hay L là căn cứ vào cấu hình nguyên tử cacbon bất đối nằm cách xa nhóm cacbonyl nhất. CHO c h 2o h H OH c: = 0 H OH H U TH1 HO H THTUn HTT CH2OH H— — OH L-Anđopentozơ c h 2o h D-Xetohexozơ Tên gọi trên không phản ánh cấu hình của tất cả các tâm bất đối xứng còn lại. Nếu vừa đùng tên gọi D, L vừa dùng hệ R, s thì monosacarit có tên gọi khổng lồ. VI vậy người ta dùng tiếp đầu ngữ sau cho các hợp chất có từ hai đến bốn trung tâm bất đối như sau : 2 H 2 OH H OH 23 H 3 OH H OH HO H HO 2 3 H 4 OH H rĩĩl 2 OH HO 3 OH ĩHĩ 3 OH H 4 H OH H 4 OH H 5 OH H D-threo- D-erythro- D-xylo- D-ribo- D -gìuco- Như vậy, tên gọi monosacarit bao gồm : • tiếp đầu ngữ mô tả cấu hình của tất cả nguyên tử cacbon bất đ ố i; • vần chữ xác định số nguyên tử cacbon trong mạch ; • đuôi -ozơ đối với anđozơ và -uIozơ đối với xetozơ, đồng thời locant của nhóm 0 X 0 chỉ cần khi nó không ở c 2. 464

Nói một cách nghiêm ngặt, anđozơ chứa 6 nguyên tử cacbon và có cấu hình D-gluco thì được gọi D-g/í/co-hexozơ. Tuy nhiên, đôi với monosacarit có số nguyên tử cacbon bất đối tối đa thì người ta dùng tên gọi truyền thống như ở hình 16.la và ló .lb . Một số xetozơ có tên như sau : CH2OH CH2OH CH2OH I I c= 0 C=0 H -O H c =0 H -O H H -O H HO - H HO — — H H - OH CH2OH H1T UH Hĩ I UH c h 2o h D-e;-y//f/'ơ-hexulozơ (D-Ribulozơ) c:h ,o h D-xv/o-hexulozơ (D-Socbozơ) D-arabino-hexuiozơ (D-Fructozơ) 16.1.2 Cấu trúc của m onosacarit a) Cấu tạo Sự có mặt một nhóm cacbonyl của anđehit hoặc xeton trong phân tử đường đã được nhận biết nhờ các phản ứng thử đặc trưng như phản ứng khử hóa dung dịch Felinh (đường khử). Năm nhóm hiđroxi của glucozơ (C6H |20 6) đã được suy ra từ kết quả chuyển hóa chất này thành pentaaxetat kết tinh (1879). Cóng thức cấu tạo của glucozơ là pentahiđroxianđehit mạch không phân nhánh do Kiliani (1886) thiết lập dựa trên phản ứng cộng hợp axit xianhiđric vào chất này. Glucozơ xianhiđrin đã được thủy phân thành axit cacboxylic tương ứng, sau khi khử hóa bằng hiđro iođua thu dược sản phẩm đồng nhất với axit /2-heptanoic. Sự cộng hợp này cũng là một bàng chứng vể sự có mặt một nhóm cacbonyl. Như vậy, sáu nguyên tử cacbon của glucozơ phải được sắp xếp theo một mạch thẳng và nhóm cacbonyl phải thuộc về một anđehit. Vì một anđehit có 6 nguyên tử cacbon với 5 nhóm hiđroxyl chỉ có cấu tạo bền vững khi các nhóm này được phân bố đều đận trên 5 nguyên tử cacbon, nên glucozơ chỉ có thể phù hợp với công thức cấu tạo dưới đây : CHO HCN CN H-,0 COOH COOH 1 1 HI 1 (CHOH)4 ■> CHOH - 1 (CHOH)5 ■> (CH2)5 c h 2o h (CHOH)4 I ch3 Glucozơ c h 2o h c h 2o h Axit /;-heptanoic Glucozơ xianhiđrin Kiliani cũng đã thực hiện dãy chuyển hóa tương tự như trên với fructozơ, chất này cũng cho pentaaxetat. Từ sản phẩm cuối cùng của dãy phản ứng là axit metyl-/ỉ-butylaxetic nên có thể suy ra rằng fructozơ là 2-xetohexozơ : 465

XX o3tr(;N p-8o —úI. - ú1 - uI. - uI.- 5 1 II I o K o X2 £2 a I I IX^ - 5 - ỏ -ỏ -ỏ -u J ! 1ĩ 1 Òo E Ỷ o£(N J±ỉ £s Q oB tè s I. I. I. I. 09 o=•1 os r8C3I pH —ú - ủ - ú - ủ - +1 p2-3 K'1 II I a o o tc s u -ủ -ủ -u p - ÓI I É JỲ I I I ! u£ 1 B 1 Q I—u u -u - - u - 5 ọ5 1111 tc oộạ ĩ o E o EU - lỦ -iỦ - ú- <N o s E I X Hình 16 1 a cáu hình riãv n r.na r.ác. anđn7f1 11 É ÉỔ o K oX oÍC p§ 5- u - u ỎI. - Ỏĩ - Ỡĩ ộ= I X *s aa QI I X E o9 <1-u* É1 ạ Ẹ Ị9 9Ị s0 I2 X 01- 01' I IÈ I +' ú -ú -u 2 Q KI 5o 11 Xl Xi ị± qM ls ọI ộI ĨẸ 2 X0 ó O -ỏ-ỏ-ỏ-ỡ < £ ỏI É1 ã1 Ỷ1 *o X X tu E o rrí Q o 0 £ T I I 1£I ồ —ỏ - ò - ỏ - ỏ - ỡ 9 o o3? Eo 1111 + ờoỆ\"CN £IãxạwÚ**ỉh - a QX X —U -U -U ' £ 1X È1 o Ẹ o* 9K oE 0E IB □* Iĩ u -ủ I IÈc ĩ 1 Ỏ - Ỏ - Ỡ •? Ó É o X5 X ÉI ÉI Ỳ+ oo 11 o 9.1 £ o ộX Xộ 5ộ ộ? o^<N U' ủ1—ủT Ju - u7 - uw XI I 1. 1 á ÉÉ Ó 466

o ĩ 5 K Ẹ oK poN T C'! 13 K ọ o Ọ T ĩ 1 u - u - ủ - ủ — ủ - 5 r1 T o o oX I £o o É1 1É *É 1 ổ ù X I I 1È £ X u -ú -ù -ù -u J o Ẹ Xo ỌẸ Ẹ Eo £u uJ ủ1- uT - o 1- - - o<N i ỡÈ 9« yn ũE1 K, ọ.K<N Ậ8?3 1111 1 Ồỉ Ê È Xo u -u -u -5 ặ 11 ẳ T1 T1 * X2 s £o J9 Ẹ1 9J ®1 4* 8 U -Ỏ -Ỏ -Ỏ -Ù ?I ®s D Li 1 I Hình 16.1b cấu hình dãy L của các anđozơ p Ẹ? Ẹẫ 1 —5 - i - u - ỏ - B * i ổ Éo Ỷí ĩs QI Éĩ ổĩ j oẸẸ 0K Ẹ o5 DI s£ £J T ±ỏ1 - ỏI - u53 93 3 É1 ĩ T QẸ U -Ú -Ỏ XI Ỏ §X gg 5. I s£ I g !- oỌ K B ĩ r X ►EỊh so 5 - 0 - U' u - u - o0 330 I 1111 ầ -l i s ồÓ I LU ạ u-ỏ -ở < - s£ K o oI + £Ã 3N . K1 o Ră ss OẸ 1 -u-u-5 9 p o 6 ủ- Ễ X f II t Ko w- sE ® 2K E2 _\\_ầ £ u -6-0 h\\J 1 2o£h1 \"1 o 9 ẸẸ Ẹ o I ó s ĩ T Ị . I, 1? ĩ X - u - 6-u -ù -ú -u < oẸẸ É1 IÒ ó1 ó1 Ỷ1 £ĩT X KK j u -ủ -ủ -u ọẸ ạ Ẹ Ẹ X 000 XXX o8 £1111 £I L*. u - ỏ - ỏ - 6 - ú - u < 1111 1 467

c h 2o h c h 2o h c h 2o h ch3 I 1 1 ĩ c=0 C(OH)CN C(OH)COOH CHCOOH (CHOH)3 ỉ HCN 11,0 I HI ■ (CHOH)3 > - -» (CHOH)3 — —> (CH2)3 c h 2o h c h 2o h c h 2o h ch3 Fructozơ Chỉ một số ít đường tự nhiên là có mạch phân nhánh, thí dụ apiozơ xuất hiện trong rau mùi tây. Khung cacbon của apiozơ đã được xác định dựa trên kết quả chuyển hóa chất này thành axit isovaleric : HOCH2. ------ > h 3c \":C-CH CH O ^C H C H 2COOH HOCH2 1 1 H3C ỎH ỎH Axit isovaleric Apiozơ b) Cấu hình của monosacarit. Đồng phân quang học Phần lớn các monosacarit thiên nhiên có cấu hình D. c h 2o h c h 2o h c h 2o h D-(-)-Threozơ D-Ribulozơ D-(+)-Xylozơ Cần nhớ rằng, cấu hình D hay L không cho ta biết monosacarit làm quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực phẳng sang phải hay sang trái. Dấu của góc quay chỉ được xác địah bằng thực nghiệm mà thôi. Một số monosacarit có độ quay cực (+), còn số khác có độ quay cực (-). Một phân tử với n nguyên tử cacbon bất đối có thể xuất hiện 2n dạng đồng phân lập thể với điều kiện là phân tử không có mặt phẳng đối xứng. Như vậy, tồn tại 2 anđotriozơ, 4 anđotetrozơ, 8 anđopentozơ và 16 anđohexozơ. Một nửa số hợp chất này thuộc dãy D (có tương quan cấu hình với D-glyxeranđehit) và nửa kia thuộc dãv L. Hình 16.la và 16.lb cho thấy cấu hình các D- và L-anđozơ. Các xetozơ có ít hơn một nguyên tử cacbon bất đối so với anđozơ có cùng cấu tạo mạch cacbon, do đó số đồng phân xetozơ chỉ bằng một nửa số đồng phân anđozơ tương ứng. Hình 16.2 nêu ra cấu hình của các D-xetozơ. 468

c h 2o h c= 0 1 c h 2o h Đihiđroxiaxeton ị c h 2o h c =0 H -OH CH2OH D-Erythrolozơ I r 1 c h 2o h c h 2o h c=0 ĩ = 0 H -O H H -O H c HO - H H - OH CH2OH c h 2o h D-Ribulozơ D-Xylulozơ _____ I________ r ị1 c h 2o h 1 c h 2o h c h 2o h c= 0 c h 2o h c=o c =0 c1 = 0_ uH OH THT OH HO - H H -O H HO - H r11i OH H -O H H -O H HO - H HO - H H - 0H H -O H c h 2o h CH2OH c h 2o h c h 2o h D-Psicozơ D-Fructozơ D-Socbozơ D-Tagatozơ Hình 16.2 Cấu hình của các D-xetozơ c) Xác định cấu hình của (+)-gIucozơ Là một anđohexozơ, (+)-glucozơ có thể ứng với một công thức bất kì trong số 16 cấu hình (8D và 8L) có thể có. Năm 1888 E. Fisơ (Emil Fischer) bắt đầu tìm lời giải đáp. Ông đề nghị viết một cách tùy tiện nhóm hiđroxyl ở c 5 của (+)-glucozơ ở bên phải công thức chiếu Fisơ rồi xác định vị trí của ba nhóm hiđroxyl còn lại ở các nguyên tử cacbon từ 2 đến 4, nghĩa là chọn một trong các công thức của 8 D-anđohexozơ (I - V III): CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CH2OH c h 2o h c h 2o h c h 2o h c h 2o h c h 2o h c h 2o h c h 2o h I II m IV V VI VII v m 469

Công việc được tiến hành như sau : (1) Khi bị oxi hóa bằng axit nitric, glucozơ chuyển thành một điaxit c 6 quang hoạt, do đó với glucozơ có thể loại trừ hai công thức I và V II; (2) Điaxit c 6 quang hoạt sinh ra từ D-glucozơ cũng được tạo ra bởi sự oxi hóa L-gulozơ, công thức của chất này có được bằng cách quay III 180 độ và đổi các nhóm - CHO và - CH2OH cho nhau. Trái lại ở các công thức IV và VI cách làm tương tự không dẫn đến một cấu trúc m ớ i; hai đường này mỗi chất cho một điaxit c 6 quang hoạt không thể nhận được từ một anđohexozơ nào khác. Vậy IV và VI cần được loại trừ ; (3) Trong sự thoái biến Vôn và sau đó oxi hóa bằng axit nitric, glucozơ cho một điaxit c 5 quang hoạt, như vậy các công thức II và V cũng không cần được xét đến ; (4) Trong số các công thức III và VIII còn lại thì III là đúng vì osazon được tạo thành từ glucozơ là đồng nhất với osazon được tạo thành từ IV (axit c 6 quang hoạt) và khác với osazon từ VII (axit c 6 không quang hoạt). Như vậy, năm 1891 Fisơ đã thông báo kết quả hoàn thành công trình nghiên cứu của mình về việc xác định cấu hình của (+)-glucozơ là ứng với công thức III và đã được nhận giải Noben năm 1902. Sau Fisơ, một phương pháp khác để xác định cấu hình của (+)-glucozơ cũng đã được đề xuất. Đó là phương pháp thoái biến chất này rồi nhờ sự oxi hóa thành các axit tactric khác nhau : (1’) Nhờ phương pháp Ruff, các nguyên tử Cj và C2 bị phân cắt, cho sản phẩm là một anđotetrozơ ; khi chất này bị oxi hóa thì hai nguyên tử c 3 và c 6 chuyển thành nhóm cacboxyl và sản phẩm nhận được là axit mesotactric ; (2 ’) Đ ể chứng minh cấu hình của C3 lĩgười ta tiến hành phân cắt hai'nguyên tử C] và c 6 theo Verơman để cho một đianđehit, chất này khi bị oxi hóa cho ta axit (-)-tactric ; (3’) Khi oxi hóa glucozơ bằng kali pemanganat trong dung dịch kiềm ta nhận được một lượng nhỏ axit (+)-tactric, mà các nguyên tử cacbon bất đối của nó chỉ có thể bắt nguồn từ c 2 và c 3 của glucozơ. Vậy công thức của glucozơ và các axit tactric được biổu diễn như sau : Cacbon (1) CHO COOH H -C -O H Cacbon (2) H - C - O H COOH H O -C -H Cacbon (3) H O - C - H COOH . . . H O - C - H COOH Cacbon (4) H -C -O H H -C -O H H -C -O H Axit (+)-tactric Cacbon (5) H — C —O H H -C -O H COOH Cacbon (6) C H 2O H COOH D-(+)-Glucozơ Axit mesotactric Axit (-)-tactric 470

Axit tactric là mối liên kết hóa lập thể giữa các cacbohiđrat và chất chuẩn gỉyxeranđehit. Người ta đã xác định được mối liên hệ cấu hình giữa D-(+)-glyxeranđehit và axit D-(-)-tactric (hình 16.3). CN COOH COOH H OH Ba(OH)2 H -O H HNO3 H -O H H -O H H OH > H -O H CHO CH2OH CH2OH COOH HCN Axit mesotactric H OH CN COOH COOH c h 2o h HO - H Ba(OH)2 HO- - H HNO3 HO H H OH D-(+)-Glyxeranđehit H -O H > H -O H CH2OH c h 2o h COOH Axit D-(-)-tactric Hình 16.3 Mối liên hệ cấu hình giữa glyxeranđehit và axit tactric Mặt khác, mối liên hệ giữa (+)-glucozơ và (+)-glyxeranđehit cũng đã được xác minh bởi một số chuỗi phản ứng, một trong số này được dẫn ra ở hình 16.4. CHO COOH c:h 2o h H OH H— — OH Ĩ1T1 UO lĩĩi HO H HNO ĨHTUA H0 HNO uHrOv HTT 11 uOMn 0n \\HJHil H OH H OH H — — OH H — — OH c h 2o h COOH CHO D-(+)-Glucozơ Axit (+)-glucaric (+)-Gulozơ COOH CHO CHO HO H HNO- HO H H OH -» H OH H OH CH2OH COOH c h 2o h D-(+)-Glyxeranđehit Axit (-)-tactric (-)-Threozơ t thoái biến CHO ỉ Ruff H — — OH HTT A U CHO thoái lĨ iĨ Ou TJl1T biến TrTl OU ĩiĩl H OH R uff HO H H OH CH2OH (:h 2o h (+)-Xylozơ (-)-Gulozơ Hình 16.4 Mối liên hệ giữa (+)-glucozơ với D-(+)-glyxeranđehit 471

Các m ối liên hệ được thiết lập đã cho thấy rằng cấu hình được gán một cách tùy tiện cho (+)-glyxeranđehit lại chính là sự sắp đặt thực sự trong không gian của các nguyên tử trong phân tử ; cũng như sự lựa chọn tùy tiện của Fisơ năm 1891 là sự lựa chọn đúng đắn. Như vậy, D -(+)-glucozơ là (2R ,3S,4R ,5R )-2,3,4,5,6-pentahiđroxihexanal. d) Epime Dễ dàng nhận thấy rằng, tất cả 8 anđohexozơ dãy D (hình 1 6 .la ) khác về cấu hình của một hoặc một số (nhưng không phải tất cả) các trung tâm bất đối và vì thế bất cứ một chất nào trong chúng đều là các đồng phân lập thể không đối quang, mà các đồng phân lập thể không đối quang có các tính chất vật lý và hóa học khác nhau. Các monosacarit còn được phân biệt nhau bởi một dạng đồng phân lập thể được gọi là các epime. Như vậy, epim e là tên gọi của đôi đồng phân lập thể không đối quang chỉ khác nhau ở cấu hình của m ột nguyên tử cacbon bất đối xứng. Thí dụ D -ribozơ và D -xylozơ (hình c3, c3.16 .la ) chỉ khác nhau ở cấu hình của nguyên tử tức chúng là các epim e ở Tương tự như vậy, D -glu cozơ và D -m annozơ là các epim e ở C2, còn D -glu cozơ và D -galactozơ là các c4,epim e ở phản ứng epim e hóa này xảy ra dưới tác dụng của enzym . Epime ở c 2 Epime ở c 4 /\\ /\\ CHO CHO CHO C H 2O H c h 2o h c h 2o h D-Mannozơ D-Glucozơ D-Galactozơ Phản ứng cân bằng giữa D-xylulozơ-5-photphat và D-ribulozơ-5-photphat xuất hiện trong chu trình quang hợp là một thí dụ cho sự epim e hóa bởi enzym epimerase. Sự epim e hóa xảy ra đặc biệt dễ dàng ở dãy các axit anđonic và là cơ sở cho phương pháp tốt nhất để chuyển hóa một anđozơ thành epime của nó. Khi đun nóng một axit anđonic với một amin bậc ba, đặc biệt là pyriđin thì chỉ nguyên tử cacbon bất đối ở bên cạnh nhóm cacbonyl bị raxemic hóa và một cân bằng được tạo lập giữa hai epime axit onic ; thí dụ axit D-gluconic chuyển hóa một phần thành axit D-mannonic và ngược lại. Ta phân lập axit onic epim eric ra khỏi hỗn hợp cân bằng dưới dạng lacton, rồi khử hóa chất này bằng hỗn hống natri thành anđozơ tương ứng. Thí dụ, ta thực hiện dãy chuyển hóa : D -glucozơ - » axit D -gluconic —» axit D -m annonic -> lacton của axit D -m annonic - » D-mannozơ. 16.1.3 Cấu trúc vòng của monosacarit V iệc xem xét các cấu trúc ở trên như là các hợp chất m ạch hở không phù hợp với một số tính chất hóa học và vật lý của chúng. Thí dụ như sự xuất hiện tính chất đặc biệt 472

:ủu một trong nhiều nhóm hiđroxyl, nhóm cacbonyl không cho tính chất điển hình của anđehiỉ như khỏng cộ n g hơp natri hiđrosuníit, phản ứng màu với axit fuchsinsunfurơ (thuốc thử Sip) không xảy ra, dai hấp thụ trên phổ hồng ngoại của dao động hóa trị c = o của D-glucozơ không xuất hiện, các monosacarit được este hóa hoàn toàn (thí dụ tạo các axetat), độ quay cực của các dung dịch mới điều chế của các m onosacarit tinh thể bị thay đổi theo thời gian. M ột hiện tượng đáng ngạc nhiên hơn là các m onosacarit và một số dẫn xuất của chúng (các axetal và các este) tồn tại ít nhất ở hai dạng đồng phân lập thể. Đ iều này cho phép dự đoán sự có mặt thêm một trung tâm bất đối xứng nữa trong phân tử monosacarit. Từ kinh nghiệm thực tế, Tolen (1863) đã đi đến kết luận rằng sự hình dung về các dường đơn giản là các hợp chất có dạng anđehit hoặc xeton cần phải được sửa đổi, lý do là có sự liên kết nội phân tử giữa nhóm cacbonyl với một nhóm hiđroxyl để tạo thành vòng. Lấy hai hợp chất điển hình là 4-hiđroxibutanal và 5-hiđroxipentanal làm thí dụ, trong môi trường đioxan - nước chúng chỉ tồn tại ở dạng anđehit mạch hở 11,4% và 6,1% tương ứng. Đ iều đó ứng với m ột hiệu số năng lượng tự do là 5,02 kJ/m ol (trường hợp đầu) và 6,69 kJ/mol (trường hợp sau) giữa dạng vòng và không vòng. H 4-Hiđroxibutanal ( 88,6% ) (11,4%) H /1~\\ • 1^ 1V 5-Hiđroxipentanal (93,9%) (6, 1%) Như vậy, tất cả các m onosacarit, trừ glyxeranđehit, đihiđroxiaxeton và tetrulozơ, đều có khả nâng chuyển thành vòng năm và sáu cạnh bền nhờ tạo thành liên kết hemiaxetal nội phân tử. Sự tạo thành thuận nghịch của các hem iaxetal vòng từ các polihiđroxianđehit hoặc polihiđroxixeton dẫn đến các cân bằng giữa các dạng hỗ biến, ở đây là giữa dạng mạch hở và dạng vòng, đôi khi được gọi là sự hỗ biến 0 X 0 - xiclo. Để thể hiện m ột m onosacarit là vòng hem iaxetal 5 hoặc 6 cạnh, cần bổ sung các tên gọi gốc. Khi đó, m ột hexozơ sẽ là m ột hexofuranozơ (vòng 5 cạnh) hoặc hexopyranozơ (vòng 6 cạnh) dựa theo các dị vòng furan và pyran. Sự tạo vòng dẫn đến sự tạo thành một nguyên tử cacbon bất đối xứng mới và số đồng phân lập thể tăng gấp đôi qua m ỗi sự đóng vòng. Đ ể phân biệt với các nhóm hiđroxyl còn lại, ta gọi nhóm hiđroxyl hem iaxetal là nhóm lactol (còn g ọ i là nhóm hiđroxyl glycoziđic hay hiđroxyl anom eric) và nguyên tử cacbon thuộc về nhóm này là nguyên tử cacbon anomeric (hoặc trung tâm anomeric). Mặc dầu giống nhau về hình thức nhưng về mặt hóa học nhóm lactol phân biệt đáng kể với các nhóm hiđroxyl khác và nguyên tử cacbon anomeric với các nguyên tử cacbon còn lại. 473

Các công thức vòng Ban đầu các dạng furanozơ và pyranozơ đã được biểu diễn xuất phát từ cô n g thức chiếu F isơ : hX o Hv / 0H -O H c ------ HO- —OH HO — -O H -Ò H -o - l oh -O H D-Glucozơ L-OH D-Glucofuranozơ —OH Hx / 0H HO c ----- OH —OH —OH HO — L OÌĨ -O H D-Glucozơ - o —' l oh D-Glucopyranozơ Cách biểu diễn này do Tolen đề nghị giữ được sự sáng sủa của công thức chiếu Fisơ, tuy nhiên không thể hiện được cấu hình ở nguyên tử cacbon anom e và quá xa với các quan hệ liên kết thực nên ngày nay không còn được sử dụng. Các công thức chiếu Fisơ của các monosacarit cần được quan sát trong không gian ba chiều. Các cấu trúc hemiaxetal vòng có thể được biểu diễn dễ dàng như sau : Đặt công thức chiếu Fisơ nằm nghiêng theo mé bên phải của nó (hình 16.5). Các ký hiệu của cacbon và hiđro không cần viết. Các nhóm bên phải của công thức chiếu Fisơ hướng xuống phía dưới của cấu trúc vòng cung, còn các nhóm bên trái hướng lên trên. c 5và c 6được uốn về phía sau, xa người đọc. Để đóng lại thành vòng pyranozơ hoặc furanozơ chỉ cần đưa nhóm hiđroxyl ở cacbon số 5 hoặc số 4 lại gần nhóm cacbonyl để tạo liên kết hem iaxetal, và như vậy, nguyên tử oxi trở thành một mắt vòng. V iệc làm này không gây ra sự thay đổi cấu hình của c 5 hoặc c 4 vì có sự sắp xếp lại nhóm thế hai lần. Các công thức của một pyranozơ hoặc furanozơ được vẽ theo cách này là vòng nằm ngang, phẳng và vuông góc với mặt phẳng giấy. Cách biểu diễn này do Hauôt } đề xuất, thể hiện được cấu tạo và cấu hình tương đối gần với thực tế. 1Hauôt W.N. (Sir W aìter Norrnan H aworth ; 1883 - 1950) ; nhà hóa học Vương quốc Anh ; nghiên CÍCII trong lĩnh vực cacbohiđrat và đ ã phát hiện ra cấu trúc mạch vòng của các phân tử đường được biết đến với tên gọi công thức Hauôt. G iải thưởng Noben hóa học năm 1937 cùng với nhà hóa học Thụy Sĩ Paul K arrer về xác định cấu trúc hóa học cùa cacbohiđrat và vitanurì c . H auôt được nhận danh hiệu H iệp s ĩ năm 1947. 474

V òng fu r a n o z ơ : quay lần 1 ở G đóng vòng OH <r D-Glucofuranozơ Vòng pyranozơ: q uay lần 1 ở C5 OH D-Glucozơ đóng vòng OH <r OH D-Glucopyranozơ Hình 16.5 Sự tạo thành vòng furanozd và pyranozơ Dạng hemiaxetal vòng nặm cạnh của fructozơ V òng 5 cạnh của fructozơ được đẫn ra ở hình 16.6. Các vòng 5 cạnh không bị uốn nhiều như hình 6 cạnh, do đó thường được vẽ bằng công thức Hauôt. Cần lưu ý rằng vòng 5 cạnh được vẽ với oxi của vòng ở phía sau và cacbon hemiaxetal ở bên phải người đọc. Nhóm CH2O H (C6) ở bên trái thì được hướng lên trên đối với dãy D của các xetohexozơ. 475

1 c h 2o h H 2 , 0 - > ----- > 1z CH20 H 2C: = o HO — 3 4 —OH 5 —OH 6l oh D-Fructozơ Hình 16.6 Fructozơ tạo hemiaxetal vòng 5 cạnh M inxơ đã đưa ra một cách thể hiện khác cho công thức chiếu 0H Hauôt, theo đó mặt phẳng vòng nằm trong mặt phẳng giấy. V ị trí của các nhóm thế trong mối quan hệ với mặt phẳng vòng được thể hiện mặt phẳng). N gày nay cả công thức chiếu Hauôt lẫn công thức M inxơ P-D-Glucopyranozơ thường được thay bởi các công thức cấu dạng sáng tỏ hơn, nhất là trong trường hợp các vòng 6 cạnh. Cảu hình ở trung tâm anomeric V iệc đóng vòng các monosacarit bởi liên kết hemiaxetal đã chuyển nguyèn tí C-cacbonv! phắng thành một nguyên tử c bất đối. được gọi là nguvèn tử c anomeric. Tùy thuộc phía mặt phẳng nào của nhóm cacbonyl bị tấn công mà nhóm OH axetal hướng lên phía trên hoặc phía dưới. Như vậy, tên gọi trung tâm anom eric đã tính đến vị trí đặc biệt của nguyên tử cacbon tương ứng. Các đồng phân lập thể mới được hình thành do sự tạc thành hem iaxetal được gọi là các anome. Sự thay đổi cấu hình ở nguyên tử cacbon anomcric là sự anome hóa. Trong các công thức chiếu Hauôt, mặt phẳng vòng nằm vuông góc với mặt phẳng giấy. Ớ các furanozơ nguyên tử o của vòng ở đằng sau ; còn ở các pyranozơ thì nguyên tủ o ở bên phải đằng sau mặt phẳng giấy. Nhóm lactol đứng một cách tương ứng ở bên phải ; cấu hình p của dãy D ứng với nhóm lactol hướng lên phía trên mặt phẳng vòng, nói một cách khác là nhóm này cùng phía với nhóm CH2OH (cấu hình cis), còn hướng xuống dưới là cấu hình a (khác phía với nhóm CH2OH, cấu hình trans). Dạng L của m onosacarit luôn luôn là ảnh gương của dạng D. Thí dụ a-L -glu cop yran ozơ và a -D -glu cop yran ozơ lù các đồng phân đối quang. OH HO / ° u n OH OH OH a-L-Glucopyranozơ ot-D-Glucopyranozơ a-D-Glucopyranozơ 476

Dưới đây là côn g thức cấu hình của furanozơ và pyranozơ : Furanozơ Pyranozơ HC p-D HC a-D OH O .Ọ H a-L -L H O ^ C ^ ằ H P' L Cấu dạng Như trên đã nói, các vòng 6 cạnh thường được biểu diễn bằng công thức cấu dạng ghế, được gọi là các cấu dạng C1 và 1C, ưu tiên hơn cấu dạng thuyên. T hông thường cấu dạng được gọi tên bằng cách nêu rõ các nguyên tứ vòng đứng « trên và ở dưới mặt phẳng vòng. Theo đó cấu dạng C1 được gọi là 4 C|, còn cấu dạng 1C là 'c 4. Để viết cấu dạng ghế C1 ta để cacbon hem iaxetal làm chân ghế, các nhóm thế được sắp xếp luân phiên nhau và đều ở vị trí equatorial : OH (3-D -G lucopy ranozơ a-D-Glucopyranozơ 16.1.4 Sự đổi quay (mutarotation) Các anom e là những đồng phân lập thể không đối quang nên chúng có tính chất khác nhau. Thí dụ a-D -glu cop yran ozơ có tnc= 146°c, [a]p° = + 112° còn P-D -glucopyranozơ lại có tnc = 150°c. fa]Q° = + 19°. Khi kết tinh lại glucozơ trong nước ở nhiệt độ thường sẽ tạo thành tinh thể a-D -glucopyranozơ tinh khiết, còn nếu kết tinh lại bằng nước rồi cho bay hơi ở nhiệt độ cao hơn 98°c sẽ tạo thành các tinh thể P-D-glucopyranozơ tinh khiết. Khi m ột trong các anom e của glucozơ hoà tan trong nước, người ta quan sát thấy có sự thay đổi độ quay cực đặc biệt lý thú. Các độ quay cực này thay đổi từ từ và liên tục cho đến khi cả hai dung dịch đều đạt giá trị cuối cùng không đổi là + 52,5° (hình 16.7). 477

[a]2°, Độ 100 80 60 40 20 1 2 3 4 5 6 7 Thời gian, giờ Hình 16.7 Sự thay đổi độ quay quang của a-D -glucopyranozơ (1) và p-D -glucopyranozơ (2) Hiện tượng đặc biệt này đã được phát hiện từ nám 1846 (trước khi thiết lập cấu trúc monosacarit rất lâu và còn trước cả sự xuất hiện thuyết cấu tạo) được gọi là sự đổi quay (mutarotation). Khái niệm này dùng để chỉ hiện tượng khi để yên các dung dịch đường được điều ch ế mới thì độ quay cực của chúng thay đổi liên tục và cuối cùng đạt một giá trị mới không đổi. v ề mặt lịch sử thì đường là một trong các đối tượng đầu tiên mà người ta phát hiện ra hiện tượng tautom e hóa. N guyên nhân của sự đổi quay là do vòng hem iaxetal dễ mở ra rồi khép lại. Sự chuyển hóa hóa học thuận nghịch của một monosacarit kết tinh được đưa vào dung dịch thành dạng anom e của nó ( a hoặc P), thành các dạng vòng khác (pyranozơ hoặc furanozơ) cũng như thành dạng cacbonyl m ạch hở là phản ứng hóa học đơn giản nhất của monosacarit. Các dạng tautom e trong cân bằng tồn tại với lượng không bằng nhau, mà đồng phân nào bền hơn thì sẽ chiếm ưu thế. Như vậy, theo nguyên tắc thì các tautom e sẽ là vòng pyranozơ. Thí dụ, D -glu cozơ trong nước trung hòa ở nhiệt độ phòng được biểu diễn chủ yếu ở dạng pyranozơ. Các dạng hở và furanozơ tồn tại với lượng rất nhỏ, không đáng kể, nhưng quan trọng là phải chú ý rằng sự chuyển hóa lẫn nhau của các dạng vòng đều được thực hiên qua dạng hở của m onosacarit. Sơ đồ chuyển hóa các tautome của D -glucozơ được biểu diễn ở hình 16.8. OH Dạng mạch hở OH a-D-Glucofuranozơ P-D-Glucofuranozơ của £)-glucozơ (< 0703%) (< 0,1%) (< 0,1 %) Hình 16.8 Sơ đồ chuyển hóa các tautome của D-glucozơ 478

Đ ối với D -glucozơ, hiện tượng đổi quay chỉ để thiết lập cân bằng giữa các dạng a - và p-pyranozơ qua dạng anđehit. v ề hiện tượng đổi quay ta cần chú ý những điểm sau : • Sự đổi quay được tăng tốc khi có mặt axit cũng như bazơ. • Tốc độ của sự đổi quay và tỷ lệ các tautome trong hỗn hợp cân bằng phụ thuộc vào dung môi hòa tan. • Thành phần tautome được xác đinh trước hết bởi cấu hình của monosacarit (bảng 16.1). B ả ng 16.1 Thành phần % các dung dịch nước của anđohexozơ và anđopentozơ được xác định bằng phương pháp phổ NMR Pyranozơ Furanozơ Anđozơ a-anom e P-anome a-anom e P-anome D -G lu cozơ 36 64 0 0 D-Galactozơ 36 64 vết D -M annozơ 68 32 0 0 D -R ibozơ 20 56 6 18 D -X y lo zơ 37 63 0 0 D-Arabinozơ 63 34 3(<x + p) Cần chú ý đến ưu thế của các a-an om e đối với D-mannozơ và D-arabinozơ. Điều đó được giải thích bởi hiệu ứng À2 xuất hiện trong các pyranozơ có nhóm hiđroxyl axial ở C2- Thí dụ, trong P-D-m annopyranozơ có sự gần nhau của các obitan với các cặp electron của ba nguyên tử o x i (ở c 5 và hai nhóm OH ở Cj và C2)- Sự tập trung như thế của mật độ electron làm cho P-anom e của D-mannopyranozơ khỏng thuận lợi. Trong a-anom e ba nguyên tử oxi này ở xa nhau nhất, điều này giải thích ưu thế của việc tạo thành a-anom e trong hỗn hợp cân bằng. P-D-Mannopyranozơ a-D-Mannopyranozơ ỌH & 'ÓH Cấu hình c Công thức chiếu Niumen theo liên kết c 2 - C| 32- HHCT2 479

16.1.5 Các m onosacarit không kinh điển và m onosacarit dẫn xuất Các monosacarit không kinh điển cũng có cấu tạo như ta đã xét nhưng một số nhóm chức bị thay đổi hoặc khiếm khuyết. I. Đeoxi monosacarit (đường đeoxi) Một hoặc (hiếm khi hơn) m ột số nhóm hiđroxyl trong phân tử monosacarit được thay thế bằng hiđro, ngoại trừ hem iaxetal. Tên gọi phản ánh đúng sự thiếu hụt nhóm OH, gồm tiếp đầu ngữ đeoxi- kèm locant chỉ vị trí không có nhóm hiđroxyl. Quan trọng nhất của đường đeoxi là 2-đeoxi-D -ribozơ, là thành phần của axit đeoxiribonucleic (A D N ) : C H 2O H c h 2o h c h 2o h c h 2o h oh oh oh oh 2-Đeoxi-D-ribozơ 2-Đeoxi-D-ribofuranozơ D-Ribofuranozơ D-Arabinofuranozơ Một loại đường đeoxi khác phổ biến trong giới thực vật là 6-đeoxi-L-m annozơ (thường gọi là L -ram nozơ): CHO 6 -Đeoxi-L-mannozơ 6 -Đeoxi-a-L-mannopyranozơ 6 -Đeoxi-a-D-mannopyrariozơ (L-ramnozơ) (a-L-ramnopyranozơ) (a-D-ramnopyranozơ) L-Fucozơ (6 -đeoxi-L-galactozơ) có trong các chất nhóm máu. D-Digitalozơ (6-đeoxi-3-0-m etyl-D-galactozơ) xuất hiện ở các g!ycozit tác động lên tim. 2. Amino monosacarit (đường amino) Am ino monosacarit có nhóm hiđroxyl được thay bằng nhóm amino. Sự thay th ế này được biểu thị bằng tiếp đầu ngữ đeoxi- và nhóm thế mới, thí dụ amino- được sắp xếp Iheo thứ tự chữ cái : 2 -am in o-2-đ eoxi-D -g lu co zơ (có trong chất kháng sinh gentam ycin A ). Phổ biến là nhóm amino ở vị trí c 2 và với loại này người ta dùng danh pháp thông thườn g như glucosamin, galactosam in... Trong dẫn xuất thiên nhiên của amino tnonosacarit, nhóm amino thường được axyl hóa. Sự thế này thể hiện rõ ở tiếp đầu ngữ axetam iđo- hoặc N-axetyL-, th í dụ N -axetyl-D -glucosam in. N -axetyl-P -D -glu cosam in là thành phấn cấu tạo của polis acarit có trong vỏ tôm, cua... là chitin. 480

CHO H NH2 CHoOH HO H NHCOCH H OH 2 -Axetamiđo-2 -đeoxi- H OH P-D-glucopyranozơ CH2O H N-Axetyl-P-D-glucosamin 2-A m in o-2-đ eoxi- 2-Amino-2-đeoxi- D-glucozơ D-glucopyranozơ D-Glucosamin Các đường am ino được liên kết trong các glycozit xuất hiện dưới dạng thành phần của vô s ố chất kháng sinh, nhóm amino có thể ở các vị trí khác nhau và cũng có nhiều nhóm đeoxi- như kháng sinh chống khối u ađriamycin có chứa 3 -a m in o -2 ,3 ,6 -triđ e o x ih e x o zơ . Thành phần của canam ycin là 2,6-điam ino-2,6-đeoxi-D-glucopyranozơ. c:h o TT ỊT OH 11 11 2,6-Điamino-2,6-điđeoxi- D-glucopyranozơ THĩ I\\TNTHJ lĩ iTuO ĩI Iĩ HO H CH3 3-Amino-2,3,6-triđeoxi- L-lyxohexozơ 3. Anđitol Là hợp chất polihiđroxi ancol, nhóm hiđroxyl thay cho nhóm OXO'. Tên gọi anđitol xuất phát từ tên anđozơ khi thay đuôi -ozơ bằng đuôi -ỉtol. ở anđitol ta gặp phải hợp chất có mặt phẳng đối xứng trong phân tử (hợp chất meso) nên ký hiệu D hoặc L không còn ý nghĩa mà phải dùng tiếp đầu ngữ meso-, thí dụ m e s o - x y lito l: C H 2O H CH.OH C H 2O H H -O H HO H H —OH HO - H HO H HO - H H -O H H OH H -O H H -O H H OH c h 2o h ồ CH2OH CH2OH /Mểío-Xylitol D-Gluxitol D-Mannitol Đ iều đặc biệt khác của đanh pháp anđitol là có nhiều khả năng gọi tên khác nhau do cách lựa chọn việc đánh số m ạch cacbon. Thí dụ, trong phân tử D -glu xitol, có thể đánh số mạch cacbon từ dưới lên, lúc này hợp chất ấy sẽ thuộc dãy L và có tên là L -gulitol. Trong trường hợp này người ta sẽ ưu tiên lấy tên theo vần chữ cái, nghĩa là vẫn giữ tên gluxitol chứ không phải gulitol. 481

K hông nên đật tên cho loại anđitol xuất phát từ xetozơ bởi vì nguyên tử cacbon (thường là C2) sẽ trở thành bất đối khi nhóm c = o chuyển thành nhóm o - H và lúc này ta có một cặp epim e. D -gluxitol là hợp chất quan trọng nhất của anđitol, thường được gọi là socbitol, th ế nhưng không có anđitol nào được tạo thành từ D -socb ozơ . L -Socbozơ có thể chuyển thành hai anđitol mà một chất sẽ là D -gluxitol. C H 2O H c h 2o h CH2OH C H 2O H c1 = 0r HO H H -O H HO - H H -O H H -O H H — — OH H OH HO - H Tl iTun T1T1 H ~OH HO -H HO H + HO - H THT ATT H OH c:h 2o h CH2OH C H 2O H c h 2o h D-Socbozơ D-Iđitol D-Gulitol L-Gluxitol 4. M onosacarit có mạch nhánh Trong các vi khuẩn và cây có xuất hiện các đường có mạch nhánh dưới dạng các thành phần glycozit của các chất kháng sinh, các họp chất phenolic hoặc là thành phần của vách tế bào. T hí dụ D -apiozơ được phân lập từ một số loài thực vật như rau mùi tây, L-mycarozơ và D-clađinozơ của các chất kháng sinh vòng lớn, L-vancozam in là thành phần cấu tạo của chất kháng sinh vancom ycin... H ,c OH OH L-Mycarozơ (R = H) HO D-Apiozơ D-Clađinozơ (R s CH]) L-Vancozamin 5. Axit monosacarit (axit đường) N hóm CH2OH trong phân tử monosacarit được thay bằng nhóm COOH và c ó tên gọi là axit uronic. V iệc đánh số vẫn được bắt đầu từ nguyên tử cacbon của nhóm anđehit để bảo toàn thứ tự của anđozơ ban đầu : CHO 6 H — — OH COOH lTiTuO T11Ị OH 1ĩ 1ĩ uOnĩĩ Axit a-D-glucopyranuronic rTTi nUHu 6CIOOH Axit D-glucuronic N ếu nhóm CHO được thay bằng nhóm COOH thì ta có axit anđonic. Khi phân tử có hai nhóm COOH ở hai đầu mạch thì được axit anđaric : 482

COOH COOH COOH H -O H H -O H H -O H HO - H HO - H HO - H HO - H H -O H H -O H H -O H H -O H H -O H c h 2o h COOH COOH Axit D-gluconic Axit D-glucaric Axit D-galactaric A xit anđonic và axit anđaric không tạo được tautome dạng vòng vì không có nhóm anđehit. 16.2 Tính chất vật lý Các m onosacarit là những chất rắn kết tinh, không màu, tan tốt trong nước, đim etyl íom am it và đim etyl sunfosic ; tan vừa phải trong axit axetic và pyriđin ; tan kém trong ancol và hầu như không tan trong các dung m ôi hữu cơ không phân cực (ete, b e n z e n ...)‘ N h iều m onosacarit là chất ưa nước. Tính tan và độ kết tinh của m onosacarit phụ thuộc vào s ố nhóm hiđroxyl phân cực có khuynh hướng tạo liên kết hiđro. Tuy nhiên, các monosacarit dẫn xuất có nhóm thế hiđroxyl (các axetat và đặc biệt là metyl este) là những chất bay hơi tương đối và có thể chưng cất chân không. Trong dung dịch, các monosacarit bị sonvat hóa mạnh tạo thành “sirô” nhót dẻo và làm khó cho việc kết tinh, mặt khác, khuynh hướng tạo thành tautome cũng ngăn cản sự kết tinh vì lúc này tạo thành hỗn hợp. Các monosacarit và dẫn xuất của chúng (trừ hợp chất meso) là các chất quang hoạt, tính chất đó được dùng để nhận dạng chất, đặc biệt đối với những chất không kết tinh. Đối vớ i những chất đổi quay thường dẫn tới hai giá trị của độ quay cực riêng : lúc mới bắt đầu và khi cân bằng ; thí dụ đối với a-D-xylozơ ta có [ct]D+ 94 -» + 19. So sánh các giá trị độ quay cực riêng của đôi anom e của m onosacarit tự do và dẫn xuất của nó (glycozit và este) ch o phép ta phân biệt các anom e dựa trên cơ sở là a-anom e của dãy D luôn luôn quay phải nhiều hơn là P-anome. Các đồng phân anome cũng có nhiệt độ nóng chảy khác nhau, thí dụ a-D-glucozơ nóng chảy ở 146°ccòn P-D-glucozơ nóng chảy ở 150°c. Các monosacarit đều có vị ngọt nhưng mức độ ngọt có khác nhau. Thí dụ, D-glucozơ và D -gluxit (socbit) ít ngọt hơn đường mía, còn fructozơ và xylit ngọt gấp đôi đường mía, và ngọt hơn galactozơ khoảng 5,5 lần. 16.3 Tính chất hóa học Các monosacarit và oligosacarit khử vốn sẵn có các tính chất của các hợp chất cacbonyl, nhóm cacbonyl này rất linh động, có khả năng phản ứng cao nên đóng vòng nội phân tử với nhóm hiđroxyl ở khoảng cách thuận lợi mà không bị cản trở. Sự tồn tại của các m<onosacarit ở dạng vòng khắc phục các mâu thuẫn trong giải thích m ột số tính chất hóa 483