HÓA HỮU CƠ 2. GS.TSKH NGÔ THI THUẬN- ĐẶNG NHƯ TẠI

Synthon Bảng 2 Một số synthon \"phi tự nhiên” Chất tương đương tổng hợp Br Br2 Se02 hoặc đimetyl đioxiran 0 2+ hoặc HO+ RSC1 hoặc RSSR RS o KR anion axyl ( X ; — N 02; R'—N = { ; R - ^ - L i R s Li Li o )- CN (KCN) HO o NO- o X R OH A R^ + R no2 nh2 sau đó khử X R (L1AIH4 hoặc H2/Pd-C) o - homoenolat o RO RO ZnBr o r\\ hoặc - homoenolat á '0 R MgBr R MgBr 634

Chương 19 STEROIT VÀ ANCALOIT A. STEROIT Steroit là những tritecpenoit, một nhóm các hợp chất có trong thực vật và động vật. Steroit tương đối phổ biến trong thiên nhiên và có chức năng sinh học quan trọng. Steroit có xuất xứ từ tecpen nhưng không phải là bội số của năm nguyên tử cacbon. Bộ khung steroit được đặc trưng bởi cấu trúc bốn vòng : ba vòng sáu và một vòng năm dính kết với nhau để tạo thành pehiđroxiclopenta [a] phenantren, C17H2g, còn gọi là gonan hoặc steran. Gonan Tùy thuộc vào nguồn gốc và chức năng sinh học, steroit có thể có những nhóm chức khác nhau. Các vòng của khung steroit được đánh dấu bằng A, B, c và D và đánh số cacbon như trường hợp cholestan dẫn ra dưới đây. Ở cholestan, C27H4g, các vòng A và B dính kết với nhau như trong trans hay âs-đecalin, người ta phân biệt hai dãy là trans A/B hay 5a và cis A/B hay 5(3. Thật vậy, tất cả những liên kết hướng về phía dưới của hệ thống vòng giống như nguyên tử hiđro ở C-5 (dãy trans A/B) thì được ghi bằng nét chấm và ký hiệu là a ; như vậy các nguyên tử hiđro ở C-9, C-14 và C-17 cũng là các nguyên tử hiđro a , còn những nguyên tử (hoặc nhóm nguyên tử) đính vào liên kết hướng lên phía trên giống như nhóm metyl ở C-10 thì được ghi bằng nét liên tục và ký hiệu là p, do đó các nhóm metyl ở C-10 và C-13, mạch nhánh ở C-17 và nguyên tử hiđro ở C-8 là các nhóm p. Các ký hiệu 5 a và 5(3 gắn liền với cấu hình chung của phân tử, chúng không liên quan gì với hướng axial hay equatorial của các nhóm thế. Các vòng A và B có thể dính kết với nhau theo kiểu cis hoặc trans, các vòng B và c luôn dính kết trans, còn các vòng c và D thường dính kết trans. Như vậy cholestan tồn tại ở hai dạng đồng phân lập thể là a-cholestan và (3-cholestan. 635

5a-Cholestan h 3c 5p-Cholestan cis A/B 19.1 sterol Sterol thuộc nhóm các ancol đa vòng, rất phổ biến trong cơ thể động vật và thực vật. Sterol động vật có chứa 27 nguyên tử cacbon trong phân tử, còn sterol thực vật có chứa 28 hay 29 nguyên tử cacbon. Các sterol quan trọng nhất là cholesterol, ergosterol, stigmasterol và P-sitosterol. a) Cholesterol (cholest-5-en-3P-ol), C27H45OH, sterol được biết sớm nhất. Nó có trong hầu hết các bộ phận của cơ thể động vật, nhưng đặc biột có lượng lớn trong tủy sống và trong não, một người trưởng thành loại trung bình có chừng 2 0 0 g cholesterol. Cholesterol được phân lập lần đầu tiên từ sỏi mật bởi Conradi (1775) và là thành phần chính của sỏi mật. Tên gọi cholesterol cũng xuất xứ từ nguồn phân lập (tiếng Hy Lạp “chole” là mật, “stereos” là rắn đặc, ghép lại là “mật ở thể rắn đặc”). Cholesterol là một ancol bậc hai, kết tinh thành các tinh thểhình kim, tnc 149°c, [a]p° =- 39,5° (c = 2, trg ete). Nó không tan trong nước, nhưng tan trong etanol, ete và clorofom. Cholesterol có tám nguyên tử cacbon bất đối (C3, C8 , C9, CIO, C13, C17, C20) và có tính quang hoạt. Mặc dầu cholesterol đã được phân lập từ thế kỷ 18, nhumg do cấu trúc của nó quá phức tạp, nên phải tới năm 1927 mới xác định được cấu tạo của khung cacbon nhờ phản ứng đehiđro hóa nó bằng selen. Trong phản ứng này, cùng với sự đehiđro hóa là sự tách 636

nước của nhóm hiđroxi ở C-3, nhóm metyl ở C-19 cũng bị tách đi dưới dạng metan và khi mạch nhánh bị mất đi thì nhóm metyl ở C-18 đã chuyển dịch đến C-17 ở liền kề ; kết quả là hệ vòng thơm phenantren được hình thành. (Se), t° 3'-Metyl-1,2-xiclopentenophenantren Tiếp theo công trình của Đinxơ là việc xác định công thức cấu tạo được thực hiện vào năm 1932, còn việc xác định sự định hướng của tất cả các nguyên tử hiđro của cholesterol (hóa học lập thể) phải tới nãm 1955 mới hoàn thành. Động vật có vú tích lũy cholesterol từ thức ăn, nhưng cũng có khả năng sinh tổng hợp nó từ axetat. Công trình nghiên cứu có tính mở đường cho phép nhận biết các chất trung gian chìa khóa trong sinh tổng hợp cholesterol đã được thực hiện bởi Konrad Bloch và Feodor Lynen. Việc nhận ra tritecpen squalen, chất trung gian trong hình thành ra cholesterol từ axetat là một phát hiộn quan trọng. b) Ergosterol, (22£>(24/?)-24-metylcholesta-5,7,22-trien-3ị3-ol, C28H43OH, có trong men bia, là những tinh thể hình kim, tnc 168°c, là chất quang hoạt. Khi chiếu ánh sáng tử ngoại, ergosterol chuyển thành vitam in D2*}, tnc 121°c. Trong quá trình này vòng B của ergosterol bị mở ra ở liên kết C-9 và C-10, đồng thời tạo liên kết đôi giữa các nguyên tử C-10 và C-19 : Ergosterol Như vậy, ergosterol là tiền vitamin D2. Vitamin D3 được tạo thành từ 7-đehiđro- cholesterol. Vitamin D có nhiều trong dầu gan cá thu, lòng đỏ trứng, ... Trong nhóm các vitamin D, vitamin D2 và D 3 là quan trọng nhất. Vitamin D cần thiết cho mọi người. Thiếu vitamin D, ở trẻ em thường bị bệnh còi xương, ở người lớn bị loãng xương. Vinđaoxơ A. (A dolf Windaus ; 1876 - 1959), nhà hóa học CHLB Đức ; nghiên cícu cấu trúc các steroit, phát hiện sự tạo thành vitamin D 2 từ ergosterol dưới tác dụng cùa ánh sáng tử ngoại. Người đầu tiên tổng hợp histamin. Gidi thưởng Noben hóa học (1928). 637

Vitamin D3 khác vitamin D2 ở cấu trúc của mạch nhánh, mạch này không có nối đôi và không có nhóm metyl ở nguyên tử C-24. Hoạt tính sinh học của nó giống như hoạt tính của vitamin D2. c) Stigmasterol, (22E)-(24S)-24-etylcholesta-5,22-đien-3P-ol, C2ọH47OH, có trong dầu đậu nành hoặc sáp của cây mía. Tương tự ergosterol, nó có một nối đôi giữa các nguyên tử C-22 và C-23. Trong khi ergosterol có nhóm metyl ớ C-24, ở stigmasterol lại có nhóm etyl. Do đó dẫn đến sản phẩm phân cắt ozonit của stigmasterol là etylisopropylaxetanđehit (2 -etyl-2 -metylbutanal), còn sản phẩm thủy phân ozonit của ergosterol là isopropylmetyl- axetanđehit (2 ,3 -đimetylbutanal). Stigmasterol là nguyên liệu đầu quan trọng để bán tổng hợp các steroit hocmon. d) P-Sitosterol, C29H49OH, là dẫn xuất đihiđro của stigmasterol, có mạch nhánh no. Người ta nhận được P-sitosterol cùng với các phytosterol khác dưới dạng sản phẩm phụ từ sự xà phòng hóa dầu đậu nành, được dùng làm nguyên liệu đầu để điều chế các steroit hocmon như oestron. P-Sitosterol được dùng để điều trị bệnh phì đại tuyến tiền liệt. 19.2 Axit mật Axit mật là những dẫn xuất hiđroxi của axit cholanic. Trong phân tử axit cholanic, nguyên tử C-24 của 5(3-cholan được oxi hóa đến nhóm cacboxyl. Axit cholic (axit 3a,7a,12a-trihiđroxi-5P-cholan-24-cacboxylic), axit đeoxicholic (axit 3a,12a-đihiđroxi-5Ị3-cholestan-24-cacboxylic) và axit lithocholic (axit 3a-hiđroxi- 5P-cholestan-24-cacboxvlic) có trong mật của người và động vật có sừng. Tất cả các axit này đều là chất quang hoạt. Trong mật chúng không ở dạng tự do mà ở dạng liên kết peptit với glyxin hoặc taurin, thí dụ muối natri taurocholat chẳng hạn. Nhờ tính chất hoạt động bề mặt, các muối này xúc tiến sự hấp thụ mỡ bằng cách nhũ hóa mỡ giống như muối của các axit béo mạch dài hay là chúng hoạt hóa enzym lipase xúc tác cho phản ứng thủy phân mỡ. 638

Axit cholanic X = OH : axit cholic X = NHCH2CH2S0 3 Na : natri taurocholat 19.3 Các steroit hocm on Tùy thuộc vào số nguyên tử cacbon và đặc tính tác dụng, các steroit hocmon được chia làm bốn nhóm : • Cocticoit (hocmon vỏ thượng thận) 2 1 nguyên tử cacbon • Anđrogen (hocmon giới tính nam) 19 cacbon • Estrogen (hocmon nang trứng) 18 cacbon • Gestagen (hocmon của thể vàng, 2 1 cacbon hocmon của người có mang) Các cociicoit được hình thành trong vỏ thượng thận ; các anđrogen, các estrogen và gestagen được phân lập từ tuyến sinh dục và được gọi là hocmon sinh dục. Chúng tác động đến sự trưởng thành và phát triển của các cơ quan sinh dục cũng như thể hiện các đặc điểm sinh dục thứ cấp. Ở phụ nữ, chúng điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, quá trình mang thai và cho con bú. Phù hợp với các tính chất sinh lý và nguồn gốc xuất xứ, người ta xếp anđrogen là liocmon giới tính nam và estrogen, gêStâgen tấe động như lầ những hocmon sinh dục nữ. Cocticoit (các hocmon vỏ thượng thận) Từ vỏ thượng thận người ta phân lập được bốn mươi cocticoit, tuy vậy chỉ có ba hợp chất lip-hiđroxi được xem là các hocmon vỏ thượng thận thực thụ : coctisol, C2 ]H30O5, cocticosteron, C2 iH3o0 4và anđosteron, C2 iH280 5. Coctisol, hiđrococtisol (1 ip,17a,21-trihiđroxipregn-4-en-3,20-đion, 320°C) và cocticosteron ( 1 1(3,2l-đihiđroxipregn-4-en-3,20-đion, tnc 182°C) thuộc vào nhóm các glucococticoit. Chúng tác dụng như những chất kháng insulin làm tăng hàm lượng đường trong máu. 0 yCH2OH 0 ch2oh Coctisol Cocticosteron Anđosteron 42- HHCT2 639

A nđosteron (ll(3,21-đihiđroxipregn-4-en-3,20-đion, tnc 155 - 158°C) thuộc vào nhóm các cocticoit khoáng ; nó làm tâng khả năng giữ ion natri của thận. Các cocticoit khác hoặc các chất tương tự như coctison (17a,21-đihiđroxipregn-4- en-3,ll,20-trion), prednison (17a,21-đihiđroxipregna-l,4-đien-3,ll,20-trion), prednisolon [(11 p)-l 1,17,21 -trihiđroxipregna-l,4-đien-3,20-đion] và triamcinolon (9-flo-l 1(3,16a, 17a, 21-tetrahiđroxipregna-l,4-đien-3,20-đion]. Các chất này được dùng điều trị bệnh thâp, khớp, hen phế quản, các bệnh ở da. Các cocticoit được điều chế chủ yếu bằng phương pháp vi sinh, chẳng hạn như coctison có thể bị đehiđro hóa nhờ vi sinh vật để cho prednison. Tuy vậy, các tổng hợp toàn phần của một số steroit đã được thực hiện, thí dụ anđrosteron (R. Robinson*', 1951), cholesterol (Utoat, 1951), coctison (Utoat, Saret, 1951), vitamin D2 (I.T. Harison, Inhofen, 1957)... Các cocticoit thuộc loại chất thiết yếu của cơ thể, loại bỏ cocticoit khỏi động vật là rất nguy hiểm, chỉ sau thời gian ngắn dộng vật sẽ bị chết. a) Hocmon giới tính nam (các anđrogen) Khung cơ bản của các anđrogen là anđrostan. Các anđrogen được sản sinh trong tinh hoàn và một lượng nhỏ trong thượng thận. Anđrosteron, C 19H30O2, [(3a,5a)-3-hiđr0xianđrc>stan-17'0n, tnc 183°C] và 5-đehiđro- anđrosteron, C I9H280 2, (3p-hiđroxìanđrost-5-en-l7-on, tnc 148°C) lần đầu tiên được Butenan ) phân lập từ nước tiểu nam giới (1934). Testosteron, C ]ỌH280 2, (17P-hiđroxianđrost-4-en-3-on, tnc 155°C) là hocmon giới tính quan trọng nhất, được phân lập từ tinh hoàn bò đực (Lacơ, 1935). Nó kích thích sự phát triển đặc trưng giới tính thứ cấp, cũng như sự tạo tinh trùng. Testosteron có thể được tổng hợp từ 5-đehiđroanđrosteron ; đầu tiên 5-đehiđroanđrosteron được chuyển thành 3-axetat, rồi tiến hành khử nhóm cacbonyl. Sau đó benzoyl hóa nhóm hiđroxyl được tạo thành ở C-17, thực hiện phản ứng xà phòng hóa chọn lọc và cộng hợp brom vào liên kết đôi c = c . Oxi hóa rồi cho tác dụng với natri iođua và cuối cùng là xà phòng hóa đến testosteron. * Robinson (Sir Robert Robinson ; 1886 - 1975), nhà hóa học hữu cơ Vương quốc Anh, giáo sư đại học OxỊord, một trong những người sáng lập ngànli hóa học các hợp chất thiên nhiên, ông nhận danh hiệu Hiệp sĩ năm 1939, nhận giải thường Noben hóa liọc năm 1947 về nghiên cihi các ancaloit. ] Butenan A. (Adoìf Friedrich Johann Butenandt, 1903 - 1995), nhà hóa học Đức, nổi tiếng với những công trình về phân lập và nghiên ám các hocmon giới tính. Giải thưởng Noben về hóa học năm 1939 (cùng với nhà hóa học Thụy SĩLeopolcl Riaicka). 640

HO ^ ^ CH3COO 5-Đehidroanđrosteron b) Hocmon giới tính nữ (các estrogen và các gestagen) Khung cơ bản của các estrogen là estran, khác với các hocmon nam giới, các estrogen có vòng A là vòng benzen. Chúng được hình thành chủ yếu trong nang trứng ; trong thời gian thai nghén cũng được tạo thành trong rau thai. Những estrogen quan trọng nhất gồm có estron, estrađiol và estriol. Estron, C18H220 2, [3-hỉđroxỉe§tra-l,3,5(10)-tPien-17-on, tnc 254,5 - 256°C], estrađiol, C 18H240 2, [(17P)-estra-l,3,5(10)-trien-3,17-điol, tnc 173 - 179°C] và estriol, C18H240 3, [(16a,17p)-estra-l,3,5(10)-trien-3,16,17-triol, tnc 282°C]. Chữ số ghi trong ngoặc đơn khi gọi tên các estrogen là để xác định rõ hơn vị trí của liên kết đôi thứ ba (liên kết đôi nàv được tạo thành giữa các nguyên tử C-5 và C-10, chứ không phải giữa các nguyên tử C-5 và C-6). Estron lần đầu tiên được phân lập vào năm 1929 (Butenan, Doizy, Marian) từ nước tiểu của phụ nữ có mang. Hocmon estrogen hoạt động nhất là estrađiol, chất này đã được phân lập từ buồng trứng lợn (Doizy). 641

Các hocm on của thể vang (các gestagen) Các gestagen được hình thành trong thể vàng (Corpus luteum) và cũng có thể được tìm thấy trong thượng thận. Chúng đều là những dẫn xuất của pregnan. Progesteron, C2 jH30O2, preg-4-en-3,20-đion, được tìm thấy trong thể vàng và trong rau thai. Nó là tiền thân của cả hai loại hocmon nam giới và nữ giới. Pregnenolon, C2]Hĩ20 2, (3Ị3)-3-hiđroxipregn-5-en-20-on, tnc 193°c, được tìm thấy trong tinh hoàn lợn, có hoạt tính gestagen yếu. Tác đụng chung của các estrogen và gestagen là điều hòa chu kỳ kinh nguyệt của người và động vật có vú. 19.4 Steroit trợ tim Thuộc vào nhóm các steroit trợ tim là các cacđenolit và buỷađienolit. Chúng có trong hạt, trong rễ và trong lá của các loại cây khác nhau (cacđenolit), cũng như trong tuyến da của một số loài cóc (bufađienolit). Với lượng nhỏ chúng kích thích sự hoạt động của tim và được dùng làm thuốc chữa bệnh, còn với những liều lượng lớn là chất độc đối với tim. Khác với các steroit khác, ở cả hai nhóm chất này các vòng c và D của khung steroit cacđenolit và buỷađienolit dính kết với nhau ở vị trí cis. a) Cacđenolit Các cacđenolit tồn tại ở dạng glycozit trong lá các loài Digitaỉis (Digitalis L. = cây dương địa hoàng). Các đigitalis glycozit quan trọng như đigitoxin, đigoxin và gitoxin, được thủy phân để tách gốc đường liên kết với nhóm 3(3-OH và cho ta các genin (các aglicon) tương ứng là đigitoxigenin, C23H34O4, đigoxigenin và gitoxigenin, C23H340 5. Đặc trưng cấu trúc các 5p-cacđenolit là sự có mặt của nhóm 14p-hiđroxyl và vòng Ỵ-lacton không no a,p ở nguyên tử C-17. Các vòng A/B dính kết ở vị trí cis, B/C ở vị trí trans và C/D cũng ở vị trí cis. Khác với đigitoxigenin, ở đigoxigenin có thêm một nhóm 12Ị3-OH, ở gitoxigenin có thêm một nhóm 16p-OH. Strophantiđin, C^H^Og nhận được từ hạt cây Strophantus kombe. Nó là glycozit strophantin (aglicon của strophantin). Giống như đigitoxin, nó cũng có tác động lên tim. b) Bufađienolit Các bufađienolit có trong cây cũng như trong tuyến da của một số loài cóc dưới dạng chất độc. H. Vilan*) có nhiều đóng góp trong nghiên cứu chất độc của cóc. Trong số các 1 Vilan H. (Heinrích Otto Wieland ; 1877 - 1957), nhà hóa học Đức, nghiên cítii về các axit mật và những hợp chất gần gũi với cvcit mật. Wieland cũng nghiên cức trong lĩnh vực các ancaloit, chất gây mê, oxi hóa sinh học và các hợp chất hĩm cơ chứa nitơ. Giải thưởng Noben hóa học (1927). 642

chất độc từ cóc, đáng chú ý có bufotalin, C26H360 6, nó được phân lập từ da loài cóc Bufo vulgaris. Cấu trúc của nó được đặc trưng bởi sự có mật vòng ô-lacton 6 cạnh chứa hai liên kết đôi và nối với C-17. Ọ 3 HO OH H H Strophantiđin Bufotalin Đigitoxigenin 19.5 steroit sapogenin Các steroit sapogenin rất phổ biến trong thế giới thực vật, dưới dạng các aglicon của steroit saponin. Chúng tồn tại chủ yếu trong các loài Digitalis và trong Dioscorea. Các steroit saponin tác dụng tương tự các saponin của dãy tecpen, làm tan máu mạnh. Các vòng c và D của khung steroit được dính kết với nhau theo kiểu trans, ở các nguyên tử C-16 và C-17 có nhóm spiroxetal. Một chất đầu quan trọng dùng trong bán tổng hợp progesteron là điosgenin, C27H42O3, được phân lập từ các loài Dioscorea của Mexico : hiện nay có tới 95% các steroit hocmon được sản xuất từ điosgenin. HO Điosgenin 19.6 steroit ancaloỉt Các steroit ancaloit tồn tại dưới dạng glycozit trong các loài Solanum, khi bị thủy phân axit chúng chuyển thành các aglicon tương ứng. Các ancaloit dãy solanin có khung hiđrocacbon cholestan. Tomatiđin và solaniđin là hai bazơ thực vật quan trọng nhất của loại này. Tom atiđin, C27H45N0 2, (3p,5a,22(3,25S)-spirosolan-3-ol, tnc 202 - 206°c, được tạo thành khi thủy phân glycozit tomatin có trong lá cà chua dại. Solaniđin, C27H43NO, (3P)-solanid-5-en-3-ol, 218 - 219°c, là aglicon của solanin, được phân lập từ lá khoai tây (Solanum tuberosà). 643

Batrachotoxin, c 31H24N20 6, [3a,9a-epoxi- 14p, 18 p-(epoxietano-N-metvlimino)- 5p-pregna-7,16-đien-3p,l la,20a-triol-20a-este với axit 2,4-đimetylpyrol-3-cacboxylic], là một dẫn xuất steroit có trong loài ếch Phyllobates aurotaenia. Nó thuộc vào số các chất độc mạnh nhất mà người ta biết được, độ độc của nó mạnh gấp 5.000 lần natri xianua, LD50 đối với chuột 2 |J.g/kg. 19.7 Tổng hợp steroit Tổng hợp steroit có thể đi theo con đường cải biến các hợp chất steroit dễ có (bán tổng hợp) cũng như theo con đường xây dựng toàn bộ hệ thống vòng (tổng hợp toàn phần các steroit). Một thí dụ về bán tổng hợp steroit đã được mô tả ở mục 19.3a. Từ điosgenin, bằng một loạt phản ứng chuyển hóa sẽ nhân được 3p-axetoxịpregn-5- en-2 0 -on, xà phòng hóa rồi oxi hóa hợp chất trung gian này đến progestcron : Progesteron Progesteron cũng có thể được bán tổng hợp từ stigmasteron. 644

Tổng hợp toàn phần steroit phải đi qua một số lớn các giai đoạn trung gian, không hiếm trường hợp phải qua tới 20 - 30 giai đoạn. Một công trình tổng hợp như vậy chỉ có thể được thực hiện theo một kế hoạch tỉ mỉ và sâu sắc. Khi đó cần phải thực hiện một cách rộng rãi các phản ứng chọn lọc lập thể, bởi vì ở đây phải xây dưng các hợp chất đa vòng với nhiều trưng tâm bất đối xứng, chẳng hạn khi có mặt n cacbon bất đối xứng, ta có 2 n đồng phân lập thể, trong số đó thường chỉ có một đồng phân có hoạt tính sinh học. 19.8 Sinh tổng hợp tecp en và steroit Tecpen và steroit đều thuộc nhóm các isoprenoit, do đó chúng có thể được sinh tổng hợp từ axetyl coenzym A. Quá trình gồm nhiều giai đoạn : Mới đầu hai phân tử axetyl coenzym A phản ứng với nhau tạo thành axetoaxetyl coenzym, chất này tiếp tục phản ứng với một phân tử axetyl coenzym A nữa để cho P-hiđroxi-(3-metylglutaryl coenzym A (HMGCoA). Chất này có khung cacbon của axit mevalonic được khử hóa tiếp theo bởi NADPH (Nicotinamide adenine dinucleotide) thành axit mevalonic : o 00 CH3COSC0A, H,0 II II II ;■— -------> 2 CH3CSC0 A _ HS_ c a A> CH3CCH2CSCoA Axetyl coenzym A Axetoaxetyl coenzym A OH o OH 1 + NADPÍI, 2H+ _1 ------ ► CH3CCH2CSCoA ----- ONTAnn+------- > CH3CCH2CH2OH Ị - 2NADP JỊ z z CHọCOH -HS-CoA CH2COH 1 ì 0 0 Axit mevalonic p-Hiđroxi-p-metylglutaryl coenzym A Axit mevalonic được photphoryl hóa với sự có mặt của ATI5 thành pirophotphat của axit mevalonic và muối mevalonat bị đecacboxyl hóa và đehiđrat hóa bởi enzym thành isopentenyl pirophotphat: H 3C OH _ H 3C COPO32' 3 x/ + 2ATP 3\\ V -F O ,v °\\ / c\\ -2A D P > c-ch 2 \\ _ ____ -C 0 2 c - c h 2 c h 2c h 2o h ^ C h2c h 2o p p ^ Mevalonat ® H3c c c h 2c h 2o p p ỵỵ Ở đây - OPP biểu thị nhóm pirophotphat —o - p —o - p —OH ý LL h 2c Isopentenyl pừophotphat - ATP adenosine triphosphate OH OH - ADP adenosine diphosphate 645

Isopentenyl pirophotphat là một đ(jn vị mắt xích isopren sinh học ; nó gồm có năm nguyên tử cacbon liên kết theo cùng một thứ tự như trong isopren. Tiếp theo, nhờ xúc tác enzym, isopentenyl pirophotphat chuyển hóa thành 3-metyl-2-butenyl pirophotphat (đimetylalyl pirophotphat) trong một quá trình cân bằng : Isopentenyl Cacbocation Đimetylalyl pirophotphat trung gian pirophotphat Isopentenyl pirophotphat và đimetylalyl pirophotphat có cấu trúc tương tự nhau, cả hai đều có chứa liên kết đôi và đơn vị este pirophotphat, nhưng khả năng phản ứng của hai chất lại khác nhau. Vị trí phản ứng chính trong đimetylalyl pirophotphat là cacbon nối với nhóm pirophotphat. Pirophotphat là nhóm tách loại tốt trong phản ứng thế nucleophin, nhất là khi ở trong đimetylalyl pirophotphat, nó nối với cacbon alylic. Mặt khác isopentenyl pirophotphat không có nhóm tách đi nối với cacbon alylic và khả năng phản ứng kém hơn rất nhiều so với đimetylalyl pirophotphat đối với các tác nhân nucleophin. Trung tâm phản ứng trong isopentenyl pirophotphat là liên kết đôi cacbon - cacbon, giống như liên kết đôi trong anken là phản ứng đối với tác nhân electrophin. Tính chất hóa học của isopentenyl pirophotphat và đimetylalyl pirophotphat bổ sung cho nhau, phản ứng với nhau tạo liên kết cacbon - cacbon để kết nối hai đơn vị mắt xích isopren. Nhờ có các electron 7Í của liên kết đôi, isopentenyl pirophotphat phản ứng như một tác nhân nucleophin và thay thế nhóm pirophotphat của đimetylalyl pirophotphat. Đ im etylalyl Isopentenyl Cacbocation 10 cacbon pirophotphat pirophotphat Cacbocation bậc ba dễ dàng tách đi một proton để tạo liên kết đ ô i: OPP “ * HH G eranyl pứophotphat Thủy phân geranyl pirophotphat cho geranỉoỉ, một monotecpen ancol tồn tại trong thiên nhiên, có trong tinh dầu hoa hồng : h 20 _[ I OPP ^ Geraniol G eranyl pirophotphat Geranyl pirophotphat là một pirophotphat alylic và tương tự đimetylalyl pirophotphat có thể đóng vai trò tác nhân ankyl hóa đối với phân tử isopentenyl pirophotphat. Cacbocation 15 cacbon được hình thành, rồi tách đi proton để tạo íacnesyl pirophotphat: 646

HH » OPP Facnesyl pirophotphat Thủy phân íacnesyl pirophotphat ta được sesquitecpen ancol /a cn eso l: OH Facnesol Tiếp tục quá trình như trên sẽ tạo ra đitecpen geranylgeranìol từ íacnesyl pirophotphat: Geranylgeraniol Các tecpen cao hơn được tạo thành không phải bằng phản ứng cộng hợp liên tiếp các đơn vị mắt xích c 5 mà bằng cách ghép đôi các tecpen đơn giản hơn. Như vậy, tritecpen (C30) xuất phát từ hai phân tử geranylgeranyl pừophotphat. Các quá trình tạo thành liên kết cacbon - cacbon bao gồm sự ghép đôi theo kiểu “đầu nối với đuôi”. Ngoài phản ứng sinh tổng hợp các tecpen không vòng, ta cũng cần dẫn ra trường hợp về sinh tổng hợp tecpen vòng ; thí dụ neryl pirophotphat hình thành nhờ sự đồng phân hóa với xúc tác enzym E liên kết đôi trong geranyl pirophotphat (có sự phù hợp về hình học) để tạo vòng sáu cạnh bằng sự tấn công nucleophin nội phân tử của liên kết đôi vào đơn vị pirophotphat alylic : Geranyl pirophotphat Neryl pirophotphat Cacbocation bậc ba Cacbocation bậc ba tách đi proton cho limonen, một sản phẩm thiên nhiên rất phong phú, có trong quả chanh ; còn khi cộng một phân tử nước vào cacbocation ta được a-tecpineol cũng là một sản phẩm thiên nhiên : Limonen a-Tecpineol OH 647

Sinh tổng hợp cholesterol Các thí nghiệm dùng nguyên tử đánh dấu đã chứng minh rằng cholesterol được tạo thành từ axetat qua squalen và lanosterol. Squalen, C30H50, lần đầu tiên được phân lập từ dầu gan cá nhám vào năm 1916. Cũng từ đó, nhiều công trình nghiên cứu tập trung vào vai trò của nó trong hình thành khung steroit trong chất sống. Squalen là một tritecpen, nhưng ở squalen quy tắc isopren bị vi phạm : đáng lẽ sự sắp xếp của sáu đơn vị mắt xích isopren theo kiểu “đầu nối với đuôi”, nhưng ở đây hai đơn vị facnesyl được kết hợp “đuôi nối với đuôi” : Facnesyl pirophotphat i đuôi nối với đuồi Squalen (6 E , 1OE, 14E , 18E )-2,6, 10, 15, 19,23-hexametyl-2,6 , 10, 14, 18,22-tetraicosahexaen (tritecpen) Hình 19.1 dẫn ra sơ đồ sinh tổng hợp cholesterol (steroit tetraxiclic) từ squalen. Quá trình gồm nhiều giai đoạn ; ở giai đoạn một, squalen được oxi hóa thành 2 ,3 -epoxit: Squalen Squalen-2,3-epoxit Sự mở vòng epoxit này bằng xúc tác enzym trong giai đoạn hai có kèm theo phản ứng đóng vòng, ở đây sự tấn công nucleophin của các electron của bốn trong năm liên kết đôi của squalen-2 ,3 -epoxit được dùng để tạo các vòng A, B, c và D của khung steroit qua cacbocation tetraxiclic trung gian : 648

Bằng phản ứng chuyển vị, cacbocation đóng vòng chuyển thành lanosterol. Hai sự chuyển dịch hiđrua từ C-17 đến C-20 và từ C-13 đến C-17, kèm theo sự chuyển nhóm metyl từ C-14 đến C-13 và từ C-8 đến C-14. Liên kết đôi được tạo thành ở C-8 do mất đi proton ớ C-9 : 0 +0 f\" 1 Cacbocation tetraxiclic Lanosterol Cuối cùng một loạt các phản ứng được xúc tác bởi enzym đã chuyển lanosterol thành cholesterol. Ba nhóm metyl trong công thức cấu trúc của lanosterol bị mất đi qua nhiều phản ứng chế hóa riêng rẽ, các liên kết ở C-8 và C-24 được khử đến no và một liên kết đôi mới được tạo thành ở C-5 : Hình 19.1 Sự chuyển hóa sinh tổng hợp từsqualen đến cholesterol qua lanosterol. Lanosterol được tạo thành bởi phản ứng đóng vòng squalen-2,3-epoxit B. ANCALOIT Ancaloit là một nhóm lớn các bazơ nitơ có nguồn gốc chủ yếu từ thực vật. Tính bazơ của các ancaloit được phản ánh trong tên gọi của các lóp hợp chất này (từ tiếng La tinh alkali - chất kiềm, từ tiếng Hy Lạp eidos - dạng). Từ nguồn thiên nhiên, người ta đã phân lập được 10.000 ancaloit. Nhiều ancaloit có tác dụng sinh lý đặc trưng đối với cơ thể người và động vật. Các chế phẩm có chứa ancaloit từ lâu đã được dùng làm thuốc chữa bệnh, làm gia vị và thuốc gây nghiện (ma túy). Ngay từ thời cổ đại, cây cỏ có chứa ancaloit đã được dùng điều trị nhiều bệnh khác nhau. Đến cuối thế kỷ 19, trước khi xuất hiện những loại thuốc tổng hợp đầu tiên, các ancaloit vẫn là một số ít thuốc có tác dụng mạnh. Và cho đến hiện nay, mặc dù có nhiều thuốc tổng hợp, ancaloit vẫn không mất đi giá trị của mình. Các ancaloit thiên nhiên được dùng làm mô hình để tổng hợp những thuốc mói, thường có hiệu lực hơn và đơn giản hơn về cấu trúc. Trong thực vật, các ancaloit thường tồn tại ở dạng muối với axit hữu cơ. Ancaloit được phân lập từ nguyên liệu thực vật bằng cách chiết với đung dịch loãng của axit vô cơ inạnh (axit clohiđric, ...) trong nước hoặc metanol - nước. Axit vô cơ đẩy axit hữu cơ yếu 649

hơn (axit malic, axit xitric, ...) ra khỏi muối của ancaloit. Muối của ancaloit với axit võ cơ tan tốt trong nước và do đó người ta nhận được ancaloit ở dạng muối. 1+1 + HC1 ------» 1+ + RCOOH RCOO- 2: —N11 — H C1 . 1 X Muối của ancaloit với axit hữu cơ Muối hiđroclorua của ancaloit được chiết bằng nước Phương pháp khác dùng phân lập các ancaloit là dựa vào sự khác nhau về khả nảng hòa tan muối của ancaloit và ancaloit ở dạng bazơ tự do. Trong trường hợp này, đầu tiên phải xử lý nguyên liệu thực vật để phân hủy muối bằng kiềm, thường hay dùng amoniac hoặc canxi hiđroxit, hiếm khi dùng kali hoặc natri hiđroxit để tránh làm phân hủy ancaloit. Kết quả của sự xử lý như vậy, từ muối giải phóng ra ancaloit tự do và được chiết bằng dung môi hữu cơ phù hợp. Dung môi được dùng có thể là cloroíom, benzen, đietyl ete, điclometan, ... Các bazơ ancaloit thường ít tan trong nước vì vậy có thể được chiết bẳng dung môi hữu cơ. I+ - N : + RCOONH4 N - H RCOO + NH3 Bazơ ancaloit tự do thường được chiết bằng dung môi hữu cơ Sản phẩm của sự phân lập thường là hỗn hợp nhiều ancaloit, người ta thường dùng các phương pháp sắc ký khác nhau (sắc ký cột, sắc ký bản m ỏng,...) để tách riêng các ancalơit. Đa số ancaloit thuộc loại hợp chất dị vòng, tuy vậy về mặt phương pháp luận, cần thiết phải xem ancaloit là một lớp hợp chất thiên nhiên. Dưới đây ta sẽ đề cập đến một số nhóm ancaloit tiêu biểu. 19.9 Các ancaloit nhóm pyriđin và piperiđin Nicotin CioH14N2, ancaloit chính của lá cây thuốc lá (Nỉcotiana tabacum L.), lá cây thuốc lào (Nicotiana rustica L.). Nicotin có trong lá cây thuốc lá, thuốc lào chủ yếu dưới dạng muối với axit malic và axit xitric. Nicotiana tabacum L. có chứa chừng 2%, còn Nỉcotìana rustica L. chừng 8% nicotin. Nicotin là chất lỏng không màu, trộn lẫn được với nước, ts 246°c, [a]^° - 169°. Nicotin lần đầu tiên được phân lập ở dạng tinh khiết nãm 1828 bởi Posselt và Reimann, xác định cấu trúc năm 1893 và khẳng định cấu trúc bằng tổng hợp toàn phần bởi A. Pictet (1904). Trong hai nguyên tử nitơ của phân tử nicotin, nguyên tử nitơ của vòng no pyroliđin có tính bazơ mạnh hơn. Điều này được giải thích bởi sự lai hóa khác nhau của chúng. Nicotin rất độc, liều chết đối với người vào khoảng 40 mg/kg, do tác động lên hệ thần kinh thực vật (tăng huyết áp do hẹp mạch máu) và iurợc dùng rộng rãi để diệt côn trùng gây hại. Nicotin thiên nhiên quay trái độc hơn đồng ph.ân tổng hợp quay phải 2 - 3 lần. 650

Anabazin c 10h 14n 2, còn gọi là neonicotin, lần đầu tiên được phàn lập từ Anabasis aphylla L. bởi Orekhop*) (OpexoB, 1928) và ông cũng là người xác định cấu trúc và tổng hợp toàn phần anabazin. Là chất lỏng, ts 270 - 272°c ; ts J 4 145 —147°c. Trong thuốc lá, thuốc lào cũng có anbazin với lượng rất nhỏ. Anabazin có tác dụng dược lý tương tự nicotin. N N H N' I N CH3 Anabazin Nicotin Khi oxi hóa nicotin và anabazin ta được axit nicotinic : N N I CH3 Ợ[0] ^ X O O H Nicotin N Axit nicotinic H N Anabazin Coniin (2-propyIpiperiđin) C8H17N, có trong cây độc sâm (Conium maculatum L.) và cũng rất độc. Nó làm tê liệt hoàn toàn thần kinh vận động, thần kinh cảm xúc và xúc giác* \\ Coniin là chất lỏng, ts 166°C, quay phải. Coniin được tổng hợp bằng cách ngưng tụ a-picolin với axetanđehit, rồi khử hóa tiếp theo đến sản phẩm. Đây là thí dụ đầu tiên về tổng hợp ancaloit (Ladenburg, 1866): CH3CHO 8H - h 2o N CH3 N CH =CH -CH 3 N CH2 - C H 2 - C H 3 H a-Picolin D,L-Coniin Việc tách riêng biến thể raxemic có thể thực hiện nhờ axit tactric. Sinh tổng hợp coiniin được thực hiện trên cơ sở amino axit lysin : ) Orekhop A .p (A.n. Opexoe ; ỉ 881 - 1939), nhà hóa học hĩcii cơ, Viện s ĩ Viện Hàn lâm khoa học Liên Xô, ngiười sáng lập trường phái khoa học Xô Viết về hóa học các hợp chất có hoạt tính sinh học. 1 Thời cô’ đại Athene (Hy Lạp), các án tử hình đều được thực hiện bằng nước chiết cây độc sâm. Năm 399 triước công nguyên, nhà Triết học Socrates (469 - 399 tr.CN) bị kết án tử hình bằng cách ép uống một chén nưtớc chiết cây độc sâm. 651

ch2 ch2 ch2 _ / \\_ /\\ /\\ h 2c c h 2 h 2c c h 2 h 2c c h 2 h 2cĩ c1 h - c o_ _o_h — > h 2c1 c1 h 2 — > h 2c1 cí 1 nh2 1. n 1 2 1. / \\ h 2n h 2n h h 2n o h Lysin CH3COCH2COOH 4H N _ c ° 2 N CH2 - C - C H 3 _H2° 'N ' 'C H 2 - C H 2 - C H 3 HI H 0 Lobelin C 22H 27NO2. Cấu tạo của lobelin nhận được từ thực vật Bắc MỸ lobelin (Lobelia inflata) và các loài Lobeìia đã được thiết lập bởi Wieland : ( ^ - c h - c h 2 n CHỉ- C ^ } OH CH3 0 Lobelin Lobelin có thể được tổng hợp từ đianđehit glutaric, axit benzoyỉaxetic và metylamin : CH2 h 2c / Xc h 2 ch2 CHO CHO H2C CH2 1 c 6h 5c o c h 2 + c h 2c o c 6h 5 — » c 6h 5c o c h 2- h c I c h - c h 2c o c 6h 5 HOOC COOH N nh2 CH C1 H, Lobelin kích thích các trung tâm hô hấp và được dùng trong y học để chống ngạt thở. Ngoài lobelin, thực vật Lobelia còn chứa một số ancaloit khác cùng họ với nó. Piperin c 17h 19n o 3, là ancaloit chính trong hạt tiêu đen (Piper nigrum, Piper longum) tạo vị cay của tiêu. Là chất kết tinh, có tnc 128 - 129°c. Khi thủy phân bằng axit, piperin bị phân hủy thành piperiđin và axit piperic : / C H 2—c h 2, /7—\\\\ OQ H2c C _ > -co-ch= ch-ch= ch-/ v ° — c h 2- c h 2 1 Piperin o —CHt / c h 2—ch2\\ \\ I — > h 2c ^ / N H + HOOC—CH= CH—CH= CH—/ Vo CH0 -C H 2 ^ =1 Piperiđin Axit piperic ® CH2 652

Bởi vì cả piperiđin và axit piperic đểu có thể nhận được bằng tổng hợp, còn khi ngưng tụ chúng tạo thành piperin và do đó vấn đề tổng hợp toàn phần ancaloit đã được thực hiện. 19.10 Ancaloit nhóm tropan Trong khung của các ancaloit thuộc dãy này có chứa hệ vòng no (8 -metyl-8 - azabixiclo [3,2,1] octan), được cấu tạo từ các vòng piperiđin và pyiroliđin : CH3 7 12 8N ìj S >’ 85 55 4 6 Dưới đày ta sẽ xét một số ancaloit quan trọng của dãy tropaain. A tropin c 17h 23n o 3, được phân lập từ rễ cây Atropa belladonna bởi Mein và đồng thời bởi Geiger và Hess (1831). Nó là một este, khi thủy phân sẽ tạo thành axit DL-tropic và tropanol (tropin) : CH2- C H — c h 2 c h 2- c h — c h 2 n1 c_h 3 c1 h o - c o - c h - c 6h 5 ---- ► nch3 choh + H O O C - C H - C 61H5 11 1 Ị c h 2- c h — c h 2 c h 2o h c h 2- c h — c h 2 c h 2o h Atropin Tropanol Axit DL-tropic Nhiều công trinh nghiên cứu có giá trị về xác định cấu tạo của tropanol đã được thực hiện bởi Ladenburg, Merling và Willstãtter; và chính Willstẩtter là người đã đưa ra đề nghị về công thức cấu tạo của tropanol. Oxi hóa tropanol bằng K M n04 trong môi trường kiềm sẽ xảy ra phản ứng tách nhóm N-metyl và tạo thành tropigenin, còn khi oxi hóa bằng C r03 trong môi trường axit, mới đầu tropanol được chuyển thành tropanon (c.g. tropinon), rồi thành axit tropinic, axit ergonic và cuối cùng thành N-metylsucxinim it: CH2- C H — c h 2 c h 2- c h - c h 2 11 n c h 3 1 h o h KMnO/ NH CHOH c II ì1 c h 2- c h — c h 2 c h 2- c h - c h 2 Tropin Tropigenin ịc r 0 3 c h 2- c h — c h 2 c h 2- c h - c h 2c o o h c h 2- c h - c h 2c o o h c h 2- c o 1 I nch3 n ch 3 co NCH NCH I C H ,-C H — CH CH2- C H — COOH c h 2- c o c h 2- c o _________________________ t N-Metylsucxinimit Tropinon Axit iropinic Axit ergonic 653

Các chuyển hóa này chứng minh sự có mặt của vòng pyroliđin trong tropanol. R. Robinson và c. Schốpf đã đề nghị một phương pháp đon giản để tổng hợp tropanon bằng cách ngưng tụ anđehit sucxinic với este của axit axetonđicacboxylic và metylamin : CH2CHO CH2COOH CH2- C H — CHCOOH c h 2- c h — c h 2 + NH2CH3 + CO ------► NCH, CIO — > NCH3 c o I1 c h 2c h o c h 2c o o h c h 2- c h — c h c o o h c h 2- c h — c h 2 Anđehit sucxmic Tropanon Atropin tồn tại ở dạng raxemic. Đồng phân quay trái có chứa axit (S)-tropic ; nó có trong cây thiên tiên tử (Hyoscyamus niger L.), vì vậy có tên là hyosxiamin. Do các nguyên nhân lập thể, trong tropin chỉ có thể có sự ghép cis của các vòng piperiđin và pyroliđin. Sự khác nhau giữa tropin v'ằà pseudotropin là do đổồng phân cis--trans đối với nhóm hiđroxyl. Cả hai phân tử đều đối xứmng và không thể tách riêng thành céác đối quang ; công thức không gian của chúng là như dưrới đây (dạng ghế và dạng thuyền): /h 3 ch3 oh /C H 3 cu3 Nx Nx J NN \\. NN\\. /yTĩ-O{ H \\ / -----\\ ____^ \\/ OH OH Vịí-Tropin Tropin Atropin được tổng hợp bằng phản ứng este hóa axit DL-tropic bằng tropin, nhưng tốt hơn cả là ngưng tụ trọpịn vội cỊọanhiđrit của axit axetyltropic rồi xà phòng hóa tiếp theo gốc axetyl. Atropin kết tinh ở dạng hình trụ, có tTlc 115°c và nhờ khả năng làm dãn đồng tử nó được dùng trong thực hành chữa mắt. L-H yosxiam in C 17H23N 0 3, được phân lập từ cây thiên tiên tử (Hyoscyamus niger) bởi Geiger và Hess (1833). v ề tính chất, nó rất gióng với atropin và chỉ khác ở chỗ là este nhưng không phải với axit DL-tropic mà với axit L-tropic. Dưới tác dụng của nước nóng, hyosxiamin bị phân hủy thành tropin và axit tropic quay trái. L-Hyosxiamin có tnc 108,5°c, [aẺ 2 - 20,7°. Cocain c 17h 21n o 4 là một ancaloit được phân lập từ một loại cây nhỏ coca (Erythroxỵlon coca) bởi Niemann (1860). Trong lá cây coca mọc ở Nam Mỹ có chứa tương đối nhiều cocain (tới 1,3%) và có ít ancaloit khác đi kèm ; còn trong lá cây coca mọc ở Java thì các ancaloit khác lại chiếm tỷ lệ lớn (vào khoảng 75% của tổng ancaloit). Việc xác định cấu trúc của cocain liên quan chặt chẽ với cấu trúc của tropin bởi vì cấu trúc của hai bazơ này rất giống nhau. 654

Khi thủy phân bằng axit hay bằng kiềm, cocain bị phân hóa thành axit benzoic, ancol metylic và ergonin CọH^NC^. Ergonin có các tính chất của m ột amin bậc ba và có cả nhóm cacb oxyl và nhóm hiđroxyl. Cấu tạo của nó dễ dàng được xác định bằng cách oxi hóa : ox i hóa bằng axit crom ic, ergonin mới đầu chuyển thành tropinon sau đó thành axit tropinic và axit ergonic. V iệc tạo thành tropinon cho thấy rằng nhóm hiđroxyl trong ergonin ở cùng m ột vị trí như trong tropin (ở nguyên tử C-3). Còn việc tạo thành axit tropinic và axit ergonic chứng tỏ rằng nhóm cacboxyl trong ergoniri ở trong vòng piperiđin, bởi vì nếu nó ở trong vòng pyroliđin thì phải tạo thành axit tropinic đã được cacboxyl hóa. Dựa vào các phản ứng phàn hóa nói trên có thể gán cho ergonin công thức (I) và cocain công thức ( I I ) : CH2- CH — CH - COOH c h 2- C H — CH - COOCTỈ3 11 n ch 3ch oh N1 CH3 1 h -o c o c 6h 5 I1 c c h 2- c h — c h 2 I7 c h 2- c h — c h 2 Ergonin (I) Cocain (II) Khi tách nước, ergonin chuyển thành anhiđro-ergonin và hợp chất này được đun nóng đến 280°c với axit clohiđric sẽ đecacboxyl hóa thành tropiđin : c h 2- c h — c h - c o o h CH 2- C H — C - C O O H 11 1_ I H1 0 n c h 3 c h NCH3 c h o h 2 - CH— CH2 c h 2- c 1 — 1 h 2 h c Ergonin Anhiđro-ergonin ________L _ ị - c °* Ịị c h 2- c h - c h 2- c o o h c h 2— C H —c h 2—COOH CH-2- C H — CH I 1 NCH3 NCH3 1_ 3 ĩ ch I I nch c h 2- c o CH2- C H — COOH c h 2- c I — ch2 1 h A xit tropinic Axit ergonic Tropiđin (quang hoạt) (quang hoạt) Khi mà axit tropinic và axit ergonic được tạo thành từ tropin đều không có tính quang hoạt như tropin, hai axit nhận được từ ergonin quang hoạt lại có tính quang hoạt : axit tropinic làm quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực thẳng sang phải, axit ergonic làm quay sang trái. Cấu tạo của ergonin được khẳng định bằng hai phương pháp tổng hợp (W illstăter). Trong phương pháp thứ nhất đã dùng phản ứng khử cộng hợp C 0 2 vào dẫn xuất natri của tropinon ; rồi sau đó khử axit tropinoncacboxylic tạo thành đến ergonin : 43- HHCT2 655

c h 2- c h — c h 2 CH2— CH— CH c h 2- c h — c h 3 1 Na 1_ T co- c NCH3 CONa n c h o NCHi CO -CO ONa c h 2- c L — 1 2 c h 2- c 1 — 1 h 2 CH2- C H — CH; h ch h c Tropinon Dẫn xuất natri của tropinon CH2- CH — CH - COONa H' CH2- C H — C H -C O O H l_ 1 11 NCH3 c o n ch 3ch oh 1ĩ i1 CH2— CH — CH2 c h 2- c h — c h 2 Ergonin Phương pháp tổng hợp thứ hai tương tự như phương pháp tổng hợp tropinon theo R obinson bằng cách ngưng tụ đianđehit sucxinic với metylam in và m onoeste của axit axetonđicacboxylic : CH2CHO CH2- C O O C 2H5 c h 2- C H — CH - COOC2H5 1 + n h 2c h 3 + c o nch3co I 1 1. c h 2c h o c h 2- c o o h CH CH— C H -C O O H c h 2- C H — CH - C O O C 2H 5 CH2- C H — C H -C O O H 1 _ 3 L h2 1 * 3 1 h o h n ch co n ch c xà phòng hóa -1 c ỉh 1 c h 2- — c h 2 c h 2- c h — c h 2 Ergonin có 4 nguyốn tử cacbon bất đối, đáng lẽ phải tồn tại ở 16 dạng đổng phân lập thể. Tuy nhiên do cầu nối - CHoCH2 —trong ergonin được nối với vòng piperiđin tương tự như trong tropin, nghĩa là ở vị trí cis và số đồng phân bị giảm xuống còn 8. Nhiều đồng phân trong số này và các cocain tương ứng đã được biết. Trong lá cây coca có chứa L-cocain thông thường (tnc 98°c, [a ]D -15,8°) và một lượng nhỏ D -pseudococain (tnc 46 - 47°C). Trong khung của D-pseudococain có D-pseudoergonin, chất này nhận được khi đun nóng L-ergonin với dung dịch kali hiđroxit (Einhom). Trong kỹ thuật, người ta thường xà phòng hóa hỗn hợp các ancaloit thô đến ergonin và sau đó chuyển hóa một cách đơn giản (bằng cách metyl hóa nhóm cacboxyl và benzoyl hóa nhóm hiđroxyl) thành cocain. T ác dụng sinh lý của cocain Cocain làm tê liệt hệ thần kinh ngoại vi và do đó thường được dùng làm chất gây mê mạnh. Sau khi hấp thụ, cocain làm tổn thương hệ thầnkinh trung ương(gây chóng mặt, hưng phấn và liệt) ; với liều lớn, cocain gây tử vong doliệt trung tâm hôhấp. Dùng nhiều lần cocain gây nghiện và rất khó cai nghiện. 656

Ớ động vật, cocain làm tăng mạnh nhiệt độ cơ thể ; giống như tác dụng của P-tetrahiđronaphtylamin. Cấu dạng của các ancaloit tropan Phương pháp phân tích cấu dạng nghiên círu các dẫn xuất của xiclohexan có thể dược áp dụng ch o dẫn xuất của piperiđin. Chẳng hạn như về nguyên tắc vòng piperiđin của ancaloit tropan có thể tồn tại ở dạng ghế (a) và dạng thuyền (b) : HO a) b) c) R I H /C H —o d) e) Fodor đã chứng m inh rằng, trong nor-vị/-tropin các gốc axyl dễ dàng được chuyển từ nguyên tử nitơ đến nguyên tử oxi, còng trong nortropin điều đó không xảy ra. D o đó cần giả thiết rằng trong nor-y-tropin và iị/-tropin, nhóm OH và nguyên tử nitơ ở vị trí cis, còn trong nortropin và tropin nhóm OH và nitơ ở vị trí trans. Điều đó trở thành dễ hiểu nếu thừa nhận rằng ở các chuyển dịch như vậy của nhóm axyl, nor-pseudotropin phản ứng ở dạng thuyền (c). V iệc tạo thành dẫn xuất tetrahiđro-/n-oxazin (e) khi ngưng tụ nor-pseudotropin với /Miitrobenzanđehit. Công thức (d) ứng với dạng thuyền của nortropin. Tuy nhiên, rất c ó khả năng là đối với các ancaloit tropan, dạng g h ế (a) bền vững nhất. Khi khử tropin bằng natri và etanol sẽ nhận được pseudotropin. Chất này cũng tạo thành do kết quả của sự chuyển vị tropin ; do đó pseudotropin là dạng bền vững nhất và có nhóm OH equatorial, trong khi ở dạng ghế của tropin OH ở vị trí a x ia l: • I I • OH H H H Tropin ụ-Tropin f) Ergonin g) Vịí-Ergonin (Dạng ghế) Đ ối với ergonin và i|/-ergonin (pseudoergonin), các công thức không gian (f) và (g) đã được thiết lập ; trong ergonin các nhóm cacboxyl và hiđroxyl ở vào vị trí cỉs, bởi vì từ ergoninol có thể nhận được ete vòng (nhóm COOH của ergonin được khử đến nhóm CH20 H ) 657

P seu d o p elletierin (N-metylgranatonin) C 9H 15N O , được phân lập từ vỏ cây lựu (Punica granatum L .) (Tanret, 1877). Dựa trên cơ sở nhiều công trình nghiên cứu, người ta biết được rằng N-metylgranatonin là đồng đẳng vòng cao hơn của tropinon và c ó chứa hai vòng piperiđin giáp nhau. Thí dụ, bằng phản ứng oxi hóa, pseudopelletierin được chuyển thành axit N -m etylgranatic ; chất này khi m etyl hóa triệt để sẽ cho axit đicacboxylic không no, rồi được khử tiếp theo đến axit suberic : c h 2- c h — c h 2 c h 2- c h - c o o h Pseudopelletierin Axit metylgranatic (N-metylgranatonin) c h 2- c h - CH2- COOCH3 c h 2- c h - CH2- COOCH3 11 chưng cất ' I„ ■ > c h 2 N (C H 3)2 CH2- C H - C O O C H 3 ch = ch -co o ch 3 CH = CH - CH2- COOCH3 2H2 CH2- CH2- CH2- COOH 1 > ch2 ■> c h 2 c h 2- c h 2- c o o h ĩ ch = ch -co o ch 3 Axit suberic Tương tự như phản ứng tổng hợp tropinon, Robinson đã tổng hợp thành công N -m etylgranatonin. Băng phản ứng ngưng tụ đianđehit glutaric với este axetonđicacboxylic và m etylam in đã nhận được este của axit đicacboxylic, chất này khi xà phòng hóa và đecacboxyl hóa cho pseudopelletierin : c h 2c h o c h 2- c o o r CH2- C H — CHCOOR CH2- C H — CH2 11 1 11 I c h 2 + N H 2CH 3 + c o c h 2c h o c h 2- c o o r CH2- C H — CHCOOR CH2- C H — CH2 Pseudopelletierin Pseudopelletierin có tnc 48°c, ts 246°c ; không có tính quang hoạt. Từ thời cổ đại vỏ lựu đã được dùng làm thuốc trị sán (phụ nữ có thai và trẻ em không được dùng). Tuy nhiên, do các ancaloit từ vỏ lựu rất độc nên khi dùng phải rất thận trọng. 658

19.11 A ncaloit dãy quinolin Có khoảng 25 ancaloit tiêu biểu quan trọng nhất thuộc dãy quinolin. Chúng có trong vỏ của cành, thân và rễ của cây canh-ki-na (quinquina) thuộc các họ Cinchona và Remifia mọc ở Nam M ỹ. Những cây này được mang tên Cinchona (1742) là để nhớ ơn vợ phó vương Tây Ban Nha ở Peru, bởi vì bà Cinchona là người phụ nữ châu Âu đầu tiên đã thành công trong việc chiết hoạt chất từ vỏ cây canh-ki-na dùng làm thuốc hạ nhiệt (1638). Trước đó người bản xứ cũng đã biết rõ tác dụng của loại thuốc này. Quinin và cinchonin là hai ancaloit chính của vỏ cây canh-ki-na. N goài ra cũng phải kể đến quiniđin và cinchoniđin là các đồng phân lập thể của quinin và cinchonin. Trong thực vật, các bazơ này liên kết với axit quinic và axit quinovic (C30H 46O5). Quinin và cinchonin được phân lập ở dạng tinh khiết bởi Pelletier và Caventou (1820). Quinin và quiniđỉn cũng như cinchonỉn và cinchoniđin từng đôi một là những đồng phân lập thể của nhau. Tất cả bốn hợp chất này đều chứa hai nguyên tử nitơ bậc ba và một nhóm hiđroxyl bậc hai. Khi oxi hóa nhẹ nhàng, cinchonin và cinchoniđin chỉ tạo thành một xeton là cinchonỉnon, còn quinin và quiniđin chỉ cho quininon. Quinin và quiniđin có chứa một nhóm m etoxi và là dẫn xuất m etoxi của cinchoniđin và cinchonin. Bốn ancaloit này đều có một mạch nhánh vinyl. Khi oxi hóa bằng axit crom ic, cinchonin bị phân hóa thành hai phần đặc trưng là axit cinchoninic và meroquinen ; meroquinen có thể bị oxi hóa tiếp theo đến axit cincholeponic rồi đến axit leponic (Skraup và K õ n ig s); từ quinin và quiniđin trong những điều kiện như vậy tạo thành meroquinen và axit quinic (axit 6-m etoxicin ch onin ic): c h 2- c o o h 4 CH CH HoC 7 5 I \\3 c h 10 = 11 2 H2C c h - c h CH ch 2 -c h ch + 17 COOH H 2C CH2 86 \\/ C H O H -H C c h 2 CH NH I> N Meroquinen 1 Cinchonin (R = H) A. cinchoninic (R = H) Quinin (R = CH 30 ) A. quinic (R = C H 3O) oxi hóa nhẹ COOH CH o-CO O H CH—CH= CH CH CH /\\ /\\ Cinchoninon (R = H) h 2c c h - c o o h Quininon (R = CH 3O) h 2c c h - c o o h 11 h 2c c h 2 [ĩ < 2\\ / h 2c c h 2 NH \\/ Axit cincholeponic NH A xit leponic 659

C in c h o n in C 19H 22O N 9, có tne 164°c ; [cx]}^7 + 263,7° (trong H-<S04 0,1N). Rất ít tan trong nước và trong kiềm , dễ tan trong axit, ancol và clorofom. Cinchoniđin C 19H22ON2, có tnc 204,5°c ; [<x]Ị)5 - 178° (trong H2S 0 4 0,1N ). Tan ít trong nước và trong ancol lạnh, dễ tan trong clorofom. Q uinin C20H24O 2N 2, có tnc 176°c (trihiđrat có tnc 57°c ; [ a ]'D5 - 284,5° (trong H2S 0 4 0 ,1 N ). Các dung dịch muối sunfat phát màu xanh huỳnh quang mạnh. Quinín ít tan trong nước, tan trong nhiều hơn trong ete, dễ tan trong ancol và cloroíom . Q uinin không những có tác dụng chống sốt rét mà còn có hiệu lực hạ sốt, do tác dụng trực tiếp lên trung tâm thần kinh điều hòa nhiệt độ cơ thể. Quinin được dùng làm mô hình để tổng hợp nhiều thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao và ít độc hơn quinin. Một số trong các thuốc này có cấu trúc giống với quinin, thí dụ như chứa hệ dị vòng quinolin, nhóm am ino m ạch thẳng ở mạch nhánh, nhóm m etoxi ở vòng benzen (x. hình 19.2). C H O H -rfN\"ì Hydroxychloroqu in 1^ L c h = c h 2 ^N Quinin, quiniđin (R = CH 3O) Cinchonin, cinchoniđin (R = H) C , - ^ ) - N h - C _ N H - C - N H C H ( C H 3 )2 NH NH Bigumal CH3O c2h5 y NH; Primaquine (R' = CH3, R \" = H) h 2n Quinocide (R\\ R \" = C H 3) Chloridin Hình 19.2 Quinin và một số thuốc chống sốt rét tổng hợp Phần b ix iclic hiđro hóa của phân tử cinchonin là gốc của “quinucliđin”. Nó cc thể được 'ách ra dưới dạng dẫn xuất isonitroso khi phân hủy cinchoninon bằng axit nitỉrơ khi đó tạo thành axit cinchoninic với hiệu suất gần 90% và oxim của P ’-vinyl-a-quinuiclđon với hiệu suất 75% (R a b e ): 660

ch2ch - ch= ch2 CH CH® C^ ' ° N° , X ĩ s_ h 2c c h 2 c h - c h = c h 2 Iỵ +N aO C2H5 I 11 COOH + H O N = c CH2 CH2 \\ I> N Oxim cùa |3'-vinyl-a-qumucliđon ị CH h 2c ch2 c h -c h = ch 2 1 ch2 ch2 HOOC I> NH Meroquinen Cấu tạo các sản phẩm phân hủy cinchonin hoàn toàn được xác định bằng con đường tổng hợp, như axit cinchoninic được tổng hợp bởi Kauữnann, axit cincholeponic bởi W ohl và p-quinucliđin bởi K ốnigs. Rất lý thú là khi đun nóng lâu cinchonin với axit axetic hay với axit photphoric sẽ xảy ra chuyển vị. Sản phẩm phản ứng là một xeton (cinchotoxin hay cinchonixin) được tạo thành do kết quả của sự “phân hủy hiđramin” mà ta thường gặp ở các am inoancol, có nhóm hiđroxyl và nguyên tử nitơ nối với hai cacbon bên cạnh nhau : CH = 1 HọLC.CH, C Ht‘ -C H = C H 2 II C H O H -H C CH2 c h 2 V' N Cinchonin CH h 2c ch2 ch -ch = ch 2 I I ch2 ch2 c o - h 2c I> NH Cinchotoxin (cinchonixin) C ác nghiên cứu tổng hợp trong dãy quinin D o quinin có giá trị to lớn trong y học nên đã có nhiẻu công trình nghiên cứu tổng hựp từng phần và tổng hợp toàn phần trong dãy quinolin. 661

1. A xit cinchoninic và axit quinic đã được điều chế bằng nhiều phương pháp khác nhau. Dưới đây là phương pháp tổng hợp axit quinic từ p-anisiđin và este axetoaxetic (Rabe, 1931): CH3 CH 1 oc oc C H 3O ch2 rH n \\ 1 * ^ - ROH 3 ? V h 20 C H 3 ° + COOR ——— » c ° (H2SO4/ NH nh2 C H = C H - C 6H5 COOH PC1% Y ] QHsCHO KMnO, CH 3 ° N C1 (Pd) N A xit quinic 2. Quinucliđin cũng được tổng hợp bằng một số phương pháp, đáng chú ý là phương pháp đi từ tetrahiđropiranol (V. Prelog, 1937): OH ọ s o 2c 6h 5 c h 2- c o o h o C6H5 .S 0 2C1 NaCH(COOR), thủy phân, - C 0 2 o o CH2 - C H 2OH CH2 - C H 2Br HBr CH nh3 O' H2c ỵ \\ h 2 N 11 BrH2C CH2Br Quinucliđin 3-E tylquinucliđin được điều chế từ 3-etyl-4-m etylpyriđin (K ốenigs, 19 0 4 ): CH3 CH2- C H 2OH CH2 - C H 2OH | r S - C 2H 5 CHịO c 2h 5 hi C2H 5 + 6[H3 N N Na + EtOH H c h 2 - c h 2i C 2H 5 NN H 3-Etylquinucliđin 662

3. Trong phương pháp tổng hợp toàn phần dihiđroquirun (Rabe, 1931), chất đầu được dùng là h om ocin ch oloip on và chất này được điều chế như sau (K ốnigs, 1 9 2 1 ): CH3 + CI3 C -C H O CH2—CHOH—CCI3 c 2h 5 ____ , r S - Q H s - h 20 ( N N thủy phân C H = CH— COOH H CH2- C H 2COOH c 2h 5 + 4H2 c h 2C c h c 2h 5 N H2< ^ / C H 2 N H (±)-Homocincholoipon (±)-H om ocincholoip on đã được tách riêng thành đối quang nhờ axit (+)-tactric. Với sự có mặt của natri etylat, este của axit quinic được ngưng tụ với este của (+)-hom ocincholoipon để tạo thành p-xetoeste, rồi được chuyển hóa tiếp theo thành đihiđroquinotoxin (R = gốc quinolin): CH CH h 2c c h 2 c h - c 2h 5 h 2c c h 2 C H - C 2 H 5 III cy- UONa i II R -C O O E t -^7\" \" - > R - C O - H 2C + H2C CH2 CH2 thủy phân, CH2 CH2 Etyl este của axit quinic II \\ EtOOC NH - c°2 NH Etyl este của Đihiđroquinotoxin (+)-homocincholoipon Khi chế hóa với natri hipobromit, đihiđrổQUinotoxin được chuyển thành dẫn xuất N-brom ; dưới tác dụng của natri etylat, nó tách đi HBr và khép vòng quinucliđin (Rabe, 1911): CH CH h 2c c h 2 c h - c 2h 5 h 2c c h 2 c h - c 2h 5 1 11 NaOBr 1 11 C 2 H5ONa - ^ - > R - C O - H 2C -H Br R -C O -H oC CH2 CH2 z CH2 CH2 1 I1 IL NH NBr CH ^ T hS2 _ h - c 2h 5 h 2c c c 1 11 ----------> R - C O - H C CH2 .CH2 N Đihiđroquininon Tiếp theo, khử hóa nhóm c o của đihiđroquininon với sự có mặt của xúc tác palađi sẽ nhận được đihiđroquinin ; chất này giống hệt đihiđroquinin từ ancaloit thiên nhiên. 663

4. Tổng hợp toàn phần quinin (R.B. W oodward và W.E. Doering, 1944). Chất đầu 7-hiđroxiisoquinolin nhận được khi ngưng tụ /??-hiđroxibenzanđehit với axetal của am inoaxetanđehit và đóng vòng dưới tác dụng của HUS04. Phản ứng ngưng tụ 7-hiđroxiisoquinolin (I) với fomanđehit và piperiđin (phản ứng Mannich) dẫn tới amin II và sau khi khử (đun nóng với natri m etylat đến 220°C ) được chuyển thành 7-hiđroxi-8- m etylisoquinolin (III). Hiđro hóa xúc tác và axetyl hóa tiếp theo dẫn tới hợp chất IV ; do kết quả hiđro hóa hợp chất IV sẽ nhận được hỗn hợp hai xeton đồng phân V và VI, rồi từ hỗn hợp này phân lập ra đồng phân c/s-V dưới dạng hiđrat kết tinh ; khi chế hóa bằng etyl nitrit và natri etylat, hợp chất V mở vòng cacbon và chuyển thành oxim VII ; sau đó oxim được khử thành amin v m , rồi amin này được m etyl hóa hoàn toàn bằng metyl iođua đến muối amoni bậc bốn ( I X ) ; bằng phản ứng phân hủy Hopman, các nhóm metyl được tách đi và hợp chất được chuyển thành homomeroquinen (X). OH NC5H ,o (I) (II) C ^ C O - nO Ọ ^ T CH3C O - ĩO ^ X ch 3 H ch3 (IV) (V) H CH3C O - N CHọ—CR>—COOEt (VIII) rt c h 3c o - n ^ H ÌL NOH (VII) CH2— CH2— COOEt c h 2- c h 2- c o o h CH3C O - N u C1 H - C H ì sí' ^ ^ c h = c h 2 H H N (C H 3) 3] I (X) Homomeroquinen (IX) Hợp chất X nhận được bằng phưcfng pháp này là rá-(±)-hom om eroquinen. Sau khi benzoyl hóa ở nitơ và ngưng tụ với este của axit quinic tương tự phương pháp tổng hợp đihiđroquinin theo Rabe sẽ nhận được (±)-quinotoxin. Tách riêng (±)-quinotoxin thành các đối quang (dùng tác nhân tách là axit (+)-tactric), và (+)-qưinotoxin nhận được về mọi mật 664

giống hệt sản phẩm thiên nhiên. Từ quinotoxin có thể chuyển thành quinin theo phương pháp đã biết và tổng hợp quinotoxin được xem là tổng hợp toàn phần quinin. Hóa ỉập thể của các ancaloỉt nhóm quinin Các ancaloit của nhóm quinin có bôn nguyên tử cacbon bất đối ở các vị trí 3, 4, 8 và 9 ; do đó chúng phải tồn tại 16 đồng phân quang học. Nhưng do nguyên tử cacbon bất đối C-4 thuộc vào hệ b ixiclic nên số đồng phân giảm xuống còn 8 (giống như trong trường hợp campho). 74 3 10 11 H2C - CH - CH - CH= CH2 1 R - C H - H C - N — CH2 9 8 12 N goài cinchonin và quinin, người ta còn nghiên cứu hai ancaloit khác được phân lập từ vỏ cây canh-ki-na : cinchonỉđin là đồng phân của cinchonin và quiniđin là đồng phân của quinin. Cinchonin và cinchoniđin có thể được chuyển thành cùng một cinchotoxin (xem ở trên), trong đó sự bất đối ở các nguyên tử C-8 và C-9 bị phá vỡ. D o đó, cinchonin và cinchoniđin có cấu hình giốn g hệt nhau ở C-3 và C-4. Tương tự như vậy, quinin và quiniđin có thể được chuyển thành cùng một quinotoxin, khi đó cấu hình tương đối ở C-3 và C-4 cũng mất đi. N goài ra, bốn ancaloit có thể bị phân hủy đến meroquinen bằng phương pháp mà cấu hình ở C-3 và C-4 không bị thay đổi. Như vậy, tất cả bốn ancaloit có cùng một cấu hình ở c 3 và C-4. Như đã nói đến ở trên, khi phân hủy ancaloit và meroquinen mạnh hơn sẽ tạo thành axit (+)-cincholoiponic. A xit này nhận được ở dạng không bền (P), nhưng khi đun nóng với dung dịch KOH nó chuyển thành dạng bền (a ). Từ đó ta có thể đi đến kết luận là axit (+)-P -cincholoip onic (cũng như trong meroquinen) cả hai mạch nhánh ở vị trí 3 và 4 của vòng piperiđin c ó định hướng cis. Bởi vì nhóm COOH ở vị trí 3 của axit (+ )-cincholoiponic xuất xứ từ nhóm vinyl của ancaloit ban đầu, còn nhóm CH2COOH ở vị trí 4 của axit này lại xuất xứ từ cầu C -7 - C-8 của ancaloit ban đầu ; do đó nhóm vinyl trong các phân tử ancaloit c ó định hướng syn đối với cầu C-7 - C-8 (công thức I). Công thức này m ô tả chính xác cấu hình tuyệt đối của nguyên tử C-3 (Prelog, 1944). Ọ Ỉ3 1 9 R -C H (O H )- (I) H (II) 665

Nếu như trong cinchonin, nhóm OH ở vị trí C-9 được thế bằng hiđro (CH2 thế d o CHOH ở vị trí 9) thì nhận được bazơ đeoxi, là đồng phân của bazơ đeoxi nhận được m)t cách tương tự từ cinchoniđin. Bởi vì cấu hình ở C-3 và C-4 là giống hệt nhau, do đó các dín xuất 9-đ eoxi và các ancaloit ban đầu khác nhau ở cấu hình C -8. Tương tự như thế, ngưri ta cũng chứng m inh được rằng sự khác nhau giữa quinin và quiniđin cũng cùng một kitu như vậy. Vấn đề xác định cấu hình của nguyên tử C-8 là dựa vào sự tạo thành ete vòng (côig thức n ). Chỉ có cinchonin và quiniđin (nhưng không phải cinchoniđin và quinin) là c ó thể tio thành những ete như vậy. Trong hai ancaloit đầu, nhóm RCH(OH) nối với C-8 có định hướig cis (III), còn trong hai ancaloit sau lại có định hướng trans (IV) đối với cầu C-2 - C-3. 10 h 2c = c h h H C H (O H )-R (ni) (IV) Cinchonin, quiniđin Cinchoniđin, quinin Bởi vì nguyên tử C-9 là bất đối, do đó mỗi một dãy có thể tồn tại hai đồng phân, đ5 là : epicinchonỉn, epicinchoniđin, epiquiniđin và epiquinin ; người ta đã biết tất cả các đồn’ phân này. V ề sự tạo thành của các hợp chất epi này, ta phải lưu ý những điểm sau : khi oxi h á cinchonin đáng lẽ phải tạo thành xeton, khác với xeton nhận được khi o x i hóa cinchoniđii cis-trans(đồng phân ở C-8). Trong thực tế cả hai ancaloit cho cùng một xeton ằ cinchoninon cũng còn gọi là cinchoniđinon. Tương tự như thế, quinin và quiniđin chỉ cto một xeton là quininon (quiniđinon). Sở dĩ như vậy là do nguyên tử cacbon bất đối C-8 cễ dàng bị raxemic hóa, bởi vì những xeton này có nhóm cacbonyl ở bên cạnh C-8. Cấu hình của các nguyên tử C-9 trong những ancaloit khác nhau của nhóm này (S được xác định bằng phương pháp so sánh quang học. N goài bốn đồng phân đã mô tả ở trên của dãy cinchonin và quinin tương ứng, tron; m ỗi một dãy còn tồn tại bốn đồng phân khác nữa. Q u in u cliđ in C yH ^N , tinh thể lăng trụ trong ete dầu hỏa, tnc 156°c, tan tốt tron* nước và trong các dung m ôi hữu cơ. Trong cấu trúc các ancaloit của vỏ cây quinin có mảm cấu trúc cầu nối bixiclic của quinucliđin (l-azab ixiclo[2.2.2]octan). M ỗi vòng tron; quinucliđin đều bị giữ chặt ở dạng thuyền. Trong quinucliđin, cặp electron không chia cỉu nguyên tử nitơ lộ ra ngoài. Quinucliđin biểu lộ tính bazơ mạnh (pKa 11,1), do vậy tron; phân tử quinin và các ancaloit quinin khác, nguyên tử nitơ của hệ quinucliđin được protoi hóa đầu tiên : 666

Quinucliđin Mảnh quinucliđin là phần mang tính dược lý và có chứa trong phân tử một số thuốc tổng hợp, thí dụ thuốc antihistamin phencarol ựenkarol), thuốc giống axetylcholin acecliđin, thuốc an thần oxyliđỉn. Quinucliđyl-3-benzylat (BZ) thuộc loại chất độc chiến tranh (tác dụng lên hệ thần kinh). Chất BZ là este của quinucliđin-3-ol và axit benzylic (axit hiđroxiđiphenylaxetic). Sự giống nhau về cấu trúc của tất cả bốn hợp chất này là chúng đều có nhóm thế ở vị trí 3 của hệ quinucliđin. C6H5 C6H 5 C1 H “A - o c o - c c 6 h 5 Phencarol </ r7Vococ6H5 Quinucliđyl-3-benzylat (BZ) C1 '-N H Oxyliđin 19.12 Các ancaloit dãy isoquỉnolin Các ancaloit isoquinolin là m ột nhóm lớn gồm hơn m ột nghìn hợp chất có trong 30 họ thực vật. Chúng đặc biệt có nhiều ở họ anh túc, hoàng liên gai, mao lương, nguyệt quế. Các ancaloit isoquinolin có vai trò quan trọng đặc biệt đối với y tế, nhiều ancaloit của nhóm này và những chất tổng hợp tương tự chúng đều được dùng làm thuốc. P a p a v erin (tnc 147°C) là m ột trong những ancaloit chính của thuốc phiện, có chứa 0 ,5 - 1 % . Thuốc phiện là nhựa quả anh túc xanh (Papaver somniỷerum L.). Papaverin được dùng trong y tế làm thuốc hạ huyết áp, thuốc chống c o giật. Chất tổng hợp tương tự papaverin có cấu trúc giốn g hệt nguyên mẫu. Hàm lượng papaverin trong thuốc phiện khóng lớn, nên nguồn thiên nhiên của ancaloit này không đủ cho nhu cầu làm thuốc chữa bệnh. V ì vậy phần lớn papaverin được điều chế bằng con đường tổng hợp. N a co tin (tnc 176°C) được biết đến như là m ột ancaloit chính của thuốc phiện. Hàm lượng nacotin trong thuốc phiện đến 10%. M ặc dầu về mặt cấu trúc giống papaverin, nhưng về dược lý nacotin lại giống với mocphin nhưng hoạt tính kém hơn nhiều. M o cp h in (tnc 176°C), hợp chất quan trọng nhất trong số cá c ancaloit có trong thuốc phiện ; hàm lượng tới 10 - 20%. M ocphin được phát hiện và phân lập ở dạng tinh khiết bởi dược sỹ Đức Sertũmer (1806), còn việc xác định cấu trúc của nó chỉ được hòan thành

năm 1955 bởi D.c. Hođgkins. Ở dạng muối hiđroclorua, mocphin được dùng rộng rãi làm thuốc giảm đau nhưng dễ gây nghiện, rất nguy hiểm. Tinh hình đó đã thuc đẩy việc tìm kiếm các chất giảm đau tổng hợp, mà những chất này vẫn giữ đươc hoạt tính giảm đau nhưng bớt tính gây nghiện. och3 o ch 3 Mocphin Nacotin Papaverin Sự tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính dược lý của mocphin từ lâu đã được nghiên cứu một cách toàn diện. Người ta nhận thấy rằng tính chất giống mocphin có được không những ở các dẫn xuất khác nhau của mocphin mà cả ở những cấu trúc đơn giản hơn nhiều. Trong cấu trúc của mocphin, dành cho hoạt tính gây tê tương ứng với phần của phân tử là vòng thơm và vòng piperiđin. Trên cơ sở đó, người ta đã tổng hợp cả loạt chất nhằm thay thế m oc phin. Đ áng tiếc là tất cả những chất này đều gây nghiện với mức độ khác nhau. Tuy nhiên, sau nhiều thử nghiệm công phu người ta cũng tìm được một số chất tổng hợp rất có ích trong y tế. Thí dụ như trong phân tử methađon không có mặt vòng piperiđin, nhưng hai dây ankyl nối với nguyên tử cacbon trung tâm có thể xem như những mảnh của vòng này. v ề tác dụng gây tê, giảm đau, methađon mạnh hơn mocphin vào khoảng năm lần nhưng lại gây nghiện ít hơn. Do đó methađon được chỉ định trong những cơn đau mạnh do ung thư, dùng sau phẫu thuật họặc nhồi máu cơ tim... với các tên biệt dược khấc nhau. Hiện nay methađon được được nhiều nước sử dụng như là thuốc hỗ trợ trong phác đồ cai nghiện ma túy và từ năm 2004, WHO đã đề nghị đưa methađon hiđroclorua vào danh mục thuốc thiết yếu của W HO. Fentanyl c ó cấu trúc phân tử khác xa mocphin, nhưng biểu lộ hoạt tính gây mê của mocphin và mạnh hơn mocphin 100 - 400 lần. Fentanyl được tổng hợp lần đầu tiên bởi nhà hóa dược Bỉ Janssen P.J.A. Hiện nay íentanyl được dùng rất phổ biến để gây mê trong phẫu thuật. D o íentanyl là m ột chất giảm đau, gây mê có hoạt lực mạnh nên liều dùng rất nhỏ, m ỗi ông thuốc tiêm 10 ml chỉ chứa 500 mg fentanyl. Trong thực tế, người ta sử dụng fentanyl ở dạng m uối íentanyl xitrat. Methađon Fentanyl 668

M ocphin phân lập từ thuốc phiện quay trái, đồng phân tổng hợp quay phải của nó mất đi hoàn toàn tác dụng gây tê. Việc thay thế nhóm N-metyl trong phân tử m ocphin bằng nhóm có thể tích lớn hơn dẫn tới sự thay đổi rõ rệt hoạt tính dược lý. C o đ e in (m etyl ete của m ocphin) và tebain cũng có trong thuốc phiện. C ođein được dùng làm thuốc ho. N ó được điều chế bằng cách metyl hóa mocphin ở nhóm hiđroxyl phenolic, bởi vì hàm lượng cođein trong thuốc phiện không lớn (0,2 - 0,8% ). Tebain không có tác dụng gây tê, nhưng đ ộc nên không được dùng trong y tế. M ocphin, cođein và tebain được xếp vào các ancaloit m ocphin và được đánh số như dẫn ra dưới đây : Mocphin Cođein Tebain M ocphin có tác dụng gây tê mạnh, do đó được dùng trong y tế làm thuốc giảm đau. M ocphin, các dẫn xuất và những chất tổng hợp tương tự được gọi là những chất gây tê, giảm đau. Tác dụng phụ không m ong muốn của mocphin là đặc tính gây nghiện. M ột số dẫn xuất tổng hợp của m ocphin có tính gây tê, giảm đau mạnh hơn m ocphin. Heroin, dẫn xuất điaxetyl m ocphin là m a túy nguy hiểm, rất khó cai nghiện. Hợp chất Bentley (chất tổng hợp tương tự m ocphin) c ó hoạt tính mạnh hơn mocphin 10.000 lần. Heroin HO Hợp chất Bentley 19.13 A ncaloit nhóm quinolisiđin Trong phân tử ancaloit nhóm này có chứa hệ dị vòng ngưng tụ no quinolisiđin (norlupinan). V òng sáu trong hộ quinolisiđin, giống như decalin (x. Tập 1, m ục 2 .10.2) có thể ghép với nhau theo kiểu cỉs hoặc trans. Tuy vậy, khác với các đồng phân lập thể của đecalin, dạng cis- và ?rani’-quinolisiđin không bền, dễ dàng chuyển hóa lẫn nhau nên không thể tách riêng được. Quá trình chuyển hóa lẫn nhau của cấu hình cis- và rrarcs-quinolisiđin xảy ra theo sự nghịch đảo hình tháp của nguyên tử nitơ (x. mục 13.8) và sự chuyển hóa cấu dạng tương tự như ở xicloh exan (x. Tập 1, mục 2.8.3). Sự nghịch đảo quinolisiđin kèm theo 669

sự sản sinh m ột số lơn các Cấu dạng trung gian, nhiều hơn ở xiclohexan. Dạng trcns bền hơn dạng cis khoảng 20 kJ/mol. Quinolisiđin Sự quay cấu hình cùa quinolisiđin Các ancaloit quinolisiđin có phổ biến trong các cây họ đạu, đặc biệt có nhiều ở các loài Lupinus, Cytisus, Thermopsis, Sophora, Genista. Đương nhiên các ancaloit thuộc nhóm này cũng gặp ở các cây thuộc họ khác nữa. L u p ỉn in là ancaioit đơn giản nhất của nhóm quinolisiđin. Phân tử lupinin có hai nguyên tử cacbon bất đối và tồn tại dưới dạng bốn đồng phân lập thể. Từ nguyên liệu thiên nhiên người ta phân lập được (-)-lupinin và đồng phân lập thể không đối quang của nó là (+)-epilupinin. C y tisin c ó trong nhiều cây khác nhau, đặc biệt trong loài kim tước hoa (Cytisus (L.) K och.) và thermopsis (Thermopsis R. Br.). Trong phân tử cytisin hệ quinolisiđin bị đehiđro hóa một phần được ghép với vòng piperiđin và có với vòng này hai liên kết chung (cần chú ý rằng việc đánh s ố các nguyên tử trong cytisin và trong các ancaloit khác của nhóm này khác với việc đánh số trong quinolisiđin). Trong phân tử cytisin, hai nguyên tử cacbon bấi đối là giốn g nhau nên chỉ tồn tại một đôi đối quang. Từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên, người ta chỉ phân lập được dạng quay trái (7/?,9S)-cytisin, có 152 - 153°c, [ a ]'D7 - 120°. Các ngu yên tử nitơ trong cytisin khác nhau rất nhiều về tính chất. Cặp electron không chia của nguyên tử N -l ở trong hệ pseuđoaromatic pyriđ-2-on, do đó N -l không bị proton hóa, có vòng pseuđoaromatic cytisin tham gia vào phản ứng thế electrophin, như nitro hóa và halogen hóa. Nhờ có N -12, cytisin biểu lộ các tính chất của amin bậc hai điển hình như tạo m uối với các axit, được ankyl hóa và axyl hóa. Cytisin được dùng trong y học làm thuốc tăng lực ở dạng dung dịch nước 0,15%, có tên là cytỉton. Cây thân thảo thermopsis có chứa cytisin, N-m etylcytisin và các ancaloit quinolisiđin khác được dùng làm thuốc long đờm. 670

19.14 Ancaloit nhóm purin Các ancaloit purin có thể xem như là xanthin được N -m etyl hóa. Các đại diện quan trọng nhất của nhóm này là cofein (1,3,7-trimetylxanthin), th eob rom in (3,7-đim etylxanthin) và th eo p h ỵ llin ( 1 ,3 -đim etylxanthin) đều có trong hạt cà phê (Coffea arabica L., c . liberica w . Bull ex H iem .), trong chè (Thea sinensis L.), trong cacao (Theobroma cacao L.), trong cây cola (Cola acuminata Schott et Endl.). Coíein, theobromin và theophyllin được dùng rộng rãi trong y học. C ofein được dùng chủ yếu làm thuốc kích thích hệ thần kinh ; theobromin và theophyllin được dùng làm thuốc tim mạch. CH CH / / HiC N N 0NN Theophyllin 1 tnc268HC N ị N CH3 Purin CH Theobromin tnc3 5 l\" C Cofein t„c 235°c Khác với các ancaloit khác, các xanthin metyl hóa có tính bazơ rất yếu, muối của chúng với các axit vô cơ bị thủy phân. Do có nguyên tử nitơ pyrol, theophyllin và theobrom in có tính chất axit, chúng có khả năng tạo thành muối không tan với các ion của một số kim loại, được dùng để nhận dạng chúng và định lượng trong phân tích dược. Thí dụ theophyllin không tan trong nước, được chuyển trước thành m uối natri tan, rồi được kết tủa bằng ion coban (II) dưới dạng m uối màu hồng sáng : H3,c^ \\ H,c N )/ Co' NaOH N -I 2 i Muối coban của theophyllin Còn theobromin được ch ế hóa như thế cho muối có màu lam ; anion của muối này tồn tại ở các cấu trúc cộn g hưởng, ứng với các dạng lactam và lactim của theobrom in : 0 ch3 0 ởA N N i 1 ch3 Anion cửa theobromin 44 - HHCT2 671

C oíein không có các trung tâm axit, do đó không tạo thành các muối như vậy. Đ ể điều ch ế các c h ế phẩm tan trong nước, người ta phải sử dụng tính chất axit của các ancaloit purin. Thí dụ c h ế phẩm sau là muối của theophyllin với etilenđiam in : CH3 Cần nhớ rằng tất cả ba xanthin metyl hóa bền vững đối với kiềm chỉ ở nhiệt độ thường, còn khi đun nóng nó bị phân hủy một phần (theobromin) hoặc hoàn toàn với sự mở vòng pyrimiđin. Các ancaloit purin được phân lập từ phế liệu của công nghiệp chế biến chè (hàm lượng cofein đến 5%) hoặc từ cà phê loại xấu (hàm lượng cofein đên 1,5%). Tuy nhiên, phần lớn các ancaloit purin nhận được bằng cách tổng hợp từ axit uric rẻ và dễ mua. Tổng hợp các xanthin metyl hóa Phương pháp đơn giản và có hiệu lực để chuyển hóa axit uric thành xanthin là đun sôi axit uric với fom am it. Sản phẩm trung gian được tạo thành là hợp chất với sự mở vòng imiđazol, rồi hợp chất này tách đi amoniac và cacbon đioxit. Hiệu suất xanthin trong phản ứng này gần như toàn lượng. o Xanthin được ankyl hóa bằng đimetyl sulfat ở pH 8 - 9 sẽ tạo thành chủ yếu là cofein, ở pH 4 - 7 tạo thành theobromin : r> pH 4 - 7 ch3 o ch3 H ■> ch3 672

í 9.15 Ancaỉoit nhóm inđol Hiện nay người ta đã biết được trên 1200 ancaloit có chứa dị vòng inđol. Nhiều ancaloit thuộc nhóm này được dùng trong y học. S try ch n in và b ru cin có trong cây mã tiền (Strychnos nitx vomica L.). Chúng được dùng iàm tác nhân bazơ quang hoạt để tách riêng axit cacboxylic raxemic. R eserp in là ancaloit chính của cây ba gạc An Đ ộ (Rauwolfia serpentina Benth.). N ó có tác dụng hạ huyết áp mạnh, ít độc do đó được dùng chữa bệnh cao huyết áp. Y oh im b in có cấu tạo và hoạt tính dược lý tương tự reserpin, nó được phân lập từ thực vật châu Phi Corynanthe yohimbe K. Schum. Yohimbin được dùng làm thuốc tăng dục. Hai ancaloit này đều có chứa hệ dị vòng ngưng tụ yohìmban. 19 Yohimban Yohimbin A im a lin (A jm aline) được phân lập từ vỏ rễ cây ba gạc (Rauwolfia womitoria Afz.). Tương tự berberin, aim alin có khả năng tồn tại ở hai dạng tautome. Phân tử aim alin được proton hóa ở nguyên tử nitơ của hệ quinolisiđin. Aimalin được dùng làm thuốc chống loạn nhịp tim (x. hình 19.3). 673

OH OH a-Aminoancol Aminoanđehit Hình 19.3 Hai dạng tautome của aimalin Các ancaloit dãy inđol có chứa trong nấm cựa gà (Claviceps purpurea Tulanse). Đ a số ancaloit của nấm cựa gà (ergoankaloit) là dẫn xuất của hệ dị vòng ngưng tụ ergolìn (x. hình 19.4). Các ergoankaloit như amit thế của axit iysergic là những hợp chất có tầm quan trọng đặc biệt trong thực tiễn. Ergolin Axit lysergic Ergotamin (R = H, R ' = CH 2C6H5) Ergometrin Ergocristin (R = CH3, R' = CH 2 C6H5) Ergocornin (R = CH3, R' = CH(CH3 )2) Ergocriptin (R = C H 3 , R ’ = CH->CH(CH3)2) Hình 19.4 Một số dẫn xuất của hệ dị vòng ergolin E rgom etrin là dẫn xuất của axit lysergic được axyl hóa bởi S-(+)2-aminopropan-l-ol; nó tan trong nước còn các ancaloit khác có phần gốc của axit lysergic liên kết với hệ trixiclic c ó bản chất peptit thì không tan trong nước. Các ergoancaloit vốn có độ quay cực sang trái ( - ) . Khi chúng được phân lập từ nguyên liệu tươi mới thu hái bằng các phương pháp êm dịu, chúng vẫn giữ được độ quay cực sang trái và có hoạt tính sinh học cao. Còn khi dùng nguyên liệu cũ hoặc phân lập ở điều kiện mạnh, ancaloit nhận được bị quay cấu hình ở C -8, có độ quay cực sang phải (+) và hoạt tính dược lý thấp hơn. Các ancaloit vừa nói đến ở trên có thể bị thủy phân để tạo thành axit lysergic. Thí dụ ergotamin bị thủy phân trong môi trường kiềm thành axit lysergic, L-prolin, L-phenylalanin, axit pyruvic và amoniac : 674

NH, + H ,c c = 0 + HOOC . . o HOOC A xit pyruvic L-Prolin h 2n c o o h + X. „ H CH2C6H j L-Phenylalanin Các ancaloit của nấm cựa gà c ó hoạt tính sinh học cao và đặc trưng, chúng được dùng rộng rãi trong y học. Đ ể làm thuốc người ta có thể dùng các ancaloit tinh khiết ergotamin và ergom etrin, cũng như các ch ế phẩm có chứa tổng các ancaloit của nấm cựa gà gồm ergotal, bellataminal, b ella sp o n ,... Trong số các dẫn xuất tổng hợp của axit lysergic, ta cần lưu ý đến đietylam it của nó (LSD-25) C20H25N 3O*) là m ột tác nhân gây ảo giác mạnh. N ó được nhà hóa học Thụy Sĩ A. Hopman (A.w. H oím ann) tổng hợp năm 1938, Hopman còn tự thử nghiệm hoạt tính dược lý của LSD-25 bằng cách uống 0,25 mg và do đó có chú thích chữ số 25 ở tên gọi của hợp chất. C H 3CH2 n / C 2h 5 N ^ n -c h 3 LSD-25 Vinblastin và vincristin được phân lập từ cây dừa cạn (Catharanthus roseus (L.) G. D onf.). Các ancaloit này được dùng trong hóa trị liệu một số bệnh ung thư. Đ áng chú ý là hoạt tính chống ung thư chỉ có ở các ancaloit nào của dừa cạn mà trong phân tử có chứa hai hệ dị vòng inđol (các ancaloit bis-inđol). A ncaloit v in c a m in có chứa trong bộ phận trên mặt đất của cây dừa cạn (Vinca minor L. và Vinca erecta R eg el et Schm alh.), được dùng làm thuốc huyết áp. N goài ra nó còn được dùng làm thuốc giúp ch o tuần hoàn máu tốt hơn. Chất tổng hợp tương tự cavinton cũng có hoạt tính dược lý như vậy. LSD (Lysergic acid diethylamide) 675

H H I C2H 5 C H 3O O C OOCCH3 J_ỊQ „ C H 3O COOCH3 CH3OOC C H .C H .O O C c 2h 5 Vinblastin Vincristin (R = CH3) Vincamin Cavinton (vinpoxetin) (R = CHO) 19.16 Ancaloit nhóm phenyletylamin Trong khung cơ bản của nhóm ancaloit này không có một dị vòng nào cả. Các ancaloit nhóm phenyletylamin có hoạt tính sinh lý cao và một số được dùng làm thuốc. E p h e đ r in là ancaloit quan trọng nhất của nhóm này, nó được phân lập từ loài thân thảo ma hoàng (Ephedra equisetina Bunge). Phân tử epheđrin có chứa hai nguyên tử cacbon bất đối và tồn tại dưới dạng bốn đồng phân lập thể. Epheđrin thiên nhiên là dạng erythro quay trái. Trong nguyên liệu làm thuốc cũng có chứa pseuđoepheđrin, nó là dạng threo quay trái. Epheđrin được dùng làm thuốc kích thích hô hấp, chữa bệnh hen. CH CH H NHCH3 H NHCH3 H OH HO H C6H 5 C 6H 5 (15,25)-2”Metylamino 1= (lft2S)-2-Metylamino-l- -phenylpropan- 1 -ol -phenylpropan-l-ol V ề mặt cấu tạo và tác dụng dược lý, epheđrin gần gũi với ađrenalin và norađrenalin. Người ta cũng đã tổng hợp một số chất tương tự epheđrin và ađrenalin, thí dụ isađrin, pervitin, phenamin. Ađrenalin được dùng làm thuốc kích thích tim, co dãn động mạch. H OH H OH NHR ch 3 Epheđrin Ađrenalin (R = CH3 ) Pervitin (R = CH3) Phenamin (R = H) Norađrenalin (R = H) Isađrin (R = CH(CH3)2) Người ta đã thiết lập được mối tương quan giữa cấu tạo không gian cùa epheđrin và hoạt tính giải phóng ađrenalin của nó. Bảng 19.] dẫn ra hoạt tính tương đối của bốn đồng phân lập thể của epheđrin và hai biến thể raxemic và nhận thấy hoạt tính mạnh nhất là epheđrin thiên nhiên quay trái. 676

B ả n g 19.1 Hoạt tính tương đối c á c đổng phân lập thể củia pỉpheđírin Đ ồng phân lập thể Cấu hình C-1 và C-2 Hoạt tính tương đối (-)-Epheđrin ÌR,2S- 36 (±)-Epheđrin - 26 (+)-Epheđrin 11 (+)-Pseuđoepheđrin ỈS,2R- 7 (±)-Pseuđoepheđrin 1 R,2R- 4 (-)-Pseuđoepheđrin 1 - 15,25- M esea lin có trong cây xương rồng M ehico (Lophophora williamsii (Lem. Ex S-D) Coulter). Psilocin và p silocyb in từ nấm (Psilocybe mexicana Heim.)- N ói một cách nghiêm túc, p silo cin và p silo cy b in phải đưa vào nhóm ancaloit inđol nhiimg do chúng giống với m escalin về hoạt tính sinh lý, về sự có mặt nhóm amino ở mạch nhánh nên chúng vẫn được xem xét ở phần này. Tất cả ba ancaloit là những chất gây ảo giác mạnh. OR M escalin Psilocin (R = Hì Psilocybin (R = PO(OH)2) Khi SO sánh với ađrenalin, epheđrin, pervitin và những chất kích thích hệ thần kinh khác, những chất này nói chung không có nhóm thế ở vòng thơĩm, hoặc nhóm thế có thể tích nhỏ (nhóm OH) ; ở các chất gây ảo giác, vòng thơm có nhóm thế có thể tích lớn, thí dụ nhóm trim etoxi ở m escalin hoặc nhóm thế có thể tích lớn hơn vò-ng benzen, hệ vòng thơm inđ ol ở psilocin, psilocybin và L SD -25. Cũng cần chú ý rằng LSD -25 cũng như m escalin có nhóm am ino m ạch không vòng ở vị trí Ị3 của vòng thơm. 677

Chương 20 THUỐC CHỮA BỆNH TỪ HỢP CHẤT HỮU c ơ Thuốc là một hợp chất mà khi tương tác với một phân tử sinh học sẽ gây ra một hiệu ứng sinh lý. Từ hàng nghìn năm nay, con người đã biết sử dụng thuốc để làm giảm nhẹ đau đớn và bệnh tật. Qua kinh nghiệm , người ta dần dần biết được cây, quả, rễ, vỏ cây nào có thể dùng làm thuốc. Nhưng mãi đến đầu thế kỷ 20 người ta mới chỉ biết được một số ít loại thuốc thực sự c ó tác dụng. Sau khi phát hiện ra các thuốc tê, người ta chỉ tìm thấy được có hai loại thuốc giảm đau. Không có thuốc chữa hàng chục bệnh rối loạn chức năng, rối loạn thần kinh, tâm thần, thoái hóa ; không có hocmon liệu pháp ; không có vitamin, và quan trọng hơn cả là không có thuốc điều trị có hiệu quả các bệnh truyền nhiễm . Gia đình phải có nhiều con vì một số chắc sẽ không chống chọi nổi với bệnh tật ở tuổi thiếu thời. Cuộc đời con người thường ngắn ngủi : năm 1900 chẳng hạn, ở Hoa K ỳ tuổi thọ trung bình của nam giới là 4 6 và ở nữ giới là 48. Năm 1920, cứ 100.000 trẻ em thì có khoảng 80 trẻ em chết trước tuổi 15, phần lớn do bị nhiễm khuẩn ở tuổi lên một. N gày nay hầu như bệnh nào cũng có thuốc chữa, vì thế tuổi thọ trung bình đã tăng lên : 72 ở nam giới và 79 ở nữ giới, và chỉ có 4 em trong số 100.000 trẻ em bị chết trước tuổi 15, phần lớn do ung thư, tai nạn và các bệnh di truyền.** Theo tài liệu của Ẹộ Y tế thì tuổi thọ trung bình của người Việt Nam ở nửa đầu của thế kỷ 20 là dưới 40 năm, còn tuổi thọ trung bình hiện nay đã tăng lên 72 năm 6 tháng. Như vậy tuổi thọ trung bình của người Việt Nam đã cao hơn con số tương ứng của thế giới (67,5 năm ), của châu Á (64,1 năm) và của 128 nước và vùng lãnh thổ có số liệu so sánh trên thế giới. Trong các chỉ số về sức khỏe thì tuổi thọ là chỉ số tổng hợp nhất, quan trọng nh ít, là kết quả tổng hợp của nhiều yếu tố, từ mức sống vật chất, các biện pháp về bảo vệ, chăm sóc sức khỏe, giảm tai nạn, tệ nạn, bảo vệ và cải thiện m ôi trường... Trong các yếu tố trên thì yếu tố y tế là quan trọng. N gày nay, trong tủ thuốc của một nhà thuốc điển hình có đến gần 2000 ch ế phẩm, trong đó hầu hết chỉ chứa một hoạt chất duy nhất, thường là một hợp chất hữu cơ. Những \"’ M ột thống kê cho biết, đáu thế kỳ 20 (năm 1913) tuổi thọ trung bình của người dân châu Âu được ghi nhu sau : Thụy Điển và Na Uy (50 năm 2 tháng) ; Đan Mạch (48 năm 2 tháng) ; A i Len (48 năm I tháng) ; Anh (45 năm 5 tháng) ; B ĩ (44 năm l í tháng) ; Thụy Sĩ (44 năm 4 tháng) ; Hà Lan (44 năm) ; Nga (43 năm 7 tháng) ; Pháp (43 năm 6 thá n g): Ilalia (39 năm) ; Đức (39 năm 4 tháng) ; Bồ Đào Nha (36 năm) : Rumani (35 năm 11 tháng) ; H y Lạp (35 năm 4 tháng) ; Áo (34 năm 2 tháng) ; Bungari (33 năm 7 tháng' ; Thổ N h ĩ Kỳ (33 năm 5 th á n g ); Tây Ban Nha (32 năm 4 tháng). 678

thuốc này được đưa vào cơ thể người bệnh bằng cách uống, tiêm, xông mũi, hoặc hấp thụ qua da. N ăm 2001, hàng tỷ đơn thuốc đã được pha chế và phân phát trên toàn thế giới. Bảng 20.1 đưa ra m ột số hợp chất hữu cơ được dùng làm thuốc chữa bệnh. B ảng 20.1 Một số hợp chất hữu cơ được dùng làm thuốc chữa bệnh 679

680

Tên thường Công thức Công dụng Nifeđipin H Chống H 3C . N r CH3 tăng huyết áp ; điều CH3O x X Ẳ . O C H 3 trị đau thắt ngực A m lođ ipin COCH2CH3 Chống h 2n c h 2c h 2o c h 2 tăng huyết Aspirin áp ; chống COOH đau thắt Ete etylic và m ột cyC H 3 ngực sô chất gây mê Đ iều trị khác o sốt, đau, viêm nhức C H 3C H 2O C H 2C H 3 C F 3C H C 1 0 C H F 2 nửa đầu Ete etylic Isoíluran Gây mê CHC1FCF20 C H F 2 CF3CHClBr Eníluran Halothan Fentanyl h 2n ^ n ^ n , N N' HoN R -N Methotrexat Chống ung thư R = H : aminopterin Ọ¥ R = CH 3 : methotrexat 681 h n c h c h 2c h 2c o 1 coo

682

Hodgkin D.c. (D orothy Crowfoot Hodgkin ; 1910 - 1994), nhà hóa học Vương quốc Anh, nhận bằng Tiến sỹ ở đại học Cambridge, giáo sư đại học Oxford. Bà nghiên cứit trong lĩnh vực sử dụng phương pháp nhiễu xạ tia X xác định cấu trúc penicỉìlỉn, insulỉn, vỉtamỉn B ị 2 vờ nhận giải thưởng Noben hóa học (1964) về công trình xác định cấu trúc vitamỉn B ị2 - 683