BAGIAN 1 TINJAUAN PUSTAKA PENYAKIT JANTUNG JULI 2020

sangat jarang terjadi11,12. Mekanisme umum yang berkaitan dengan keganasan dan sindrom koroner akut adalah pembentukan extraseluler neutrophil traps, serat kromatin yang dilepaskan dari dynig neutrofil, yang akan berkembang ke keadaan protrombotik, stres oksidatif, dan perkembangan ateroskleosis. Hubungan antara keganasan dan sindrom koroner akut kompleks. SKA dapat terjadi sebelum atau setelah menegakkan diagnosis keganasan13. Gambar 2. Patofisiologi SKA pada pasien keganasan6. Sindrom koroner akut dapat di induksi akibat pengobatan keganasan yaitu kemoterapi, radioterapi atau perawatan bedah. Efek prototrombik yang sangat tinggi telah diamati pada pasien yang diberikan pengobatan cisplantin, erythropoietin, gemcitabine, 5-fluororacil (SKA hingga 10%), faktor penstimulasi koloni granulosit, faktor penstimzumab (SKA hingga 4%). Penggunaan analog pyrimidine membutuhkan pemantauan ketat untuk SKA. Secara keseluruhan, kemoterapi harus dianggap sebagai faktor resiko penyakit arteri koroner13. Obesitas, keganasan, dan Cardiovascular disease (CVD) memiliki hubungan kompleks dan dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti diet, distribusi lemak tubuh, aktivitas fisik, hormon (hormon seks insulin and insulin-like growth factor [IGF] signaling, dan adipokin), inflamasi kronis, dan Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 239

stres oksidatif. Sitokin proinflamasi dan hormon, diproduksi di dalam jaringan adiposa, meningkat dalam serum orang yang gemuk. Contohnya termasuk interleukin- 6, tumor necrosis factor-α, leptin, angiotensinogen, resistin dan C-Reactice protein (CRP), beberapa di antaranya memiliki sifat antiapoptotik dan proangiogenik yang tidak hanya membantu mempertahankan penyimpanan lemak, tetapi juga memiliki efek tumorigenik di sisi lain. Sebagai contoh, leptin telah terbukti menjadi pengatur penting dari karsinoma hepatoselular melalui efeknya pada telomerase reverse transcriptase. Leptin juga memainkan peran penting dalam CVD yang berhubungan dengan obesitas, seperti yang ditunjukkan oleh berbagai penelitian13. Salah satu sitokin yang paling banyak diproduksi oleh jaringan adiposa adalah interleukin-6, yang meningkatkan tekanan darah dan menstimulasi produksi hepatik CRP, penanda inflamasi CVD. Ekspresi interleukin-6 yang berlebihan terbukti menghambat apoptosis sel keganasan, merangsang angiogenesis, dan memiliki peran dalam resistensi obat, yang mengarah ke perkembangan tumor13. Gambar 3. Etiologi SKA pada pasien keganasan14. A. PATOFISIOLOGI SINDROM KORONER AKUT AKIBAT KEMOTERAPI Beberapa agen kemoterapi dapat mempengaruhi arteri koroner melalui mekanisme yang berbeda. 5-fluorouracil (5-FU) dapat menyebabkan Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 240

abnormalitas vasoreaktivitas koroner, Paclitaxel dan docetaxel dapat menginduksi vasospasme koroner berat yang telah dilaporkan menyebabkan SKA. Cisplatin dikaitkan dengan trombosis koroner akut. Studi patologi telah menunjukkan disfungsi endotelial yang disebabkan oleh Bleomycin, apoptosis endotel oleh vinblastine dan percepatan aterosklerosis oleh nilotinib dan ponatinib. Siklofosfamid dapat menginduksi angina Prinzmetal dan beberapa agen kemoterapi telah diidentifikasi sebagai penyebab kardiomiopati Takotsubo yang dapat menyerupai STEMI. Tabel 1 mencantumkan obat pada pasien keganasan yang berhubungan dengan sindrom koroner akut15. Tabel 1. Obat-obatan yang dapat menginduksi terjadinya ACS14. B. PATOFISIOLOGI SINDROM KORONER AKUT AKIBAT RADIOTERAPI Radiasi pengion mempengaruhi tidak hanya sel-sel keganasan tetapi juga non-keganasan, terutama, termasuk endotelium. Oleh karena itu, terapi radiasi karena stres oksidatif dan pemicu peradangan mempengaruhi pembuluh darah koroner dan dapat meningkatkan risiko SKA. Studi patologi telah mengidentifikasi pembentukan plak kolesterol dan trombosis dalam beberapa hari setelah inisiasi terapi radiasi pada model hewan. Pada pasien yang telah mendapat terapi radioterapi (RTX) jangka panjang, fibrosis dan Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 241

kalsifikasi terlihat di ketiga lapisan dinding pembuluh darah. Selain itu, radiasi juga menyebabkan perdarahan intraplak yang abnormal pada model hewan percobaan, yang menyebabkan perkembangan aterosklerosis, ketidakstabilan plak, dan pecahnya lesi aterosklerotik15. Gambar 4. Patofisiologi radioterapi, kemoterapi dan keganasan menyebabkan SKA14. C. PATOFISIOLOGI SINDROM KORONER AKUT DAN KEGANASAN AKIBAT MEROKOK Merokok berdampak terhadap kejadian kardiovaskular dan peningkatan angka mortalitas serta berkontribusi terhadap proses aterosklerosis melalui berbagai mekanisme. Merokok berdampak terhadap tahap awal aterosklerosis dengan mengurangi kadar Nitric oxides (NO), menyebabkan disfungsi vasomotor dan perubahan struktural endotel sehingga memainkan peran terjadinya kejadian trombotik dalam kejadian koroner akut. Mekanisme karsinogenik utama dari merokok adalah repetitive injury ke epitel sel squamous dan melebihi kemampuan regeneratif normal16. Merokok menyebabkan terjadinya karsinogen, rangsangan proinflamatori, dan agen pengoksidasi. Proses ini merangsang jalur abnormal yang ditemukan pada penyakit keganasan dan penyakit kardiovaskular yang berhubungan dengan merokok. Nikotin juga terlibat dalam patogenesis CVD Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 242

dan keganasan. Penelitian menggunakan hewan telah menemukan bahwa nikotin dapat menghambat apoptosis dan meningkatkan angiogenesis yang menimbulkan kekhawatiran tentang peran nikotin itu sendiri pada penyakit keganasan dan penyakit kardiovaskular16. PRESENTASI KLINIS Presentasi klinis SKA pada pasien keganasan berbeda dibandingkan populasi umum. Prevalensi iskemia terjadi lebih banyak pada pasien dengan keganasan karena efek neurotoksik dari kemoterapi dan perubahan persepsi dari angina. Dyspnoe diamati lebih sering daripada angina pada keganasan. Level troponin jantung yang meningkat tidak selalu mengindikasikan SKA. Dalam 85% kasus SKA bermanifestasi sebagai NSTEMI dan 15 % sebagai STEMI. Selain itu, 1 dari 10 pasien datang dengan kardiomiopati takutsubo13. Definisi klasik MI (tipe I) meliputi nyeri dada, perubahan EKG, dan biomarker jantung abnormal yang disebabkan oleh trombosis arteri, biasanya dalam keadaan penyakit aterosklerotik. Tipe II MI didefinisikan sebagai infark miokard sekunder akibat iskemia karena peningkatan kebutuhan oksigen atau berkurangnya pasokan seperti coronary vasospasm, hipotensi, anemia, dan emboli koroner17. MI tipe II mewakili proporsi kejadian SKA yang signifikan pada pasien keganasan. Mungkin sulit untuk membedakan secara klinis antara kedua jenis MI, dan oleh karena itu penilaian noninvasif atau angiografi koroner dapat diindikasikan dalam keadaan ini4. TERAPI A. MEDIKAMENTOSA Penatalaksanaan penyakit jantung pada pasien dengan keganasan harus memperhitungkan (1) kebutuhan untuk menjalani operasi non-kardiak pada pasien dengan keganasan, (2) potensi terjadinya trombositopenia (3) peningkatan terjadinya trombosis, dan (4) potensi interaksi obat antara obat yang biasa digunakan dalam pengelolaan penyakit jantung dan obat yang digunakan untuk pengobatan keganasan, terutama kombinasi obat yang dapat memperpanjangan QT interval18. Kemungkinan trombositopenia, baik primer dari penyakit sumsum tulang, atau sekunder selama kemoterapi menyebabkan kekhawatiran Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 243

tentang perlunya penggunaan terus menerus obat antiplatelet, aspirin untuk semua pasien, atau terapi Dual antiplatelet (DAPT) pada semua pasien setelah dilakukan pemasangan stent. Drug eluting stents (DES) harus dihindari pemakaiannya. Bahkan bare metal stents memiliki risiko terjadinya stent trombosis jangka panjang yang lebih tinggi pada pasien keganasan18. Peran trombosit dalam metastasis mengarah ke hipotesis bahwa obat antiplatelet akan menghambat perkembangan tumor19. Terdapat bukti bahwa ticagrelor mengurangi perkembangan metastasis pada pasien keganasan pada payudara20. Pada pasien prostat, penggunaan aspirin setelah diagnosis dapat meningkatkan mortalitas keganasan prostat21. Dalam penelitian kohort berbasis populasi yang besar dan meta analisis didapatkan dengan memberikan terapi aspirin dosis rendah setelah diagnosis keganasan kolorektal tidak dikaitkan dengan pengurangan mortalitas spesifik keganasan kolorektal. Secara keseluruhan bukti menunjukkan bahwa belum ada bukti yang jelas untuk terapi antiplatelet dalam memperlambat progresi penyakit keganasan ke tahap yang lebih berat B. PERCUTANEUS CORONARY INTERVENTION Percutaneus Coronary Intervention (PCI) pada pasien keganasan tergantung pada keadaan hematopoietik dan pasien keganasan yang menjalani PCI telah terbukti dikaitkan dengan peningkatan komplikasi seperti peningkatan mortalitas di rumah sakit (hingga tiga kali), stent trombosis, dan peningkatan perdarahan karena efek kardiovaskular yang merugikan dari terapi anti-keganasan serta profil hemopoietic pada pasien keganasan. Secara umum, penilaian fungsional invasif stenosis koroner dengan Fractional flow reserve (FFR) disarankan sebelum menjalani PCI seperti yang disorot dalam pernyataan konsensus. Selain itu, pada pasien dengan keganasan yang mengalami SKA, PCI dengan implantasi bare metal stents harus dipertimbangkan dalam kasus ketika diperlukan terapi DAPT jangka pendek; walaupun beberapa pasien keganasan mungkin mendapat manfaat dari terapi DAPT yang diberikan jangka panjang. Meskipun tindakan invasif dan terapi medis yang optimal kurang dilakukan pada pasien keganasan dengan SKA, sebuah studi baru-baru ini mendapatkan bahwa PCI umum dilakukan pada pasien keganasan. Namun, data mengenai hasil PCI pada pasien keganasan terbatas14. Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 244

TABEL 2. Konsensus rekomendasi pengobatan pasien keganasan berdasarkan SCAI15. Menurut pedoman AHA dan ACC, revaskularisasi dengan PCI diindikasikan pada pasien dengan STEMI dan NSTEMI / UA. Pada pasien keganasan, manajemen invasif sering dikontraindikasikan atau dianggap terlalu berisiko. Kejadian perdarahan (mis, Trombositopenia, anemia), perdarahan intrakranial, perdarahan GI, atau keganasan urologis dapat menghambat tindakan untuk melanjutkan tindakan ke kateterisasi jantung. Selain itu, kebutuhan untuk terapi DAPT (12 bulan) jangka panjang setelah PCI pada pasien dengan SKA sering tidak dapat dilakukan pada kelompok pasien ini. Anemia atau trombositopenia pada berbagai tahap pengobatan keganasan dan kebutuhan biopsi atau pembedahan yang tidak dapat diprediksi dapat mengakibatkan penghentian dini DAPT, yang telah dikaitkan dengan terjadinya stent thrombosis. Meskipun memperpendek durasi DAPT menjadi 6 bulan telah menjadi strategi yang dapat digunakan untuk pasien dengan pasien keganasan dan angina stabil tetapi tidak direkomendasikan untuk memperpendek durasi pemberian DAPT pada pasien dengan SKA. Keganasan dengan sendirinya telah dilaporkan dapat terjadi kejadian subacute stent thrombosis yang lebih tinggi. Meskipun demikian, radioterapi tidak menyebabkan hasil PCI yang lebih buruk walaupun dilakukan sebelum atau setelah stenting koroner. Beberapa agen kemoterapi dapat menunda re- endotelisasi setelah pemasangan stent, sehingga memerlukan terapi DAPT yang lebih lama15. Percobaan acak untuk mengevaluasi peran PCI pada pasien keganasan belum diteliti sampai saat ini. Studi observasional telah menunjukkan bahwa pasien STEMI dengan diagnosis keganasan (<6 bulan) yang diobati dengan PCI mempunyai resiko 3x lebih tinggi untuk peningkatan Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 245

mortalitas dibandingkan dengan pasien tanpa riwayat keganasan. Keganasan adalah salah satu prediktor terkuat kematian dan kematian di rumah sakit pada 1 tahun. Pada pasien dengan metastasis, PCI tampaknya tidak memberikan manfaat tambahan seperti yang ditunjukkan dalam penelitian observasional selama 10 tahun15. Gambar 5. Tatalaksana SKA pada pasien keganasan6. Pernyataan konsensus ahli baru-baru ini telah menetapkan praktik terbaik untuk pengelolaan pasien keganasan di ruangan kateterisasi jantung. Penangan yang dilakukan berdasarkan mortalitas, jenis keganasan, dan terapi keganasan dalam 6-12 bulan ke depan yang dapat mengakibatkan perdarahan atau anemia berat serta trombositopenia sering dapat menentukan waktu kateterisasi jantung, lokasi akses, dan pendekatan revaskularisasi. Berdasarkan konsensus dari SCAI, tidak terdapat nilai minimum dari trombosit untuk dilakukan tindakan PCI. RINGKASAN Sindrom koroner akut pada pasien keganasan mempunyai angka kejadian yang tinggi akibat memiliki resiko tinggi untuk terjadinya artherial thromboembolism walaupun kebanyakan populasi mengalami venous thromboembolism. Insidensi terjadinya arterial thrombosis lebih banyak terjadi pada pasien keganasan dengan derajat keganasan yang lebih tinggi. Penyebab SKA pada pasien keganasan secara garis besar terbagi menjadi 3 yaitu proses malignancy, kemoterapi dan radioterapi dan ketiga etiologi ini Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 246

berdasarkan trias Virchow. Presentasi klinis SKA pada pasien keganasan berbeda dibandingkan populasi umum. Prevalensi iskemia terjadi lebih banyak pada pasien dengan keganasan, mungkin karena efek neurotoksik dari kemoterapi dan perubahan persepsi dari angina. Penatalaksaan SKA pada keganasan harus memperhitungkan terjadinya trombositopenia sehingga perlunya kehati- hatian pemberian DAPT, begitupun dengan tindakan PCI berdasarkan konsensus SCAI pemberian DAPT, heparin dan keputusan penggunaan DES dan BMS harus disesuaikan berdasarkan keadaan umum pasien. DAFTAR PUSTAKA 1. Iannaccone, M. D’Ascenzo, F. Vadala, P. Wilton, SB. Noussan P. Colombo, F.Roubin, SR. Assi EA. Gonzales, JR. Simao, JP. Saucedo, J. Kikkert,WJ. Nunez, I. Sole AA. Song, XT. Alexopulus D. Garbo, R. Huscek, Z. Nie, SP. Fujiji, T. Correia, LC. Kawashiri, MA. Acuna, JG. Kowara, M. Filipak, K. Wang, X. Yan, Y. Fan. JY. Ikari,Y. Nakahashi, T. Sakata, K. Gaita, F. Yamaghisi, M. Kalpak, O. Kedev, S. Prevalence and outcome of patients with cancer undergoing percutaneous coronary intervemtion : a BleeMACS substudy. Eur H jour. 2017 april 1: 1-8 2. Kementrian Kesehatan RI. 2013. Riset Kesehatan Dasar. Badan penelitian dan pengembangan Kesehatan. Jakarta 3. Navi, BB. Reiner, AS. Kamel, H. Ladecola, C. Okin, PM. Elkind, MSV. Risk of arterial thromboembolism in patients with cancer. J Am coll cardiol.2017;70(8):926-38 4. Tuzovic, M. Herrmann, J. Iliescu, C. Marmaglikiolis, K. Ziaein, B. Yang, EH. Arterial thrombosis inpatients with cancer. Curr treat options cardio med. 2018;20:40 5. Khorana, AA. Francis, CW. Gulavoka, E. Refaai, MA. Lyman, GH. Blood tranfusions, thrombosis, and mortrality in hospitalized neutropenic cancer patients. J clin oncol.2006;24:484-90 6. Oren, O. Herrmann, J. Arterial events in cancer patients-the case of acute coronary thrombosis. J thorac Dis. 2018:10(15): 4367-85 7. Goubran, HA. Burnouf, T. Radosevic, M. The platelet-cancer loop, Eur J intern Med 2013; 24: 393-400. Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 247

8. Herrmann, J. Lerman, A. The endhothelium : dysfunction and beyond. J Nucl Cardiol 2001;8:197-206 9. Quillard T, Franck G. Mawson T. Mechanism of erosion of atherosclerotic plaques. Curr opin lipidol. 2017;28:434-41 10. Caine, GJ. Stonelake, PS. Lip, GY. Kehoe, ST. The hypercoagulable state of malignancy : pathogenesis and current debate. 2002;4(6):465-73 11. Pineda, AM. Mihos, CG. Nascimento, FO. Santana, O. Lamelas, J. Beohar, N. Coronary embolization from a left atrial myxoma containing malignant lymphoma cells. Tex heart inst J. 2015;42(6):565-8. 12. Dias, RR. Fernandes, F. Ramires, FJ. Mady, C. Alberqueque, CP. Jatene, FB. Mortality and embolic potential of cardiac tumors. Arq Bras Cardiol. 2014;103(1):1-3 13. Banasiak, W. Zymlinski, R. Undas, A. Optimal Management of cancer patients with acute coronary syndrome. Poll Arch intern med 2018;128(4):244-53 14. Guha, A. Dey, AK. Jneid, H. Acute coronary syndrome in cancer patients. Eur heart J. 2019 may 14;40(19): 1487-90 15. Al-hawwas, M. Tsitlakidou, D. Gupta, N. Ilescu, C. Cilingiroglu, M. Marmagkiolis, K. Acute coronary syndrome management in cancer patients. Curr oncol rep. 2018;20(78):1-6 16. Koene, RJ. Prizment, AE. Blaes, A. Konety, SH. Shared Risk factors in cardiovascular disease and cancer. Circ aha Journl. 2016;133:1104-14 17. Thygensen, K. Alpert, JS. Jaffe, AS. Simoons, ML. Chaitman, BR. Third universal definition of myocardial infarction. Circ Aha Journl. 2012;126:2020-35 18. Krone RJ. Managing coronary artery disease in the cancer patients. Prog cardiovasc dis. 2010;53:149-156. 19. Cooke, NM. Spillane, CD. Sheils, O. Aspirin and P2Y12 inhibition attenuate platelet- induced ovarian cancer cell invasion. BMC cancer. 2015;627 20. Gebremeskel, S. Levatte, T. Liwski, RS. Johnston, BBM. The reversible P2Y12 inhibitor ticagrelor inhibits metastasis and improves survival in mouse models of cancer. Int J cancer. 2015l;136:234-40 Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 248

21. Dhillon, PK. Kenfeld, SA. STampfer, MJ. Giovanucci, ELJC. Aspirin use after a prostate cancer diagnosis and cancer survival in a prospective cohort. Cancer prev Res. 2012;5:1223- 8 Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 249

10 Tatalaksana Intervensi Pada Thromboangiitis Obliterans Rini Anastasia, Idar Mappangara PENDAHULUAN Tromboangiitis obliterans (TAO) adalah penyakit radang segmental yang paling sering mempengaruhi arteri dan vena kecil dan menengah di kedua ekstremitas atas dan bawah. Dalam banyak laporan yang diterbitkan sebelumnya yang berasal dari Jepang, TAO hampir secara eksklusif ditemukan pada pria muda . Namun, dalam literatur Barat yang lebih baru, prevalensi TAO telah meningkat pada wanita. Hampir semua pasien adalah pengguna tembakau yang berat dan biasanya merokok(Olin et al,2000) . Tromboangiitis obliterans (TAO) atau penyakit Buerger, adalah bentuk dramatis dari insufisiensi vaskular perifer. Ini adalah penyakit pembuluh darah perifer episodik dan non- aterosklerotik dengan etiologi yang tidak diketahui yang biasanya terjadi pada perokok pria muda dari status sosial ekonomi menengah ke bawah dan rendah. Eksaserbasi dan prognosis TAO telah terbukti berhubungan erat dengan merokok. Karena keterlibatan pembuluh visceral jarang terjadi,pasien TAO biasanya memiliki harapan hidup normal tetapi dapat mengalami cacat jangka panjang. Penyakit Buerger tidak memiliki distribusi di seluruh dunia dan lebih umum terdapat di wilayah Timur Tengah, dan beberapa negara di wilayah timur daripada di Amerika Utara dan Eropa Barat. Perbedaan ini mungkin sebagian disebabkan oleh kecenderungan genetik terhadap penyakit dan sebagian karena kriteria diagnostik yang berbeda yang digunakan di berbagai belahan dunia. Pada studi Mayo Clinic, tingkat prevalensi pasien dengan diagnosis penyakit Buerger telah menurun dari 104 per 100.000 pasien pada tahun 1947 menjadi 12,6 per 100.000 pasien pada tahun 1986. Tingkat prevalensi bervariasi dari 0,5-5,6% dari semua pasien penyakit arteri perifer di negara-negara Eropa Barat hingga 45-63% di India, 16-66% di Korea dan Jepang, dan 80% di Israel di antara orang Yahudi (Matsushita et al, 1998) Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 250

Pemberhentian penggunaan tembakau dalam segala bentuk terbukti menjadi tatalaksana yang baik untuk mencegah progresivitas penyakit dan untuk mencegah amputasi. Berbagai penggunaan obat-obatan seperti vasodilator (calcium channel blocker analog prostaglandin), antikoagulan dan trombolitik serta penanganan noninvasive lainnya termasuk kompresi pneumatic dapat menjadi suatu alternative untuk mengurangi nyeri dan menghindari amputasi. Sebagai suatu alternative pengobatan, terapi secara invasif dalam studi jangka pendek telah menunjukkan kemajuan secara klinis dan rendahnya angka amputasi (kim et al, 2018) ETIOPATOGENESIS THROMBOANGITIS OBLITERANS Landasan pengobatan penyakit Buerger adalah pemberhentian secara permanen dari paparan semua produk yang mengandung tembakau. Ini adalah satu-satunya strategi yang terbukti untuk mencegah perkembangan penyakit. Dalam serangkaian besar studi Klinik Cleveland dari 89 pasien dengan penyakit Buerger, 43 orang dari mereka berhenti merokok, dari mereka yang berhenti merokok, hanya 2 (5%) yang amputasi, dibandingkan dengan 22 (42%) pada mereka yang terus merokok (Conde et al,.2016) Penyebab penyakit ini tidak diketahui secara pasti, akantetapi jelas bahwa paparan substansial dari tembakau adalah hal yang dianggap penting untuk pengembangan dan perkembangan penyakit ini. Hubungan antara penggunaan tembakau berat dan perkembangan dari penyakit Buerger dinilai sangat kuat. Banyak ahli percaya bahwa kurangnya atau tidak adanya riwayat paparan tembakau secara signifikan akan meluruhkan diagnosis penyakit ini. (Conde et al, 2014). Penggunaan atau paparan tembakau memainkan peran penting dalam inisiasi dan perkembangan penyakit. Pada studi yang dilakukan Adar pada tahun 2000 menunjukkan bahwa pasien dengan TAO memiliki sensitivitas sel yang meningkat untuk kolagen tipe I dan III jika dibandingkan pada pasien pria sehat. Ada kemungkinan bahwa ada sensitivitas abnormal atau alergi terhadap beberapa komponen tembakau dan sensitivitas ini dalam beberapa hal mengarah pada penyakit inflamasi oklusif pembuluh darah kecil. Glikoprotein tembakau murni (TGP) dapat mempunyai hubungan terhadap perubahan reaktivitas vaskular yang mungkin terjadi pada perokok Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 251

aktif. Matsushita dan kawan-kawan menunjukkan hubungan yang sangat erat antara merokok aktif dan perjalanan aktif penyakit Buerger dengan menggunakan tingkat urin cotinine (metabolit nikotin) sebagai alat ukur keaktif-an dalam merokok (Vijayakumar,2013). Etiologi penyakit Buerger walaupun tidak diketahui secara pasti tetapi dianggap sebagai suatu bentuk vaskulitis, ada dua fitur yang membedakannya dari bentuk vaskulitis lainnya. Secara patologis, trombus dalam TAO sangat seluler dan ada aktivitas seluler yang jauh lebih sedikit di dinding pembuluh darah. Selain itu, TAO berbeda dari banyak jenis vaskulitis lainnya karena penanda peradangan dan aktivasi imunologis yang biasa (tidak ada peningkatan reaktan fase akut seperti tingkat sedimentasi Westergren dan CRP), keberadaan kompleks imun yang beredar, dan keberadaan autoantibodi (Antibodi nuklir, faktor reumatoid, kadar komplemen) biasanya dapat bernilai normal atau negative (Lie et al, 1990) Patofisiologi TAO mencakup 3 fase, akut, subakut dan kronik. Pada fase akut terjadi oklusi lumen pembuluh darah dengan trombus inflamasi dominan sel (neutrofil polimorfonuklear, giant cell). Lesi fase akut ditandai oleh adanya peradangan akut yang melibatkan semua lapisan dinding pembuluh darah, terutama pada vena yang dikaitkan dengan adanya trombosis yang oklusif. Pada pinggiran dari trombus sering ditemukan adanya leukosit polimorfonuklear dengan karioreksis yang sering disebut mikroabses. Pada fase intermediate atau sub akut ditandai dengan adanya pembentukan progresif trombus yang oklusif pada arteri dan vena. Pada tahap ini, sering kali terdapat infiltrasi dari sel inflamasi yang menonjol di dalam trombus dan inflamasi mulai berkurang di dinding pembuluh darah.Lesi fase kronis atau fase akhir ditandai dengan adanya pengorganisasian dari trombus oklusif dengan rekanalisasi yang luas, vaskularisasi media yang menonjol, dan ditemukannya fibrosis adventitial dan perivascular yang menyerupai atherosklerosis (Arkkilla, 2006). Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 252

Gambar 2.1 Patofisiologi Thromboangiitis obliterans Dari ketiga fase tersebut, anatomi dinding pembuluh darah masih dalam batas normal. Hal inilah yang membedakan TAO dengan vaskulitis atau penyakit atheroskerosis yang lain di mana biasanya terdapat gangguan yang lebih mencolok pada lamina internal elastis dan media, tidak proposionalnya gangguan tersebut disebabkan oleh adanya perubahan karena proses penuaan (Vijayakumar,2013). Penyakit Buerger bersifat segmental dalam distribusinya, ditemukannya daerah yang normal diantara segmen yang terganggu merupakan hal yang biasa, dan intensitas reaksi awal daerah adventia mungkin dapat berbeda-beda pada satu pembuluh darah yang terkena. Selain itu, TAO berbeda dari banyak jenis vasculitis lainnya dalam hal penanda imunologis seperti peningkatan reaktan fase akut, laju endap darah (LED) dan protein reaktif-C (CRP), kompleks imun yang beredar, kompleks imunodibodi serta faktor reumatoid biasanya bernilai normal atau negative (Vijayakumar,2013). Pemeriksaan vaskular yang lengkap sangat penting untuk menegakkan diagnosis. Pemeriksaan fisik akan menunjukkan keterlibatan arteri kecil dan sedang dengan denyut nadi dan femoralis normal. Denyut nadi radial, ulnar, dorsalis pedis, atau tibialis posterior mungkin tidak ada dan Arteri digital dapat tersumbat. Tes Allen abnormal yang menunjukkan oklusi arteri ulnaris pada perokok muda dengan ulserasi ekstremitas bawah, sangat menunjukkan TAO, karena tes Allen abnormal terjadi pada 63% kasus dalam seri studi Klinik Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 253

Cleveland. Flebitis superfisial mungkin merupakan petunjuk lain untuk diagnosa. Pemeriksaan neurologis dapat mendokumentasikan keterlibatan saraf perifer, dengan temuan sensorik hingga 70% dari pasien. Perhitungan indeks pergelangan kaki-brakialis, indeks jari-kaki-brakialis, dan indeks pergelangan tangan-brachial pada saat istirahat dan setelah latihan direkomendasikan sebagai tes skrining awal Angiografi Thoracoabdominal digital memainkan peran penting dalam mendukung diagnosis TAO dan mengesampingkan penyebab iskemia lainnya. Temuan arteriografi di TAO mungkin sugestif tetapi tidak patognomonik. Dengan demikian, metode ini bukanlah suatu \"standar emas\" untuk diagnosis. Lesi oklusif segmental (arteri berpenyakit diselingi dengan arteri yang tampak normal), penyakit yang lebih parah di distal, keterlibatan arteri digital, arteri proksimal normal tanpa bukti aterosklerosis, dan jaminan di sekitar area oklusi dengan bentuk pembuka botol (tanda Martonell) juga dikenal sebagai “ tree root\"atau \" spider leg\"adalah tanda yang sering ditemukan pada TAO. Gambar 2. 1 Gambaran TAO secara angiografi Diagnosis morfologis dianggap sangat penting dalam menentukan arah untuk penatalaksanaan selanjutnya. Pasien harus diperiksa untuk mengetahui ada tidaknya temuan angiografik yang merupakan karakteristik penyakit tromboangiitis obliterans. Klasifikasi tingkat keparahan penyakit ini harus digunakan untuk menentukan pengobatan yang tepat dan memberikan petunjuk tentang gaya hidup Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 254

Tabel 2. 1 klasifikasi severitas thromboangiitis obliterans dan pilihan terapi (Isobe et al,. 2017) TATALAKSANA INTERVENSI PADA THROMBOANGIITIS OBLITERANS Pasien dengan TAO biasanya memerlukan intervensi terapeutik tambahan, termasuk revaskularisasi bedah bila memungkinkan, angioplasti endovaskular, atau simpatektomi. Terapi- terapi ini biasanya memungkinkan pasien untuk melalui episode akut dengan menyediakan aliran darah yang cukup untuk penyembuhan luka dan menghilangkan gejala. Namun, hasil jangka panjang dari setiap intervensi mungkin suboptimal meskipun penyelamatan anggota tubuh awal sudah dilakukan. Beberapa faktor harus dipertimbangkan ketika memilih untuk penatalaksanaan selanjutnya (Modaghegh et al,. 2017). Berbagai protokol untuk penatalaksanaanya telah dicoba atau disarankan untuk TAO, berdasarkan patofisiologi perjalanan penyakit termasuk trombosis (obat antiplatelet), penekan kekebalan dan imunoadsorpin, dan anti spasme(simpatektomi, vasodilator, induksi Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 255

angiogenesis, obat trombolitik atau peningkatan trombolisis, angioplasti endovaskular, atau operasi bypass). akantetapi sampai saat ini belum ada pedoman yang pasti untuk tatalaksana TAO, dan tidak diketahui pilihan modalitas apa yang terbaik untuk penyelamatan anggota tubuh pasien TAO. Berbagai modalitas perawatan telah diuji coba pada pasien TAO dan menurut berbagai studi , tidak ada yang dapat menunjukkan perbaikan dan hasil yang memuaskan dalam tingkat tingginya angka amputasi untuk perawatan pasien TAO. beberapa faktor-faktor berikut harus dipertimbangkan ketika memilih opsi untuk perawatan selanjutnya : yaitu tahap penyakit, keluhan utama pasien, preferensi pasien, asuransi kesehatan pasien, kemungkinan masuk rumah sakit kembali, durasi perawatan, efek samping, dan besarnya biaya perawatan (Fazeli et al,. 2018). Terapi Endovaskuler Pada pasien TAO, pembuluh darah yang terkena pada bagian distal dengan diameter yang kecil, difus dan segmental oleh karena itu revaskularisasi endovaskular dianggap tidak mungkin. saat penyakit ini mengenai pembuluh darah arteri yang lebih besar seperti arteri poplitea atau tibioperoneal progresivitas penyakit ini dianggap lebih berat sehingga saat melakukan intervensi pada arteri proksimal yang lebih besar dianggap tidak akan membawa perbaikan klinis yang lebih baik. Studi terbaru dari Italia melaporkan 17 pasien dengan revaskularisasi endovaskular pada pasien dengan iskemia ekstremitas dan penyakit TAO . Pasien dengan jumlah 20 anggota tubuh yang mengalami obstruksi arteri tibialis dan pedal menjalani angioplasti dan menjalani \"extended angioplasty\". Dengan tingkat keberhasilan teknis sebesar 95%, dan mencapai tingkat penyelamatan ekstremitas 100% serta terdapat perbaikan klinis berkelanjutan sebesar 84% pada hampir 2 tahun setelah tindakan(Conde et al,.2016). Pada thromboangiitis obliterans arteri infrapopliteal atau infrabrachial adalah tempat oklusi yang paling sering ditemukan. Selain itu, pola corckscrew tipe III dan IV sering dikaitkan dengan prevalensi ulkus iskemik yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan pola corcskrew tipe I dan II. Meskipun adanya kolateral pembuluh darah \" corckscrew\", dan adanya pelebaran vasa vasorum, membuat banyak klinisi meragukan kolateral ini Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 256

sebagai tanda patognomonik. Dalam sebuah penelitian, kolateral pembuluh darah berbentuk corckscrew juga dapat dilihat pada penyakit jaringan ikat seperti scleroderma, sindrom CREST (kalsinosis, fenomena Raynaud, penyakit esofagus, sklerodaktik, telangiektasia), lupus erythematosus sistemik, rheumatoid vasculitis, dan sindrom antibodi antifosfolipid. Gambar 2. 2 pemeriksaan angiography mengungkapkan oklusi poplitea kiri dan tibialis pembuluh darah dengan gambaran \"corckscrew\"(panah) secara proksimal dan distal Tabel 2. 2 klasifikasi Corckscreew Collaterals(Soliman et al,. 2020). Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 257

Saat ini, terapi endovaskular, termasuk angioplasti dan stenting, tidak banyak digunakan untuk pengobatan pasien dengan TAO, hal ini terjadi karena proses inflamasi difus yang melibatkan pembuluh darah distal. Selain itu, manajemen TAO secara endovaskular yang menggunakan angioplasti transluminal perkutan (PTA) tidak dapat dievaluasi secara optimal(Modaghegh et al,. 2017). Gambar 2. 3 Angiogram dari dua pasien sebelum dan setelah angioplasti Meskipun terdapat kemajuan yang terus-menerus dan penggunaan terapi endovaskular yang telah meluas untuk pengobatan penyakit arteri perifer, sampai saat ini tidak ada konsensus mengenai kegunaan PTA untuk pengobatan TAO, hal ini mungkin dikarenakan sifat penyakit yang difus, inflamasi, dan trombotik . Dari sudut pandang teknis, guiding wire dianggap sulit untuk menembus oklusi pada pembuluh darah. Angioplasti subintimal telah dipertimbangkan untuk terapi endovaskular pada pasien dengan TAO selain itu , inflasi balon dengan durasi yang lebih lama telah direkomendasikan untuk PTA pada pasien dengan TAO. Hasil penelitian yang dilakukan pada pasien yang dirawat Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 258

direvaskularisasi dengan menggunakan ballon tanpa pemasangan stent didapatkan bahwa tidak ada diseksi yang membatasi aliran, rekoil, atau residual stenosis . Hal Ini berbeda dengan laporan yang dilakukan oleh Graziani et al yang menggunakan stenting terutama pada 5 dari 20 pasien untuk mencapai keberhasilan klinis dan radiologi yang memuaskan. beberapa peneliti berpendapat bahwa stenting harus dihindari pada pasien dengan TAO, oleh karena proses inflamasi patologis dan trombosis yang berhubungan dengan TAO dapat meningkatkan kejadian stenosis di dalam stent. Penggunaan stent sampai saat ini tidak direkomendasikan pada penyakit ini oleh karena adanya inflamasi dan sifat prothrombotik dari penyakit. Penempatan stent selektif dapat dipertimbangkan untuk stenosis residual, recoil pembuluh darah, atau diseksi pada penyakit iskemi kronik pembuluh darah. Terapi endovaskular dengan Angioplasti balon dapat menjadi pilihan yang dapat dipertimbangkan dalam pengobatan pasien dengan penyakit Buerger dan dapat menghasilkan patensi jangka panjang yang sangat baik dengan perbedaan yang signifikan secara statistik hanya untuk tindakan konservatif mengenai penyembuhan ulkus, nyeri atau amputasi mayor(Soliman et al,. 2020). Terapi endovaskuler untuk tromboangiitis obliterans belum mempunyai standar pedoman tersendiri untuk menentukan keputusan perlu tidaknya dilakukan pemasangan stent pada pasien. akantetapi studi yang dilakukan oleh Fuji et al mengenai relevansi klinis dari keparahan iskemia dan jenis corkscrew collaterals berhasil mengevaluasi dan menekankan bahwa pasien dengan tipe kolateral III dan IV biasanya akan memiliki gambaran klinis yang lebih parah dan tidak menemukan perbedaan dalam crossability lesI apapun jika dibandingkan dengan tingkat keparahan kollaterals. Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 259

Gambar 2. 4 kolateral “ corckscreew” pada artery popliteal(Soliman et al,. 2020). Studi ini yang dilakukan oleh Fuji et al dianggap bertentangan dengan studi yang dilakukan Yuan et al yang melaporkan bahwa tingkat keberhasilan crossability dirasakan lebih sulit dari lesi proksimal yang dikelilingi oleh collaterals tipe III dan IV dengan menggunakan soft guidewire, akantetapi lesi yang dikelilingi oleh kolateral tipe I dan II dapat disilangkan dengan mudah dengan tingkat keberhasilan prosedural yang lebih tinggi Sejumlah besar data yang tersedia dan diterbitkan dalam laporan kasus, beberapa penelitian dengan ukuran sampel yang lebih besar telah dilakukan. Dalam satu penelitian, Graziani et al melaporkan bahwa 20 anggota tubuh pada 17 pasien berturut-turut dengan TAO dan CLI yang di indikasis untuk dilakukan revaskularisasi dengan intervensi endovaskular yang diperpanjang, dengan tujuan untuk membangun kembali aliran darah setidaknya pada salah satu pembuluh darah arteri . Perbaikan klinis ditemukan pada 84% anggota tubuh yang dilakukan prosedur. hal yang mengejutkan dari studi ini adalah tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan dalam hal penyelamatan anggota tubuh antara pasien yang terus merokok dan mereka yang berhenti merokok. Dalam penelitian lain oleh Kawarada et al, revaskularisasi endovaskular dilakukan pada 20 tungkai bawah dan 5 tungkai atas pada 20 pasien dengan TAO dan CLI atau klaudikasio, dan prosedur ini secara signifikan dianggap dapat mengurangi Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 260

keparahan iskemia. Sebuah studi perbandingan terbaru memaparkan bahwa revaskularisasi endovaskular adalah pilihan yang dapat diterima untuk penyelamatan ekstremitas ketika bypass secara bedah tidak memungkinkan dan bila dibandingkan dengan bypass vena autogenik, terapi endovaskular dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup bebas amputasi akan tetapi tingkat kegagalan jangka pendek yang lebih tinggi dan intervensi ulang minor yang lebih rendah dari patensi primer dan sekunder. tatalaksana endovaskular dalam kasus TAO secara teknis merupakan suatu hal yang menantang karena lokasi lesi yang terdapat di pembuluh distal, dengan daerah yang sering terkena pada ujung kaki; dengan demikian, intervensi dilakukan sampai bagian distal dari ekstremitas. Intervensi yang dilakukan sampai bagian distal dianggap sebagai suatu faktor yang harus dilakukan untuk mencapai tingkat keberhasilan dalam pemulihan(Graziani et al,.2018). Selain PTA, intervensi endovaskular lainnya seperti terapi trombolitik intra-arterial dan ablasi frekuensi radio endovaskular telah dilaporkan pada pasien dengan TAO oleh karena pembentukan thrombus yang tidak jarang terjadi pada TAO. Dalam satu penelitian, 11 pasien dengan lesi gangren atau pregangrenous diobati menggunakan streptokinase intra- arterial, dan didapatkan hasil adanya pencegahan pada tingkat amputasi sebanyak 58,3% pada anggota tubuh. Dari Studi ini dapat disimpulkan bahwa secra teori fibrinolisis intra- arterial mungkin efektif untuk gumpalan darah segar atau progresivitas penyakit yang masih dalam fase akut. akantetapi, pada saat gejala muncul, trombus biasanya menjadi lebih padat dan resisten terhadap trombolisis. Studi pada pasien TAO yang menjalani Trombolisis intra-arteri dan diikuti oleh PTA juga telah dilaporkan, PTA yang dikombinasikan dengan infus urokinase intra-arterial digunakan pada 13 pasien dengan TAO (hanya satu dengan gangren), dengan keberhasilan secara teknis 64% dari pembuluh darah dan 87 % pada anggota tubuh,dimana didapatkan perbaikan klinis pada 12 pasien, dan hanya intervensi ulang dalam satu kasus. akantetapi , Studi ini juga menambahkan alprostadil intravena selain melakukan PTA dan trombolisis. Dalam hal ini PTA dapat dianggap sebagai suatau modalitas terapi yang dapat dipertimbangkan dan berpotensi efektif untuk pengelolaan pasien dengan TAO dan CLI. Penatalaksanaan ini juga dapat dipertimbangkan sebagai upaya Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 261

terakhir untuk penyelamatan ekstremitas pada pasien yang tidak mempunyai pilihan terapi lain. Lumbar Simpatektomi Simpatektomi, terutama pada daerah lumbal telah digunakan pada pasien dengan lesi iskemik yang tidak sembuh dangan hasil yang masih belum jelas. Penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan indeks pergelangan kaki / indeks brakialis kurang dari 0,3 memiliki respon yang buruk terhadap simpatektomi. Pada pasien dengan iskemia ekstremitas atas, simpatektomi torakoskopi memungkinkan kontrol simptomatik yang lebih baik dan tingkat penyelamatan tungkai yang lebih besar. Prosedur ini secara invasif dinilai aman, dan mempunyai tingkat komplikasi yang rendah . Akantetapi , efektivitas dari operasi simpatektomi tampaknya bergantung pada penghentian kebiasaan merokok , dan perannya dalam penatalaksanaa TAO masih kontroversial karena tidak ada penelitian yang mengevaluasi keluaran jangka panjangnya. Simpatektomi dapat dilakukan untuk mengurangi spasme arteri pada TAO. Simpatektomi memperlihatkan manfaat jangka pendek untuk mengurangi nyeri dan membantu penyembuhan ulkus, namun menfaat jangka panjang masih diperdebatkan. Pasien TAO memiliki pilihan terapi yang terbatas karena kemungkinan minimal dilakukannya intervensi endovaskular atau rekonstruksi vaskular. Pilihan terapi yang utama adalah pemberhentian total dari konsumsi tembakau; namun, operasi lumbar simpatektomi (LS) bedah atau kimiawi perkutan LS (PCLS) dapat dipertimbangkan dalam perawatan pasien- pasien ini (Kolthari et al,.2020) Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 262

Gambar 2. 5 Representasi secara diagram untuk Teknik Perkutaneus lumbar simpatomimetik (Kolthari et al,.2020) Gambar 2. 6 Gambar X-ray yang menunjukkan posisi jarum yang benar dan penyebaran kontras (Kolthari et al,.2020) Meskipun tidak ada pedoman yang jelas atau uji coba kontrol acak (RCT), dua survei independen telah menunjukkan bahwa mayoritas dokter yang terlibat dalam perawatan pasien PVD menggunakan PCLS untuk meringankan gejala nyeri saat istirahat dan sebagai tambahan untuk perawatan pasien dengan ulkus . Hal ini juga sebagai salah satu tatalaksana terbaik yang dapat dilakukan pada bedah vaskular . Perbaikan subjektif dalam gejala untuk pasien dengan iskemia kaki kritis yang sangat simptomatik telah secara konsisten menunjukkan hasil yang baik dalam beberapa penelitian kohort. Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 263

Perawatan bedah melalui lumbar simpatektomi adalah modalitas bedah yang digunakan untuk mencegah amputasi dan mengurangi rasa sakit saat istirahat melalui efek vasodilatasi, yang dihasilkan dari penurunan respons simpatis pada anggota tubuh yang terkena. Nakajima melaporkan peningkatan secara klinis hingga 60% pada gejala pasien TAO menurut pengalaman pribadi. Namun, efek pencegahan amputasi dan efektivitas amputasi tidak terbukti membantu walaupun pengobatan nyeri dianggap berhasil. Perbandingan simpatektomi lumbar sebagai salah satu perawatan yang paling sering digunakan pada pasien tromboangiitis obliterans dengan ulkus iskemik dan rasa sakit saat istirahat yang dibandingkan dengan terapi lain telah dilakukan tinjauan secara sistematis yang baru-baru ini diterbitkan dengan hasil menunjukkan bahwa iloprost intravena (analog prostasiklin) lebih efektif daripada simpatektomi lumbar dalam penyembuhan ulkus iskemik dan nyeri saat istirahat pada pasien dengan penyakit Buerger. Akantetapi, sampai sekarang, preferensi penggunaan simpatektomi lumbar tidak didukung oleh studi kuat untuk dilakukan secara rutin. Dengan kata lain, disponibilitas dan faktor biaya dapat menjadi salah satu pertimbangan untuk pengambilan keputusan klinis, tanpa adanya hasil penelitian yang dapat mendukung modalitas terapi (Cacione et al, .2018). Revaskularisasi Bedah Keterbatasan revaskularisasi bedah pada penyakit Buerger terkait dengan terbatasnya target potensial pembuluh darah untuk dilakukan bypass. Penyakit buerger ini bersifat distal, difus, dan segmental dan hal yang penting untuk diingat bahwa struktur vena superfisialis sering terlibat. Revaskularisasi secara teknis dapat menjadi suatu pilihan bila terdapat pembuluh darah vena yang sesuai. Sasajima dan rekannya melakukan 71 bypass vena autogenous pada 61 pasien dengan penyakit TAO untuk pengobatan klaudikasio (41%) dan ulserasi iskemik (59%).Tingkat paten primer dan sekunder adalah 48,8% dan 62,5% pada 5 tahun, dan 43,0% dan 56,3% masing-masing pada 10 tahun. Tingkat paten pada pasien yang terus merokok adalah sekitar 50% lebih rendah daripada pasien yang berhenti merokok (Conde et al,.2016). Revaskularisasi pembedahan pada pasien dengan penyakit TAO saat ini masih dianggap kontroversial karena tingginya indeks oklusi graft. Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 264

Keterlibatan distal yang penting dari penyakit Buerger sangat mengganggu tingkat keberhasilan operasi dan paten graft jangka panjang. Sasajima et al, yang menyajikan pengalaman Jepang 18 tahun dalam revaskularisasi di wilayah infra-inguinal pada pasien dengan tromboangiitis, melaporkan kinerja 71 cangkok vena autologous pada 61 pasien dengan penyakit TAO dan mendapatkan hasil terjadinya 38 (53%) oklusi graft. Di antara kemungkinan penyebab tingginya tingkat kegagalan cangkok adalah fakta bahwa anastomosis distal biasanya dilakukan pada arteri yang sakit dan sering mengalami vasospasme, perkembangan penyakit inflamasi itu sendiri dikarenaka penggunaan vena dengan \"kualitas rendah\" (terdapat peradangan), dan stenosis vena karena hiperplasia miointimal. Di antara studi tentang revaskularisasi arteri, angka tentang patennya graft dalam 1 tahun adalah sekitar 60%. Namun, karena desain penelitian (seri kasus prospektif dan retrospektif), hasil ini tidak didukung dengan bukti yang kuat. Perbandingan Modalitas Intervensi Pada tahun 2019 diterbitkan suatu hasil penelitian yang membandingkan berbagai modalitas intervensi dan keluaran jangka pendek pada pasien TOA. Penelitian ini mencakup 39 pasien yang diantaranya 15 kasus diobati dengan perkutaneus angioplasti transluminal , empat kasus diobati dengan operasi bypass, lima kasus diobati dengan simpatektomi, dan 15 kasus diobati dengan perawatan medis untuk oklusi infrapopliteal pada pasien dengan penyakit Buerger yang memenuhi kriteria seleksi. Studi ini menunjukkan bahwa pasien yang bebas dari rasa sakit berjumlah 66,7% setelah intervensi endovaskular, 100% setelah simpatektomi dan 75% setelah bypass bedah. Setelah evaluasi 12 bulan didapatkan bahwa pasien yang mengalami bebas nyeri setelah menjalani terapi adalah 53,3% post intervensi endovascular, 40% pada kelompok simpatektomi, 75% pada kelompok bedah bypass, dan satu pasien (6,7%) pada kelompok medis. Sedangkan hasil evaluasi 12 bulan untuk tingkat peningkatan klinis pada pasien dengan intervensi endovaskular adalah 66,7%, 50% pada pasien bypass, 40% pada simpatektomi, dan 60% pada kelompok perawatan medis. Manajemen Endovaskular untuk penyakit TAO dapat dipertimbangkan sebagai pilihan manajemen yang hemat, dan efektif dengan adanya pemberhentian tembakau mutlak. Prosedur ini mencapai tingkat Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 265

keberhasilan klinis yang tinggi, penurunan tingkat amputasi, dan pemeliharaan perbaikan klinis selama periode follow-up jangka menengah (Ghoneim et al,. 2019) Tabel 2. 3 Perbandingan tingkat penyelamatan tungkai dengan menggunakan berbagai modalitas intervensi (Ghoneim et al,. 2019). Tabel 2. 4 Keluaran klinis dengan menggunakan Numerical Scoring Pain pada berbagai modalitas terapi (Ghoneim et al,. 2019). Dalam kasus perawatan medis yang gagal, intervensi endovaskular tetap menjadi pilihan yang dapat dipertimbangkan untuk pasien ini dengan hasil klinis yang baik dan tingkat penyelamatan tungkai yang lebih tinggi. Terapi endovaskular layak dan semakin menjadi pilihan pengobatan untuk pasien yang didiagnosis TAO yang menderita CLI dengan revaskularisasi lesi serta mempunyai tingkat morbiditas dan mortalitas yang minimal (Ghoneim et al,. 2019) Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 266

KESIMPULAN Penyakit thromboangiitis obliterans adalah penyakit radang non- aterosklerotik yang mempengaruhi arteri kecil dan vena berukuran sedang pada ekstremitas atas dan bawah.Penyakit ini paling sering ditemui pada perokok pria berusia di bawah 45-50 tahun. Meskipun etiologi penyakit ini sebagian besar tidak diketahui, ada hubungan yang sangat jelas dan kuat dengan penggunaan tembakau.Sebagian besar pasien memiliki keterlibatan 2 atau lebih anggota badan. Temuan angiografi yang khas termasuk penyakit oklusif segmental dengan gambaran kolateral pembuluh darah berbentuk \" corckscrew\" di arteri kecil pada distal diekstremitas atas dan bawah merupakan salah satu penentu diagnosis. Penatalaksanaan utama yang direkomendasikan adalah untuk mengurangi faktor-faktor risiko yaitu merokok. Akantetapi, penghentian konsumsi rokok merupakan pilihan yang sangat sulit pada kebanyakan pasien-pasien ini. Olehkarena itu, berbagai modalitas untuk penatalaksanaan telah diterapkan untuk TAO termasuk antiplatelet, immunosupresan, vasodilator, lumbar simpatektomi, revaskularisasi bedah( operasi bypass), dan angioplasti endovaskular. Tatalaksana intervensi dianggap cukup menjanjikan saat ini terutama dalam tatalaksana secara endovascular akan tetapi hal ini masih dianggap sebagai suatu hal yang sulit dilakukan secara teknis oleh karena target lesi yang kebanyakan terdapat pada daerah distal. Lumbar simpatektomi dapat membawa keluaran yang baik untuk pasien TAO , akan tetapi keluaran jangka panjang dianggap masih meragukan dan hanya bertahan dalam waktu yang singkat. Revaskularisasi bedah dianggap sebagai suatu pilihan yang dapat dipertimbang jika terdapat pilihan graft pembuluh darah yang baik, akantetapi dari sekian banyak studi mengatakan bahwa tingkat patensi graft jarang dilaporkan bertahan dalam waktu yang lama. Sampai sekarang belum ada modalitas terapi intervensi yang dianggap paling efektif dari segi biaya dan tingkat keberhasilan prosedur yang baik. Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 267

DAFTAR PUSTAKA 1. Kim DH, Ko YG, Ahn CM, Shin DH, Kim JS, Kim BK, Choi D, Hong MK, Jang Y. Immediate and late outcomes of endovascular therapy for lower extremity arteries in Buerger disease. Journal of vascular surgery. 2018 Jun 1;67(6):1769-77. 2. Olin JW. Thromboangiitis obliterans (Buerger's disease). New England Journal of Medicine. 2000 Sep 21;343(12):864-9. 3. Matsushita M, Nishikimi N, Sakurai T, Nimura Y. Decrease in prevalence of Buerger's disease in Japan. Surgery. 1998 Sep 1;124(3):498-502. 4. Grove WJ, Stansby GP. Buerger's disease and cigarette smoking in Bangladesh. Annals of the Royal College of Surgeons of England. 1992 Mar;74(2):115. 5. Lie JT. Diagnostic histopathology of major systemic and pulmonary vasculitic syndromes. 6. Rheumatic diseases clinics of North America. 1990 May;16(2):269- 92. 7. Fazeli, B., Moghadam, M. D., & Niroumand, S. (2018). How to treat a patient with thromboangiitis obliterans: a systematic review. Annals of vascular surgery, 49, 219-228. 8. Graziani, L., Morelli, L., Parini, F., Franceschini, L., Spano, P., Calza, S., & Sigala, S. (2012). Clinical outcome after extended endovascular recanalization in Buerger’s disease in 20 consecutive cases. Annals of vascular surgery, 26(3), 387-395. 9. Del Conde, I. and Peña, C., 2014. Buerger disease (thromboangiitis obliterans). Techniques in vascular and interventional radiology, 17(4), pp.234-240. 10. M.H.Pietraszek,N.A.Choudhury,K.Koyanoetal.,“Enhanced platelet response to serotonin in Buerger’s disease,”Thrombosis Research,vol.60,no.3,pp.241–246,1990 11. Cacione DG, Moreno DH, Nakano LC, Baptista-Silva JC. Surgical sympathectomy for Buerger’s disease. JRSM Open [Internet]. 2017;8(8):1-8. DOI: http://journals.sagepub. com/ doi/10.1177/2054270417717666 Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 268

12. Ghoneim BM, Karmota AG, Abuhadema AM, Shaker AA, Abdelmawla HM, Nasser MM, Elmahdy HY, Mostafa HA, Khairy HM. Management of Buerger's Disease in Endovascular Era. International Journal of Angiology. 2019 Sep;28(03):173-81. 13. Isobe, M., Amano, K., Arimura, Y., Ishizu, A., Ito, S., Kaname, S., Kobayashi, S., Komagata, Y., Komuro, I., Komori, K. and Takahashi, K., 2020. JCS 2017 guideline on management of vasculitis syndrome―digest version―. Circulation Journal, 84(2), pp.299-359. 14. Soliman, M., Mowafy, K., Elsaadany, N.A., Soliman, R. and Elmetwally, A., 2020. Thromboangiitis obliterans: Aggressive angioplasty provides a potential solution (randomized pilot study). SAGE Open Medicine, 8, p.2050312120927636. 15. Gregory Piazza. Circulation. Thromboangiitis Obliterans, Volume: 121, Issue: 16, Pages: 1858- 1861, DOI: (10.1161/CIRCULATIONAHA.110.942383) 16. Kothari, R., Maharaj, A., Tomar, T. S., Agarwal, P., & Sharma, D. (2017). Percutaneous chemical lumbar sympathectomy for buerger's disease: Results in 147 patients. Indian Journal of Vascular and Endovascular Surgery, 4(4), 185. 17. Fujii, Y., Soga, J., Nakamura, S., Hidaka, T., Hata, T., Idei, N., ... & Higashi, Y. (2010). Classification of Corkscrew Collaterals in Thromboangiitis Obliterans (Buerger's Disease). Circulation Journal, 1006040748-1006040748. Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 269

11 Tatatalaksana Gagal Jantung Pendekatan Terapi pada Anak La Ode Muhammadin, Yulius Patimang PENDAHULUAN Gagal jantung (Heart failure/HF) pada anak merupakan penyebab mortalitas dan morbitas yang penting pada anak. Gagal jantung pada anak berbeda dengan gagal jantung pada orang dewasa baik dari segi etiologi maupun prognosisnya. Pada orang dewasa penyebab gagal jantung yang paling penting adalah penyakit jantung iskemia. Etiologi gagal jantung pada anak yang paling penting adalah penyakit jantung kongenital dan kardiomiopati.1 Pernyataan “Seorang anak bukanlah dewasa kecil” adalah dasar terapi pada anak yang menunjukkan perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik antara anak dan dewasa.2 Tata laksana gagal jantung pada anak juga berbeda dengan orang dewasa.1 Ventrikel kiri pada bayi memiliki cadangan yang terbatas dan sering terjadi gagal jantung kiri utamanya jika ada perubahan pada afterload. Satu- satunya cara untuk meningkatkan fungsi ventrikel kiri adalah dengan menurunkan afterload sambil menjaga tekanan di aorta dan koroner tetap dalam batas normal.3 Ventrikel bayi memiliki komplian yang rendah sehingga memiliki kemampuan yang terbatas untuk menghadapi kelebihan beban volume dan segera mencapai batas distensibilitasnya serta cepat terjadi gagal jantung sehingga peningkatan cardiac output bergantung pada peningkatan denyut jantung.4 Namun, beberapa penelitian menunjukkan pada bayi cukup bulan dapat terjadi peningkatan stroke volume dan cardiac output meskipun denyut jantung stabil atau turun.5 Gagal jantung pada anak-anak dapat muncul sejak lahir atau berkembang pada masa kanak-kanak. Dari berbagai etiologi gagal jantung, bisa dikelompokkan menjadi 3 kategori yaitu: gagal jantung karena kardiomiopati, gagal jantung karena penyakit jantung kongenital Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 270

(biventricular, univentrikular), dan gagal jantung karena penyakit jantung yang didapat (seperti miokarditis, demam rematik, endocarditis dan penyakit Kawasaki.6 Dua penelitian dari Eropa menyimpulkan bahwa gagal jantung pada anak terdiri dari 50% kasus jantung kongenital dan 20% kasus kardiomiopati.1 Pada skala global, infeksi parasit, defisit nutrisi, dan penyakit jantung rematik adalah penyebab utama gagal jantung pada masa kanak- kanak.7 Insiden global yang sebenarnya dan prevalensi gagal jantung pada anak-anak sulit untuk diperkirakan karena tidak ada definisi standar untuk gagal jantung. Insiden gagal jantung pada anak-anak dibeberapa negara berkisar antara 0,87 hingga 83,3 per 100.000.8,9 Karena gagal jantung pada anak merupakan kondisi yang relatif jarang dijumpai sehingga dokter memiliki pengalaman yang kurang dalam menanganinya. Manifestasi klinisnya bisa berbeda dengan orang dewasa dan sangat bervariasi. Sekitar 87% kasus baru gagal jantung didiagnosis setelah mencapai kondisi dekompensasi berat dan kurang dari 50% anak dengan gejala klinis gagal jantung dapat bertahan hidup hingga 5 tahun tanpa transplantasi jantung. Olehnya itu, diagnosis yang lebih awal dan penanganan yang efektif merupakan tantangan yang harus diatasi.7 Saat ini pedoman internasional yang membahas pengobatan untuk gagal jantung pada anak adalah The International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Guidelines for the management of pediatric heart failure yang dikeluarkan tahun 2014.1,6,10 Selain itu ada juga pedoman penanganan gagal jantung dari Canadian Cardiovascular Society yang dikeluarkan tahun 2013.7 Dalam kedua panduan ini, masih banyak rekomendasi yang diberikan dengan tingkat bukti yang rendah karena masih kurangnya penelitian klinis pada gagal jantung pada anak. Dalam refarat ini kami akan melihat penanganan gagal jantung pada anak berdasarkan pedoman yang ada disertai perkembangan data terbaru. Tujuan Penulisan Pada tulisan ini akan dibahas perihal pengobatan gagal jantung pada anak. Informasi terbaru perihal pengobatan berdasarkan pedoman yang ada beserta keterbatasan data saat ini yang dapat menjadi pertimbangan dalam memilih terapi dalam pengobatan gagal jantung pada anak. Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 271

TINJAUAN PUSTAKA 1. Definisi Gagal jantung disebabkan oleh disfungsi ventrikel kiri yang menyebabkan cardiac output yang tidak adekuat dan perfusi organ yang buruk. Gagal jantung didefinisikan sebagai sindrom klinis dan patofisiologis yang disebabkan oleh disfungsi ventrikel, overload volume, atau pressure¸ baik berdiri sendiri atau kombinasi.10 Gagal jantung ditandai dengan gejala dan kondisi tertentu seperti gangguan pertumbuhan, kesulitan makan, gangguan pernafasan, intoleransi aktivitas dan fatigue serta dihubungkan dengan masalah sirkulasi, neurohumoral dan molekular. Gagal jantung memiliki banyak etiologi yang bisa merupakan konsekuensi dari gangguan kardiak dan non-kardiak, ataupun kongenital atau didapat.1,10 2. Gambaran Klinis Gambaran klinis dari pasien gagal jantung pada anak bisa bervariasi seperti menangis berlebihan, kesulitan makan, retraksi interkosta, gangguan pertumbuhan dan intoleransi terhadap aktivitas. Pasien dengan predominan disfungsi ventrikel kanan, seperti pada perikarditis konstriktif kronik memiliki gejala berupa kongesti vena sistemik, penurunan kapasitas aktivitas fisik, dan asites.1 Tabel 1 daftar gambaran tipikal dari gejala gagal jantung pada anak yang dikelompokkan sebagai gejala yang sering muncul dan jarang muncul.7 Klasifikasi dan Stadium Gagal Jantung pada Anak Penilaian beratnya gagal jantung dengan klasifikasi New York Heart Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 272

Failure Association (NYHFA) pada anak biasanya tidak efektif. Klasifikasi Ross Heart Failure lebih disarankan dan dimodifikasi sesuai umur.1 Klasifikasi fungsional gagal jantung berdasarkan NYHA dan Ross berkonsentrasi pada gejala yang sedang dirasakan. Kedua klasifikasi ini tidak membedakan pasien pada tahap awal, atau tahap stabil dan tidak terkompensasi. Gejala gagal jantung memberat selama proses perjalanan penyakit, menunjukkan kegagalan mekanisme kompensasi. Pedoman gagal jantung ACC/AHA tahun 2002 menganjurkan skema klasifikasi gagal jantung yang mengatasi kekurangan ini dan melengkapi klasifikasi NYHA. Stadium ACC/AHA mengidentifikasi pasien yang berisiko gagal jantung yang membutuhkan intervensi dini agar pasien tetap tidak bergejala; Klasifikasi ini juga menggambarkan pasien yang memerlukan penatalaksanaan yang agresif setelah gejala muncul. Sistem yang dianjurkan oleh ACC/AHA untuk klasifikasi gagal jantung pada orang dewasa dapat dengan mudah diterapkan pada bayi dan anak-anak, dengan sedikit modifikasi.12 Tabel 3 menunjukkan stadium gagal jantung pada anak sesuai dengan kriteria dari ACC/AHA. Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 273

Pada pedoman ISHLT tahun 2014, membagi gagal jantung kronik menjadi 2 tipe yaitu6,10: HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction) - gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi (disfungsi sistolik) HFpEF (heart failure with ‘preserved’ ejection fraction) - gagal jantung dengan fraksi ejeksi ‘preserved’ (disfungsi diastolik) Saat ini data penelitian gagal jantung pada anak lebih banyak membahas gagal jantung sistolik. Gagal jantung diastolik juga penting tetapi belum banyak dijelaskan dalam literatur pediatrik.7 Evaluasi pasien gagal jantung akut untuk terapi yang sesuai dapat dilihat dari kondisi klinisnya, berdasarkan perfusi yang tidak normal atau meningkatnya kongesti cairan seperti yang ditunjukkan pada gambar 1. Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 274

Gambar 1 Pola gambaran klinis untuk menilai ADHF7 3. Patofisiologi Pada neonatus, cadangan kontraksi (contractile reserve) lebih rendah dibandingkan pada orang dewasa karena lebih sedikit kalsium intrasel dan protein struktural yang berbeda. Jantung neonatus bergantung pada peningkatan laju jantung untuk meningkatkan cardiac index (CI). Vaskuler paru pada neonatus juga masih immature dan peningkatan permeabilitas menyebabkan edema paru yang mengakibatkan takipnea.1 Kelainan pada jantung dapat menyebabkan timbulnya overload volume atau tekanan atau keduanya. Keadaan ini dapat mengaktivasi neurohormonal seperti peningkatan kadar renin, angiotensin, aldosteron, dan brain natriuretik peptida (BNP). 1,6 Mekanisme penting lainnya antara lain aritmia, kelainan koroner yang menyebabkan iskemia atau penurunan kinerja miokard yang memicu gagal jantung. Gagal jantung sekunder akibat kardiomiopati primer merupakan penyebab utama gagal jantung pada anak lainnya. Sebagian besar kasus gagal jantung pada anak disebabkan oleh dilated cardiomyopathy (DCM). Mekanisme patofisiologisnya yaitu perubahan protein sitoskeletal menyebabkan dilatasi ventrikel dan penurunan kekuatan kontraktil yang mengakibatkan gagal jantung yang dapat dipicu oleh infeksi berulang, anemia, aritmia, tiroid, dan kelainan sistemik lainnya. Nilai BNP biasanya Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 275

meningkat pada pasien tersebut.1 Gagal jantung kongestif disertai dengan kompensasi respons neurohormonal, termasuk aktivasi saraf simpatis dan renin-angiotensin- aldosteron. Peningkatan afterload ventrikel, karena vasokonstriksi sistemik dan dilatasi ruangan jantung, menyebabkan depresi pada fungsi sistolik. Selain itu, peningkatan afterload dan efek langsung angiotensin dan norepinefrin pada miokardium ventrikel menyebabkan remodeling patologis yang ditandai dengan dilatasi ruang jantung yang progresif dan hilangnya fungsi kontraktil. Gambar berikut memperlihatkan hubungan mekanisme patofisiologi gagal jantung dan tempat kerja utama dari obat yang diberikan Re vasodilator ni Inhibitor renin Vasokonstrik si Antagoni s Aldosteron Gambar 2 Mekanisme patofisiologis gagal jantung dan situs utama aksi obat13 4. Diagnosis Kombinasi dari gejala yang khas, pemeriksaan klinis yang baik dan tes non-invasif sederhana seperti EKG dan rontgen dada sangat membantu dalam menegakkan diagnosis gagal jantung dan etiologi yang mendasarinya. Adanya hipertensi dengan gagal jantung mengarahkan diagnosis pada penyebab sekunder hipertensi seperti koarktasio, aortoarteritis Takayasu, Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 276

dan gagal ginjal. Denyut nadi yang tidak sama membantu diagnosis dengan koarktasio dan aortoarteritis Takayasu.1 Beberapa pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis dan penyebab gagal jantung pada anak diantaranya yang disarankan adalah tes genetik, ekokardiografi, biormarker seperti BNP dan NTpro-BNP serta pada beberapa kasus dapat dipertimbangkan pemeriksaan MRI, kateterisasi dan biopsi jantung. 1,7,10 Fraksi ejeksi yang normal pada pemeriksaan ekokardiografi pada anak adalah 56-78%.14 5. Tata laksana Tujuan utama penanganan gagal jantung pada anak adalah memperbaiki etiologi yang mendasarinya sehingga dapat mengurangi morbiditas, mencegah kematian dan meningkatkan kualitas hidup serta kelas fungsional. Jika etiologinya tidak dapat diperbaiki maka tata laksana medis adalah penanganan yang utama. International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) memberikan pedoman mengenai tata laksana gagal jantung pada anak tersebut.1,6 Sebagian besar pengobatan gagal jantung pada anak diekstrapolasikan dari penelitian pada orang dewasa. Pendekatan ini tidak sepenuhnya tepat. Anak-anak memerlukan dosis obat tersendiri karena respons farmakokinetik yang bervariasi karena pematangan perkembangan yang berbeda.1,10 5.1 Terapi Farmakologi HFrEF HFrEF terjadi karena kontraksi ventrikel tidak adekuat dan umumnya berhubungan dengan dilatasi ventrikel kiri. Peningkatan tekanan ventrikel kiri menyebabkan edema paru, dan peningkatan tekanan ventrikel kanan menyebabkan edema perifer dependen. Tujuan pengobatan pada HFrEF adalah untuk memperbaiki gejala dan survival. Terapi pada HFrEF tergantung pada etiologi, keparahan, dan gejala yang dialami.6 Diuretik Diuretik menjadi pengobatan utama untuk mencapai keadaan euvolemia. Terapi ini didasarkan pada data dari orang dewasa seperti yang ditunjukkan dari sistematika review yang dilakukan oleh Faris dkk dalam Cochran database. Loop diuretik (misalnya Furosemide) menjadi pilihan Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 277

pertama; Namun, kombinasi dari berbagai kelas diuretik sering digunakan.6,15 Penelitian oleh Engle dkk, yang menilai penggunaan furosemide untuk penanganan edema pada bayi dan anak menunjukkan efikasi dan keamanan furosemide untuk pasien anak dengan penyakit jantung.16 Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACE-I) ACE-I mencegah, mengurangi atau mungkin membalikkan proses patofisiologis dari myocardial remodeling. Selain itu, ACE-I juga mengurangi afterload dengan menyebabkan vasodilatasi dengan mekanisme antagonis terhadap sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Penggunaan ACE-I yang efektif pada populasi dewasa telah meningkat dalam 10 tahun terakhir, terutama karena data yang menunjukkan penurunan mortalitas dan rawat inap pasien dengan disfungsi sistolik LV simtomatik dengan berbagai etiologi. Penelitian pengobatan gagal jantung pada pediatrik dengan ACE-I umumnya kurang kuat (underpowered). Sejumlah penelitian kohort retrospektif pediatrik telah menunjukkan peningkatan parameter hemodinamik dan ekokardiografi dengan berbagai etiologi (gagal jantung dengan lesi shunt kiri- ke-kanan, regurgitasi aorta atau mitral yang signifikan, dilatasi kardiomiopati [DCM]). 6,7,17 Lewis dkk, menunjukkan bahwa penggunaan ACE inhibitor (captopril dan enalapril) memperbaiki survival DCM pada anak.18 Leversha dkk, juga menunjukkan perbaikan dari gangguan fungsi ventrikel pada anak yang diberikan enalapril. Namun, obat ini memiliki efek manfaat yang terbatas pada pasien dengan riwayat alamiah yang buruk. Enalapril juga meningkatkan risiko gangguan ginjal.19 Lipshultz dkk juga menunjukkan perbaikan struktur dan fungsi ventrikel kiri pada pasien anak dengan kanker yang mendapatkan terapi doxorubicin.20 Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs) ARB adalah antagonis kompetitif terhadap reseptor angiotensin II. ARB memiliki manfaat yang mirip dengan ACE-I pada orang dewasa tetapi tidak ada bukti bahwa ARB lebih unggul dari ACE-I dan tidak ada data yang menunjukkan manfaat pada pasien pediatrik.6 Heran dkk, dalam sistematika review Cochrane menyimpulkan bahwa penggunaan ARB dibandingkan dengan plasebo atau ACE inhibitor pada Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 278

pasien gagal jantung simtomatik dan disfungsi sistolik atau dengan preserve fraksi ejeksi tidak menurunkan morbiditas dan mortalitas. ARB ditoleransi lebih baik daripada ACE inhibitor tetapi jika dibandingkan dengan plasebo dalam hal penghentian obat karena efek samping maka ARB tidak seaman dan ditoleransi dengan baik seperti plasebo. Kombinasi ARB dan ACE inhibitor tidak mengurangi angka kematian atau opname rumah sakit tetapi meningkatkan penghentian obat karena efek samping jika dibandingkan dengan ACE inhibitor saja.21 Saat ini sedang berjalan penelitian PANORAMA- HF yang meneliti apakah kombinasi Sacubitril dan Valsartan lebih superior dibandingkan dengan Enalapril dalam tatalaksana gagal jantung pada anak dengan penurunana fungsi sistolik ventrikel kiri. Penelitian ini akan menjadi penelitian prospektif terbesar pada gagal jantung anak.22 Antagonis Reseptor Aldosteron Antagonis reseptor aldosteron memiliki efek anti fibrotik dan memperbaiki remodeling jantung melalui antagonis RAAS. Data pada orang dewasa menunjukkan peningkatan survival dengan kombinasi ACE-I dan β- blocker. Spironolakton juga bersifat diuretik dalam pengobatan farmakologis HFrEF; Namun, efek diuretik bukan mekanisme utama manfaat pada pasien gagal jantung. Spironolakton terutama digunakan sebagai diuretik hemat kalium pada anak-anak tetapi saat ini tidak ada data untuk mendukung atau membantah penggunaannya sebagai terapi gagal jantung.6 Literatur yang mendukung peran spironolactone dalam gagal jantung anak masih terbatas.23 Salah satu penelitian dari Hobbins dkk melaporkan bahwa spironolakton meningkatkan efek digoxin dan diuretik thiazide.24 Penelitian lainnya oleh Buck melaporkan bahwa spironolakton dapat ditambahkan ke loop diuretik dan/atau diuretik thiazide pada populasi anak- anak dengan masalah jantung dan paru- paru, namun perlu dilakukan pemantauan ketat kadar kalium dan merekomendasikan bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan untuk melihat farmakokinetik dan interval dosis paling tepat pada anak-anak.25 Inhibitors Renin Inhibitor Renin memblokir RAAS proksimal terhadap jalur yang juga ditargetkan oleh ACE-I, ARB, atau antagonis aldosteron. Tidak ada manfaat klinis yang ditunjukkan dari data orang dewasa dan insiden efek samping yang Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 279

tinggi telah dilaporkan pada anak-anak dengan hipertensi atau proteinuria.6 Mc Murray dkk pada penelitian ATMOSPHERE melaporkan bahwa pada pasien dengan gagal jantung kronis, penambahan aliskiren pada pengobatan pasien dengan enalapril menyebabkan lebih banyak efek samping tanpa peningkatan manfaat. Aliskiren juga tidak menunjukkan hubungan noninferiority dibandingkan dengan enalapril.26 β-Bloker β-bloker mengurangi efek buruk dari aktivasi simpatis kronis terhadap miokard dan dapat mengembalikan remodeling ventrikel kiri dengan memperbaiki dilatasi ventrikel kiri dan meningkatkan fungsi sistolik. β-blocker terbukti memperbaiki gejala dan survival pada orang dewasa dengan gagal jantung. Pada subjek pediatrik dengan HFrEF simtomatik, penelitian multisenter, acak, terkontrol double-blind yang membandingkan carvedilol dengan plasebo menunjukkan carvedilol tidak secara signifikan memperbaiki keadaan klinis gagal jantung, tetapi uji klinis ini kurang kuat (underpowered).6,27–30 Alabed dkk menyimpulkan dalam sebuah sistematika review tentang penggunaan beta bloker pada pasein anak dengan gagal jantung kongestif bahwa saat ini tidak ada data yang cukup untuk merekomendasikan atau menolak penggunaan beta bloker pada anak dengan gagal jantung kongestif. Namun, data yang ada saat ini menunjukkan manfaat pemberian beta bloker pada pasien anak dengan gagal jantung meskipun masih diperlukan penelitian lebih lanjut agar menjadi panduan terapi.31 Digoxin Digoxin direkomendasikan untuk mengontrol kecepatan irama ventrikel pada pasien dewasa dengan fibrilasi atrium dan EF yang rendah. Ada data yang mendukung penggunaan digoxin dengan perbaikan gejala dan penurunan rawat inap pada orang dewasa yang sudah mendapat terapi ACE- I dan diuretik. Digoxin tidak dianjurkan untuk pasien dengan disfungsi sinus node dysfunction, blok atrioventrikular, setelah infark miokard atau yang sedang mengalami iskemia. Tidak ada penelitian acak terkontrol yang menggunakan digoxin dalam pengobatan gagal jantung anak.6,32 Beberapa penelitian pada orang dewasa seperti PROVED33 (The Prospective Randomized study Of Ventricular failure and the Efficacy of Digoxin) dan Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 280

RADIANCE34 (Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme) menunjukkan perbaikan gejala, peningkatan kapasitas aktivitas, dan total konsumsi O2 tubuh pada saat aktivitas, dan pengurangan insidens perburukan klinis dari gagal jantung.32 Penelitian DIG ( Digitalis Investigation Group) yang merupakan penelitian klinis digitalis terbesar pada orang dewasa menunjukkan digitalis tidak memiliki efek pada angka mortalitas, mengurangi kejadian mortalitas dan perawatan rumah sakit karena perburukan gagal jantung, sedikit peningkatan resiko kematian karena aritmia dan menfaatnya meningkat dengan penggunaan diuretik dan ACE inhibitor.32,35 Kombinasi Hydralazine dan Isosorbide Dinitrate Hidralazine dan ISDN adalah vasodilator otot polos, yang menurunkan tekanan pengisian LV dan meningkatkan curah jantung. Populasi penelitian pada orang dewasa dari V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial), V-HeFT II, dan A-HeFT (African-American Heart Failure Trial) tidak memiliki kesamaan usia, jenis kelamin, ras atau etiologi untuk populasi gagal jantung, sehingga hasilnya tidak dapat diekstrapolasikan pada pasien gagal jantung anak.6 Pengobatan Anti Aritmia Obat antiaritmia tidak direkomendasikan karena potensi pro-aritmia dan efek inotropik negatif, dan tidak ada manfaat terhadap survival (amiodarone) atau memperburuk survival (sotalol, encanide, flanide, dan moricizine). Meskipun amiodarone terbukti meningkatkan EF dan memperlambat perkembangan gagal jantung, penggunaannya pada pasien gagal jantung tidak dianjurkan karena kurangnya manfaat terhadap mortalitas dan toksisitas terhadap berbagai organ yang terkait.6 Inhibitor Reduktase HMG-Koenzim A (Statin) Statin menyebabkan stabilisasi plak pada penyakit arteri koroner aterosklerotik, mengurangi nekrosis miosit dan meningkatkan fungsi ventrikel karena iskemia/reperfusion injury. Statin juga dapat meningkatkan fungsi endotel; mengurangi patofisiologis hipertrofi ventrikel kiri; menghambat sitokin proinflamasi; mengurangi stres oksidatif dan peradangan sistemik; mengurangi molekul adhesi sel vaskular; dan meningkatkan neovaskularisasi. Statin tidak menunjukkan manfaat untuk gagal jantung. Masih belum ada Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 281

data tentang peran dan manfaat statin untuk gagal jantung anak dan penerapan data gagal jantung orang dewasa dalam situasi ini tidak jelas.6 Antikoagulan Fungsi sistolik LV yang buruk (fractional shortening [FS] < 15% atau EF < 25%) menjadi faktor risiko paling signifikan untuk terjadinya tromboemboli pada anak dengan DCM dengan insidensi trombosis jantung yang dilaporkan 6–53% dan kejadian emboli paru atau sistemik 1–16%. Penggunaan warfarin kurang dipertimbangkan karena perlu tes darah yang sering dan potensi risiko perdarahan mayor (termasuk perdarahan intrakranial) pada balita atau anak yang aktif. Low Molecular Weight Heparin (LMWH) (misalnya Enoxaparin) lebih mudah dimonitor; Namun, karena pemberiannya subkutan maka penggunaan jangka panjangnya menjadi kurang menarik. Aspirin umumnya digunakan karena mudah diberikan dan dianggap memiliki risiko perdarahan mayor yang lebih kecil, tetapi memiliki efikasi yang belum terbukti dalam pencegahan trombosis dengan disfungsi sistolik.6 Berdasarkan review literatur pediatrik, pedoman ISHLT tahun 2014 menyarankan penggunaan warfarin (target international normalized ratio [INR] 2–3) atau LMW heparin (target anti-Xa 0,5-1) untuk pasien dengan DCM dan EF < 25 %, kardiomiopati restriktif, kardiomiopati non-kompaksi ventrikel kiri dengan EF yang buruk, riwayat tromboemboli, dan adanya trombus intrakardiak. Penggunaan aspirin sebagai profilaksis dianjurkan pada pasein dengan EF 25-30%.6 Nesiritide (Recombinan Brain Natriuretic Peptide [BNP] Manusia) Nesiritide menyebabkan vasodilatasi melalui counter-regulation terhadap RAAS. Obat ini relatif baru dan sebagian besar data terkait dengan pengobatan gagal jantung akut. Nesiritide secara umum aman tetapi dikaitkan dengan mortalitas yang lebih tinggi dan disfungsi ginjal pada beberapa situasi, dan dalam uji klinis besar (ASCEND-HF36 <Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure>) pada orang dewasa dengan gagal jantung tidak memberikan manfaat. Akibatnya, tidak direkomendasikan untuk penggunaan rutin pada gagal jantung akut pada orang dewasa meskipun pada penelitian PRECEDENT37,38 menunjukkan pasien yang mendapatkan nesiritide mengalami penurunan mortalitas dibandingkan dobutamine dan nesiritide lebih aman terhadap Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 282

terjadinya efek samping dibandingkan dobutamin. Sekarang ada beberapa penelitian pediatrik retrospektif kecil yang menunjukkan keamanan dan kemungkinan bermanfaat, tetapi hasil ini tidak diterjemahkan ke dalam pengobatan gagal jantung akut.6 Penelitian yang dilakukan oleh Jefferies dkk menunjukkan bahwa nesiritide aman digunakan pada pasien anak dengan gagal jantung, meningkatkan jumlah urin yang menunjukkan perbaikan fungsi ginjal, memperbaiki penanda neurohormonal yang tampak setelah 72 jam terapi dan jarang terjadi komplikasi.39 Nesiritide juga secara signifikan menurunkan PCWP, MPAP, dan tekanan darah sistolik pada anak dengan DCM seperti yang dilaporkan oleh Behera dkk.40 Inotropik Inotropik biasanya digunakan untuk bantuan kardiovaskular pada HFrEF yang signifikan sebagai jembatan sebelum transplantasi atau terapi oral. Inotropik kontinyu atau intermiten intravena kronis digunakan untuk pasien gagal jantung tertentu, atau pengobatan paliatif pada pasien gagal jantung refrakter yang bukan kandidat transplantasi. Ada sedikit data pediatrik tentang penggunaan obat ini. Data dari pasien dewasa menunjukkan beberapa perbaikan jangka pendek terhadap gejala, pengukuran hemodinamik, dan kualitas hidup menggunakan milrinone (phosphodiesterase III inhibitor) atau dobutamine. Mungkin juga ada manfaat tambahan dengan penggunaan bersamaan levosimendan intermiten (sensitizer kalsium).6 Penelitian FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial) yang dilakukan oleh O’connor melaporkan penggunaan dobutamine pada orang dewasa berhubungan dengan angka mortalitas yang lebih tinggi dalam 6 bulan.41 Sebuah metaanalisis yang dilakukan oleh Xing dkk menunjukkan bahwa Dopamin dosis rendah meningkatkan diuresis dan memperbaikik fungsi ginjal namun tidak menunjukkan manfaat yang signifikan terhadap readmisi rumah sakit atau mortalitis.42 Hasil yang sama ditunjukkan pula pada penelitian DAD-HF II43 (Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure II) dan ROSE-AHF44 (Renal Optimization Strategies Evaluation – Acute Heart Failure).45 Untuk saat ini penelitian tentang dopamine dan dobutamin pada anak masih sebatas penelitian farmakokinetik dan farmakodinamik serta belum dilakukan outcome trial.46,47 Penggunaan inhibitor phosphodiaestrase III seperti milrinone, sering Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 283

diberikan pada pasien gagal jantung anak dengan disfungsi ventrikel sedang hingga berat dan hipoperfusi di unit perawatan intensif. Obat-obatan ini meningkatkan relaksasi diastolik miokard tetapi juga dapat menyebabkan aritmia.1 Hoffman dkk melaporkan penggunaan milrinone dosis tinggi (75- µg/kg bolus selama 60 menit, dilanjutkan dengan infus 0,75-µg/kg per menit selama 35 jam) pada operasi jantung kongenital pada anak dapat menurunkan resiko Low Cardiac Output Syndrome.48 Lee dkk, melaporkan pengunaan milrinone pada anak hingga ≥3 hari (dosis rata-rata milrinone 0,5 µg/kg per menit) efektif mencegah Low Cardiac Output setelah operasi jantung yang digunakan sebagai kombinasi dengan inotropik yang lain, yang menunjukkan bahwa milrinone aman digunakan pada pasien pediatrik dengan penyakit jantung.49 Curley dkk, melaporkan manfaat dan keamanan penggunaan milrinone kontinyu di rumah pada pasien yang menunggu tindakan transplantasi jantung, pemulihan setelah operasi/transplantasi jantung atau pengobatan paliatif untuk kardiomiopati. Pemberian milrinone dirumah mengurangi resiko infeksi nosokomial dan mengurangi biaya perawatan. Dosis penggunaan milrinone kontinyu di rumah sama dengan dosis di rumah sakit yaitu 0,3 – 1 µg/kg/menit dengan median 0,5 µg/kg/menit.50 Penggunaan milrinone pada orang dewasa dalam penelitian OPTIME- CHF51 (Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) tidak mendukung penggunaan milrinone secara rutin sebagai tambahan terapi standar karena tidak memberikan manfaat dan meningkatkan efek samping seperti hipotensi dan aritmia. Namun, jika dikelompokkan berdasarkan etiologinya iskemik dan non iskemik, maka milrinone memiliki efek samping yang lebih besar pada gagal jantung iskemik dan menunjukkan manfaat atau efek netral pada gagal jantung non iskemik.52 Levosimendan memiliki efek inotropik dan vasodilatasi yang kuat dengan risiko iskemia dan aritmia yang lebih rendah. Biasanya lebih disukai pada pasien pasca operasi dengan cardiac index yang rendah.1 Levosimendan memiliki efek sensitisasi kalsium yang berhubungan dengan interaksi spesifik antara troponin C dan kalsium pada myofilament jantung. Levosimendan memiliki efek pleotropik yaitu vasodilator dengan mengaktivasi kanal K+ sarkolema sensitive ATP dan modulasi produksi ATP di mitokondria dengan aktivasi kanal K+ mitokondria sensitive ATP.53 Mebazza dkk, dalam penelitian Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 284

SURVIVE membandingkan levosimendan dan dobutamine dan melaporkan bahwa tidak ada penurunan angka kematian yang signifikan dalam 180 hari dengan penggunaan levosimendan54 namun jika dianalisis berdasarkan riwayat pengobatan beta bloker sebelumnya maka levosimendan menjukkan manfaat yang lebih besar.55 Packer dkk melaporkan dalam penelitian REVIVE bahwa levosimendan memberikan manfaat pengurangan keluhan yang cepat namun meningkatkan risiko efek samping.56 Pada penelitian LIDO, follath dkk, menunjukkan bahwa pada pasien dengan gagal jantung berat, levosimendan memperbaiki hemodinamik lebih baik daripada dobutamine dan mengurangi mortalitas dalam 180 hari.57 Levosimendan pada anak lebih berpotensi untuk menjadi obat pilihan pada keadaan postoperative low-cardiac output syndrome dari pada gagal jantung.11 Angadi dkk, melakukan sistematika review terhadap penggunaan levosimendan pada anak dengan gagal jantung menunjukkan bahwa levosimendan bermanfaat meningkatkan kinerja jantung dan mengurangi afterload ventrikel kiri. Selain itu, efektif mengurangi kebutuhan katekolamin dan lamanya perawatan kritis. Levosimendan juga aman dan ditoleransi dengan baik. Obat ini bermanfaat pada Low Cardiac Output Syndrome dan pasca operasi jantung.58 Joshi dkk melaporkan bahwa levosimendan sebagai obat inotropik lini pertama bermanfaat meningkatkan cardiac output dengan denyut jantung yang terkontrol dengan baik dan kejadian aritmia yang lebih rendah pada semua kategori pembedahan jantung kongenital. Joshi dkk menggunakan dosis loading 12 µg/kg diikuti infus kontinyu 0,1 µg/kg/menit selama 48 jam.59 Antagonis Reseptor Vasopresin Antagonis reseptor vasopresin mengurangi efek peningkatan vasopresin plasma yang terjadi pada gagal jantung dan menyebabkan kehilangan air tanpa elektrolit. Uji klinis orang dewasa gagal menunjukkan manfaat apa pun, tetapi mungkin ada manfaat selektif untuk orang dewasa dengan hiponatremia dan gagal jantung.6 Konstam dkk, dalam penelitian EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan) menunjukkan bahwa tolvaptan, vasopressin V2 receptor blocker, tidak mempengaruhi mortalitas jangka panjang dan morbiditas akibat gagal jantung.60 Tidak ada data yang menunjukkan manfaat klinis pada pasien pediatrik.6 Suatu penelitian retrospektif kecil yang dilakukan oleh Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 285

Regen dkk, melaporkan bahwa tolvaptan meningkatkan konsentrasi natrium serum pada pasien anak dengan gagal jantung. Hasil ini menunjukkan pemberian tolvaptan pada pasien anak aman dan efektif.61 Rekomendasi pemberian obat untuk anak dengan HFpEF dirangkum dalam tabel berikut. Tabel 4 Ringkasan rekomendasi pengobatan HFrEF10 Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 286

5.2. Terapi Farmakologi HFpEF Konsekuensi hemodinamik dari disfungsi diastolik termasuk peningkatan ventricular filling pressures yang menyebabkan peningkatan tekanan atrium dan vena, dan pada kasus disfungsi ventrikel kiri, terjadi peningkatan tekanan arteri pulmonar. Tujuan terapi adalah untuk mengurangi gejala kongesti paru dan edema perifer. Data pada populasi pediatrik masih terbatas dan banyak rekomendasi berdasakan data dari orang dewasa. Hingga saat ini masih sedikit penelitian yang dilakukan untuk menyelidiki terapi farmakologis HFpEF pada orang dewasa dan anak-anak.6 Diuretik Diuretik tetap menjadi bagian penting dari pengobatan HFpEF kronis tetapi memerlukan pemantauan yang hati-hati. Pasien dewasa cenderung memiliki end- diastolic volume yang normal atau rendah dan karena gangguan relaksasi, sensitif terhadap perubahan status volume yang kecil. Diuretik dosis rendah yang digunakan dengan kombinasi nitrat bekerja dengan baik dan lebih baik daripada diuretik tunggal pada pasien dewasa dengan HFpEF. Loop diuretik umumnya digunakan, tetapi kombinasi diuretik yang berbeda dapat mengurangi efek samping dari dosis obat tunggal. Tidak ada studi pediatrik yang secara spesifik meneliti penggunaan diuretik pada pasien dengan HFpEF.6 ACE-I dan ARB Terdapat beberapa penelitian penggunaan ACE-I dan ARB pada pasien gagal jantung dewasa tetapi tidak ada studi pediatrik yang dipublikasikan. Uji klinis antagonis RAAS tidak menunjukkan peningkatan status klinis pada HFpEF. Ada pengurangan yang signifikan terhadap Tinjaun Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 287

perawatan di rumah sakit untuk pasien gagal jantung dewasa tetapi tidak ada penurunan kematian kardiovaskular. Tidak ada data yang dipublikasikan yang membahas efikasi dan keamanan ACE-I atau ARB pada anak-anak dengan HFpEF tanpa adanya hipertensi sistemik.6 Bengur dkk melaporkan penggunaan Captopril pada anak dengan kardiomiomati retriktif tidak mempengaruhi cardiac output, namun menurunkan tekanan darah aorta.62 Antagonis Reseptor Aldosteron Antagonis reseptor aldosteron adalah terapi yang umum digunakan untuk orang dewasa dengan HFpEF. Bukti menunjukkan spironolakton secara signifikan meningkatkan pengisian diastolik ventrikel kiri, remodeling ventrikel kiri dan indeks aktivasi neurohormonal, tetapi tidak memperbaiki gejala atau kapasitas fungsional.6 Antagonis Kanal Kalsium (Calcium Channel Antagonists (CCB)) Secara teoritis, CCB mengurangi tekanan end-diastolik dan meningkatkan pengisian ventrikel. Dari dua percobaan kecil yang mengevaluasi verapamil pada orang dewasa dengan HFpEF ada peningkatan terhadap status klinis jangka pendek termasuk kapasitas olahraga dan fungsi diastolik. Saat ini tidak ada penelitian pada populasi pediatrik yang mengevaluasi penggunaan CCB terhadap HFpEF.6 Inhibitor Phosphodiesterase 5 Kelompok obat ini diperkirakan dapat meningkatkan fungsi sistolik dan diastolik melalui efek lusitropi (relaksasi diastolik). Namun, data pada populasi dewasa masih bertentangan. Ada kemungkinan obat ini memiliki manfaat pada pasien HFpEF dengan resistensi pembuluh darah paru yang meningkat tetapi masih membutuhkan penyelidikan lebih lanjut.6 Digoxin Digoxin tidak mempengaruhi mortalitas pada orang dewasa dengan HFpEF kronis ringan hingga sedang dan irama sinus normal. Saat ini tidak ada data pada populasi pediatrik.6 Inotropik Kebanyakan inotrop positif memperburuk disfungsi diastolik dengan Tinjauan Pustaka Penyakit Jantung-1, 2020 | 288